KR20200117998A - 약학적 조성물 - Google Patents

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KR20200117998A
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징룽 쉬
윌리엄 존스
펠리시아 플리커
브렛 베르너
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코버스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 특히, 아데노신 A2A 수용체 길항제의 미분화된 약물 입자를 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 약학적 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

약학적 조성물
관련 출원의 교차 참조
본원은 2018년 2월 1일자로 출원된 미국 출원 제62/625,163호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
면역요법의 목표는 암을 근절하기 위해 세포독성 T-세포 반응을 유도하는 것이다. 자가-항원에 대한 반응을 방지하기 위해 다수의 억제 관문 신호가 존재한다. 세포외 아데노신은 아데노신 삼인산으로부터 다수의 조직 유형의 세포 표면 상에 발현되는 엑토뉴클레오티다제 CD73 및 CD39를 통한 전환에 의해 급성 염증 과정 동안 생성된다. 아데노신은 일반적으로, 표적 세포 상의 세포외 G-단백질 결합 수용체에 결합하여 치유를 시작함으로써 감염 또는 허혈과 같은 자극에 대응하여 과손상으로부터 숙주를 보호하도록 상향조절된다. 그러나, 다수의 종양 유형은 급성기 반응 이상으로 세포외 아데노신 수준을 활발히 유지하여 다수의 메커니즘을 통해 숙주의 면역 반응을 약화시킬 수 있다. 악성 세포에 의한 미세 환경에서의 아데노신의 증가는 그 영역으로 조절 T-세포를 모집하고 아데노신 수준을 추가로 증가시킨다.
암 세포는 아데노신을 직접 사용하는 것으로 보인다. 결과적으로, 아데노신은 적응 시스템에 대한 종양 항원의 비효율적인 제시를 야기하고 종양 성장을 향상시킨다. 따라서, 암을 치료하기 위해, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 설계되었으며 임상 개발 중에 있다. 따라서, 상업적 제약품에 필요한 노출, 안전성 및/또는 안정성 속성의 이상적인 조합을 제공하는 아데노신 A2A 수용체 길항제의 제제에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 이를 위해, 본원에 기술된 바와 같이, 예를 들어 개선된 생체 이용률을 갖고 실온에서 안정적이고 위 자극의 가능성을 최소화하는 제제를 개발하기 위한 연구가 수행되었다. 본 개시내용은 이들뿐만 아니라 다른 중요한 목적들에 관한 것이다.
본원은, 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고; 여기서 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 상기 중 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 (i) 충전제, 예를 들어 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 붕해제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 결합제, 예를 들어 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) 충전제, 붕해제 및 결합제 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐 또는 분말 형태이다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 충전제, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 붕해제 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 결합제를 포함한다. 양태들에서, 상기 조성물은 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 조성물은 외부 코팅을 갖는다.
본원은, 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 과립을 제공하고; 여기서 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 상기 중 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 (i) 충전제, 예를 들어 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 붕해제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 결합제, 예를 들어 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) 충전제, 붕해제 및 결합제 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 과립은 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 충전제, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 붕해제 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 결합제를 포함한다. 양태들에서, 윤활제, 활택제 또는 계면 활성제가 상기 과립의 내부 또는 외부에 포함될 수 있다. 양태들에서, 상기 과립은 외부 코팅을 갖는다. 양태들에서, 선택적으로 외부 코팅을 갖는 상기 과립은 정제로 압축되거나, 캡슐 쉘 내에 배치되거나, 샤셋 (sachet) 또는 스틱 팩 (stick pack) 내에 배치된다.
본원은, 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 정제를 제공하고; 여기서 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 상기 중 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 (i) 충전제, 예를 들어 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 붕해제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 결합제, 예를 들어 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) 충전제, 붕해제 및 결합제 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 정제는 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 충전제, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 붕해제 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 결합제를 포함한다. 양태들에서, 상기 정제는 약 1 mg 내지 약 600 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 정제는 계면 활성제, 활택제, 윤활제 또는 이들의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 정제는 외부 코팅을 갖는다.
본원은, 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 분말을 제공하고; 여기서 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 상기 중 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 (i) 충전제, 예를 들어 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 붕해제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 결합제, 예를 들어 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) 충전제, 붕해제 및 결합제 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 분말은 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 충전제, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 붕해제 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 결합제를 포함한다. 양태들에서, 상기 분말은 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 상기 분말은 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 사용될 수 있으며, 이는 투여량 또는 보다 일반적으로, 투여 형태의 의도된 수로 곱해질 수 있다. 양태들에서, 상기 분말은 계면 활성제, 활택제, 윤활제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 분말은 정제로 압축되거나, 캡슐 쉘 내에 배치되거나, 샤셋 또는 스틱 팩 내에 배치된다. 양태들에서, 상기 분말은 측정되고 직접 투여되거나 또는 음식 또는 액체와 혼합된다.
본원은, 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구 제제를 제공하고; 여기서 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 상기 중 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 (i) 충전제, 예를 들어 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 붕해제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 결합제, 예를 들어 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) 충전제, 붕해제 및 결합제 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 정제, 캡슐 또는 분말 형태이다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 충전제, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 붕해제 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 결합제를 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 계면 활성제, 활택제, 윤활제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 외부 코팅을 갖는다.
본원은, 불활성 코어 및 약물 층을 포함하는 비드를 제공하며, 여기서 외부 층은 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고; 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IIIA)의 화합물, 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 상기 중 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 (i) 충전제, 예를 들어 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 붕해제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 결합제, 예를 들어 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) 충전제, 붕해제 및 결합제 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 비드는 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 충전제, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 붕해제 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 결합제를 포함한다. 양태들에서, 상기 비드는 계면 활성제, 활택제, 윤활제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 비드는 외부 코팅을 갖는다. 양태들에서, 선택적으로 외부 코팅을 갖는 상기 비드는 정제로 압축되거나, 캡슐 쉘 내에 배치되거나, 샤셋 또는 스틱 팩 내에 배치된다.
본원은, 캡슐 쉘, 예를 들어 하이프로멜로스 캡슐 쉘 내에 캡슐화된 본원에 기술된 약학적 조성물, 과립, 분말 또는 비드를 갖는 캡슐을 제공한다. 양태들에서, 상기 캡슐 쉘은 장용 중합체를 포함한다. 양태들에서, 상기 캡슐은 외부 코팅을 갖는다. 양태들에서, 상기 캡슐은 약 1 mg 내지 약 600 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다.
본원은, 아데노신 A2A 수용체 길항제 (예를 들어, 화학식 (III)의 화합물)를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물 내의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 (US Pharmacopeia (USP), Chapter <711>, Type II (Paddle) Dissolution Apparatus)에 의해 측정하였을 때 60분 내에 적어도 70%의 용해성을 갖는다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 75%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 80%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 85%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 90%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 10분 내에 적어도 70%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 10분 내에 적어도 60%이다.
본원은, 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 (US Pharmacopeia (USP), Chapter <701>, Disintegration Test)에 의해 측정하였을 때 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 15분 이하의 붕해 시간을 갖는 아데노신 A2A 수용체 길항제 (예를 들어, 화학식 (III)의 화합물)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 15분 이하의 붕해 시간을 갖는다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10분 이하의 붕해 시간을 갖는다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 5분 이하의 붕해 시간을 갖는다.
본원은 암을 치료하기 위해 치료적 유효량의, 본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 비드를 투여함으로써 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 양태들에서, 상기 암은 폐암 (예를 들어, 비소 세포 폐암), 흑색종 (예를 들어, 악성 흑색종), 신장 세포암, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 결장직장암, 방광암, 전립선암, 또는 두경부암이다. 양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 비드는 환자에게 1일 1회 (QD) 투여된다. 양태들에서, 1일 1회 투여는 1, 2 또는 3개의 경구 제제 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의 정제 또는 캡슐)의 투여를 포함할 수 있다. 양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 비드는 환자에게 1일 2회 (BID) 투여된다. 양태들에서, 1일 2회 투여는 1, 2 또는 3개의 경구 제제 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의 정제 또는 캡슐)을 1일 2회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 양태들에서, 암 치료를 위한 치료적 유효량은 1일 당 약 1 mg 내지 1일 당 약 1,000 mg이다. 양태들에서, 성인 인간에서 암 치료를 위한 치료적 유효량은 1일 당 약 50 mg 내지 약 600 mg이다. 양태들에서, 인간 소아 또는 수의학 응용 분야에서 암 치료를 위한 치료적 유효량은 1일 당 약 5 mg 내지 약 400 mg일 수 있다.
본 개시내용은, 상기 미분화된 아데노신 A2A 수용체 길항제를 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 과립을 형성하고; 상기 과립을 건조 및 밀링 또는 체질하고; 상기 과립을 캡슐에 충전하거나 또는 상기 과립을 압축하여 정제를 형성하는 단계; 및 선택적으로, 상기 캡슐 또는 정제에 코팅을 적용함으로써 본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제 및 과립을 제조하는 방법을 제공한다.
본원에 기술된 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 비드)는 예기치 못하게 우수한 특성을 갖는다. 양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 비드)는 예기치 못하게 우수한 생체 이용률을 갖는다. 양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 비드)는 예기치 못하게 우수한 안정성을 갖는다. 양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 비드)는 예기치 못하게 우수한 용해 프로파일을 갖는다. 양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 비드)는 예기치 못하게 우수한 붕해 프로파일을 갖는다. 양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 비드)는 예기치 못하게 우수한 약동학적 특성을 갖는다. 양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 비드)는 예기치 못하게 우수한 Cmin, Cmax, Cmax/Cmin의 비율, Tmax, 또는 AUC을 갖는다.
본 개시내용의 이들 및 다른 구현예들 및 양태들을 본원에 기술하였다.
도 1은 미국 약전 (USP), <711>장, 용해 시험 (US Pharmacopoeia (USP), Chapter <711>, Dissolution Test)에서의 약학적 조성물 No. 5의 용해성을 나타내며, 이 시험에서 상기 조성물은 50 rpm의 패들 속도의 USP 장치 2에 약 37℃에서 900 mL의 0.1 N HCl의 용해 매질 내에 배치된다.
도 2는 USP, <711>장, 용해 시험에 따른 약학적 조성물 No. 1 내지 No. 3의 용해성을 나타내는 그래프이며, 이 시험에서 상기 조성물들은 50 rpm의 패들 속도의 USP 장치 2에 약 37℃에서 900 mL의 0.1 N HCl의 용해 매질 내에 배치되었다. 도 2를 참조하면, P16K108003A는 약학적 조성물 No. 1이며; P16K108003B는 약학적 조성물 No. 2이고; P16K108003C는 약학적 조성물 No. 3이다.
도 3a 내지 3c는 USP, <711>장, 용해 시험에 따른 약학적 조성물 No. 1 내지 No. 3의 용해성을 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 저장 시간의 함수로서 나타내는 그래프이며, 이 시험에서 상기 조성물들은 50 rpm의 패들 속도의 USP 장치 2에 약 37℃에서 900 mL의 0.1 N HCl의 용해 매질 내에 배치되었다. 도 3a는 약학적 조성물 No. 1 (P16K108003A)의 용해 프로파일을 나타낸다. 도 3b는 약학적 조성물 No. 2 (P16K108003B)의 용해 프로파일을 나타낸다. 도 3c는 약학적 조성물 No. 3 (P16K108003C)의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4는 USP, <711>장, 용해 시험에 따른 약학적 조성물 No. 1의 용해성을 가속 조건 (ACC) 또는 제어된 실온 조건 (CRT)에서의 저장 시간의 함수로서 나타내며, 이 시험에서 상기 조성물은 50 rpm의 패들 속도의 USP 장치 2에 약 37℃ 및 pH 1.0에서 900 mL의 0.1 N HCl의 용해 매질 내에 배치되었다.
도 5는 USP, <711>장, 용해 시험에 따른 약학적 조성물 No. 5의 용해성을 가속 조건 (ACC) 또는 제어된 실온 조건 (CRT)에서의 저장 시간의 함수로서 나타내며, 여기서 상기 조성물은 50 rpm의 패들 속도의 USP 장치 2에 약 37℃ 및 pH 1.0에서 900 mL의 0.1 N HCl의 용해 매질 내에 배치되었다.
정의
본원에서, 용어 "약물 입자" 또는 "약물 입자들"은 A2A 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 입자(들)를 의미한다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 고체이다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 반고체이다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 하나 이상의 A2A 수용체 길항제 이외의 다른 활성 약학적 성분을 포함하지 않는다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 단일 유형의 A2A 수용체 길항제만을 포함한다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 단일 유형의 A2A 수용체 길항제만을 포함하고 다른 활성 약학적 성분을 포함하지 않는다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 단일 유형의 A2A 수용체 길항제만을 포함하고, 약학적 부형제 또는 다른 활성 약학적 성분을 포함하지 않는다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 단일 유형의 A2A 수용체 길항제만을 포함하고, 선택적으로 물 분자를 포함하며, 약학적 부형제 또는 다른 활성 약학적 성분을 포함하지 않는다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 결정질이다. 양태들에서, 약물 입자는 비정질이다. 양태들에서, 상기 약물 입자 또는 약물 입자들은 상기 조성물 내의 모든 약물 입자를 지칭한다.
"미분화된 약물 입자"는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 50 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 약물 입자를 지칭한다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 40 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다.양태들에서, 상기 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다.양태들에서, 상기 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 25 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 15 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 상기 조성물 내의 모든 약물 입자를 지칭한다.
"입자 크기 분포" 또는 "PSD" 또는 "크기 분포"는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 샘플에 상대적 비율로 존재하는 입자들의 크기를 지칭한다. 양태들에서, 상기 입자 크기 분포는 상기 조성물 내의 모든 약물 입자의 입자 크기 분포를 지칭한다. 샘플의 입자 크기 분포는 레이저 회절 분광법에 의해 측정된다. 레이저 회절 분광계는 예를 들어 Malvern Instruments Ltd의 MASTERSIZER® 3000 및 Horiba Instruments, Inc. (Irvine, CA)의 HORIBA® LA-950으로 상업적으로 입수가능하다. 레이저 회절 분광법의 경우, 입자 크기 분포는 일반적으로, D90과 같은 D값으로 기술된다. 양태들에서, 상기 레이저 회절 분광법은 프라운호퍼 이론 (Fraunhofer theory)에 의해 분석될 수 있다. 양태들에서, 상기 레이저 회절 분광법은 미이 산란 이론(Mie scattering theory)에 의해 분석될 수 있다. 양태들에서, 상기 레이저 회절 분광법은 프라운호퍼 이론 및 미이 산란 이론의 조합에 의해 분석될 수 있다.
"D90"은, 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 샘플 내의 물질 (예를 들어, 약물 입자)의 총 부피의 90%가 이 명시된 크기 미만인, 입자 크기 분포 지점이다. 즉, D90은 샘플 내의 약물 입자 물질의 총 부피의 90%가 명시된 크기 미만인 입자 크기 분포를 지칭한다. 예를 들어, D90이 20 마이크론인 경우, 이는 샘플 내의 물질의 90%가 20 마이크론 이하의 입자 크기를 가짐을 의미한다. "D90"은 Dv(90) 또는 D90으로도 알려져 있다. 샘플의 입자 크기 분포는 레이저 회절 분광법에 의해 측정된다. 레이저 회절 분광계는 예를 들어 Malvern Instruments Ltd의 MASTERSIZER® 3000 및 Horiba Instruments, Inc. (Irvine, CA)의 HORIBA® LA-950으로 상업적으로 입수가능하다.
"D50"은 샘플 내의 물질 (예를 들어, 약물 입자)의 총 부피의 50%가 이 명시된 크기 미만인, 입자 크기 분포 지점이다. 즉, D50은 샘플 내의 약물 입자 물질의 총 부피의 50%가 명시된 크기 미만인 입자 크기 분포를 지칭한다. 예를 들어, D50이 6 마이크론인 경우, 이는 샘플 내의 물질의 50%가 6 마이크론 이하의 입자 크기를 가짐을 의미한다. "D50"은 Dv(50) 또는 D50으로도 알려져 있다. 샘플의 입자 크기 분포는 레이저 회절 분광법에 의해 측정된다. 레이저 회절 분광계는 예를 들어 Malvern Instruments Ltd의 MASTERSIZER® 3000 및 Horiba Instruments, Inc. (Irvine, CA)의 HORIBA® LA-950으로 상업적으로 입수가능하다.
"D10"은 샘플 내의 물질 (예를 들어, 약물 입자)의 총 부피의 10%가 이 명시된 크기 미만인, 입자 크기 분포 지점이다. 즉, D10은 샘플 내의 약물 입자 물질의 총 부피의 10%가 명시된 크기 미만인 입자 크기 분포를 지칭한다. 예를 들어, D10이 1.8 마이크론인 경우, 이는 샘플 내의 물질의 10%가 1.8 마이크론 이하의 입자 크기를 가짐을 의미한다. "D10"은 Dv(10) 또는 D10으로도 알려져 있다. 샘플의 입자 크기 분포는 레이저 회절 분광법에 의해 측정된다. 레이저 회절 분광계는 예를 들어 Malvern Instruments Ltd의 MASTERSIZER® 3000 및 Horiba Instruments, Inc. (Irvine, CA)의 HORIBA® LA-950으로 상업적으로 입수가능하다.
"결정질"은, 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 X-선 분말 회절, IR-분광법, 라만 분광법, 시차 주사 열량 측정법 (DSC), 고체 상태 NMR, 편광 현미경, 또는 이의 융점에 의해 측정하였을 때, 질서 정연한 3차원 원자 및/또는 분자 격자를 갖는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23rd Ed., (1995)] 참조. 명확히 말하면, 본원에서 특정 화합물이 결정질인 것으로 개시된 경우, 당업자는 상기 화합물이 복수의 이러한 화합물을 포함하는 결정질 고체의 일부를 형성한다는 점을 즉시 인식할 것이다.
"비정질"은 장거리 결정질 배열을 갖지 않는 고체 화합물 (즉, 복수의 특정 화합물을 포함하는 고체) 또는 고체 조성물을 지칭한다. 양태들에서, 비정질은, 실질적으로 결정질 형태를 포함하지 않는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 즉, 비정질은 화합물 (예를 들어, 복수의 약학적 활성 제제 또는 약물)을 포함하는 고체를 의미하며, 여기서 상기 고체는 실질적으로 결정질 형태를 포함하지 않는다. 양태들에서, 비정질 화합물 (즉, 복수의 화합물을 포함하는 고체) 또는 조성물은 10% 미만의, 결정질 형태의 상기 화합물 (즉, 복수의 화합물을 포함하는 고체) 또는 조성물을 갖거나; 또는 5% 미만의; 또는 2% 미만의 결정질 형태의 상기 화합물 (즉, 복수의 화합물을 포함하는 고체) 또는 조성물을 갖는다. 양태들에서, 비정질 화합물 또는 조성물은 1% 미만의, 결정질 형태의 상기 화합물 (즉, 복수의 화합물을 포함하는 고체) 또는 조성물을 갖는다. 양태들에서, 비정질 화합물 (즉, 복수의 화합물을 포함하는 고체) 또는 조성물은 X-선 분말 회절, IR-분광법, 라만 분광법, 시차 주사 열량 측정법 (DSC), 고체 상태 NMR, 편광 현미경, 또는 이의 융점에 의해 측정하였을 때, 결정성을 갖지 않는다. 양태들에서, 본원에 기술된 비정질 화합물 (즉, 복수의 화합물을 포함하는 고체), 비정질 고체 분산물, 비정질 조성물 (즉, 복수의 조성물을 포함하는 고체) 또는 비정질 압출물은 18개월 초과의; 2년 초과의; 3년 초과의; 4년 초과의; 또는 5년 초과의 기간 동안 비정질로 유지된다. 명확히 말하면, 본원에서 특정 화합물 (예를 들어 약물 또는 활성 제제)이 비정질인 것으로 개시된 경우, 당업자는 상기 화합물이 복수의 이러한 화합물을 포함하는 비정질 고체의 일부를 형성한다는 점을 즉시 인식할 것이다. 유사하게, 본원에서 특정 화합물이 고체 (예를 들어 "고체 화합물")인 것으로 개시된 경우, 당업자는 상기 화합물이 복수의 이러한 화합물을 포함하는 고체의 일부를 형성한다는 점을 즉시 인식할 것이다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 환자에 대한 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여 및 환자에 의한 이의 흡수를 돕는 물질, 또는 본원에 기술된 과립, 비드, 분말, 정제, 조성물 및 제제의 제조를 돕는 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 불활성이다. 약학적으로 허용가능한 부형제의 비제한적인 예는 약학적으로 허용가능한 중합체, 물, NaCl, 생리 식염수, 통상의 수크로오스, 통상의 글루코오스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 계면 활성제, 코팅제, 감미제, 향미제, 염 용액, 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 착색제 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있으며, 원하는 경우, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 Pharmaceutical Press (2017)에 의해 발행된 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8th Edition] 및 미국 식품의약국 불활성 성분 데이터베이스 (United States Food 및 Drug Administration Inactive Ingredient Database) (2017년 7월)에 기술되어 있으며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 기술된 약학적 조성물 (과립, 비드, 분말, 정제, 캡슐 및 경구 제제 포함)은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 당업자는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제가 본원에 기술된 조성물에 유용할 것임을 인식할 것이다.
"충전제"는 저투여량 활성 성분에 부피를 추가하기 위해 약학적 조성물에 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제이다. 예시적인 충전제는 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스 등을 포함한다. 다른 충전제는 당업자에게 공지되어 있다.
"붕해제"는 물 또는 체액 (예를 들어, 위산, 타액)에 노출되는 경우 팽창 및/또는 용해되어 약학적 조성물이 (일반적으로 위, 소장 또는 대장와 같은 소화관에서) 분해되고 활성 성분을 방출하도록 하는 약학적으로 허용가능한 부형제이다. 양태들에서, 상기 붕해제는 슈퍼 붕해제 (super disintegrant)이다. 예시적인 붕해제는 카르복시알킬 셀룰로오스 (예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 가교 카르복시메틸 셀룰로오스), 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체 등을 포함한다. 다른 붕해제 및 슈퍼 붕해제는 당업자에게 공지되어 있다.
"결합제"는 하나 이상의 다른 화합물 또는 활성 성분을 결속시키는 약학적으로 허용가능한 부형제이다. 결합제는 기계적 강도를 갖는 정제, 과립, 비드 또는 캡슐을 제공한다. 예시적인 결합제는 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 다른 결합제는 당업자에게 공지되어 있다.
"윤활제"는 다른 화합물 또는 활성 성분의 응집을 방지하고/거나 화합물 또는 활성 성분이 제조 공정 동안 장치 또는 장비에 달라붙는 것을 방지하는 약학적으로 허용가능한 부형제이다. 예시적인 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 올리에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 글리세릴 베헤네이트 등을 포함한다. 다른 윤활제는 당업자에게 공지되어 있다.
"활택제"는 화합물 또는 조성물의 유동성을 개선시키기 위해 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제이다. 예시적인 활택제는 인산 칼슘, 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화 규소, 소수성 콜로이드성 실리카, 산화 마그네슘, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 이산화 규소, 활석 등을 포함한다.
"폴리올"은 2개 이상의 히드록실기를 갖는 유기 알코올이다. 양태들에서, 상기 폴리올은 단량체성 폴리올이다. 예시적인 폴리올은 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 등을 포함한다.
"만니톨"은 화합물 HO-CH2-(CH(OH))4-CH2-OH를 지칭한다. 양태들에서, 상기 만니톨은 D-만니톨이다. 만니톨은 예를 들어 Roquette Freres Corporation (France)의 PEARLITOL®로 상업적으로 입수가능하다.
"셀룰로오스" 또는 "셀룰로오스 화합물" 또는 "셀룰로오스 중합체"는 화학식 (C6H10O5)n을 갖는 β(1→4) 연결된 D-글루코오스 단위의 사슬을 포함하는 유기 다당류 화합물을 지칭한다.
"미정질 셀룰로오스"는 USP 표준을 충족하는 정제된 목재 펄프를 지칭한다. 미정질 셀룰로오스는 천연 또는 합성일 수 있으며, Sigma-Aldrich, Miles Scientific, JRS Pharma, 및 FMC와 같은 수많은 공급업체로부터 상업적으로 입수가능하다.
"히드록시알킬 셀룰로오스"는 히드록시알킬기를 갖는 셀룰로오스 화합물의 에테르 유도체를 지칭한다. 히드록시알킬 셀룰로오스의 예는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 에틸 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등을 포함한다.
"알킬 셀룰로오스"는 알킬기를 갖는 셀룰로오스 화합물의 에테르 유도체를 지칭한다. 알킬 셀룰로오스의 예는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 에틸메틸 셀룰로오스 등을 포함한다.
"카르복시알킬 셀룰로오스"는 카르복실알킬기를 갖는 셀룰로오스 화합물의 에테르 유도체를 지칭한다. 카르복시알킬 셀룰로오스의 예는 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교 카르복시메틸 셀룰로오스 등을 포함한다.
"HPC"는 히드록시프로필 셀룰로오스를 지칭한다. HPC는 반복 글루코오스 단위의 일부 히드록실기가 프로필렌 옥사이드를 사용하여 히드록시프로필화된 셀룰로오스의 에테르이다. HPC는 예시적인 약학적으로 허용가능한 중합체이다.
"HPMC"는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스를 지칭한다. HPMC는 에테르 결합에 의해 무수 글루코오스 고리와 조합된 히드록시프로필 및 메틸인, 메틸 셀룰로오스의 프로필렌 글리콜 에테르이다. 각각의 성분 (예를 들어, 메톡실기, 히드록시프로필기)의 백분율 및 분자량은 변할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 중합체"는 약학적으로 허용가능한 부형제로서 사용될 수 있는 당업계에 공지된 임의의 중합체를 지칭한다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 중합체는 폴리비닐피롤리드 중합체, 폴리비닐피롤리드 공중합체, 셀룰로오스 화합물, 폴리(락티드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락티드-코-글리콜라이드) 공중합체, 폴록사머, 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20), 장용 코팅 물질, 폴리에틸렌 옥사이드, 풀루란, 폴리비닐 알코올, 알긴산 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 크산탄 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 공중합체, 전분, 젤라틴, 폴리디옥산, 폴리옥살레이트, 폴리(α-에스테르), 폴리무수물, 폴리아세테이트, 폴리카프로락톤, 폴리(오르토에스테르), 폴리아미노산, 폴리아미노카보네이트, 폴리우레탄, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 등을 포함한다.
"PVP"는 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈의 중합체를 지칭한다. PVP는 약 1,000 달톤 내지 약 1,500,000 달톤의 평균 분자량을 가질 수 있는 중합체 부류이다. 양태들에서, 상기 PVP는 가교 PVP일 수 있다. 양태들에서, 상기 폴리비닐피롤리돈 중합체는 약 1,000 달톤 내지 약 1,000,000 달톤; 또는 약 1,000 달톤 내지 약 500,000 달톤; 또는 약 1,000 달톤 내지 약 200,000의 평균 분자량을 갖는다. 양태들에서, 상기 폴리비닐피롤리돈 중합체는 약 1,000 달톤 내지 약 150,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 양태들에서, 상기 폴리비닐피롤리돈 중합체는 약 10,000 달톤 내지 약 150,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 양태들에서, 상기 폴리비닐피롤리돈 중합체는 약 50,000 달톤 내지 약 150,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 양태들에서, 상기 폴리비닐피롤리돈 중합체는 약 60,000 달톤 내지 약 120,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. PVP는 Sigma Aldrich, BASF, 및 Ashland와 같은 다양한 공급원으로부터 상업적으로 입수가능하다.
"폴리비닐피롤리돈 공중합체" 또는 "비닐피롤리돈의 공중합체"는 비닐피롤리돈 및 하나 이상의 다른 단량체, 예를 들어 아크릴 단량체, 스티렌, 비닐 아세테이트 등을 포함하는 공중합체를 지칭한다. 폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 공중합체 및 PVP-VA는 예시적인 폴리비닐피롤리돈 공중합체이다. 양태들에서, 상기 폴리비닐피롤리돈 공중합체는 약 1,000 달톤 내지 약 1,000,000 달톤; 또는 약 1,000 달톤 내지 약 500,000 달톤; 또는 약 1,000 달톤 내지 약 200,000의 평균 분자량을 갖는다. 양태들에서, 상기 폴리비닐피롤리돈 공중합체는 약 1,000 달톤 내지 약 150,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 양태들에서, 상기 폴리비닐피롤리돈 공중합체는 약 10,000 달톤 내지 약 150,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 양태들에서, 상기 폴리비닐피롤리돈 공중합체는 약 50,000 달톤 내지 약 150,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다.
"폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 공중합체" 또는 "폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체" 또는 "비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체"는 약 30:70 내지 약 70:30, 예를 들어 30:70, 35:65, 50:50, 60:40, 및 70:30과 같은 다양한, 비닐피롤리돈 대 비닐 아세테이트의 중량% 비율을 갖는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 부류를 지칭한다. 비닐피롤리돈 대 비닐 아세테이트의 중량% 비율은 유리 전이 온도를 포함한 상기 공중합체의 상이한 특성들을 결정할 수 있다. 폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 공중합체는 BASF 및 Ashland와 같은 수많은 공급원으로부터 상업적으로 입수가능하다.
"코포비돈"은 약 3:2의 1-비닐-2-피롤리돈 대 비닐 아세테이트의 중량비를 갖는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체를 지칭한다. "코포비돈"은 BASF Corporation (Florham Park, NJ)으로부터 KOLLIDON® VA64로 상업적으로 입수가능하다.
"폴리에틸렌 옥사이드" 또는 "폴리옥시에틸렌" 또는 "폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEO"는 화학 구조 H-(OCH2CH2)n-OH를 갖는 폴리에테르 화합물을 지칭한다. 폴리에틸렌 옥사이드는 100 달톤 내지 약 10,000,000 달톤의 평균 분자량을 가질 수 있다. 양태들에서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드는 약 1,000 달톤 내지 약 2,000,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 본원에 기술된 조성물, 과립 및 비드의 양태들에서, 상이한 평균 분자량을 갖는 2개 이상의 폴리에틸렌 옥사이드 화합물이 사용될 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드는 예를 들어 Dow Chemical로부터 상업적으로 입수가능하다.
"계면 활성제"는 두 액체 사이의 표면 또는 계면 장력을 낮추는 습윤제를 지칭한다. 계면 활성제는 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽이온성일 수 있다.
"음이온성 계면 활성제"는 음으로 하전된 헤드기 모이어티 (head group moiety), 예를 들어 카르복실레이트기, 설페이트기, 설포네이트기, 포스페이트 에스테르기, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 갖는 계면 활성제를 지칭한다. 양태들에서, 음이온성 계면 활성제는 알킬 설페이트, 아실 설페이트, 담즙산 염 및 지방산을 포함한다. 양태들에서, 상기 음이온성 계면 활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 나트륨 라우레스 설페이트, 나트륨 미레스 설페이트, 나트륨 스테아레이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트 등을 포함한다. 양태들에서, 상기 음이온성 계면 활성제는 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로데옥시콜산, 우르소콜산, 우르소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 올레산 등을 포함한다. 양태들에서, 음이온성 계면 활성제는 지방족 설포네이트, 1차 알칸 (예를 들어, C5-C25) 설포네이트, 1차 알칸 (예를 들어, C5-C25) 디설포네이트, (C5-C25)알켄 설포네이트, C5-C25 히드록시알칸 설포네이트, 알킬 글리세릴 에테르 설포네이트, 방향족 설포네이트 (예를 들어, 알킬 벤젠 설포네이트), 나트륨 C10-C20 올레핀 설포네이트 (예를 들어, 나트륨 C14-C16 올레핀 설포네이트); 포스폰산 (예를 들어, 옥틸포스폰산, 라우릴포스폰산, 옥틸포스폰산의 염, 라우릴포스폰산의 염) 등을 포함한다.
"양이온성 계면 활성제"는 양으로 하전된 헤드기 모이어티를 갖는 계면 활성제를 지칭한다. 예시적인 양이온성 계면 활성제는 세틸 피리디늄 클로라이드 및 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드를 포함한다.
"비이온성 계면 활성제"는 공유 결합된 산소-함유 친수성기를 갖는 계면 활성제를 지칭한다. 예시적인 비이온성 계면 활성제는 장쇄 알코올; 지방산 에스테르 (예를 들어, 모노라우레이트, 모노올리에이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트); 소르비탄 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트, 모노스테아레이트, 모노라우레이트); 에톡실화 지방산 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트, 에톡실화 라우르산); 에톡실화 알코올 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르); 에톡실화 알킬 페놀 (예를 들어, 노닐페녹시폴리(에틸렌옥시)에탄올); 및 폴리글리콜화 글리세라이드를 포함한다.
"양쪽이온성 계면 활성제"는 양이온성 모이어티 및 음이온성 모이어티를 모두 갖는 계면 활성제를 지칭한다. 일반적으로, 양쪽이온성 계면 활성제는 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민 또는 4차 암모늄 양이온에 기초한 양이온성 부분을 갖는다. 상기 음이온성 부분은 아민 또는 암모늄을 갖는 포스페이트 음이온, 예를 들어 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 스핑고미엘린 등을 포함할 수 있다.
"캡슐"은 조성물을 캡슐화하는 쉘을 지칭한다. 상기 쉘은 경질 쉘 또는 연질 쉘일 수 있으며, 일반적으로 젤라틴, 중합체 (예를 들어 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 카르복시알킬 셀룰로오스 또는 이들 중 둘 이상의 조합), 또는 이들의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 캡슐 쉘은 히드록시알킬 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 캡슐 쉘은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 캡슐 쉘은 장용 중합체를 포함한다.
"외부 층"은 조성물, 정제, 캡슐, 비드 또는 과립을 완전히 둘러싸는 층을 지칭한다. 양태들에서, 상기 외부 층은 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 카르복시알킬 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 또는 이들 중 둘 이상의 조합과 같은 중합체이다. 양태들에서, 상기 외부 층은 보호 코팅 또는 심미적 코팅이다. 양태들에서, 상기 외부 층은 장용 코팅이다. 양태들에서, 상기 외부 층은 보호 코팅, 심미적 코팅, 장용 코팅, 또는 이들 중 둘 이상의 조합이다.
"장용 코팅"은 소장에서 용해 또는 붕해되지만 위 환경에서는 그렇지 않은 하나 이상의 물질을 함유하는 코팅을 지칭한다. 예시적인 장용 코팅 물질은 장용 중합체를 포함한다.
"장용 중합체"는 약 5 내지 약 7.4의 pH에서 용해 또는 붕해되지만 약 1 내지 약 4.5의 pH에서는 용해 또는 붕해되지 않는 중합체를 지칭한다. 예시적인 장용 중합체는 중합된 젤라틴, 셸락, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 수소 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트, 디옥시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 전형적으로 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트와 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체로부터 형성되는, 아크릴산 공중합체 및 중합체 (예를 들어, Evonik Roehm GMBH의 EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS)를 포함한다.
"불활성 코어"는 임의의 형태의 약리학적으로 비활성인 입자를 지칭한다. 상기 불활성 코어는 가용성이거나, 불용성이거나 또는 이들의 조합일 수 있다. 양태들에서, 상기 불활성 코어는 구형이다. 양태들에서, 불활성 코어는 당, 미정질 셀룰로오스, 카르나우바 왁스, 만니톨, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 불활성 코어는 25 마이크론 초과의; 또는 약 50 마이크론 내지 약 3 mm의; 또는 약 1 mm 내지 약 2.5 mm의 크기를 갖는다. 불활성 코어는 예를 들어 Pharmatrans Sanaq AG (Switzerland)로부터 상업적으로 입수가능하다. 비드와 관련하여 사용되는 경우, "불활성 코어"는, 본원에 기술된 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 임의의 두께를 갖는 층인 "약물 층"으로 둘러싸인다. 상기 약물 층은 단일 층 또는 다중 층일 수 있다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기에 (예를 들어, 투여의 목적하는 효과를 달성하고, 질환을 치료하고, 효소 활성을 감소시키고, 효소 활성을 증가시키고, 단백질 기능을 감소시키고, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소시키에) 충분한 양을 지칭한다. 양태들에서, 치료적 유효량은 암을 치료하기에 충분한 양이다. 정확한 양은 치료 목적, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제가 암을 치료하기 위한 단독 치료제로 사용되는지 또는 다른 화학요법 또는 면역조절 화합물과 조합하여 사용되는지에 따라 결정된다. 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량은, 단독 치료제로서 사용되거나 병용 요법에 사용되는 경우 상이할 수 있으며, 당업자는, 환자, 사용되는 다른 화학요법 또는 면역조절 화합물 및 치료되는 암의 유형에 따라, 아데노신 A2A 수용체 길항제의 양이 더 높거나 더 낮도록 조정될 수 있음을 이해할 것이다.
"환자" 또는 "대상체"는 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물의 투여에 의해 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 질환 (예를 들어, 암)을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 포유 동물을 지칭한다. 환자의 비제한적인 예는 인간, 소, 랫트, 마우스, 개, 고양이, 원숭이, 염소, 양 등을 포함한다. 양태들에서, 환자는 인간이다. 양태들에서, 환자는 개 또는 고양이이다. 양태들에서, 상기 환자는 인간 성인이다. 양태들에서, 상기 환자는 인간 어린이이다.
"개월"은 약 28일 내지 약 31일의 기간을 지칭한다. 양태들에서 1개월은 28일이다. 양태들에서 1개월은 29일이다. 양태들에서 1개월은 30일이다. 양태들에서 1개월은 31일이다.
용어 "속붕해성 (rapidly-disintegrating)"은 짧은 시간 내에 붕해될 수 있는 본원에 기술된 약학적 조성물 (예를 들어, 경구 제제, 과립, 비드, 정제, 캡슐)을 의미한다. 붕해는 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험에 의해 측정된다. 간단히 설명하면, 상기 조성물은 약 37℃ 및 30 주기/분에서 바스켓-랙 조립체 내에 1000 mL 탈이온수 중에 배치된다. 양태들에서, 상기 짧은 시간은 약 30분 이하이다.
용어 "속용성 (rapidly-dissolving)"은 짧은 시간 내에 상기 약학적 조성물로부터의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 용해를 제공하는 본원에 기술된 약학적 조성물 (예를 들어, 경구 제제, 과립, 비드, 정제, 캡슐)을 지칭한다. 용해는 미국 약전 (USP), <711>장, 용해 시험에 의해 측정된다. 간단히 설명하면, 상기 조성물은 50 rpm의 패들 속도의 USP 장치 2에 약 37℃에서 900 mL의 0.1 N HCl의 용해 매질 내에 배치된다. 양태들에서, 상기 짧은 시간은 60분 내에 상기 조성물의 적어도 50%가 용해되는 것이다. 양태들에서, 상기 짧은 시간은 30분 내에 상기 조성물의 적어도 50%가 용해되는 것이다. 양태들에서, 상기 짧은 시간은 10분 내에 상기 조성물의 적어도 50%가 용해되는 것이다.
"총 불순물"은, 일반적인 제약 명명법에서, 약물 물질로부터의 측정된 모든 불순물 및 분해 생성물의 총합을 지칭하며, 총 관련 물질 (total related substance)로도 지칭된다. 총 불순물은 용매를 제외한 모든 피크 또는 부형제와 관련된 피크를 적분함으로써 안정성 표시 HPLC 방법으로부터 수득된다. 구배 방법은 제1 이동상으로서 물 중의 0.1% (V/V) 메탄설폰산 및 제2 이동상으로서 아세토니트릴을 이용하여 사용되었다. 225 nm에서의 UV 검출을 갖는 C18 컬럼을 사용하였다. 샘플의 희석을 위해 아세토니트릴-물 혼합물을 사용하였다.
용어 "생물학적 동등물" 또는 "생물학적으로 동등한 제제" 또는 "생물학적으로 동등한 생성물"은 이의 참고 목록 약물 (예를 들어, 약학적 조성물 No. 5; 약학적 조성물 No. 6)과 약학적으로 동등한, 즉 동일한 사용 조건 하에서 동일한 활성 성분, 투여 형태, 강도 및 투여 경로를 갖는, 제제이다. 생물학적으로 동등한 제제는 활성 약학적 성분의 흡수 속도 및 흡수 정도에 있어 유의한 차이를 나타내지 않으며; 약학적으로 동등하며; 즉, 상기 생물학적으로 동등한 생성물이 이의 참고 목록 약물 (예를 들어, 약학적 조성물 No. 5; 약학적 조성물 No. 6)과 동일한 안전성 및 효능을 가질 것이라고 기대하면서, 상기 참고 목록 약물을 대체할 수 있다.
용어 "질환" 또는 "병태"는, 본원에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 양태들에서, 상기 질환은 암, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소 세포 폐암), 흑색종 (예를 들어, 악성 흑색종), 신장 세포암, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 결장직장암 (예를 들어, 현미부수체 불안정성 결장직장암), 방광암, 전립선암 (예를 들어, 전이성 거세저항성 전립선암, 거세저항성 전립선암) 또는 두경부암이다. 양태들에서, 상기 질환은 전이성 암이다.
"QD"는 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 1일 1회 투여를 지칭한다.
"BID"는 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 1일 2회 (BID) 투여를 지칭한다. 양태들에서, 1일 2회 투여는 환자가 깨어난 후 및 환자가 잠자리에 들기 전이다. 양태들에서, 1일 2회 투여는 약 8시간마다 내지 약 16시간마다이다. 양태들에서, 1일 2회 투여는 약 9시간마다 내지 약 15시간마다이다. 양태들에서, 1일 2회 투여는 약 10시간마다 내지 약 14시간마다이다. 양태들에서, 1일 2회 투여는 약 11시간마다 내지 약 13시간마다이다. 양태들에서, 1일 2회 투여는 약 12시간마다이다.
"암"은, 백혈병, 림프종, 흑색종, 신경 내분비 종양, 암종 및 육종을 비롯한, 포유 동물에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 림프종, 육종, 방광암, 골암, 뇌종양, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 백혈병, 전립선암, 유방암 (예를 들어 삼중 음성, ER 양성, ER 음성, 화학요법 저항성, 허셉틴 저항성, HER2 양성, 독소루비신 저항성, 타목시펜 저항성, 관암종, 소엽암, 원발성, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암 (예를 들어 간세포 암종), 폐암 (예를 들어 비소 세포 폐암종, 편평 세포 폐암종, 선암종, 대세포 폐암종, 소세포 폐암종, 소세포 폐암종, 암양종, 육종), 다형 교모세포종, 신경교종, 흑색종, 전립선암, 거세저항성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 교모세포종, 난소암, 폐암, 편평 세포 암종 (예를 들어 머리, 목 또는 식도), 결장직장암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, B 세포 림프종 또는 다발성 골수종을 포함한다. 추가적인 예는 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 식도암, 간암, 신장암, 폐암, 비소 세포 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암 또는 수모세포종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경교종, 다형 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 암양종, 요로방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질암종, 흑색종, 결장직장암, 유두상 갑상선암, 간세포 암종, 유두 파제트병, 엽상 종양, 소엽암, 관암종, 췌장 성상 세포암, 간 성상 세포암 또는 전립선암을 포함한다.
본원에서, 용어 "전이", "전이성", "전이성 종양"및 "전이성 암"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 한 기관 또는 또 다른 비인접 기관 또는 신체 부위로부터의 증식성 질환 또는 장애, 예를 들어, 암의 확산을 지칭한다. 암은 유래 부위, 예를 들어 유방에서 발생하며, 이 부위는 원발성 종양, 예를 들어 원발성 유방암으로 지칭된다. 원발성 종양 또는 유래 부위의 일부 암 세포는 국소 영역의 주변 정상 조직을 침투 및 침윤하는 능력 및/또는 림프계 또는 혈관계의 벽을 침투하여 시스템을 통하여 체내 다른 부위 및 조직으로 순환하는 능력을 획득한다. 원발성 종양의 암 세포로부터 형성된 제2 임상적으로 검출가능한 종양은 전이성 또는 2차 종양으로 지칭된다.
"아데노신 A2A 수용체" 또는 "A2A 수용체"는 아데노신 A2A 수용체 활성을 유지하는 (예를 들어, 아데노신 A2A 수용체와 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 활성 이내) 아데노신 A2A 수용체 (ADORA2A로도 알려짐)의 재조합 또는 자연 발생 형태 또는 이의 이소형 또는 변이체 또는 동족체 중 임의의 것을 지칭하며 이를 포함한다. 일부 양태들에서, 상기 이소형, 변이체 또는 동족체는 자연 발생 아데노신 A2A 수용체와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부 (예를 들어 50, 100, 150 또는 200 연속 아미노산 부분) 전체에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체는 UniProt 참고 번호 P29274에 의해 식별되는 단백질 또는 이와 실질적으로 동일한 이소형, 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체는 UniProt 참고 No. Q60613에 의해 식별되는 단백질 또는 이와 실질적으로 동일한 이소형, 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다.
"아데노신 A2A 수용체 길항제"는 예를 들어 아데노신 A2A 수용체 활성에 결합하거나, 부분적으로 또는 완전히 이를 차단, 감소, 방지, 지연, 불활성화, 탈감작화 또는 하향조절함으로써 아데노신 A2A 수용체를 억제하는 화합물이다. 아데노신 A2A 수용체 상호작용과 관련하여, "억제", "억제하다", "억제하는" 등은, 억제제 (예를 들어, A2A 수용체 길항제) 부재 하의 단백질의 활성 또는 기능에 비해, 단백질의 활성 또는 기능에 부정적인 영향을 미치는 (예를 들어, 이를 감소시키는) (예를 들어, A2A 수용체의 활성을 감소시키는) 것을 의미한다. 양태들에서, 억제는 질환 또는 질환 (예를 들어 암)의 증상의 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 완전히 자극을 차단하거나, 활성화를 감소, 방지 또는 지연시키거나, 또는 아데노신 A2A 수용체의 신호 전달 또는 효소 활성을 불활성화, 탈감작화 또는 하향조절하는 것을 포함한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 아데노신 A2A 수용체 길항제의 약학적으로 허용가능한 염이다.
양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00001
(I).
화학식 (I)에서, R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXa 3, -CN, -SO2Cl, -SOn1R9, -SOv1NR9R10, -NHNH2, ONR9R10, NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NR9R10, -N(O)m1, -NR9R10, -NH-O-R9, -C(O)R9, -C(O)-OR9, -C(O)NR9R10, -OR9, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I)에서, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CXb 3, -CN, -SO2Cl, -SOn2R11, -SOv2NR11R12, -NHNH2, ONR11R12, NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NR11R12, -N(O)m2, -NR11R12, -NH-O-R11, -C(O)R11, -C(O)-OR11, -C(O)NR11R12, -OR11, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I)에서, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXc 3, -CN, -SO2Cl, -SOn3R13, -SOv3NR13R14, -NHNH2, ONR13R14, NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NR13R14, -N(O)m3, -NR13R14, -NH-O-R13, -C(O)R13, -C(O)-OR13, -C(O)NR13R14, -OR13, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I)에서, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 양태들에서, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I)에서, Xa, Xb 및 Xc는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
화학식 (I)에서, 기호 n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 양태들에서, n1은 0이다. 양태들에서, n1은 1이다. 양태들에서, n1은 3이다. 양태들에서, n1은 4이다. 양태들에서, n2는 0이다. 양태들에서, n2는 1이다. 양태들에서, n2는 3이다. 양태들에서, n2는 4이다. 양태들에서, n3은 0이다. 양태들에서, n3은 1이다. 양태들에서, n3은 3이다. 양태들에서, n3은 4이다.
화학식 (I)에서, 기호 m1, m2 및 m3은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다. 양태들에서, m1은 0이다. 양태들에서, m1은 1이다. 양태들에서, m1은 2이다. 양태들에서, m2는 0이다. 양태들에서, m2는 1이다. 양태들에서, m2는 2이다. 양태들에서, m3은 0이다. 양태들에서, m3은 1이다. 양태들에서, m2는 2이다.
화학식 (I)에서, 기호 v1, v2 및 v3은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다. 양태들에서, v1은 0이다. 양태들에서, v1은 1이다. 양태들에서, v1은 2이다. 양태들에서, v2는 0이다. 양태들에서, v2는 1이다. 양태들에서, v2는 2이다. 양태들에서, v3은 0이다. 양태들에서, v3은 1이다. 양태들에서, v3은 2이다.
구현예들에서, R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R1A-치환 또는 비치환된 알킬, R1A-치환 또는 비치환된 헤테로알킬, R1A-치환 또는 비치환된 시클로알킬, R1A-치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, R1A-치환 또는 비치환된 아릴, 또는 R1A-치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R1은 R1A-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R1A-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R1A-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R1A-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R1A-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R1A-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
구현예들에서, R1A는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R1B-치환 또는 비치환된 알킬, R1B-치환 또는 비치환된 헤테로알킬, R1B-치환 또는 비치환된 시클로알킬, R1B-치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, R1B-치환 또는 비치환된 아릴, 또는 R1B-치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R1A는 R1B-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R1B-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R1B-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R1B-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R1B-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R1B-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
구현예들에서, R1B는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R1C-치환 또는 비치환된 알킬, R1C-치환 또는 비치환된 헤테로알킬, R1C-치환 또는 비치환된 시클로알킬, R1C-치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, R1C-치환 또는 비치환된 아릴, 또는 R1C-치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R1B는 R1C-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R1C-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R1C-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R1C-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R1C-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R1C-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
구현예들에서, R1C는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R1C는 독립적으로, 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
구현예들에서, R1은 독립적으로, R1A-치환 또는 비치환된 알킬, R1A-치환 또는 비치환된 헤테로알킬, R1A-치환 또는 비치환된 시클로알킬, R1A-치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, R1A-치환 또는 비치환된 아릴, 또는 R1A-치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 양태들에서, R1은 R1A-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 양태들에서, R1은 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 양태들에서, R1은 R1A-치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 양태들에서, R1은 비치환된 5원 헤테로아릴이다. 양태들에서, R1은 R1A-치환된 5원 헤테로아릴이다. 양태들에서, R1은 R1A-치환된 푸라닐이다.
구현예들에서, R1A는 R1B-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬이다. 양태들에서, R1A는 R1B-치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R1A는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R1A는 R1B-치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R1A는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R1A는 R1B-치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R1A는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R1A는 메틸이다.
구현예들에서, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CXb 3, -CN, -SO2Cl, -SOn2R11, -SOv2NR11R12, -NHNH2, ONR11R12, NHC=(O)NHNH2, NHC=(O)NR11R12, -N(O)m2, -NR11R12, -NH-O-R11, -C(O)R11, -C(O)-OR11, -C(O)NR11R12, 또는 -OR11이다. 본원에 기술된 방법의 양태들에서, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 양태들에서, R2는 -NR11R12이다. 양태들에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬이다. 양태들에서, R11 및 R12는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R11 및 R12는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R11 및 R12는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R11 및 R12는 독립적으로, 비치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R11 및 R12는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R11 및 R12는 독립적으로, 비치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소이다.
구현예들에서, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R4-치환 또는 비치환된 알킬, R4-치환 또는 비치환된 헤테로알킬, R4-치환 또는 비치환된 시클로알킬, R4-치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, R4-치환 또는 비치환된 아릴, 또는 R4-치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R3은 R4-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R4-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R4-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R4-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R4-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R4-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
구현예들에서, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R5-치환 또는 비치환된 알킬, R5-치환 또는 비치환된 헤테로알킬, R5-치환 또는 비치환된 시클로알킬, R5-치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, R5-치환 또는 비치환된 아릴, 또는 R5-치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R4는 R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
구현예들에서, R5는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R6-치환 또는 비치환된 알킬, R6-치환 또는 비치환된 헤테로알킬, R6-치환 또는 비치환된 시클로알킬, R6-치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, R6-치환 또는 비치환된 아릴, 또는 R6-치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R5는 R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
구현예들에서, R6은 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R7-치환 또는 비치환된 알킬, R7-치환 또는 비치환된 헤테로알킬, R7-치환 또는 비치환된 시클로알킬, R7-치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, R7-치환 또는 비치환된 아릴, 또는 R7-치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R6은 R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
구현예들에서, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, R4-치환 또는 비치환된 알킬, R4-치환 또는 비치환된 헤테로알킬, R4-치환 또는 비치환된 시클로알킬, R4-치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, R4-치환 또는 비치환된 아릴, 또는 R4-치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, R4-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, R4-치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, R4-치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, R4-치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, R4-치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, 비치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, 비치환된 C1-C5 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, R4-비치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, 비치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, R4-치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, R4-치환된 C1-C5 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, R4-치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R3은 독립적으로, R4-치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R3은 R4-치환된 C1 알킬이다.
구현예들에서, R4는 R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R5-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 양태들에서, R4는 R5-치환 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 양태들에서, R4는 R5-치환 또는 비치환된 6원 헤테로아릴이다. 양태들에서, R4는 비치환된 6원 헤테로아릴이다. 양태들에서, R4는 R5-치환된 6원 헤테로아릴이다. 양태들에서, R4는 R5-치환된 피리디닐이다.
구현예들에서, R5는 R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R6-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 양태들에서, R5는 R6-치환 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 R6-치환 또는 비치환된 2 내지 5원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 R6-치환 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 R6-치환 또는 비치환된 2 내지 3원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 R6-치환 또는 비치환된 2원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 비치환된 2 내지 5원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 비치환된 2 내지 3원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 비치환된 2원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 R6-치환된 2 내지 6원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 R6-치환된 2 내지 5원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 R6-치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 R6-치환된 2 내지 3원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R5는 R6-치환된 2원 헤테로알킬이다.
구현예들에서, R6은 R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R7-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 양태들에서, R6은 R7-치환 또는 비치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬이다. 양태들에서, R6은 R7-치환 또는 비치환된 3 내지 5원 헤테로시클로알킬이다. 양태들에서, R6은 R7-치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 양태들에서, R6은 비치환된 5원 헤테로시클로알킬이다. 양태들에서, R6은 비치환된 테트라하이드로푸라닐이다.
구현예들에서, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
구현예들에서, R1은 R1A-치환된 푸라닐이다. 양태들에서, R1A는 메틸이다. 양태들에서, R2는 -NR11R12이다. 양태들에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소이다. 양태들에서, R3은 R4-치환된 C1 알킬이다. 양태들에서, R4는 R5-치환된 피리디닐이다. 양태들에서, R5는 R6-치환된 2원 헤테로알킬이다. 양태들에서, R6은 비치환된 테트라하이드로푸라닐이다.
구현예들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00002
(II).
화학식 (II)에서, R6, R6.1 및 R6.2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 양태들에서, R6, R6.1 및 R6.2는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 양태들에서, R6.1 및 R6.2는 수소이고, R6은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 양태들에서, R6.1 및 R6.2는 수소이고, R6은 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 양태들에서, R6.1 및 R6.2는 수소이고, R6은 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 양태들에서, R1은 치환 (예를 들어, 비치환된 C1-C5 알킬로 치환됨) 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 양태들에서, R1은 치환 (예를 들어, 비치환된 C1-C5 알킬로 치환됨) 또는 비치환된 푸라닐이다. 양태들에서, R1은 메틸-치환된 푸라닐이다.
화학식 (II)에서, R1 및 R6은 전술된 바와 같다 (예를 들어, R6은 R7-치환 또는 비치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬일 수 있고 R1은 R1A-치환된 5 내지 6원 헤테로아릴일 수 있다). 양태들에서, R6은 비치환된 테트라하이드로푸라닐이고 R1은 R1A-치환된 푸라닐이다.
화학식 (II)에서, R6.1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R7.1-치환 또는 비치환된 알킬, R7.1-치환 또는 비치환된 헤테로알킬, R7.1-치환 또는 비치환된 시클로알킬, R7.1-치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, R7.1-치환 또는 비치환된 아릴, 또는 R7.1-치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. R6.1은 R7.1-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R7.1-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R7.1-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R7.1-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R7.1-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R7.1-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 양태들에서, R6.1은 R7.1-치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 R7.1-치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 R7.1-치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 R7.1-치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 R7.1-치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 R7.1-치환된 C1-C5 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 R7.1-치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 R7.1-치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 비치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 비치환된 C1-C5 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 비치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 비치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R6.1은 비치환된 메틸이다.
화학식 (II)에서, R6.2는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R7.2-치환 또는 비치환된 알킬, R7.2-치환 또는 비치환된 헤테로알킬, R7.2-치환 또는 비치환된 시클로알킬, R7.2-치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, R7.2-치환 또는 비치환된 아릴, 또는 R7.2-치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R6.2는 R7.2-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R7.2-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, R7.2-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, R7.2-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R7.2-치환 또는 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R7.2-치환 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 양태들에서, R6.2는 R7.2-치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 R7.2-치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 R7.2-치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 R7.2-치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 R7.2-치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 R7.2-치환된 C1-C5 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 R7.2-치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 R7.2-치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 비치환된 C1-C5 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 양태들에서, R6.2는 비치환된 메틸이다.
화학식 (II)에서, R7, R7.1 및 R7.2는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R7, R7.1 및 R7.2는 독립적으로, 비치환된 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, 비치환된 (예를 들어, 2 내지 20원 또는 2 내지 6원) 헤테로알킬, 비치환된 (예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 시클로알킬, 비치환된 (예를 들어, 3 내지 8원 또는 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, 비치환된 (예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 비치환된 (예를 들어, 5 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
구현예들에서, 상기 A2A 수용체 길항제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00003
(III).
"화학식 (III)의 화합물"은 본원에서 "화학식 (III)" 또는 CPI-444로 지칭될 수도 있다. 양태들에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 양태들에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 양태들에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물 및 화학식 (IIIB)의 화합물의 혼합물이다. 양태들에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물 및 화학식 (IIIB)의 화합물의 라세미 혼합물이다.
구현예들에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00004
(IIIA).
구현예들에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00005
(IIIB).
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA), 및 화학식 (IIIB)를 비롯한 아데노신 A2A 수용체 길항제를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 WO 2017/112917, 미국 특허 제8,450,328호, 미국 특허 제8,987,279호, 미국 특허 제9,376,443호, 및 미국 특허 제9,765,080호에 개시되어 있으며, 이 문헌들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 약어는 화학 및 생물 분야 내에서의 이의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 표준 화학 원자가의 규칙에 따라 구성된다. 치환체 기가 좌측에서 우측으로 기재되는 이의 통상적인 화학식으로 명시되는 경우, 이는 그 구조를 우측에서 좌측으로 기재함으로써 생성되는 화학적으로 동일한 치환체를 동일하게 포함하며, 예를 들어 -CH2O-는 -OCH2-와 동일하다.
"알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 직쇄 (즉, 미분지형) 또는 분지형 비환형 탄소 사슬 (또는 탄소), 또는 이들의 조합을 의미하며, 이는 완전히 포화되거나, 단일- 또는 다중불포화될 수 있고, 2가- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있으며, 표기된 탄소 원자 수를 갖는다 (즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미함). 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (시클로헥실)메틸, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체와 같은 기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 보다 고급의 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 알콕시는 산소 링커 (-O-)를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬이다. 알킬 모이어티는 알케닐 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티는 알키닐 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티는 완전히 포화될 수 있다. 알케닐은 하나 이상의 이중 결합에 더하여 하나 초과의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있다. 알키닐은 하나 이상의 삼중 결합에 더하여 하나 초과의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
"알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-로 예시되지만 이에 제한되지는 않는 알킬에서 유도된 2가 라디칼이다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하며, 6개 이하의 탄소 원자 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 더욱 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은, 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는, 단쇄 알킬 또는 알킬렌기이다. 용어 "알케닐렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 알켄에서 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 용어와 조합으로, 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, O, N, P, Si 및 S)를 포함하는 안정한 직쇄 또는 분지형 비환형 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하며, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 상기 헤테로원자(들) (예를 들어, O, N, P, S, 및 Si)는, 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치, 또는 알킬기가 그 분자의 나머지에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 그 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자가 연속될 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 하나의 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 2개의 선택적으로 상이한 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 3개의 선택적으로 상이한 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 4개의 선택적으로 상이한 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 5개의 선택적으로 상이한 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 8개 이하의 선택적으로 상이한 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로알케닐"은, 단독으로 또는 또 다른 용어와 조합으로, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알케닐은 하나 이상의 이중 결합에 더하여 하나 초과의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 선택적으로 포함할 수 있다. 용어 "헤테로알키닐"은, 단독으로 또는 또 다른 용어와 조합으로, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알키닐은 하나 이상의 삼중 결합에 더하여 하나 초과의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 선택적으로 포함할 수 있다.
"헤테로알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되지만 이에 제한되지는 않는 헤테로알킬에서 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 중 한쪽 또는 양쪽을 점유할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌-디아미노등). 나아가, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 화학식이 기술된 방향이 연결기의 배향을 의미하지는 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 둘 모두를 나타낸다. 전술된 바와 같이, 본원에서, 헤테로알킬기는, -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR', 및/또는 -SO2R'와 같은, 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 기를 포함한다. "헤테로알킬"이 언급되고, 이어서 -NR'R'' 등과 같은 특정 헤테로알킬기의 언급이 이어지는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R''는 중복되거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해된다. 오히려, 상기 특정 헤테로알킬기는 명확성을 부가하기 위해 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은, 본원에서 -NR'R'' 등과 같은 특정 헤테로알킬기를 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 비방향족 환형 버전을 의미하며, 여기서 상기 고리 또는 고리들을 구성하는 탄소는 비수소 원자와의 결합에 참여하는 모든 탄소 원자가로 인해, 반드시 수소에 결합되어야 하는 것은 아니다. 또한, 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 3-히드록시-시클로부트-3-에닐-1,2, 디온, 1H-1,2,4-트리아졸릴-5(4H)-온, 4H-1,2,4-트리아졸릴 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. "시클로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 각각, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬에서 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로시클로알킬 모이어티는 하나의 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 모이어티는 2개의 선택적으로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 모이어티는 3개의 선택적으로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 모이어티는 4개의 선택적으로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 모이어티는 5개의 선택적으로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 모이어티는 8개 이하의 선택적으로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬"과 같은 용어는, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아실"은, 달리 언급되지 않는 한, -C(O)R (여기서 R은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴임)을 의미한다.
"아릴"은 다중불포화 방향족 탄화수소 치환체를 의미하며, 이는 단일 고리 또는 함께 융합되거나 (즉, 융합 고리 아릴) 공유 결합으로 연결된 다중 고리 (바람직하게는 1 내지 3개의 고리)일 수 있다. 융합 고리 아릴은, 융합 고리 중 적어도 하나가 아릴 고리인, 함께 융합된 다중 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은, N, O 또는 S와 같은 헤테로원자를 적어도 하나 함유하는 아릴기 (또는 고리)를 나타내며, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 질소 원자(들)은 선택적으로 4차화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은, 융합 고리 헤테로아릴기 (즉, 융합 고리 중 적어도 하나가 헤테로방향족 고리인, 함께 융합된 다중 고리)를 포함한다. 5,6-융합 고리 헤테로아릴렌은, 하나의 고리는 5원이고, 다른 하나의 고리는 6원이며, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 마찬가지로, 6,6-융합 고리 헤테로아릴렌은, 하나의 고리는 6원이고, 다른 하나의 고리는 6원이며, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 6,5-융합 고리 헤테로아릴렌은, 하나의 고리는 6원이고, 다른 하나의 고리는 5원이며, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환체는, 하기에 기술된 허용가능한 치환체의 군으로부터 선택된다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 각각, 아릴 및 헤테로아릴에서 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 티아나프타닐, 피롤로피리디닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피라지닐, 퀴나졸리노닐, 벤조이속사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 퀴놀릴을 포함한다. 상기 예들은 치환되거나 비치환될 수 있고 상기 각각의 헤테로아릴 예의 2가 라디칼은 헤테로아릴렌의 비제한적인 예이다. 헤테로아릴 모이어티는 하나의 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 2개의 선택적으로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 3개의 선택적으로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 4개의 선택적으로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 5개의 선택적으로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)를 포함할 수 있다. 아릴 모이어티는 단일 고리를 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 2개의 선택적으로 상이한 고리를 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 3개의 선택적으로 상이한 고리를 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 4개의 선택적으로 상이한 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 단일 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 2개의 선택적으로 상이한 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 3개의 선택적으로 상이한 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 4개의 선택적으로 상이한 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 5개의 선택적으로 상이한 고리를 가질 수 있다.
융합 고리 헤테로시클로알킬-아릴은 헤테로시클로알킬에 융합된 아릴이다. 융합 고리 헤테로시클로알킬-헤테로아릴은 헤테로시클로알킬에 융합된 헤테로아릴이다. 융합 고리 헤테로시클로알킬-시클로알킬은 시클로알킬에 융합된 헤테로시클로알킬이다. 융합 고리 헤테로시클로알킬-헤테로시클로알킬은 또 다른 헤테로시클로알킬에 융합된 헤테로시클로알킬이다. 융합 고리 헤테로시클로알킬-아릴, 융합 고리 헤테로시클로알킬-헤테로아릴, 융합 고리 헤테로시클로알킬-시클로알킬, 또는 융합 고리 헤테로시클로알킬-헤테로시클로알킬 각각은 독립적으로, 비치환되거나 본원에 기술된 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
"알킬설포닐"은 화학식 -S(O2)-R' (여기서 R'은 상기에 정의된 치환 또는 비치환된 알킬기임)을 갖는 모이어티를 의미한다. R'는 특정 탄소 수를 가질 수 있다 (예를 들어, "C1-C4 알킬설포닐").
상기 용어 각각 (예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "시클로알킬", "헤테로시클로-알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")은, 지시된 라디칼의 치환 및 비치환된 형태 둘 모두를 포함한다. 각각의 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환체를 하기에 제공하였다.
알킬 및 헤테로알킬 라티칼에 대한 치환체 (알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 종종 지칭되는 기들을 포함함)는, 0 내지 (2m'+1) (여기서 m'는 라디칼의 총 탄소 원자수임) 범위의 수로, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C=(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2로부터 선택되지만 이에 제한되는 것은 아닌 다양한 기 중 하나 이상일 수 있다. R, R', R'', R''' 및 R''''는 각각 바람직하게는, 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 지칭한다. 특정 화합물이 하나 초과의 R기를 포함하는 경우, 예를 들어, 하나 초과의 기가 존재하는 경우 각각의 R', R'', R''' 및 R''''기가 독립적으로 선택되는 것과 같이, 각각의 R기는 독립적으로 선택된다. R' 및 R''가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 치환체에 대한 상기 논의로부터, 당업자는, 용어 "알킬"이, 수소기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예를 들어 할로알킬 (예를 들어, -CF3 및-CH2CF3) 및 아실 (예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하는 것으로 여겨지는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기술된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 다양하며, 0 내지 방향족 고리계 상의 총 개방 원자가 범위의 수로, 예를 들어, -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C=(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 여기서, R', R'', R''', 및 R''''은 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 특정 화합물이 하나 초과의 R기를 포함하는 경우, 예를 들어, 하나 초과의 기가 존재하는 경우 각각의 R', R'', R''' 및 R''''기가 독립적으로 선택되는 것과 같이, 각각의 R기는 독립적으로 선택된다.
2개 이상의 치환체는 선택적으로 연결되어, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리-형성 치환체는 전형적으로, 필수적인 것은 아니지만, 환형 기본 구조에 부착된 것으로 확인된다. 일 양태에서, 상기 고리-형성 치환체는 기본 구조의 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들어, 환형 기본 구조의 인접한 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환체는 융합 고리 구조를 생성한다. 또 다른 양태에서, 상기 고리-형성 치환체는 기본 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 환형 기본 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환체는 스피로시클릭 구조를 생성한다. 또 다른 양태에서, 상기 고리-형성 치환체는 기본 구조의 비인접 구성원에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U- (여기서, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수임)의 고리를 형성할 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2개는 선택적으로 화학식 -A-(CH2)r-B- (여기서, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 치환체로 대체될 수 있다. 이와 같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2개는 선택적으로 화학식 -(CRR')s-X'-(C''R''R''')d- (여기서, s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-임)의 치환체로 대체될 수 있다. 치환체 R, R', R'' 및 R'''는 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 인 (P), 및 규소 (Si)를 포함하는 것으로 여겨진다.
본원에서, "치환체 기"는 하기 모이어티로부터 선택된 기를 의미한다: (A) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및 (B) 하기로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴: (i) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및 (ii) 하기로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴: (a) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴: 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴.
본원에서, "크기-제한된 치환체" 또는 " 크기-제한된 치환체 기"는, "치환체 기"에 대해 전술된 모든 치환체로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 시클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
본원에서, "저급 치환체" 또는 " 저급 치환체 기"는, "치환체 기"에 대해 전술된 모든 치환체로부터 선택된 기이고, 여기서 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 시클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5 내지 9원 헤테로아릴이다.
구현예들에서, 본원의 화합물에서 기술된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환체 기로 치환된다. 더욱 구체적으로, 일부 양태들에서, 본원의 화합물에서 기술된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환체 기로 치환된다. 다른 양태들에서, 이러한 기들 중 적어도 하나 또는 전부는 적어도 하나의 크기-제한된 치환체 기로 치환된다. 다른 양태들에서, 이러한 기들 중 적어도 하나 또는 전부는 적어도 하나의 저급 치환체 기로 치환된다.
본원의 화합물의 구현예들에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은, 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬일 수 있고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 시클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고/거나 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 양태들에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬렌은 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴렌은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌이고/거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴렌이다.
구현예들에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 시클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬은 3 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고/거나 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5 내지 9원 헤테로아릴이다. 양태들에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬렌은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴렌은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌이고/거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환 또는 비치환된 5 내지 9원 헤테로아릴렌이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 기술된 화합물에서 발견되는 특정한 치환체에 따라, 비교적 비독성의 산 또는 염기를 사용하여 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 여겨진다. 본원에 기술된 화합물이 비교적 산성의 관능기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 용매 없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 염기 부가염이 수득될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 비교적 염기성의 관능기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 용매 없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 산 부가염이 수득될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산일수소산, 인산, 인산일수소산, 인산이수소산, 황산, 황산일수소산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산에서 유도된 것들뿐 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산에서 유도된 염을 포함한다. 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)] 참조). 본원에 기술된 특정 화합물은, 상기 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 관능기를 모두 함유한다.
상기 화합물의 중성 형태는 바람직하게는, 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 (parent) 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생된다. 상기 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하다.
본원에 기술된 화합물은 수화된 형태를 비롯한 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 포함하며; 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 기하 이성질체, 절대 입체화학의 관점에서 아미노산에 대하여 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 입체 이성질체 형태, 및 개별 이성질체가 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시내용은 라세미 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 것으로 여겨진다. 광학 활성인 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는, 키랄 신톤 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배치를 포함하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물이 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀계 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서, "호변 이성질체"는, 평형 상태로 존재하며 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다. 특정 화합물이 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조들은 또한, 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 화합물들은 본 구조들을 가질 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 자연적이지 않은 비율의 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은, 예를 들어 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다.
기호 "-"는 분자 또는 화학식의 나머지에 대한 화학적 모이어티의 부착점을 나타낸다.
구현예들에서, 본원에 기술된 화합물은 R2 및/또는 다른 변수의 다수의 경우를 포함할 수 있다. 양태들에서, 각각의 변수는 선택적으로 상이할 수 있고, 더 명확하게 하기 위해 각각의 기를 구별하기 위해 적절히 표지될 수 있다. 예를 들어, 각각의 R2가 상이한 경우, 이들은 예를 들어, 각각 R2.1, R2.2, R2.3, 및/또는 R2.4로 지칭될 수 있고, 여기서 R2의 정의는 R2.1, R2.2, R2.3, 및/또는 R2에 의해 추정된다. R2의 정의 내에서 사용되는 변수들 및/또는 다수의 경우들에서 나타나며 상이한 다른 변수들은, 유사하게, 더 명확하게 하기 위해 각각의 기를 구별하기 위해 적절히 표지될 수 있다. 양태들에서, 상기 화합물은 본원 (예를 들어, 양태, 구현예, 실시예, 청구범위, 표, 도식, 또는 도면)에 기술된 화합물이다.
본원에 사용된 단수 형태의 표현은 하나 이상을 의미한다. 또한, 본원에서, 구절 "~로 치환된"은, 명시된 기가 명명된 치환체 중 임의의 것 또는 전부 중 하나 이상으로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 알킬 또는 헤테로아릴기와 같은 기가 "비치환된 C1-C20 알킬 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬로 치환된" 경우, 상기 기는 하나 이상의 비치환된 C1-C20 알킬 및/또는 하나 이상의 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬을 함유할 수 있다.
특정 모이어티가 R 치환체로 치환되는 경우 또한, 그 기는 "R-치환된"으로 지칭될 수 있다. 특정 모이어티가 R-치환된 경우, 상기 모이어티는 적어도 하나의 R 치환체로 치환되고, 각각의 R 치환체는 선택적으로 상이하다. 예를 들어, 본원의 모이어티가 R12-치환 또는 비치환된 알킬인 경우, 복수의 R12 치환체가 알킬 모이어티에 부착 될 수 있으며, 여기서 각각의 R12 치환체는 선택적으로 상이하다. R-치환된 모이어티가 복수의 R 치환체로 치환되는 경우, 본원에서 각각의 R-치환체는 R', R'' 등과 같은 프라임 기호 (')를 사용하여 구별될 수 있다. 예를 들어, 특정 모이어티가 R12-치환 또는 비치환된 알킬이고, 상기 모이어티가 복수의 R12 치환체로 치환된 경우, 상기 복수의 R12 치환체는 R12', R12'', R12''' 등으로 구별될 수 있다. 양태들에서, R 치환체의 복수는 3이다. 양태들에서, R 치환체의 복수는 2이다.
구현예들에서, 본원에 기술된 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 다른 변수의 다수의 경우를 포함할 수 있다. 이러한 양태들에서, 각각의 변수는 선택적으로 상이할 수 있고, 더 명백하게하기 위해 각각의 기를 구별하기 위해 적절히 표지될 수 있다. 예를 들어, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, 및/또는 R14가 상이한 경우, 이들은 예를 들어 각각 R1.1, R1.2, R1.3, R1.4, R2.1, R2.2, R2.3, R2.4, R3.1, R3.2, R3.3, R3.4, R4.1, R4.2, R4.3, R4.4, R5.1, R5.2, R5.3, R5.4, R6.1, R6.2, R6.3, R6.4, R7.1, R7.2, R7.3, R7.4, R9.1, R9.2, R9.3, R9.4, R10.1, R10.2, R10.3, R10.4, R11.1, R11.2, R11.3, R11.4, R12.1, R12.2, R12.3, R12.4, R13.1, R13.2, R13.3, R13.4, R14.1, R14.2, R14.3, 및/또는 R14.4로 지칭될 수 있고, 여기서 R1의 정의는 R1.1, R1.2, R1.3, 및/또는 R1.4에 의해 추정되고, R2의 정의는 R2.1, R2.2, R2.3, 및/또는 R2.4에 의해 추정되고, R3의 정의는 R3.1, R3.2, R3.3, 및/또는 R3.4에 의해 추정되고, R4의 정의는 R4.1, R4.2, R4.3, 및/또는 R4.4에 의해 추정되고, R5의 정의는 R5.1, R5.2, R5.3, 및/또는 R5.4에 의해 추정되고, R6의 정의는 R6.1, R6.2, R6.3, 및/또는 R6.4에 의해 추정되고, R7의 정의는 R7.1, R7.2, R7.3, 및/또는 R7.4에 의해 추정되고, R9의 정의는 R9.1, R9.2, R9.3, 및/또는 R9.4에 의해 추정되고, R10의 정의는 R10.1, R10.2, R10.3, 및/또는 R10.4에 의해 추정되고, R11의 정의는 R11.1, R11.2, R11.3, 및/또는 R11.4에 의해 추정되고, R12의 정의는 R12.1, R12.2, R12.3, 및/또는 R12.4에 의해 추정되고, R13의 정의는 R13.1, R13.2, R13.3, 및/또는 R13.4에 의해 추정되고, R14의 정의는 R14.1, R14.2, R14.3, 및/또는 R14.4에 의해 추정된다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13 및/또는 R14의 정의 내에서 사용되는 변수들, 및/또는 여러 경우들에서 나타나며 상이한 변수들은, 유사하게, 더 명확하게 하기 위해 각각의 기를 구별하기 위해 적절하게 표지될 수 있다.
본원의 화합물의 설명은 당업자에게 공지된 화학 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 특정 기가 다수의 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환은, 화학 결합의 원리를 따르고, 본질적으로 불안정하지 않고/거나 주위 조건, 예를 들어 수성, 중성 및 몇몇 공지된 생리적 조건 하에서 불안정할 것으로 당업자에게 공지된 화합물을 제조하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 공지된 화학 결합의 원리에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착되어, 본질적으로 불안정한 화합물을 회피한다.
약학적 제제
양태들에서, 본 개시내용은 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고; 여기서 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 계면 활성제, 윤활제, 활택제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 추가로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 과립을 제공하고; 여기서 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 계면 활성제, 윤활제, 활택제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 추가로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구 제제를 제공하고; 여기서 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 계면 활성제, 윤활제, 활택제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 추가로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 정제를 제공하고; 여기서 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 계면 활성제, 윤활제, 활택제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 추가로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 분말을 제공하고; 여기서 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 계면 활성제, 윤활제, 활택제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 추가로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 불활성 코어 및 약물 층을 포함하는 비드를 제공하며, 여기서 상기 약물 층은 미분화된 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고; 상기 미분화된 약물 입자는 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 결정질이다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 계면 활성제, 윤활제, 활택제 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 추가로 포함한다. 상기 약물 층은 상기 불활성 코어를 둘러싼다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 양태들에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기 형태이다. 양태들에서, 화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 양태들에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 양태들에서, 화학식 (II)의 화합물은 유리 염기 형태이다. 양태들에서, 화학식 (II)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 양태들에서, 화학식 (II)의 화합물은 결정질이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 양태들에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 양태들에서, 화학식 (III)의 화합물은 유리 염기 형태이다. 양태들에서, 화학식 (III)의 화합물은 결정질이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 양태들에서, 화학식 (IIIA)의 화합물은 유리 염기 형태이다. 양태들에서, 화학식 (IIIA)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 양태들에서, 화학식 (IIIA)의 화합물은 결정질이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 양태들에서, 화학식 (IIIB)의 화합물은 유리 염기 형태이다. 양태들에서, 화학식 (IIIB)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 양태들에서, 화학식 (IIIB)의 화합물은 결정질이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 라세미 혼합물이다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 유효량으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 1 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 2 중량% 내지 약 48 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 3 중량% 내지 약 47 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 4 중량% 내지 약 46 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 6 중량% 내지 약 44 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 7 중량% 내지 약 43 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 8 중량% 내지 약 42 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 9 중량% 내지 약 41 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 11 중량% 내지 약 39 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 12 중량% 내지 약 38 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 13 중량% 내지 약 37 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 14 중량% 내지 약 36 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 16 중량% 내지 약 34 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 17 중량% 내지 약 33 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 18 중량% 내지 약 32 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 19 중량% 내지 약 31 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 21 중량% 내지 약 29 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 22 중량% 내지 약 28 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 23 중량% 내지 약 27 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 24 중량% 내지 약 26 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 16 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 17 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 18 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 19 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 21 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 22 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 23 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 24 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 26 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 27 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 28 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 29 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 31 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 32 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 33 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 34 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 약 35 중량%의 양으로 존재한다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 50 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 45 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 40 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 35 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 29 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 28 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 27 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 26 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 25 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 24 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 23 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 22 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 21 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 19 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 18 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 17 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 16 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 15 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 14 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 13 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 12 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 11 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 9 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 8 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 7 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 6 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 5 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는다. 본원에 기술된 미분화된 약물 입자의 입자 크기 분포는 레이저 회절 분광법에 의해 측정된다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 15 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 14 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 13 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 12 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 11 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 10 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 9.5 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 9 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 8.5 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 8 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 7.5 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 7 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 6.5 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 6 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 5.5 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 5 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 4.5 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 4 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 3.5 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 3 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2.5 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2 마이크론 이하의 D50을 갖는 크기 분포를 갖는다. 본원에 기술된 미분화된 약물 입자의 입자 크기 분포는 레이저 회절 분광법에 의해 측정된다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 10 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 9 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 8 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 7 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 6 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 5 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 4 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 3 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2.9 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2.8 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2.7 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2.6 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2.5 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2.4 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2.3 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2.2 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2.1 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 2 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 1.9 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 1.8 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 1.7 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 1.6 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 1.5 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 1.4 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 1.3 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 1.2 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 1.1 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 1 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 0.9 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 0.8 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 0.7 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 0.6 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 약 0.5 마이크론 이하의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 본원에 기술된 미분화된 약물 입자의 입자 크기 분포는 레이저 회절 분광법에 의해 측정된다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 20 마이크론 미만의 D90; 10 마이크론 미만의 D50; 및 5 마이크론 미만의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 20 마이크론 미만의 D90; 6 마이크론 미만의 D50; 및 2 마이크론 미만의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 15 마이크론 미만의 D90; 8 마이크론 미만의 D50; 및 3 마이크론 미만의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 12 마이크론 미만의 D90; 5 마이크론 미만의 D50; 및 1.5 마이크론 미만의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 11 마이크론 미만의 D90; 4.5 마이크론 미만의 D50; 및 1.2 마이크론 미만의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 10 마이크론 미만의 D90; 4 마이크론 미만의 D50; 및 1.1 마이크론 미만의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 양태들에서, 상기 미분화된 약물 입자는 9 마이크론 미만의 D90; 3.5 마이크론 미만의 D50; 및 1 마이크론 미만의 D10을 갖는 크기 분포를 갖는다. 본원에 기술된 미분화된 약물 입자의 입자 크기 분포는 레이저 회절 분광법에 의해 측정된다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 당업계에 공지된 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제가 사용될 수 있다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 붕해제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 결합제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제 및 붕해제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제 및 결합제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 붕해제 및 결합제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제 및 결합제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제 및 윤활제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 붕해제 및 윤활제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 결합제 및 윤활제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 계면 활성제, 활택제 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 본원에 기술된 약학적 조성물, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 제조, 분말 흐름, 화학적 특성 (예를 들어, 안정성) 또는 생물학적 특성 (예를 들어, 흡수)을 향상시키기 위한 하나 이상의 추가적인 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 충전제는 당업계에 공지된 임의의 충전제일 수 있다. 양태들에서, 상기 충전제는 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 충전제는 폴리올이다. 양태들에서, 상기 충전제는 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합이다. 양태들에서, 상기 충전제는 만니톨이다. 양태들에서, 상기 충전제는 말티톨이다. 양태들에서, 상기 충전제는 락토오스이다. 양태들에서, 상기 충전제는 말토덱스트린이다. 양태들에서, 상기 충전제는 미정질 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 충전제는 폴리올 및 말토덱스트린이다. 양태들에서, 상기 충전제는 (i) 말토덱스트린 및 (ii) 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 충전제는 (i) 말토덱스트린 및 (ii) 만니톨을 포함한다. 양태들에서, 상기 충전제는 (i) 말토덱스트린 및 (ii) 락토오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 충전제는 폴리올 및 미정질 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 충전제는 (i) 미정질 셀룰로오스 및 (ii) 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 충전제는 (i) 미정질 셀룰로오스 및 (ii) 만니톨을 포함한다. 양태들에서, 상기 충전제는 (i) 미정질 셀룰로오스 및 (ii) 락토오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 충전제는 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 충전제는 폴리올, 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 충전제는 (i) 말토덱스트린, (ii) 미정질 셀룰로오스 및 (iii) 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 충전제는 (i) 말토덱스트린, (ii) 미정질 셀룰로오스 및 (iii) 만니톨을 포함한다. 양태들에서, 상기 충전제는 (i) 말토덱스트린, (ii) 미정질 셀룰로오스 및 (iii) 락토오스를 포함한다.
본원에 기술된 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드 내의 충전제가 만니톨을 포함하는 경우, 상기 만니톨은 결정질 만니톨, 분무 건조 만니톨 또는 이들의 조합이다. 양태들에서, 상기 만니톨은 결정질 만니톨이다. 양태들에서, 상기 만니톨은 분무 건조 만니톨이다. 양태들에서, 상기 만니톨은 결정질 만니톨 및 분무 건조 만니톨을 포함하고, 여기서 상기 결정질 만니톨 대 상기 분무 건조 만니톨의 비율은 약 25:1 내지 약 1:25; 또는 약 20:1 내지 약 1:20; 또는 약 15:1 내지 약 1:15; 또는 약 10:1 내지 약 1:10; 또는 약 8:1 내지 약 1:8이다. 양태들에서, 상기 결정질 만니톨 대 상기 분무 건조 만니톨의 비율은 약 5:1 내지 약 1:5이다. 양태들에서, 상기 결정질 만니톨 대 상기 분무 건조 만니톨의 비율은 약 3:1 내지 약 1:3이다. 양태들에서, 상기 결정질 만니톨 대 상기 분무 건조 만니톨의 비율은 약 3:1 내지 약 1:1이다. 양태들에서, 상기 결정질 만니톨 대 상기 분무 건조 만니톨의 비율은 약 2.5:1 내지 약 1.5:1이다. 양태들에서, 상기 결정질 만니톨 대 상기 분무 건조 만니톨의 비율은 약 2:1이다. 양태들에서, 상기 만니톨은 약 10 마이크론 내지 약 600 마이크론의 입자 크기 (평균 직경, 레이저 회절에 의해 측정됨)를 갖는다. 양태들에서, 상기 만니톨은 약 25 마이크론 내지 약 250 마이크론의 입자 크기 (평균 직경, 레이저 회절에 의해 측정됨)를 갖는다. 양태들에서, 상기 만니톨은 약 25 마이크론 내지 약 160 마이크론의 입자 크기 (평균 직경, 레이저 회절에 의해 측정됨)를 갖는 결정질 만니톨이다. 양태들에서, 상기 만니톨은 약 40 마이크론 내지 약 60 마이크론의 입자 크기 (평균 직경, 레이저 회절에 의해 측정됨)를 갖는 결정질 만니톨이다. 양태들에서, 상기 만니톨은 약 50 마이크론의 입자 크기 (평균 직경, 레이저 회절에 의해 측정됨)를 갖는 결정질 만니톨이다 (PEARLITOL® 50C로 상업적으로 입수가능함). 양태들에서, 상기 만니톨은 약 100 마이크론 내지 약 500 마이크론의 입자 크기를 갖는 분무 건조 만니톨이다. 양태들에서, 상기 만니톨은 약 100 마이크론 내지 약 200 마이크론의 입자 크기를 갖는 분무 건조 만니톨이다. 양태들에서, 상기 만니톨은 약 180 마이크론의 입자 크기를 갖는 분무 건조 만니톨이다 (PEARLITOL® 200 SD로 상업적으로 입수가능함). 양태들에서, 상기 만니톨은 약 25 마이크론 내지 약 160 마이크론의 입자 크기를 갖는 결정질 만니톨, 및 약 80 마이크론 내지 약 200 마이크론의 입자 크기를 갖는 분무 건조 만니톨을 포함하며, 여기서 상기 결정질 만니톨 대 상기 분무 건조 만니톨의 비율은 약 10:1 내지 약 1:10; 또는 약 5:1 내지 약 1:5이거나; 또는 상기 비율은 약 3:1 내지 약 1:3이거나, 또는 상기 비율은 약 3:1 내지 약 1:1이거나; 또는 상기 비율은 약 2.5:1 내지 약 1.5:1이거나; 또는 상기 비율은 약 2:1이거나; 또는 상기 비율은 약 1.9:1이거나; 또는 상기 비율은 약 2:1 내지 약 1.9:1이다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 충전제는 상기 약학적 조성물, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드 내에 적절한 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 10 중량% 내지 약 95 중량%; 또는 약 15 중량% 내지 약 90 중량%; 또는 약 20 중량% 내지 약 80 중량%; 또는 약 20 중량% 내지 약 75 중량%; 또는 약 20 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 30 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 30 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 30 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 40 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 40 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 40 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 50 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 50 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 55 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 55 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 55 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 51 중량% 내지 약 69 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 52 중량% 내지 약 68 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 53 중량% 내지 약 67 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 54 중량% 내지 약 66 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 55 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 56 중량% 내지 약 64 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 57 중량% 내지 약 63 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 58 중량% 내지 약 62 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 59 중량% 내지 약 61 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 60 중량% 내지 약 61 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 60 중량% 내지 약 62 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 51 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 52 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 53 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 54 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 55 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 56 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 57 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 58 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 59 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 60 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 60.25 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 60.5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 60.75 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 61 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 61.25 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 61.5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 61.75 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 62 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 62.25 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 62.5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 62.75 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 63 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 64 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 65 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 66 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 67 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 68 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 69 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 충전제는 약 70 중량%의 양으로 존재한다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 붕해제는 당업계에 공지된 임의의 붕해제일 수 있다. 양태들에서, 상기 붕해제는 슈퍼 붕해제이다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약학적으로 허용가능한 중합체이다. 양태들에서, 상기 붕해제는 카르복시알킬 셀룰로오스 (예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 가교 카르복시메틸 셀룰로오스), 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 카르복시알킬 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 가교 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체를 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 카르복시알킬 셀룰로오스 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 가교 카르복시알킬 셀룰로오스 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 카르복시알킬 셀룰로오스 및 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체를 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 가교 카르복시알킬 셀룰로오스 및 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체를 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 카르복시알킬 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체를 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 가교 카르복시알킬 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체를 포함한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체를 포함한다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 붕해제는 상기 약학적 조성물, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드 내에 적절한 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 1 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 1 중량% 내지 약 14 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 1 중량% 내지 약 13 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 1 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 1 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 2 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 2 중량% 내지 약 14 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 2 중량% 내지 약 13 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 2 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 2 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 3 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 4 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 5 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 6 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 7 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 6 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 4 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 5 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 6 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 7 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 8 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 5 중량% 내지 약 13 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 6 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 7 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 8 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 붕해제는 약 11 중량%의 양으로 존재한다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 결합제는 당업계에 공지된 임의의 결합제일 수 있다. 양태들에서, 상기 결합제는 약학적으로 허용가능한 중합체이다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시알킬 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 알킬 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 옥수수 전분을 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시알킬 셀룰로오스 및 알킬 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시알킬 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 알킬 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 히드록시알킬 셀룰로오스는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 에틸메틸 셀룰로오스 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 알킬 셀룰로오스는 메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 결합제는 에틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 에틸메틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 에틸메틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 메틸 셀룰로오스 및 에틸메틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 에틸 셀룰로오스 및 에틸메틸 셀룰로오스를 포함한다. 양태들에서, 상기 결합제는 메틸 셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스를 포함한다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 결합제는 상기 약학적 조성물, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드 내에 적절한 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%; 또는 약 0.1 중량% 내지 약 45 중량%; 또는 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%; 또는 약 0.1 중량% 내지 약 35 중량%; 또는 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 0.1 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 0.5 중량% 내지 약 7 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 1 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 2 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 1 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 2 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 3 중량% 내지 약 7 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 0.5 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 1 중량% 내지 약 7 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 2 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 3 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 1 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 3 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 4 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 6 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 7 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 결합제는 약 8 중량%의 양으로 존재한다.
양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드는 윤활제를 추가로 포함한다. 상기 윤활제는 당업계에 공지된 임의의 윤활제일 수 있다. 양태들에서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 올리에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 또는 이들 중 둘 이상의 조합이다. 양태들에서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 스테아르산을 포함한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드의 양태들에서, 상기 윤활제는 상기 약학적 조성물, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드 내에 적절한 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 1 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 1.5 중량% 내지 약 3.5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 2 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 2 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 1 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 1.25 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 1.5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 1.75 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 2.25 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 2.5 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 2.75 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 3 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 4 중량%의 양으로 존재한다. 양태들에서, 상기 윤활제는 약 5 중량%의 양으로 존재한다.
양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드는 계면 활성제를 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 계면 활성제는 음이온성 계면 활성제, 예를 들어 암모늄 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 에테르 설페이트, 나트륨 미레스 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트 등을 포함한다. 양태들에서, 상기 계면 활성제는 양쪽이온성 계면 활성제, 예를 들어 인지질, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린 등이다. 양태들에서, 상기 계면 활성제는 양이온성 계면 활성제, 예를 들어 4차 암모늄 및 피리디늄 양이온성 계면 활성제이다. 양태들에서, 상기 계면 활성제는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 폴록사머 등이다.
양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 캡슐, 분말 및 비드는 활택제를 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 활택제는 콜로이드성 실리카, 이산화 규소, 활석 또는 이들의 조합이다. 양태들에서, 상기 활택제는 콜로이드성 실리카이다. 양태들에서, 상기 활택제는 활석이다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, (ii)는 폴리올이다. 양태들에서, (ii)는 말토덱스트린이다. 양태들에서, (ii)는 미정질 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올 및 말토덱스트린이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올 및 미정질 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올, 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 폴리올은 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨 및 말토덱스트린이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨 및 미정질 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨, 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, (ii)는 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스는 가교 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스는 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리비닐피롤리돈 중합체이다. 양태들에서, (ii)는 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 중합체를 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, (ii)는 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 히드록시알킬 셀룰로오스 및 알킬 셀룰로오스를 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 및 (iii) 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, (ii)는 폴리올이고 (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 말토덱스트린이고 (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 미정질 셀룰로오스이고 (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올 및 말토덱스트린을 포함하고 (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고 (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고 (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올, 말토덱스트린및 미정질 셀룰로오스를 포함하고 (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 폴리올은 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨이고 (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨 및 말토덱스트린을 포함하고 (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고 (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨, 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고 (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 및 (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, (ii)는 폴리올이고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 말토덱스트린이고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 미정질 셀룰로오스를 포함하고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올 및 말토덱스트린을 포함하고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올, 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 폴리올은 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨이고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨 및 말토덱스트린을 포함하고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨, 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 히드록시알킬 셀룰로오스는 히드록시프로필 셀룰로오스이다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 및 (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, (ii)는 카르복시메틸 셀룰로오스이고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스는 가교 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스는 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리비닐피롤리돈 중합체이고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 중합체를 포함하고 (iii)은 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 히드록시알킬 셀룰로오스는 히드록시프로필 셀룰로오스이다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 및 (iv) 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, (ii)는 폴리올이고, (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이고 (iv)는 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 말토덱스트린이고, (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이고 (iv)는 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 미정질 셀룰로오스이고, (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이고 (iv)는 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올 및 말토덱스트린을 포함하고, (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이고 (iv)는 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고, (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이고 (iv)는 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고, (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이고 (iv)는 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 폴리올, 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고, (iii)은 카르복시메틸 셀룰로오스이고 (iv)는 히드록시알킬 셀룰로오스이다. 양태들에서, 상기 폴리올은 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합이다. 양태들에서, 상기 히드록시알킬 셀룰로오스는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태들에서, (ii)는 만니톨이고, (iii)은 가교 카르복시메틸 셀룰로오스이고, (iv)는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨 및 말토덱스트린을 포함하고, (iii)은 가교 카르복시메틸 셀룰로오스이고, (iv)는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고, (iii)은 가교 카르복시메틸 셀룰로오스이고, (iv)는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 양태들에서, (ii)는 만니톨, 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함하고, (iii)은 가교 카르복시메틸 셀룰로오스이고, (iv)는 히드록시프로필 셀룰로오스이다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 충전제; 및 (iii) 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제를 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제를 추가로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 만니톨; (iii) 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 미정질 셀룰로오스; 및 (iv) 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 추가로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 만니톨; (iii) 약 10 중량% 내지 약 15 중량%의 미정질 셀룰로오스; 및 (iv) 약 4 중량% 내지 약 8 중량%의 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 추가로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 30 중량% 내지 약 50 중량%의 만니톨; (iii) 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 미정질 셀룰로오스; 및 (iv) 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 만니톨은 분무 건조 만니톨 및 결정질 만니톨을 약 1:1.5 내지 약 1:2.5의 중량비로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 23 중량% 내지 약 27 중량%의 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 37 중량% 내지 약 40 중량%의 만니톨; (iii) 약 21 중량% 내지 약 24 중량%의 미정질 셀룰로오스; 및 (iv) 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 2 중량% 내지 약 6 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 만니톨은 분무 건조 만니톨 및 결정질 만니톨을 약 1:1.5 내지 약 1:2.5의 중량비로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 24 중량% 내지 약 26 중량%의 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 38 중량% 내지 약 39 중량%의 만니톨; (iii) 약 22 중량% 내지 약 23 중량%의 미정질 셀룰로오스; 및 (iv) 약 7 중량% 내지 약 9 중량%의 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 3 중량% 내지 약 5 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 만니톨은 분무 건조 만니톨 및 결정질 만니톨을 약 1:1.5 내지 약 1:2.5의 중량비로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 (i) 약 25 중량%의 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 38.25 중량%의 만니톨; (iii) 약 22.5 중량%의 미정질 셀룰로오스; 및 (iv) 약 8 중량%의 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 약학적 조성물, 경구 제제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 제공한다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 4 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 만니톨은 분무 건조 만니톨 및 결정질 만니톨을 약 1:1.5 내지 약 1:2.5의 중량비로 포함한다.
양태들에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 정제, 분말, 경구 제제 및 비드의 생물학적으로 동등한 제제를 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 약학적 조성물 No. 6을 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 표 11a에 제시된 약학적 조성물 No. 6 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제를 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 표 11b에 제시된 약학적 조성물 No. 6 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제를 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 약학적 조성물 No. 5를 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 표 9a에 제시된 약학적 조성물 No. 5 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제를 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 표 9b에 제시된 약학적 조성물 No. 5 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제를 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 약학적 조성물 No. 4를 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 약학적 조성물 No. 3 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제를 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 약학적 조성물 No. 2 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제를 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 약학적 조성물 No. 1 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제를 제공한다.
약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드)를 비롯한 본원에 제공된 조성물의 구현예들에서, 상기 조성물은 하나 이상의 A2A 수용체 길항제 이외의 다른 활성 약학적 성분을 포함하지 않는다. 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드)를 비롯한 본원에 제공된 조성물의 양태들에서, 상기 조성물은 단일 유형의 A2A 수용체 길항제만을 포함한다. 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드)를 비롯한 본원에 제공된 조성물의 양태들에서, 상기 조성물은 단일 유형의 A2A 수용체 길항제만을 포함하고 다른 활성 약학적 성분을 포함하지 않는다. 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드)를 비롯한 본원에 제공된 조성물의 양태들에서, 상기 조성물은 단일 유형의 A2A 수용체 길항제만을 포함하고, 약학적 부형제 또는 다른 활성 약학적 성분을 포함하지 않는다.
경구 제제
양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 경구 제제이다. 경구 제제는 환자에 의한 섭취에 적합한 정제, 환제, 분말, 샤셋, 스틱 팩, 필름, 당의정, 캡슐, 웨이퍼, 필름, 액체, 로젠지, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 분말, 정제, 과립, 비드, 캡슐, 필름, 웨이퍼, 저작성 제제 및 분산성 과립을 포함한다. 액체 경구 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 다른 경구 투여 제제는 경구 점막 제제, 예를 들어 설하 또는 협측 제제, 예를 들어 정제, 필름 또는 웨이퍼를 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제는 본원에 기술된 정제이다. 양태들에서, 상기 정제는 압축 정제이다. 양태들에서, 상기 정제는 외부 층 내에 캡슐화된다. 양태들에서, 상기 정제는 외부 장용층 내에 캡슐화된다. 양태들에서, 상기 정제는 속붕해성 정제이다. 양태들에서, 상기 정제는 설하 정제이다. 양태들에서, 상기 정제는 협측 정제이다. 양태들에서, 상기 정제는 속붕해성 설하 정제이다. 양태들에서, 상기 정제는 속붕해성 협측 정제이다. 양태들에서, 상기 정제는 본원에 기술된 약학적 조성물을 압축함으로써 형성된다. 양태들에서, 상기 정제는 본원에 기술된 과립을 압축함으로써 형성된다. 양태들에서, 상기 정제는 본원에 기술된 과립을 압축함으로써 형성되며, 여기서 상기 과립은 외부 코팅 층을 가지며, 상기 정제는 선택적으로 외부 코팅 층을 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 정제는 본원에 기술된 약학적 조성물을 압축함으로써 형성된다. 양태들에서, 상기 정제는 본원에 기술된 분말을 압축함으로써 형성된다. 양태들에서, 상기 정제는 본원에 기술된 비드를 압축함으로써 형성된다. 양태들에서, 상기 정제는 본원에 기술된 비드를 압축함으로써 형성되며, 여기서 상기 비드는 외부 코팅 층을 가지며, 상기 정제는 선택적으로 외부 코팅 층을 추가로 포함한다. 양태들에서, 상기 외부 코팅 층은 장용 코팅을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제는 캡슐이다. 양태들에서, 상기 캡슐은 캡슐 쉘 내에 캡슐화된 본원에 기술된 약학적 조성물을 포함하고, 여기서 상기 캡슐 쉘은 선택적으로 외부 코팅 층 내에 추가로 캡슐화된다. 양태들에서, 상기 캡슐은 캡슐 쉘 내에 캡슐화된 본원에 기술된 과립을 포함하고, 여기서 상기 캡슐 쉘은 선택적으로 외부 코팅 층 내에 추가로 캡슐화된다. 양태들에서, 상기 캡슐은 캡슐 쉘 내에 캡슐화된 본원에 기술된 과립을 포함하고, 여기서 상기 과립은 외부 코팅 층을 포함하고, 상기 캡슐 쉘은 선택적으로 외부 코팅 층 내에 추가로 캡슐화된다. 양태들에서, 상기 캡슐은 캡슐 쉘 내에 캡슐화된 본원에 기술된 비드를 포함하고, 여기서 상기 비드는 외부 코팅 층을 포함하고, 상기 캡슐 쉘은 선택적으로 외부 코팅 층 내에 추가로 캡슐화된다. 양태들에서, 상기 캡슐은 캡슐 쉘 내에 캡슐화된 본원에 기술된 분말을 포함하고, 여기서 상기 캡슐 쉘은 선택적으로 외부 코팅 층 내에 추가로 캡슐화된다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 고체 캡슐이다. 양태들에서, 상기 캡슐은 속붕해성 캡슐이다. 양태들에서, 상기 외부 코팅 층은 장용 코팅을 포함한다. 양태들에서, 상기 캡슐 쉘은 장용 중합체를 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제는 과립이고, 여기서 상기 과립은 본원에 기술된 약학적 조성물을 포함한다. 양태들에서, 상기 과립은 코팅 층을 포함한다. 양태들에서, 복수의 과립은 코팅 층을 포함하고 복수의 과립은 코팅 층을 포함하지 않는다. 양태들에서, 상기 과립은 식품 또는 액체 상에 또는 내에 뿌려지거나 경구 투여를 위해 직접 제공된다.
양태들에서, 상기 경구 제제는 분말이고, 여기서 상기 분말은 본원에 기술된 약학적 조성물을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 재구성가능한 분말이다. 상기 재구성 가능한 분말은 섭취를 위해 액체에 첨가될 수 있으며, 여기서 상기 분말은 상기 액체에 용해되거나 또는 상기 분말은 상기 액체 중의 현탁액을 형성한다. 양태들에서, 상기 분말은 경구 투여를 위해 식품 상에 또는 내에 뿌려진다.
양태들에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 약학적 조성물을 함유하는 샤셋을 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 과립을 함유하는 샤셋을 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 분말을 함유하는 샤셋을 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 비드를 함유하는 샤셋을 제공한다. 샤셋은 내용물이 음식 내에 뿌려지거나 액체에 첨가되는 경우에 유용한 포장재이다.
구현예들에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 약학적 조성물을 함유하는 스틱 팩을 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 과립을 함유하는 스틱 팩을 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 분말을 함유하는 스틱 팩을 제공한다. 양태들에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 비드를 함유하는 스틱 팩을 제공한다. 스틱 팩은 내용물이 음식 내에 뿌려지거나 액체에 첨가되는 경우에 유용한 포장재이다.
구현예들에서, 상기 정제, 캡슐, 과립 및 비드를 비롯한 본원에 기술된 경구 제제는 코팅을 포함한다. 양태들에서, 상기 코팅은 상기 제제를 둘러싸며, 즉, 상기 코팅은 상기 제제가 상기 층 내에 (층으로) 둘러싸여 있는 층을 형성한다. 양태들에서, 상기 코팅은 상기 제제를 부분적으로 둘러싼다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 코팅을 포함하는 정제이다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 코팅을 포함하는 압축 정제이다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 코팅을 포함하는 캡슐이다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 코팅으로 둘러싸인 과립을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제는 코팅으로 둘러싸인 비드를 포함한다. 양태들에서, 상기 코팅은 장용 코팅이다.
양태들에서, 상기 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 비드를 비롯한 본원에 기술된 경구 제제는 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량은 약 1 mg 내지 약 900 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량은 약 1 mg 내지 약 800 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량은 약 1 mg 내지 약 700 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량은 약 1 mg 내지 약 600 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량은 약 1 mg 내지 약 500 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량은 약 1 mg 내지 약 400 mg이다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 1 mg 내지 약 50 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 5 mg 내지 약 40 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 5 mg 내지 약 30 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 5 mg 내지 약 20 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 5 mg 내지 약 10 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 5 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 10 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 20 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 25 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 20 mg 내지 약 100 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 25 mg 내지 약 75 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 30 mg 내지 약 70 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 40 mg 내지 약 60 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 50 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 50 mg 내지 약 150 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 80 mg 내지 약 120 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 85 mg 내지 약 115 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 90 mg 내지 약 110 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 95 mg 내지 약 105 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 100 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 100 mg 내지 약 200 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 110 mg 내지 약 190 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 120 mg 내지 약 180 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 130 mg 내지 약 170 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 140 mg 내지 약 160 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 150 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 150 mg 내지 약 250 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 170 mg 내지 약 230 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 180 mg 내지 약 220 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 185 mg 내지 약 215 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 190 mg 내지 약 210 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 195 mg 내지 약 205 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 200 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 200 mg 내지 약 300 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 210 mg 내지 약 290 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 220 mg 내지 약 280 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 230 mg 내지 약 270 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 240 mg 내지 약 260 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 250 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 250 mg 내지 약 350 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 270 mg 내지 약 330 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 280 mg 내지 약 320 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 285 mg 내지 약 315 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 290 mg 내지 약 310 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 295 mg 내지 약 305 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 300 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 300 mg 내지 약 400 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 310 mg 내지 약 390 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 320 mg 내지 약 380 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 330 mg 내지 약 370 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 340 mg 내지 약 360 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 350 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 350 mg 내지 약 450 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 370 mg 내지 약 430 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 380 mg 내지 약 420 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 385 mg 내지 약 415 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 390 mg 내지 약 410 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 395 mg 내지 약 405 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 400 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 400 mg 내지 약 500 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 410 mg 내지 약 490 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 420 mg 내지 약 480 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 430 mg 내지 약 470 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 440 mg 내지 약 460 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 450 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 450 mg 내지 약 550 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 470 mg 내지 약 530 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 480 mg 내지 약 520 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 485 mg 내지 약 515 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 490 mg 내지 약 510 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 495 mg 내지 약 505 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 500 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 500 mg 내지 약 600 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 510 mg 내지 약 590 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 520 mg 내지 약 580 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 530 mg 내지 약 570 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 540 mg 내지 약 560 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 550 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 550 mg 내지 약 650 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 570 mg 내지 약 630 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 580 mg 내지 약 620 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 585 mg 내지 약 615 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 590 mg 내지 약 610 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 595 mg 내지 약 605 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다. 양태들에서, 상기 경구 제제, 예를 들어 정제 및 캡슐은 약 600 mg의 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 투여량을 포함한다.
특성
본원에 기술된 약학적 조성물 (예를 들어, 경구 제제, 정제, 캡슐, 비드, 과립, 분말)은 우수한 화학적 특성 (예를 들어, 안정성, 용해성, 붕해성) 및 생물학적 특성 (예를 들어, 약동학적 특성)을 갖는다.
구현예들에서, 상기 약학적 조성물 (예를 들어, 경구 제제, 정제, 비드, 캡슐, 과립)은 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치에 의해 측정하였을 때 속용성이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 55%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 60%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 65%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 70%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 75%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 80%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 81%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 82%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 83%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 84%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 85%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 86%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 87%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 88%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 90%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 60분 내에 적어도 95%이다. 본원에서, "용해성" 또는 "용해 속도"는 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치에 의해 측정된다.
구현예들에서, 상기 용해성은, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치에 의해 측정하였을 때 30분 내에 적어도 55%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 30분 내에 적어도 60%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 30분 내에 적어도 65%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 30분 내에 적어도 70%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 30분 내에 적어도 75%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 30분 내에 적어도 80%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 30분 내에 적어도 85%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 30분 내에 적어도 90%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 30분 내에 적어도 95%이다. 본원에서, "용해성" 또는 "용해 속도"는 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치에 의해 측정된다.
구현예들에서, 상기 용해성은 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치에 의해 측정하였을 때 10분 내에 적어도 50%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 10분 내에 적어도 55%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 10분 내에 적어도 60%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 10분 내에 적어도 65%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 10분 내에 적어도 70%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 10분 내에 적어도 75%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 10분 내에 적어도 80%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 10분 내에 적어도 85%이다. 양태들에서, 상기 용해성은 10분 내에 적어도 90%이다. 본원에서, "용해성" 또는 "용해 속도"는 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치에 의해 측정된다.
구현예들에서, 상기 약학적 조성물 (예를 들어, 경구 제제, 정제, 비드, 캡슐, 과립)은 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험에 의해 측정하였을 때 속붕해성이다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 30분 이하의 붕해 시간을 갖는다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 25분 이하의 붕해 시간을 갖는다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 20분 이하의 붕해 시간을 갖는다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 19분 이하의 붕해 시간을 갖는다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 18분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 17분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 16분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 15분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 14분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 13분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 12분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 11분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 10분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 9분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 8분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 7분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 6분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 5분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 4분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 3분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 2분 이하이다. 양태들에서, 상기 붕해 시간은 약 1분 이하이다. "붕해성" 또는 "붕해 시간" 또는 "붕해 속도"는 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험에 의해 측정된다.
구현예들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 (예를 들어, 경구 제제, 정제, 비드, 캡슐, 과립)은, 고성능 액체 크로마토 그래피 및 이후 자외선 분광법 (HPLC-UV)으로 측정하였을 때, 하기 조건 하에서 3% 미만의 총 불순물 수준을 갖는다: 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 폐쇄 저장. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 2.5% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 2% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.9% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.8% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.7% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.6% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.5% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.4% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.3% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.2% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.1% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.9% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.8% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.7% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.6% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.5% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.4% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 2.0% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.5% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.4% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.3% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.2% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.1% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.0% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 0.9% 미만이다.
구현예들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 (예를 들어, 경구 제제, 정제, 비드, 캡슐, 과립)은 하기 조건 중 임의의 것 하에서 3% 미만의 총 불순물 수준을 갖는다: (i) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 동안 폐쇄 저장, 건조제 사용 또는 미사용, 고성능 액체 크로마토 그래피 및 이어서 자외선 분광법 (HPLC-UV)으로 측정함; (ii) 25℃ 및 60% 상대 습도에서 6개월 동안 폐쇄 저장, 건조제 사용 또는 미사용, HPLC-UV로 측정함; (iii) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 폐쇄 저장, 건조제 사용 또는 미사용, HPLC-UV로 측정함; (iv) 25℃ 및 60% 상대 습도에서 3개월 동안 폐쇄 저장, 건조제 사용 또는 미사용, HPLC-UV로 측정함. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 2.5% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 2% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.9% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.8% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.7% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.6% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.5% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.4% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.3% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.2% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1.1% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 1% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.9% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.8% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.7% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.6% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.5% 미만이다. 양태들에서, 상기 불순물 수준은 0.4% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 2.0% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.5% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.4% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.3% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.2% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.1% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 1.0% 미만이다. 양태들에서, 상기 총 불순물 수준은 약 0.5% 내지 0.9% 미만이다.
구현예들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 (예를 들어, 경구 제제, 정제, 비드, 캡슐, 과립)은 약 90% 내지 약 110%의, 라벨 클레임 (label claim (LC))에 대한 분석%를 갖는다. 양태들에서, 상기 LC%는 약 91% 내지 약 109%이다. 양태들에서, 상기 LC%는 약 92% 내지 약 108%이다. 양태들에서, 상기 LC%는 약 93% 내지 약 107%이다. 양태들에서, 상기 LC%는 약 94% 내지 약 106%이다. 양태들에서, 상기 LC%는 약 95% 내지 약 105%이다. 양태들에서, 상기 LC%는 약 96% 내지 약 104%이다. 양태들에서, 상기 LC%는 약 97% 내지 약 103%이다. 양태들에서, 상기 LC%는 약 97% 내지 약 103%이다. 양태들에서, 상기 LC%는 약 98% 내지 약 102%이다. 양태들에서, 상기 LC%는 약 99% 내지 약 101%이다.
치료 방법
양태들에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 비드, 정제, 캡슐, 분말 또는 경구 제제를 환자에게 투여함으로써 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 임의의 암, 특히 아데노신 A2A 수용체에 의해 조절되는 암을 치료하는데 효과적이다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물, 과립, 비드 또는 경구 제제는 전이성 암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 폐암, 흑색종, 신장 세포암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 전립선암, 또는 두경부암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 비소 세포 폐암, 악성 흑색종, 신장 세포암, 삼중 음성 유방암, 결장직장암, 또는 방광암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 폐암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 비소 세포 폐암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 흑색종을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 악성 흑색종을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 신장 세포암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 유방암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 결장직장암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 현미부수체 불안정성 결장직장암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 방광암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 두경부암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 전립선암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 거세저항성 전립선암을 치료하기 위한 것이다. 양태들에서, 상기 방법은 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하기 위한 것이다. 암을 치료하는 상기 방법은 전이성 암을 치료하는 방법, 암 종양을 치료하는 방법, 및 전이성 암 종양을 치료하는 방법을 포함한다.
본원에 기술된 약학적 조성물, 경구 제제, 과립, 비드, 정제, 캡슐, 분말 및 경구 제제는 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제를 약학적 유효량으로, 즉, 암을 치료하기에 효과적인 양으로, 함유한다. 암을 치료하는 방법에서 투여되는 경우, 이러한 조성물은 목적하는 결과를 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유하며, 상기 목적하는 결과는, (i) 상기 암의 진행을 늦추는 것; (ii) 항종양 면역 기억을 강화하는 것; (iii) CD8+ 세포 침윤, T 세포 활성화, 인터페론-감마 경로 유전자 발현, 및 기준치 이상으로의 T 세포 클론 확장 중 하나 이상을 증가시키는 것; (iv) 시간이 지남에 따라 종양의 크기 또는 부피가 성장하는 것을 방지하는 것; (v) 시간이 지남에 따라 암성 종양의 크기 또는 부피를 감소시키는 것; 및 (vi) 암성 종양이 전이되는 것을 방지하는 것 중 하나 이상을 포함한다. 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량에 대한 결정은, 특히 본원의 상세한 개시내용에 비추어, 당업자의 능력 내에 속한다.
본원에 기술된 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 과립, 비드, 정제, 캡슐, 분말)로 암을 치료하는 방법의 구현예들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 1,000 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 900 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 800 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 700 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 600 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 500 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 400 mg이다.
본원에 기술된 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 과립, 비드, 정제, 캡슐, 분말)로 암을 치료하는 방법의 구현예들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 1,000 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 900 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 850 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 800 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 700 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 600 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 450 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 400 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 300 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 150 mg 내지 약 250 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 200 mg 내지 약 400 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 250 mg 내지 약 350 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 300 mg 내지 약 500 mg이다. 양태들에서, 상기 치료적 유효량은 약 350 mg 내지 약 450 mg이다. 양태들에서, 이 치료적 유효량의 투여는 QD이다. 양태들에서, 이 치료적 유효량의 투여는 BID이다.
본원에 기술된 약학적 조성물 및 경구 제제 (예를 들어, 과립, 비드, 정제, 캡슐, 분말)로 암을 치료하는 방법의 구현예들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 100 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 125 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 150 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 175 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 200 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 225 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 250 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 275 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 300 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 325 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 350 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 375 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 400 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 425 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 450 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 475 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 500 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 525 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 550 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 575 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 600 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 625 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 650 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 675 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 700 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 725 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 750 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 775 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 800 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 825 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 850 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 875 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 900 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 950 mg이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량은 약 1.000 mg이다. 양태들에서, 이 치료적 유효량의 투여는 QD이다. 양태들에서, 이 치료적 유효량의 투여는 BID이다.
본원에 기술된 약학적 조성물의 투여 빈도 (예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회) 및 투여 기간 (예를 들어 1주, 2주, 1개월, 2개월, 6개월, 1년, 5-10년 또는 질병이 진행될 때까지)은 다양한 인자, 예를 들어 환자가 다른 질환을 앓고 있는지 여부 및 투여 경로; 크기, 나이, 성별, 건강, 체중; 치료되는 질환의 성질 및 증상의 정도; 병행 치료 (예를 들어, 화학 요법제, 방사선 또는 면역조절 화합물 사용)가 존재하는지 여부, 치료되는 암으로 인한 합병증 또는 다른 건강 관련 문제에 따라 달라질 수 있다. 치료 빈도 및 치료 기간의 조정 및 조작은 당업자의 능력 내에 속한다. 양태들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 환자에게 1일 1회 (QD) 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 1일 2회 (BID) 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 1일 3회 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 7일 동안 1일 1회 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 21일 동안 1일 1회 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 1개월 동안 1일 1회 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 질병이 진행될 때까지 1일 1회 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 7일 동안 1일 2회 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 14일 동안 1일 2회 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 약 21일 동안 1일 2회 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 1개월 동안 1일 2회 투여된다. 양태들에서, 상기 약학적 조성물은 질병이 진행될 때까지 1일 2회 투여된다. 14일 동안 투여한 후, 또 다른 투여 주기가 즉시 시작될 수 있거나, 또는 14일 또는 1개월 동안 치료가 중단된 후 다른 투여 주기가 이어질 수 있다. 1개월 동안 투여한 후, 또 다른 투여 주기가 즉시 시작될 수 있거나, 또는 14일 또는 1개월 동안 치료가 중단된 후 다른 투여 주기가 이어질 수 있다. 따라서, 한 주기 (예를 들어, 7일, 14일, 21일, 1개월 동안 1일 1회/2회/3회)의 투여 후, 다른 투여 주기가 즉시 시작될 수 있거나, 또는 일정 기간 (예를 들어, 7일, 14일, 21일, 1개월) 동안 치료가 중단된 후 다른 투여 주기가 이어질 수 있다. 투여 및/또는 중단의 주기는 동일한 기간 (예를 들어, 14일) 또는 상이한 기간 (예를 들어, 한 주기는 14 일이고 다른 주기는 21일임)일 수 있다.
제조 공정
구현예들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제 (예를 들어, 화학식 (III)의 화합물)은 미분화된다. 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 미분화될 수 있다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는, 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 건식 밀링에 의해 미분화된다. 예시적인 건식 밀링 장치는 제트 밀링이다. 양태들에서, 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제는, 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 습식 밀링에 의해 미분화된다. 예시적인 습식 밀링 장치는 유성 밀 (planetary mill), 볼 밀 (ball mill), 교반기 비드 밀 (agitator bead mill) 및 분무 건조를 포함한다.
상기 아데노신 A2A 수용체 길항제가 미분화된 후, 이는 스크리닝되고 본원에 기술된 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합된다. 상기 스크리닝 단계는 당업계에 공지된 임의의 밀링 장치 또는 체질 장치, 예를 들어 회전식 스크리닝 기계 (gyratory screening machine), 텀블러 스크리닝 기계 (tumbler screening machine), 진동 스크리닝 기계 (vibration screening machine), 텀블러-진동 스크리닝 기계 (tumbler-vibration screening machine), 또는 코밀 (comil)을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 공정의 이 단계에서 임의의 적절한 체 크기가 사용될 수 있다. 양태들에서, 상기 체 크기는 # 16 메쉬 미국 표준 체; 또는 # 18 메쉬 미국 표준 체; 또는 # 20 메쉬 미국 표준 체이다. 양태들에서, 상기 체 크기는 # 20 메쉬 미국 표준 체; 또는 # 30 메쉬 미국 표준 체; 또는 # 35 메쉬 미국 표준 체이다.
상기 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 스크리닝 및 배합한 후, 배합된 제제는 과립화되어 상기 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 응집체를 형성한다. 과립화 기술은 습식 과립화 (예를 들어, 저전단, 고전단, 유동층); 건식 과립화 (예를 들어, 롤러 압축) 등을 포함한다. 그 후, 건식 공정으로 제조되지 않은 경우, 상기 과립은 건조되어 (예를 들어, 오븐 트레이 건조, 유동층 건조) 수분을 제거한다.
과립화 이후 또는 과립화와 함께 연속으로, 상기 제제는 당업계에 공지된 임의의 밀링 장치, 예를 들어 회전식 스크리닝 기계, 텀블러 스크리닝 기계, 진동 스크리닝 기계, 또는 텀블러-진동 스크리닝 기계를 사용하여 밀링된다. 양태들에서, FitzMill® 분쇄기 (The Fitzpatrick Company)가 사용될 수 있다. 특정 건식 과립화 공정의 경우, 상기 밀링 단계는 상기 과립화 공정 직후에 상기 과립화 공정에 연결될 수 있다. 그 후, 상기 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제와 추가로 배합되고, 정제로 압축되고, 선택적으로, OPADRY®와 같은 코팅 층으로 코팅될 수 있다.
본원에 기술된 조성물을 형성하는 이들 방법은 실시예에 보다 상세하게 기술되어 있다.
구현예
구현예 1. 약학적 조성물로서, 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 약물 입자는, 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는 아데노신 A2A 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
구현예 2. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (I)의 화합물인, 구현예 1의 약학적 조성물.
구현예 3. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (II)의 화합물인, 구현예 1의 약학적 조성물.
구현예 4. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (III)의 화합물인, 구현예 1의 약학적 조성물.
구현예 5. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (IIIA)의 화합물인, 구현예 1의 약학적 조성물.
구현예 6. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (IIIB)의 화합물인, 구현예 1의 약학적 조성물.
구현예 7. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 25 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 8. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 7의 조성물.
구현예 9. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 15 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 8의 조성물.
구현예 10. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 9의 조성물.
구현예 11. 약학적으로 허용가능한 부형제가 충전제, 붕해제, 결합제, 계면 활성제, 활택제, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 12. 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) (i)의 화합물 및 (ii)의 화합물; (v) (i)의 화합물 및 (iii)의 화합물; (vi) (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물; 또는 (vii) (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 13. (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 12의 조성물.
구현예 14. 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 13의 조성물.
구현예 15. 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 14의 조성물.
구현예 16. 약 55 중량% 내지 약 65 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 12 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 15의 조성물.
구현예 17. 약 58 중량% 내지 약 63 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 2 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 16의 조성물.
구현예 18. 약 61 중량%의 (i)의 화합물, 약 8 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 4 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 17의 조성물.
구현예 19. 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스; 및 (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스를 포함하는, 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 20. 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (iii) 말토덱스트린, (iv) 카르복시메틸 셀룰로오스, (v) 히드록시알킬 셀룰로오스, (vi) 알킬 셀룰로오스, 또는 (vii) 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 21. 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 구현예 7, 구현예 19, 또는 구현예 20의 조성물.
구현예 22. 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스인, 구현예 21의 조성물.
구현예 23. 폴리올이 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 구현예 12, 구현예 19, 구현예 20, 구현예 21, 또는 구현예 22의 조성물.
구현예 24. 폴리올이 만니톨인, 구현예 23의 조성물.
구현예 25. 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 1 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 26. 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 25의 조성물.
구현예 27. 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 26의 조성물.
구현예 28. 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 27의 조성물.
구현예 29. 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 28의 조성물.
구현예 30. 약 24 중량% 내지 약 26 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 29의 조성물.
구현예 31. 약 25 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 30의 조성물.
구현예 32. 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%의 윤활제를 추가로 포함하는, 구현예 1 내지 구현예 31 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 33. 약 0.5 중량% 내지 약 2.3 중량%의 윤활제를 포함하는, 구현예 32의 조성물.
구현예 34. 약 2.25 중량%의 윤활제를 포함하는, 구현예 33의 조성물.
구현예 35. 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 1 내지 구현예 34 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 36. 약 50 mg 내지 약 600 mg의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 35의 조성물.
구현예 37. 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 36의 조성물.
구현예 38. 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 15분 이하의 붕해 시간을 갖는, 구현예 1 내지 구현예 37 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 39. 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 10분 이하의 용해성을 갖는, 구현예 38의 조성물.
구현예 40. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 75%의 용해성을 갖는, 구현예 1 내지 구현예 39 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 41. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 90%의 용해성을 갖는, 구현예 40의 조성물.
구현예 42. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 10분 내에 적어도 70%의 용해성을 갖는, 구현예 40의 조성물.
구현예 43. 조성물이 경구 제제인, 구현예 1 내지 구현예 42 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 44. 조성물이 정제인, 구현예 43의 조성물.
구현예 45. 조성물이 분말인, 구현예 43의 조성물.
구현예 46. 조성물이 캡슐인, 구현예 43의 조성물.
구현예 47. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 암을 치료하기 위해 치료적 유효량의 구현예 1 내지 구현예 46 중 어느 한 구현예의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 48. 암이 비소 세포 폐암, 흑색종, 신장 세포암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 전립선암, 또는 두경부암인, 구현예 47의 방법.
구현예 49. 치료적 유효량이 1일 당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg인, 구현예 47 또는 구현예 48의 방법.
구현예 50. 치료적 유효량이 1일 당 약 10 mg 내지 약 600 mg인, 구현예 49의 방법.
구현예 51. 치료적 유효량이 1일 당 약 100 mg 내지 약 400 mg인, 구현예 50의 방법.
구현예 52. 과립으로서, 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 약물 입자는, 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는 아데노신 A2A 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 과립.
구현예 53. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (I)의 화합물인, 구현예 52의 과립.
구현예 54. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (II)의 화합물인, 구현예 52의 과립.
구현예 55. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (III)의 화합물인, 구현예 52의 과립.
구현예 56. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (IIIA)의 화합물인, 구현예 52의 과립.
구현예 57. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (IIIB)의 화합물인, 구현예 52의 과립.
구현예 58. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 25 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 52 내지 구현예 57 중 어느 한 구현예의 과립.
구현예 59. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 58의 과립.
구현예 60. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 15 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 58의 과립.
구현예 61. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 58의 과립.
구현예 62. 약학적으로 허용가능한 부형제가 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면 활성제, 활택제, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 구현예 52 내지 구현예 61 중 어느 한 구현예의 과립.
구현예 63. 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) (i)의 화합물 및 (ii)의 화합물; (v) (i)의 화합물 및 (iii)의 화합물; (vi) (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물; 또는 (vii) (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 52 내지 구현예 61 중 어느 한 구현예의 과립.
구현예 64. (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 63의 과립.
구현예 65. 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 64의 과립.
구현예 66. 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 65의 과립.
구현예 67. 약 55 중량% 내지 약 65 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 12 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 66의 과립.
구현예 68. 약 58 중량% 내지 약 63 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 2 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 67의 과립.
구현예 69. 약 61 중량%의 (i)의 화합물, 약 8 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 4 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 68의 과립.
구현예 70. 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스; 및 (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스를 포함하는, 구현예 52 내지 구현예 61 중 어느 한 구현예의 과립.
구현예 71. 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (iii) 말토덱스트린, (iv) 카르복시메틸 셀룰로오스, (v) 히드록시알킬 셀룰로오스, (vi) 알킬 셀룰로오스, 또는 (vii) 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 구현예 52 내지 구현예 61 중 어느 한 구현예의 과립.
구현예 72. 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 구현예 63, 구현예 70, 또는 구현예 71의 과립.
구현예 73. 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스인, 구현예 72의 과립.
구현예 74. 폴리올이 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 구현예 63, 구현예 70, 구현예 71, 구현예 72, 또는 구현예 73의 과립.
구현예 75. 폴리올이 만니톨인, 구현예 74의 과립.
구현예 76. 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 52 내지 구현예 75 중 어느 한 구현예의 과립.
구현예 77. 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 76의 과립.
구현예 78. 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 77의 과립.
구현예 79. 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 78의 과립.
구현예 80. 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 79의 과립.
구현예 81. 약 24 중량% 내지 약 26 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 80의 과립.
구현예 82. 약 25 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 81의 과립.
구현예 83. 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%의 윤활제를 추가로 포함하는, 구현예 52 내지 구현예 82 중 어느 한 구현예의 과립.
구현예 84. 약 0.5 중량% 내지 약 2.3 중량%의 윤활제를 포함하는, 구현예 83의 과립.
구현예 85. 약 2.25 중량%의 윤활제를 포함하는, 구현예 84의 과립.
구현예 86. 약학적 조성물로서, 구현예 52 내지 구현예 85 중 어느 한 구현예의 과립을 포함하는, 약학적 조성물.
구현예 87. 정제로서, 구현예 52 내지 구현예 85 중 어느 한 구현예의 과립을 포함하는, 정제.
구현예 88. 캡슐로서, 캡슐 쉘 내에 캡슐화된 구현예 52 내지 구현예 85 중 어느 한 구현예의 과립을 포함하는, 캡슐.
구현예 89. 샤셋 또는 스틱 팩으로서, 구현예 52 내지 구현예 85 중 어느 한 구현예의 과립을 포함하는, 샤셋 또는 스틱 팩.
구현예 90. 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 86의 약학적 조성물, 구현예 87의 정제, 구현예 88의 캡슐, 또는 구현예 89의 샤셋 또는 스틱 팩.
구현예 91. 약 50 mg 내지 약 500 mg의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 86의 약학적 조성물, 구현예 87의 정제, 구현예 88의 캡슐, 또는 구현예 89의 샤셋 또는 스틱 팩.
구현예 92. 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 86의 약학적 조성물, 구현예 87의 정제, 구현예 88의 캡슐, 또는 구현예 89의 샤셋 또는 스틱 팩.
구현예 93. 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 15분 이하의 붕해 시간을 갖는, 구현예 86의 약학적 조성물, 구현예 87의 정제, 구현예 88의 캡슐.
구현예 94. 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 10분 이하의 붕해 시간을 갖는, 구현예 86의 약학적 조성물, 구현예 87의 정제, 구현예 88의 캡슐.
구현예 95. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 75%의 용해성을 갖는, 구현예 86의 약학적 조성물, 구현예 87의 정제, 구현예 88의 캡슐.
구현예 96. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 90%의 용해성을 갖는, 구현예 86의 약학적 조성물, 구현예 87의 정제, 구현예 88의 캡슐.
구현예 97. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 10분 내에 적어도 70%의 용해성을 갖는, 구현예 86의 약학적 조성물, 구현예 87의 정제, 구현예 88의 캡슐.
구현예 98. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 암을 치료하기 위해 치료적 유효량의, 구현예 52 내지 구현예 85 중 어느 한 구현예의 과립, 구현예 86 및 구현예 90 내지 구현예 97 중 어느 한 구현예의 조성물, 구현예 87 및 구현예 90 내지 구현예 97 중 어느 한 구현예의 정제, 구현예 88 및 구현예 90 내지 구현예 97 중 어느 한 구현예의 캡슐, 또는 구현예 89의 스틱 팩 또는 샤셋을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 99. 암이 폐암, 흑색종, 신장 세포암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 전립선암, 또는 두경부암인, 구현예 98의 방법.
구현예 100. 치료적 유효량이 1일 당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg인, 구현예 98 또는 구현예 99의 방법.
구현예 101. 치료적 유효량이 1일 당 약 10 mg 내지 약 600 mg인, 구현예 100의 방법.
구현예 102. 치료적 유효량이 1일 당 약 100 mg 내지 약 400 mg인, 구현예 101의 방법.
구현예 103. 비드로서, 불활성 코어 및 약물 층을 포함하고, 상기 약물 층은 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 상기 약물 입자는, 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는 아데노신 A2A 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 비드.
구현예 104. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (I)의 화합물인, 구현예 103의 비드.
구현예 105. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (II)의 화합물인, 구현예 103의 비드.
구현예 106. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (III)의 화합물인, 구현예 103의 비드.
구현예 107. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (IIIA)의 화합물인, 구현예 103의 비드.
구현예 108. 아데노신 A2A 수용체 길항제가 화학식 (IIIB)의 화합물인, 구현예 103의 비드.
구현예 109. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 25 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 103 내지 구현예 108 중 어느 한 구현예의 비드.
구현예 110. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 109의 비드.
구현예 111. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 15 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 110의 비드.
구현예 112. 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 구현예 111의 비드.
구현예 113. 코어가 50 마이크론 초과의 입자 크기를 갖는, 구현예 103 내지 구현예 112 중 어느 한 구현예의 비드.
구현예 114. 코어가 약 100 마이크론 내지 약 2.5 mm의 입자 크기를 갖는, 구현예 113의 비드.
구현예 115. 약학적으로 허용가능한 부형제가 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면 활성제, 활택제, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 구현예 103 내지 구현예 114 중 어느 한 구현예의 비드.
구현예 116. 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) (i)의 화합물 및 (ii)의 화합물; (v) (i)의 화합물 및 (iii)의 화합물; (vi) (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물; 또는 (vii) (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 103 내지 구현예 114 중 어느 한 구현예의 비드.
구현예 117. (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 116의 비드.
구현예 118. 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 117의 비드.
구현예 119. 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 118의 비드.
구현예 120. 약 55 중량% 내지 약 65 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 12 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 119의 비드.
구현예 121. 약 58 중량% 내지 약 63 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 2 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 120의 비드.
구현예 122. 약 61 중량%의 (i)의 화합물, 약 8 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 4 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 구현예 121의 비드.
구현예 123. 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스; 및 (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스를 포함하는, 구현예 103 내지 구현예 114 중 어느 한 구현예의 비드.
구현예 124. 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (iii) 말토덱스트린, (iv) 카르복시메틸 셀룰로오스, (v) 히드록시알킬 셀룰로오스, (vi) 알킬 셀룰로오스, 또는 (vii) 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 구현예 103 내지 구현예 114 중 어느 한 구현예의 비드.
구현예 125. 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 구현예 116, 구현예 123, 또는 구현예 124의 비드.
구현예 126. 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스인, 구현예 125의 비드.
구현예 127. 폴리올이 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 구현예 116, 구현예 123, 구현예 124, 구현예 125, 구현예 126, 또는 구현예 127의 비드.
구현예 128. 폴리올이 만니톨인, 구현예 127의 비드.
구현예 129. 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 103 내지 구현예 128 중 어느 한 구현예의 비드.
구현예 130. 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 129의 비드.
구현예 131. 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 130의 비드.
구현예 132. 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 131의 비드.
구현예 133. 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 132의 비드.
구현예 134. 약 24 중량% 내지 약 26 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 133의 비드.
구현예 135. 약 25 중량%의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 134의 비드.
구현예 136. 약학적 조성물로서, 구현예 103 내지 구현예 135 중 어느 한 구현예의 비드를 포함하는, 약학적 조성물.
구현예 137. 정제로서, 구현예 103 내지 구현예 135 중 어느 한 구현예의 비드를 포함하는, 정제.
구현예 138. 캡슐로서, 구현예 103 내지 구현예 135 중 어느 한 구현예의 비드를 포함하는, 캡슐.
구현예 139. 스틱 팩 또는 샤셋으로서, 구현예 103 내지 구현예 135 중 어느 한 구현예의 비드를 포함하는, 스틱 팩 또는 샤셋.
구현예 140. 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 136의 약학적 조성물, 구현예 137의 정제, 구현예 138의 캡슐, 또는 구현예 139의 샤셋 또는 스틱 팩.
구현예 141. 약 50 mg 내지 약 600 mg의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 136의 약학적 조성물, 구현예 137의 정제, 구현예 138의 캡슐, 또는 구현예 139의 샤셋 또는 스틱 팩.
구현예 142. 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함하는, 구현예 136의 약학적 조성물, 구현예 137의 정제, 구현예 138의 캡슐, 또는 구현예 139의 스틱 팩 또는 샤셋.
구현예 143. 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 15분 이하의 붕해 시간을 갖는, 구현예 136의 약학적 조성물, 구현예 137의 정제, 또는 구현예 138의 캡슐.
구현예 144. 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 10분 이하의 붕해 시간을 갖는, 구현예 136의 약학적 조성물, 구현예 137의 정제, 또는 구현예 138의 캡슐.
구현예 145. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 75%의 용해성을 갖는, 구현예 136의 약학적 조성물, 구현예 137의 정제, 또는 구현예 138의 캡슐.
구현예 146. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 90%의 용해성을 갖는, 구현예 136의 약학적 조성물, 구현예 137의 정제, 또는 구현예 138의 캡슐.
구현예 147. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 10분 내에 적어도 70%의 용해성을 갖는, 구현예 136의 약학적 조성물, 구현예 137의 정제, 또는 구현예 138의 캡슐.
구현예 148. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 암을 치료하기 위해 치료적 유효량의, 구현예 103 내지 구현예 135 중 어느 한 구현예의 비드, 구현예 136의 약학적 조성물, 구현예 137의 정제, 구현예 138의 캡슐, 또는 구현예 139의 스틱 팩 또는 샤셋을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 149. 암이 비소 세포 폐암, 흑색종, 신장 세포암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 전립선암, 또는 두경부암인, 구현예 148의 방법.
구현예 150. 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량이 1일 당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg인, 구현예 148 또는 구현예 149의 방법.
구현예 151. 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량이 1일 당 약 50 mg 내지 약 600 mg인, 구현예 150의 방법.
구현예 152. 아데노신 A2A 수용체 길항제의 치료적 유효량이 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg인, 구현예 151의 방법.
구현예 153. 조성물 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제로서, (i) 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의, 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 35 중량% 내지 약 40 중량%의 만니톨; (iii) 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 미정질 셀룰로오스; 및 (iv) 약 4 중량% 내지 약 12 중량%의 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스; 및 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는, 조성물 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
구현예 154. 만니톨이 분무 건조 만니톨 및 결정질 만니톨을 약 1:1 내지 약 1:3의 중량비로 포함하는, 구현예 153의 조성물.
구현예 155. 조성물 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제로서, (i) 약 24 중량% 내지 약 26 중량%의, 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 37 중량% 내지 약 40 중량%의 만니톨; (iii) 약 20 중량% 내지 약 25 중량%의 미정질 셀룰로오스; 및 (iv) 약 4 중량% 내지 약 12 중량%의 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스; 및 약 2 중량% 내지 약 6 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는, 조성물 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
구현예 156. 만니톨이 분무 건조 만니톨 및 결정질 만니톨을 약 1:1.5 내지 약 1:2.5의 중량비로 포함하는, 구현예 155의 조성물.
구현예 157. 약학적 조성물 No. 1 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
구현예 158. 약학적 조성물 No. 2 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
구현예 159. 약학적 조성물 No. 3 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
구현예 160. 약학적 조성물 No. 4 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
구현예 161. 약학적 조성물 No. 5 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
구현예 162. 약학적 조성물 No. 6 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
구현예 163. 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 구현예 153 내지 구현예 162 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 164. 약 50 mg 내지 약 600 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 구현예 163의 조성물.
구현예 165. 약 100 mg 내지 약 400 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 구현예 164의 조성물.
구현예 166. 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 구현예 163의 조성물.
구현예 167. 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 15분 이하의 붕해 시간을 갖는, 구현예 153 내지 구현예 166 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 168. 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 10분 이하의 붕해 시간을 갖는, 구현예 167의 조성물.
구현예 169. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 75%의 용해성을 갖는, 구현예 153 내지 구현예 168 중 어느 한 구현예의 조성물.
구현예 170. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 75%의 용해성을 갖는, 구현예 169의 조성물.
구현예 171. 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 10분 내에 적어도 70%의 용해성을 갖는, 구현예 169의 조성물.
구현예 172. 정제로서, 구현예 153 내지 구현예 171 중 어느 한 구현예의 조성물을 포함하는, 정제.
구현예 173. 캡슐로서, 구현예 153 내지 구현예 171 중 어느 한 구현예의 조성물을 포함하는, 캡슐.
구현예 174. 분말로서, 구현예 153 내지 구현예 171 중 어느 한 구현예의 조성물을 포함하는, 분말.
구현예 175. 샤셋 또는 스틱 팩으로서, 구현예 153 내지 구현예 171 중 어느 한 구현예의 조성물을 포함하는, 샤셋 또는 스틱 팩.
구현예 176. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 암을 치료하기 위해 치료적 유효량의, 구현예 153 내지 구현예 171 중 어느 한 구현예의 조성물, 구현예 172의 정제, 구현예 173의 캡슐, 구현예 174의 분말, 또는 구현예 175의 샤셋 또는 스틱 팩을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 177. 암이 비소 세포 폐암, 흑색종, 신장 세포암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 전립선암, 또는 두경부암인, 구현예 176의 방법.
구현예 178. 치료적 유효량이 1일 당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg인, 구현예 176 또는 구현예 177의 방법.
구현예 179. 치료적 유효량이 1일 당 약 50 mg 내지 약 600 mg인, 구현예 178의 방법.
구현예 48. 치료적 유효량이 1일 당 약 100 mg 내지 약 400 mg인, 구현예 179의 방법.
구현예 49. 치료적 유효량이 1일 당 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg인, 구현예 178의 방법.
실시예
약어: API: 활성 약학적 성분 (화학식 (III)); ASD: 비정질 고체 분산물; RH: 상대 습도; RT: 실온; RRT: 상대적 체류 시간 (HPLC에서); XRPD: X-선 분말 회절; YTZ: 이트리아 안정화 지르코니아.
실시예 1
2인치 직경의 루프를 갖는 Sturtevant SDM 제트 밀을 사용하여 제제 (III)을 미분화하였다. 공정 파라미터는 다음과 같았다: 입구 공기 압력 120 psi; 분쇄 챔버 100 psi; 노즐 공기 압력 80 psi; 수동 이송 속도. 미분화 전후의 화학식 (III)의 입자 크기를 표 1a에 나타내었다.
Figure pct00006
4인치 직경의 루프를 갖는 Sturtevant SDM 제트 밀을 사용하여 제제 (III)을 미분화하였다. 공정 파라미터는 다음과 같았다: 입구 공기 압력 120 psi; 분쇄 챔버 100 psi; 노즐 공기 압력 80 psi; 수동 이송 속도. 미분화 전후의 화학식 (III)의 입자 크기를 표 1b에 나타내었다.
Figure pct00007
실시예 2
하기 공정에 의해, 표 2a 및 표 2b에 제시된 약학적 조성물 No. 1 (제제 003A)을 제조하였다. 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 10 마이크론의 D90을 갖는 입자 크기 분포가 존재할 때까지, 제트 밀에서 화학식 (III)을 미분화하였다. 그 후, 표 2b에 제시된 과립 부분에 대한 비율을 사용하여, 화학식 (III)을 (i) 분무 건조 락토오스, (ii) 미정질 셀룰로오스 (MCC 102), (iii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA), 및 (iv) 히드록시프로필 셀룰로오스 (KLUCEL® EF, Ashland, Covington, KY)와 배합하였다. 배합물을 미국 표준 #30 메쉬 (600 마이크론)를 통해 스크리닝한 후 다시 혼합하였다. 배합물을 습식 과립화 (막자사발 및 막자; 20% w/v 과립화 형성)한 다음 60℃에서 건조시킨 후, 미국 표준 #30 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 표 2b의 과립외 부분에 대한 적절한 비율을 사용하여, 과립을 (i) 미정질 셀룰로오스 (MCC 102), (ii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA) 및 (iii) 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 배합하여 약학적 조성물 No. 1을 형성한 후, 1단 카버 프레스 (Carver Press) (원형 오목 0.3150" 직경 (8mm) 및 8 kP 경도)로 압축하였다.
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 3
하기 공정에 의해, 표 3a 및 표 3b에 제시된 약학적 조성물 No. 2 (제제 003B)를 제조하였다. 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 10 마이크론의 D90을 갖는 입자 크기 분포가 존재할 때까지, 제트 밀에서 화학식 (III)을 미분화하였다. 그 후, 표 3b의 과립 부분에 대한 비율을 사용하여, 화학식 (III)을 (i) 분무 건조 락토오스, (ii) 미정질 셀룰로오스 (MCC 102), (iii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA), (iv) 과립형 도큐세이트 나트륨, 및 (v) 히드록시프로필 셀룰로오스 (KLUCEL® EF, Ashland, Covington, KY)와 배합하였다. 배합물을 미국 표준 #30 메쉬 (600 마이크론)를 통해 스크리닝한 후 다시 혼합하였다. 배합물을 습식 과립화 (막자사발 및 막자; 20% w/v 과립화 형성)한 다음 60℃에서 건조시킨 후, 미국 표준 #30 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 그 후, 표 3b에 제시된 과립외 부분에 대한 비율을 사용하여, 과립을 (i) 미정질 셀룰로오스 (MCC 102), (ii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA) 및 (iii) 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 배합하여 약학적 조성물 No. 2를 형성한 후, 이를 1단 카버 프레스 (Carver Press) (원형 오목 0.3150" 직경 (8mm) 및 8 kP 경도)로 압축하였다.
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 4
하기 공정에 의해, 표 4a 및 표 4b에 제시된 약학적 조성물 No. 3 (제제 003C)을 제조하였다. 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 10 마이크론의 D90을 갖는 입자 크기 분포가 존재할 때까지, 제트 밀에서 화학식 (III)을 미분화하였다. 그 후, 표 4b에 제시된 과립 부분에 대한 비율을 사용하여, 화학식 (III)을 (i) 만니톨 (Parteck M100), (ii) 1 폴록사머 F68, (iii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA), 및 (iv) 히드록시프로필 셀룰로오스 (KLUCEL® EF, Ashland, Covington, KY)와 배합하였다. 배합물을 미국 표준 #30 메쉬 (600 마이크론)를 통해 스크리닝한 후 다시 혼합하였다. 배합물을 습식 과립화 (막자사발 및 막자; 20% w/v 과립화 형성)한 다음 60℃에서 건조시킨 후, 미국 표준 #30 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 그 후, 표 4b에 제시된 과립외 부분에 대한 비율을 사용하여, 과립을 (i) 미정질 셀룰로오스 (MCC 102), (ii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA) 및 (iii) 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 배합하여 약학적 조성물 No. 3을 형성한 후, 이를 1단 카버 프레스 (Carver Press) (원형 오목 0.3150" 직경 (8mm) 및 8 kP 경도)로 압축하였다.
Figure pct00012
Figure pct00013
실시예 5
약학적 조성물 No. 1 내지 No. 3에 대해 미국 약전 (USP), <711>장, 용해 시험을 실시하였으며, 이 시험에서 상기 조성물들은 50 rpm의 패들 속도의 USP 장치 2에 약 37℃에서 900 mL의 0.1 N HCl의 용해 매질 내에 배치되었다. 결과를 도 2에 도시하였다. 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 조성물 No. 1 및 No. 2는 10분 내에 적어도 80%의 용해성을 나타낸 반면, 조성물 No. 3은 30분 후에 약 80%의 용해성을 나타내었다.
실시예 6
약학적 조성물 No. 1 내지 No. 3에 대해, 40℃ 및 75% 상대 습도의 가속 안정성 조건 하에서 저장 안정성에 대해 시험하였고, HPLC-UV를 사용하여 모니터링하였다. 안정성 시점은 2주 폐쇄 및 개방 캡 조건, 및 4주 폐쇄 조건이었다. 45 cc 병에 건조제 없이 조성물을 저장하였다. 안정성 조건 하에서의 불순물의 양을 표 6a 내지 표 6c에 제시하였다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
약학적 조성물 No. 1 내지 No. 3에 대해 미국 약전 (USP), <711>장, 용해 시험을 실시하였으며, 이 시험에서 상기 조성물들은, 가속 저장 조건 하에서 용해성이 변화하는지 여부를 측정하기 위해, 50 rpm의 패들 속도의 USP 장치 2에 약 37℃에서 900 mL의 0.1 N HCl의 용해 매질 내에 배치되었다. 약학적 조성물 No. 1 내지 No. 3에 대한 결과를 도 3a 내지 3c에 각각 도시하였다.
실시예 7
다음과 같이 약간 변형된 공정 (제제 029C 제조)에 의해, 표 2a 및 표 2b에 제시된 약학적 조성물 No. 1을 제조하였다. 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 10 마이크론의 D90을 갖는 입자 크기 분포가 존재할 때까지, 제트 밀에서 화학식 (III)을 미분화하였다. 그 후, 표 2b에 제시된 과립 부분에 대한 비율을 사용하여, 화학식 (III)을 (i) 분무 건조 락토오스, (ii) 미정질 셀룰로오스 (MCC 102), (iii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA), 및 (iv) 히드록시프로필 셀룰로오스 (KLUCEL® EF, Ashland, Covington, KY)와 배합하였다. 배합물을 미국 표준 #30 메쉬 (600 마이크론)를 통해 스크리닝한 후 다시 혼합하였다. 배합물을 2 리터 키친에이드 (KitchenAid) 믹서 (속도 4, 최대 10)로 과립화하고, 50℃에서 1 시간 동안 건조시킨 후, 미국 표준 #30 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 표 2b에 제시된 과립외 부분에 대한 비율을 사용하여, 과립을 (i) 미정질 셀룰로오스 (MCC 102), (ii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA) 및 (iii) 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 배합하여 약학적 조성물 No. 1을 형성한 후, 이를 1단 정제 프레스 (F-Press) (편평 원형 펀치 8.00 mm 직경)로 압축하였다. 10개의 샘플 정제에 대한 중량, 두께, 경도 및 붕해 시간을 하기 표 7a에 제시하였다.
Figure pct00017
1 g 건조제 또는 건조제 없이 75 cc HDPE 병에서 40℃ 및 75% 상대 습도의 가속 조건 (ACC) 및 25℃ 및 60% 상대 습도의 제어된 실온 조건 (CRT)에서 정제를 저장 및 모니터링하였다. 결과를 표 7b (건조제 없이 저장) 및 표 7c (건조제와 함께 저장)에 나타내었다. 각각의 시점 및 각각의 저장 조건에서, 두 저장 조건 모두에 대한 용해 시험에 의해 정제를 특성화하였다 (도 4). 미국 약전 (USP), <711>장, 용해 시험에 따라 용해성을 시험하였으며, 이 시험에서 조성물은 50 rpm의 패들 속도의 USP 장치 2에 약 37℃에서 900 mL의 0.1 N HCl의 용해 매질 내에 배치되었다.
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 8
하기 공정에 의해, 표 8a 및 표 8b에 제시된 약학적 조성물 No. 4를 제조하였다. 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 10 마이크론의 D90을 갖는 입자 크기 분포가 존재할 때까지, 제트 밀에서 화학식 (III)을 미분화하였다. 그 후, 표 8b에 제시된 과립 부분에 대한 비율을 사용하여, 화학식 (III)을 스크리닝하고, (i) 만니톨, USP, (ii) 미정질 셀룰로오스 (MCC 102), 및 (iii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA)와 배합하여 배합물을 형성하였다. 물에 용해된 히드록시프로필 셀룰로오스 (KLUCEL® EF, Ashland, Covington, KY)를 사용하여 배합물을 유동층 과립화한 후 건조시켰다. 과립화 및 건조된 배합물을 분쇄 해머 밀 (Fitzpatrick®의 FitzMill)에서 밀링하여 과립을 형성하였다. 표 8b에 제시된 과립외 부분에 대한 비율을 사용하여, 과립을 (i) 미정질 셀룰로오스 (MCC 102), (ii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA) 및 (iii) 콜로이드성 이산화 규소, 및 (iv) 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 배합하여 약학적 조성물 No. 4를 형성한 후, 이어서 이를 정제로 압축하고 정제 당 목표량 16 mg의 OPADRY® 화이트로 코팅하였다.
Figure pct00020
Figure pct00021
실시예 9
하기 공정에 의해, 표 9a 및 표 9b에 제시된 약학적 조성물 No. 5를 제조하였다. 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 10 마이크론의 D90을 갖는 입자 크기 분포가 존재할 때까지, 제트 밀에서 화학식 (III)을 미분화하였다. 그 후, 표 9b에 제시된 과립 부분에 대한 비율을 사용하여, 화학식 (III)을 스크리닝하고, (i) 만니톨, (ii) 미정질 셀룰로오스, NF, 및 (iii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA)와 배합하여 배합물을 형성하였다. 만니톨은 약 1.9:1의 중량비의 PERLITOL® 50C 및 PERLITOL® 200SD로 구성되었다. 히드록시프로필 셀룰로오스 (KLUCEL® EF, Ashland, Covington, KY)의 5% w/w 수용액을 사용하여 배합물을 유동층 과립화한 후 건조시켰다 (이에 의해 물은 제제로부터 제거되었다). 과립화 및 건조된 배합물을 분쇄 해머 밀 (Fitzpatrick®의 FitzMill)에서 밀링하여 과립을 형성하였다. 그 후, 표 9b에 제시된 과립외 부분에 대한 비율을 사용하여, 과립을 (i) 이산화 규소, 및 (ii) 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 배합하여 약학적 조성물 No. 5를 형성하였다. 그 후, 조성물을 정제로 압축하고 각각의 정제를 목표량 12 mg의 OPADRY® 오렌지로 코팅하였다.
Figure pct00022
Figure pct00023
75 cc HDPE 병에서 40℃ 및 75% 상대 습도의 가속 조건 (ACC) 및 25℃ 및 60% 상대 습도의 제어된 실온 조건 (CRT)에서 정제를 저장 및 모니터링하였다. 결과를 표 9c에 제시하였다. 각각의 시점 및 각각의 저장 조건에서, 두 저장 조건 모두에 대한 용해 시험에 의해 정제를 특성화하였다 (도 5). 미국 약전 (USP), <711>장, 용해 시험에 따라 용해성을 시험하였으며, 이 시험에서 조성물은 50 rpm의 패들 속도의 USP 장치 2에 약 37℃에서 900 mL의 0.1 N HCl의 용해 매질 내에 배치되었다.
Figure pct00024
실시예 10
약학적 조성물 No. 5에 대해, 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법 (바스켓-랙 조립체, 1000 mL 탈이온수, 30 주기/분)에 의한 붕해 시험을 실시하였다. 조성물은 5분 미만의 붕해 시간을 가졌다.
약학적 조성물 No. 5에 대해, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 2, 패들 속도 50 rpm에서 37℃에서 900 mL의 0.1 N HCl의 매질을 사용하여 용해 시험을 실시하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 조성물 내의 약물의 80% 초과가 30분 내에 용해되었다.
실시예 11
하기 공정에 의해, 표 11a 및 표 11b에 제시된 약학적 조성물 No. 6을 제조하였다. 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 10 마이크론의 D90을 갖는 입자 크기 분포가 존재할 때까지, 제트 밀에서 화학식 (III)을 미분화하였다. 그 후, 표 11b에 제시된 과립 부분에 대한 비율을 사용하여, 화학식 (III)을 스크리닝하고, (i) 만니톨, (ii) 미정질 셀룰로오스, NF, 및 (iii) 내부 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation, Philadelphia, PA)와 배합하여 배합물을 형성하였다. 만니톨은 약 1.94:1의 중량비의 PERLITOL® 50C 및 PERLITOL® 200SD로 구성되었음을 주목한다. 히드록시프로필 셀룰로오스 (KLUCEL® EF, Ashland, Covington, KY)의 5% w/w 수용액을 사용하여 배합물을 유동층 과립화한 후 건조시켰다 (이에 의해 물은 제제로부터 제거되었다). 과립화 및 건조된 배합물을 분쇄 해머 밀 (Fitzpatrick®의 FitzMill)에서 밀링하여 과립을 형성하였다. 그 후, 표11b에 제시된 과립외 부분에 대한 비율을 사용하여, 과립을 (i) 이산화 규소, 및 (ii) 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 배합하여 약학적 조성물 No. 6을 형성하였다. 조성물을 정제로 압축하고 각각의 정제를 목표량 6 mg의 OPADRY® 베이지로 코팅하였다.
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 12
하기 공정에 의해 비드를 제조한다. 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 10 마이크론의 D90을 갖는 입자 크기 분포가 존재할 때까지, 건식 또는 습식 밀링에 의해 화학식 (III)을 미분화한다. 그 후, 본원에 기술된 부형제와 함께 현탁액에 화학식 (III)을 넣어 약물 현탁액을 형성한다. 불활성 코어 (예를 들어, 당 구체 (sugar sphere), 셀룰로오스 구체) 상에 약물/부형제 현탁액을 분무하여 불활성 코어 상에 약물 층을 형성한다. 양태들에서, 상기 불활성 코어는 당 구체 #30-35 (500-600 마이크론)이다. 선택적으로, 비드를 코팅하기 위해 보호 코팅 층을 사용한다. 양태들에서, 상기 보호 코팅은 HPC (KLUCEL® EF) 및 활석을 함유한다. 비드가 서로 부착되는 것을 방지하기 위해, 선택적으로 윤활제를 첨가한다. 양태들에서, 상기 코팅된 비드는 캡슐 쉘 내에 충전된다. 캡슐에 충전하기 전에 추가적인 부형제가 선택적으로 상기 비드와 배합될 수 있다. 양태들에서, 상기 비드는 다른 부형제와 혼합되어 정제로 압축될 수 있다. 양태들에서, 공정 조건은 표 12에 제시된 바와 같다.
Figure pct00027
본원에서 사용된 섹션 제목은 단지 구조적 목적을 위한 것이며, 기술된 기술 요지를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 임의의 목적을 위해 그 전문이 참고로 포함된다.
다양한 구현예들 및 양태들이 본원에 도시되고 기술되었지만, 이러한 구현예들 및 양태들이 단지 예로서 제공된다는 점이 당업자에게 명백할 것이다. 다수의 변형, 변경 및 치환이 당업자에게 떠오를 것이다. 본원에 기술된 구현예들에 대한 다양한 대안들이 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (180)

  1. 약학적 조성물로서, 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 약물 입자는, 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 화학식 (III)의 화합물이 하기와 같은, 약학적 조성물:
    Figure pct00028
    (III).
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 25 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 15 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 충전제, 붕해제, 결합제, 계면 활성제, 활택제, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) (i)의 화합물 및 (ii)의 화합물; (v) (i)의 화합물 및 (iii)의 화합물; (vi) (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물; 또는 (vii) (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 약 55 중량% 내지 약 65 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 12 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 약 58 중량% 내지 약 63 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 2 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 약 61 중량%의 (i)의 화합물, 약 8 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 4 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스; 및 (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스를 포함하는, 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (iii) 말토덱스트린, (iv) 카르복시메틸 셀룰로오스, (v) 히드록시알킬 셀룰로오스, (vi) 알킬 셀룰로오스, 또는 (vii) 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스인, 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 상기 폴리올이 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 폴리올이 만니톨인, 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 약 24 중량% 내지 약 26 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 약 25 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%의 윤활제를 추가로 포함하는, 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 약 0.5 중량% 내지 약 2.3 중량%의 윤활제를 포함하는, 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 약 2.25 중량%의 윤활제를 포함하는, 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 약 50 mg 내지 약 600 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  33. 제1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 조성물:
    Figure pct00029
    (IIIA).
  34. 제1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 조성물:
    Figure pct00030
    (IIIB).
  35. 제1항에 있어서, 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 15분 이하의 붕해 시간을 갖는, 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 10분 이하의 붕해 시간을 갖는, 조성물.
  37. 제1항에 있어서, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 75%의 용해성을 갖는, 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 90%의 용해성을 갖는, 조성물.
  39. 제1항에 있어서, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 10분 내에 적어도 70%의 용해성을 갖는, 조성물.
  40. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구 제제인, 조성물.
  41. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 정제인, 조성물.
  42. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 분말인, 조성물.
  43. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐인, 조성물.
  44. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐 쉘 내에 캡슐화된, 조성물.
  45. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 암을 치료하기 위해 치료적 유효량의 제1항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 암은 비소 세포 폐암, 흑색종, 신장 세포암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 전립선암, 또는 두경부암인, 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 10 mg 내지 약 600 mg인, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 100 mg 내지 약 400 mg인, 방법.
  50. 과립으로서, 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 약물 입자는, 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 화학식 (III)의 화합물이 하기와 같은, 과립:
    Figure pct00031
    (III).
  51. 제50항에 있어서, 상기 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 25 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 과립.
  52. 제51항에 있어서, 상기 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 과립.
  53. 제52항에 있어서, 상기 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 15 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 과립.
  54. 제53항에 있어서, 상기 약물 입자는 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 과립.
  55. 제50항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면 활성제, 활택제, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 과립.
  56. 제50항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 (i) 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) (i)의 화합물 및 (ii)의 화합물; (v) (i)의 화합물 및 (iii)의 화합물; (vi) (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물; 또는 (vii) (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 과립.
  57. 제56항에 있어서, (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 과립.
  58. 제57항에 있어서, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 과립.
  59. 제57항에 있어서, 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 과립.
  60. 제57항에 있어서, 약 55 중량% 내지 약 65 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 12 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 과립.
  61. 제57항에 있어서, 약 58 중량% 내지 약 63 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 2 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 과립.
  62. 제57항에 있어서, 약 61 중량%의 (i)의 화합물, 약 8 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 4 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 과립.
  63. 제50항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스; 및 (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스를 포함하는, 과립.
  64. 제50항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (iii) 말토덱스트린, (iv) 카르복시메틸 셀룰로오스, (v) 히드록시알킬 셀룰로오스, (vi) 알킬 셀룰로오스, 또는 (vii) 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 과립.
  65. 제64항에 있어서, 상기 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 과립.
  66. 제65항에 있어서, 상기 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스인, 과립.
  67. 제64항에 있어서, 상기 폴리올이 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 과립.
  68. 제67항에 있어서, 상기 폴리올이 만니톨인, 조성물.
  69. 제50항에 있어서, 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 과립.
  70. 제69항에 있어서, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 과립.
  71. 제70항에 있어서, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 과립.
  72. 제71항에 있어서, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 과립.
  73. 제72항에 있어서, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 과립.
  74. 제73항에 있어서, 약 24 중량% 내지 약 26 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 과립.
  75. 제74항에 있어서, 약 25 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 과립.
  76. 제50항에 있어서, 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%의 윤활제를 추가로 포함하는, 과립.
  77. 제76항에 있어서, 약 0.5 중량% 내지 약 2.3 중량%의 윤활제를 포함하는, 과립.
  78. 제77항에 있어서, 약 2.25 중량%의 윤활제를 포함하는, 과립.
  79. 제52항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 과립:
    Figure pct00032
    (IIIA).
  80. 제52항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 과립:
    Figure pct00033
    (IIIB).
  81. 약학적 조성물로서, 제50항의 과립 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  82. 정제로서, 제50항의 과립을 포함하는, 정제.
  83. 제82항에 있어서, 코팅 내에 캡슐화된, 정제.
  84. 캡슐로서, 캡슐 쉘 내에 캡슐화된 제50항의 과립을 포함하는, 캡슐.
  85. 제84항에 있어서, 코팅 내에 캡슐화된, 캡슐.
  86. 샤셋 또는 스틱 팩으로서, 제50항의 과립을 포함하는, 샤셋 또는 스틱 팩.
  87. 제81항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 약 50 mg 내지 약 500 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  90. 제81항에 있어서, 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 15분 이하의 붕해 시간을 갖는, 약학적 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 10분 이하의 붕해 시간을 갖는, 약학적 조성물.
  92. 제81항에 있어서, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 75%의 용해성을 갖는, 약학적 조성물.
  93. 제92항에 있어서, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 90%의 용해성을 갖는, 약학적 조성물.
  94. 제81항에 있어서, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 10분 내에 적어도 70%의 용해성을 갖는, 약학적 조성물.
  95. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 암을 치료하기 위해 치료적 유효량의 제50항의 과립을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 암은 폐암, 흑색종, 신장 세포암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 전립선암, 또는 두경부암인, 방법.
  97. 제95항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg인, 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 10 mg 내지 약 600 mg인, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 100 mg 내지 약 400 mg인, 방법.
  100. 비드로서, 불활성 코어 및 약물 층을 포함하고, 상기 약물 층은 약물 입자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 상기 약물 입자는, 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 30 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 비드:
    Figure pct00034
    (III).
  101. 제100항에 있어서, 상기 코어가 50 마이크론 초과의 입자 크기를 갖는, 비드.
  102. 제101항에 있어서, 상기 코어가 약 100 마이크론 내지 약 2.5 mm의 입자 크기를 갖는, 비드.
  103. 제100항에 있어서, 상기 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 25 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 비드.
  104. 제103항에 있어서, 상기 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 20 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 비드.
  105. 제104항에 있어서, 상기 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 15 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 비드.
  106. 제105항에 있어서, 상기 약물 입자가 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 크기 분포를 갖는, 비드.
  107. 제100항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면 활성제, 활택제, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 비드.
  108. 제100항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 (i) 폴리올, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 중합체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중 둘 이상의 조합; 또는 (iv) (i)의 화합물 및 (ii)의 화합물; (v) (i)의 화합물 및 (iii)의 화합물; (vi) (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물; 또는 (vii) (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 비드.
  109. 제108항에 있어서, (i)의 화합물, (ii)의 화합물 및 (iii)의 화합물을 포함하는, 비드.
  110. 제109항에 있어서, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 비드.
  111. 제109항에 있어서, 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 (i)의 화합물, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 비드.
  112. 제109항에 있어서, 약 55 중량% 내지 약 65 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 12 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 비드.
  113. 제109항에 있어서, 약 58 중량% 내지 약 63 중량%의 (i)의 화합물, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 2 중량% 내지 약 8 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 비드.
  114. 제109항에 있어서, 약 61 중량%의 (i)의 화합물, 약 8 중량%의 (ii)의 화합물, 및 약 4 중량%의 (iii)의 화합물을 포함하는, 비드.
  115. 제100항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (ii) 카르복시메틸 셀룰로오스; 및 (iii) 히드록시알킬 셀룰로오스를 포함하는, 비드.
  116. 제100항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 (i) 폴리올; (ii) 미정질 셀룰로오스; (iii) 말토덱스트린, (iv) 카르복시메틸 셀룰로오스, (v) 히드록시알킬 셀룰로오스, (vi) 알킬 셀룰로오스, 또는 (vii) 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는, 비드.
  117. 제116항에 있어서, 상기 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 비드.
  118. 제117항에 있어서, 상기 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시프로필 셀룰로오스인, 비드.
  119. 제116항에 있어서, 상기 폴리올이 만니톨, 소르비톨, 이소말토오스, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 아밀로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 트레할로스, 리비톨, 이노시톨 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 비드.
  120. 제119항에 있어서, 상기 폴리올이 만니톨인, 비드.
  121. 제100항에 있어서, 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 비드.
  122. 제121항에 있어서, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 비드.
  123. 제122항에 있어서, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 비드.
  124. 제123항에 있어서, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 비드.
  125. 제124항에 있어서, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 비드.
  126. 제125항에 있어서, 약 24 중량% 내지 약 26 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 비드.
  127. 제126항에 있어서, 약 25 중량%의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 비드.
  128. 제100항에 있어서, 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%의 윤활제를 추가로 포함하는, 비드.
  129. 제128항에 있어서, 약 0.5 중량% 내지 약 2.3 중량%의 윤활제를 포함하는, 비드.
  130. 제129항에 있어서, 약 2.25 중량%의 윤활제를 포함하는, 비드.
  131. 제100항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 비드:
    Figure pct00035
    (IIIA).
  132. 제100항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 비드:
    Figure pct00036
    (IIIB).
  133. 약학적 조성물로서, 제100항의 비드를 포함하는, 약학적 조성물.
  134. 정제로서, 제100항의 비드를 포함하는, 정제.
  135. 제134항에 있어서, 코팅 내에 캡슐화된, 정제.
  136. 캡슐로서, 캡슐 쉘 내에 캡슐화된 제100항의 비드를 포함하는, 캡슐.
  137. 제136항에 있어서, 코팅 내에 캡슐화된, 캡슐.
  138. 제133항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 1.000 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  139. 제138항에 있어서, 약 50 mg 내지 약 600 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  140. 제139항에 있어서, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  141. 제100항에 있어서, 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 15분 이하의 붕해 시간을 갖는, 약학적 조성물.
  142. 제141항에 있어서, 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 10분 이하의 붕해 시간을 갖는, 약학적 조성물.
  143. 제100항에 있어서, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 75%의 용해성을 갖는, 약학적 조성물.
  144. 제143항에 있어서, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 90%의 용해성을 갖는, 약학적 조성물.
  145. 제100항에 있어서, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 10분 내에 적어도 70%의 용해성을 갖는, 약학적 조성물.
  146. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 암을 치료하기 위해 치료적 유효량의 제100항의 비드를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  147. 제146항에 있어서, 상기 암은 비소 세포 폐암, 흑색종, 신장 세포암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 전립선암, 또는 두경부암인, 방법.
  148. 제146항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg인, 방법.
  149. 제148항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 50 mg 내지 약 600 mg인, 방법.
  150. 제149항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 화학식 (III)의 화합물인, 방법.
  151. 조성물 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제로서, (i) 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의, 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 35 중량% 내지 약 40 중량%의 만니톨; (iii) 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 미정질 셀룰로오스; 및 (iv) 약 4 중량% 내지 약 12 중량%의 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스; 및 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는, 조성물 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
  152. 제151항에 있어서, 상기 만니톨이 분무 건조 만니톨 및 결정질 만니톨을 약 1:1 내지 약 1:3의 중량비로 포함하는, 조성물.
  153. 조성물 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제로서, (i) 약 24 중량% 내지 약 26 중량%의, 레이저 회절 분광법에 의해 측정하였을 때 약 10 마이크론 이하의 D90을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 37 중량% 내지 약 40 중량%의 만니톨; (iii) 약 20 중량% 내지 약 25 중량%의 미정질 셀룰로오스; 및 (iv) 약 4 중량% 내지 약 12 중량%의 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스; 및 약 2 중량% 내지 약 6 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는, 조성물 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
  154. 제153항에 있어서, 상기 만니톨이 분무 건조 만니톨 및 결정질 만니톨을 약 1:1.5 내지 약 1:2.5의 중량비로 포함하는, 조성물.
  155. 약학적 조성물 No. 1 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
  156. 약학적 조성물 No. 2 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
  157. 약학적 조성물 No. 3 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
  158. 약학적 조성물 No. 4 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
  159. 약학적 조성물 No. 5 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
  160. 약학적 조성물 No. 6 또는 이의 생물학적으로 동등한 제제.
  161. 제151항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  162. 제161항에 있어서, 약 10 mg 내지 약 600 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  163. 제162항에 있어서, 약 100 mg 내지 약 400 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  164. 제162항에 있어서, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 화학식 (III)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  165. 제151항에 있어서, 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 15분 이하의 붕해 시간을 갖는, 조성물.
  166. 제165항에 있어서, 미국 약전 (USP), <701>장, 붕해 시험 방법에 의해 측정하였을 때 약 10분 이하의 붕해 시간을 갖는, 조성물.
  167. 제151항에 있어서, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 75%의 용해성을 갖는, 조성물.
  168. 제167항에 있어서, 미국 약전 (USP), <711>장, 유형 II (패들) 용해 장치 방법에 의해 측정하였을 때, 60분 내에 적어도 90%의 용해성을 갖는, 조성물.
  169. 정제로서, 제151항의 약학적 조성물을 포함하는, 정제.
  170. 제169항에 있어서, 코팅 내에 캡슐화된, 정제.
  171. 캡슐로서, 캡슐 쉘 내에 캡슐화된 제151항의 조성물을 포함하는, 캡슐.
  172. 제171항에 있어서, 코팅 내에 캡슐화된, 캡슐.
  173. 분말로서, 제151항의 조성물을 포함하는, 분말.
  174. 샤셋 또는 스틱 팩으로서, 제151항의 분말을 포함하는, 샤셋 또는 스틱 팩.
  175. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 암을 치료하기 위해 치료적 유효량의 제151항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  176. 제175항에 있어서, 상기 암은 비소 세포 폐암, 흑색종, 신장 세포암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 전립선암, 또는 두경부암인, 방법.
  177. 제175항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg인, 방법.
  178. 제177항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 10 mg 내지 약 600 mg인, 방법.
  179. 제178항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 100 mg 내지 약 400 mg인, 방법.
  180. 제178항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일 당 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg의 화학식 (III)의 화합물인, 방법.
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