ES2966788T3 - Preparación farmacéutica - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica sólida de 3-(1 -{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6. - dihidropiridazin-3-il)-benzonitrilo, un método para prepararlo y usos médicos del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación farmacéutica
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica sólida de 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, así como también a un método para fabricar la misma, así como también usos médicos de la misma.
El 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo se da a conocer como el Ejemplo 40 en el documento WO 2009/006959 A1, como un miembro de una familia de un derivado de piridazona, el cual se ha descubierto que tiene propiedades farmacológicas valiosas. Las sales específicas de 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo se dan a conocer en el documento WO 2009/007074 A1. Es un potente inhibidor de c-Met que inhibe la actividad enzimática de tirosina cinasa c-Met. c-Met es un proto-oncogén que codifica una proteína conocida como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR, por sus siglas en inglés). La inhibición de c-Met ha demostrado ser un planteamiento prometedor en el tratamiento del cáncer sola y en combinación con otros tratamientos, que incluyen quimio-, radio- y/o inmunoterapia.
El 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo tiene una solubilidad muy baja en agua y medios biorrelevantes. En detalle, el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benozonitrilo tiene una solubilidad en el Fluido Intestinal Simulado en Ayunas (FaSSIF, por sus siglas en inglés) de 43 pg/mL y en el Fluido Intestinal Simulado en Estado Alimentado (FeSSIF, por sus siglas en inglés) de 319 pg/mL. A pesar de esta baja solubilidad se necesitan dosis bastante altas de muy por encima de 100 mg para su uso en la terapia. Con una dosis eficaz estimada para humanos de aproximadamente 500 mg, el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo tiene una relación de dosis/solubilidad de >10000 y se puede clasificar como BCS IV (Amidon y colaboradores, 1995). Por consiguiente, una preparación farmacéutica para la administración oral debe tener una biodisponibilidad alta para proporcionar las altas dosis que son necesarias para lograr el efecto terapéutico deseado. De otra manera, la preparación farmacéutica necesitaría tener un tamaño incrementado no utilizable para su administración oral debido a problemas con su tragabilidad.
La micronización del 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo mejora la biodisponibilidad pero causa otros efectos como adherencia y una aptitud de fluencia muy deficiente así como también propiedades de compactación desfavorables las cuales son perjudiciales para el desarrollo de una formulación robusta que pueda ser producida a escala industrial (por ejemplo de 50,000 a 100,000 tabletas/lote) ya que se requiere hacer posible el suministro de estudios clínicos fase III así como también el suministro al mercado.
Además, el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo exhibe una elasticidad alta la cual se sabe que está asociada con propiedades de compresión deficientes. De hecho, el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo tiene una elasticidad comparable al almidón de maíz, el cual se sabe que tiene probabilidades de compactación deficiente debido a su elasticidad (Lean M. y colaboradores, Pharm Dev Technol, 2015; 20(1): 12-21). En la referencia citada, se propone una clasificación acerca de las propiedades de diferentes excipientes farmacéuticamente usados y su uso para diferentes procesos de fabricación. Para el almidón de maíz, se describe un riesgo más alto para las técnicas de granulación en seco debido a las propiedades altas de recuperación elástica, lo que hace que este excipiente no sea adecuado para este proceso de fabricación.
Adicionalmente, se sabe en el campo que la compresión directa solo es factible normalmente para fármacos potentes donde el contenido de fármaco es menor de 30% de la formulación (Jivraj M. y colaboradores, PSTT Vol. 3, No. 2 febrero de 2000). Como una formulación debe suministrar 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo en dosis altas en el intervalo de aproximadamente 500 mg r f3 o a 669 mulación está limitado para permitir su tragabilidad, por lo tanto, es necesaria una carga de fármaco f '
Fallaron los planteamientos alternativos para superar las propiedades desfavorables de compactación del 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo micronizado por medio del uso de técnicas de granulación en húmedo que pueden usarse a escala industrial. Por ejemplo, si el 3-(1-{3-[5-(1-Metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo micronizado se usa en la granulación de lecho fluido, es soplado dentro del filtro tan pronto como el lecho fluidizado se establece en su lugar de modo que no se puede obtener una formulación farmacéutica que contiene este ingrediente activo. La fabricación por medio de la granulación de alta cizalladura no resultó ser exitosa puesto que los prototipos desarrollados con esta técnica de fabricación no mostraron suficientes resultados de disolución in vitro.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención fue proporcionar una forma de dosificación farmacéutica de 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo que proporcionaría suficiente biodisponibilidad y la cual tiene una carga de fármaco alta y un proceso adecuado para su fabricación.
Fallaron varios intentos para proporcionar una preparación farmacéutica adecuada que proporcionara una biodisponibilidad de 3-(1 -{3-[5-( 1 -Metil-pi peridin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo en una cantidad necesaria para su uso en la terapia tal como soluciones orales, sistema de suministro de fármacos de auto-micro-emulsión SEDDS o SMEDDS. El SEDDS/SMEDDS o las emulsiones no se pueden preparar debido a la baja solubilidad del 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo en los aceites sometidos a prueba (por ejemplo, solubilidad en aceite neutro <5 mg/mL). Debido a las dosis relativamente altas que son necesarias para el efecto terapéutico (aproximadamente 500 mg) y una dosis máxima en una formulación de cápsula auto-emulsionante (SEDDS o SMEDDS) de no más de 5 mg, el paciente tendría que tomar 100 cápsulas para lograr la dosis objetivo. Por consiguiente, esta ruta de formulación resultó no ser factible.
Breve descripción de la invención
La presente invención se dirige a una preparación sólida que comprende 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un material de relleno, en donde el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitrilo o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 20 a 80% en peso.
El 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)- benzonitrilo se ilustra a continuación:
El término "aproximadamente", como se usa en este documento, se refiere a un valor numérico que incluye, por ejemplo, números enteros, fracciones y porcentajes, ya sea indicados explícitamente o no. El término "aproximadamente" se refiere en general a un intervalo de valores numéricos (por ejemplo, /- 1-3% del valor expuesto) que una persona de experiencia ordinaria en el campo consideraría equivalente al valor expuesto (por ejemplo, que tiene la misma función o resultado). En algunos casos, el término "aproximadamente" puede incluir valores numéricos que son redondeados a la cifra significativa más cercana.
Como se usa en este documento, "un" o "una" deberán significar uno o más. Como se usa en este documento cuando se usan junto con las palabras "que comprende", las palabras "un" o "una" significan uno o más de uno. Como se usa en este documento, "otro" significa por lo menos un segundo o más. Adicionalmente, a menos que el contexto requiera lo contrario, los términos en forma singular incluyen pluralidades y los términos en forma plural incluyen la forma singular.
Como se usa en este documento, "%" o "por ciento" deberán significar por ciento en peso (% (p/p)), a menos que se especifique lo contrario en este documento.
La presente invención pertenece además a una preparación farmacéutica que comprende la preparación sólida, métodos para elaborar la preparación sólida y métodos para elaborar la preparación farmacéutica, así como también el uso de la preparación sólida respectivamente la preparación farmacéutica en el tratamiento de un cáncer, ya sea sola o en combinación con radioterapia, quimioterapia y/o inmunoterapia.
El término "preparación sólida", como se usa en este documento, se refiere a una preparación farmacéutica, sólida, tridimensional que comprende un ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la preparación sólida es una mezcla comprimida de 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, seleccionados de un material de relleno y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La mezcla comprimida puede obtenerse por medio de la granulación en seco y existe preferiblemente en forma de partículas las cuales pueden tener una forma irregular o regular. La preparación sólida puede ser procesada en otras preparaciones farmacéuticas tales como, por ejemplo, tabletas, pero también se puede administrar directamente al paciente sin ninguna modificación.
Además del material de relleno, uno o más excipientes adicionales tales como una sustancia aglutinante, una sustancia deslizante, un disgregante y un lubricante pueden estar presentes en la preparación sólida.
El término "micronizado", como se usa en este documento, se refiere a partículas que han sido reducidas a un tamaño micrométrico. De acuerdo con una modalidad apropiada, el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo micronizado que está presente en la preparación sólida tiene un tamaño de partícula medio que se caracteriza por un valor d50 en el intervalo de 5 pm a 80 pm, preferiblemente de 5 pm a 50 pm y más preferiblemente de 5 pm a 25 pm. Por lo tanto, la invención también se dirige a una preparación sólida, en donde el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo tiene un tamaño de partícula medio que se caracteriza por un valor d50 en el intervalo de 5 pm a 80 pm, preferiblemente de 5 pm a 50 pm y más preferiblemente de 5 pm a 25 pm.
Los valores d50 para el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo se miden por medio de la difracción de rayos láser en un dispositivo Malvern Mastersizer 2000MR (método en húmedo usando Hydro 2000SMR; charola de microvolumen; cantidad de muestra de 100 mg; velocidad del agitador 2200 rpm, sonicación durante 1 minuto, tiempo de medición de 7,5 s; oscurecimiento de 10-15%). El valor d50 referido en este documento es el tamaño en micrómetros que divide la distribución con la mitad por encima y la mitad por debajo de este diámetro. El d50 es la mediana para una distribución de volumen y también se designa frecuentemente Dv50 (o Dv0.5).
Los tamaños de partícula de las preparaciones sólidas se miden por medio del análisis dinámico de imágenes (Retsch CamSizer X2) por medio del uso de un cepillo y un perno, el volumen de muestra es por lo menos 20 mL, la anchura de rendija es 4,0 mm, la presión de dispersión es 30,0 kPa, sin adaptación de velocidad. Los tamaños se definen para las esferas correspondientes, la forma de muestra se define como partículas con esquinas.
El término "material de relleno", como se usa en este documento es un agente que incrementa el volumen de la preparación farmacéutica al proporcionar la cantidad de material la cual es necesaria para formar una preparación sólida. Un material de relleno también sirve para crear propiedades de flujo y características de compresión deseadas en la elaboración de la preparación sólida, así como también de preparaciones farmacéuticas sólidas tales como tabletas y materiales de relleno de cápsulas. Los materiales de relleno utilizables en la presente invención pueden ser un alcohol de azúcar tal como sorbitol o manitol, dulcitol, xilitol o ribitol, preferiblemente sorbitol o manitol, de manera particularmente preferible manitol, un azúcar tal como glucosa, fructosa, manosa, lactosa, sacarosa o maltosa, preferiblemente lactosa, sacarosa o maltosa, de manera particularmente preferible lactosa, un almidón tal como almidón de papa, almidón de arroz, almidón de maíz o almidón pregelatinizado. El material de relleno puede estar presente en la preparación sólida de acuerdo con la invención en una proporción de 20 a 80% (p/p), preferiblemente de 30 a 70% (p/p), de manera particularmente preferible de 40 a 65% (p/p), con base en el peso total de la formulación sólida.
Además del material de relleno, uno o más excipientes adicionales tales como una sustancia aglutinante, una sustancia deslizante, un disgregante y un lubricante pueden estar presentes en la preparación sólida.
La preparación sólida de la presente invención comprende el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo en una cantidad de 20 a 80% en peso con base en el peso total de la preparación sólida. De acuerdo con modalidades preferidas, el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo está presente en la preparación sólida en una cantidad de 25 a 70% en peso, más preferiblemente en una cantidad de 30 a 60% en peso y mucho más preferiblemente en una cantidad de 35 a 55% en peso con base en el peso total de la preparación sólida. Por lo tanto, la invención también se dirige a la preparación sólida en donde el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo está presente en una cantidad de 20 a 80% en peso, preferiblemente de 25 a 70% en peso, más preferiblemente en una cantidad de 30 a 60% en peso y mucho más preferiblemente en una cantidad de 35 a 55% con base en el peso total de la preparación sólida.
Cualquier referencia a las cantidades o pesos o porcentajes en peso del 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2- il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, deberá tomarse para referirse a la forma libre anhidra del 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitrilo, a menos que se especifique lo contrario en este documento.
La preparación sólida puede comprender el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo en la forma de su base libre pero también en la forma farmacéutica aceptable del mismo. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a aquella la cual es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no es indeseable biológicamente ni de otra manera e incluye aquella la cual es aceptable para el uso farmacéutico veterinario, así como también el uso farmacéutico en humanos. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a una sal de un 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo que es farmacéuticamente aceptable, como se define en este documento, y que posee la actividad farmacológica deseada del 3- (1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo precursor. El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye todos los hidratos de la sal respectiva. Las sales apropiadas pueden ser sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formada con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido trimetilacético y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente adecuadas del 3-(1-{3-[5-(1-Metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo que pueden estar presentes en la preparación sólida son sulfato, fosfato, mesilato, besilato, tosilato, fumarato, monohidrato de monoclorhidrato o maleato, preferiblemente monohidrato de monoclorhidrato. De esta manera, la invención también se dirige a una preparación farmacéutica sólida, en donde el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo está presente en forma de su sulfato, fosfato, mesilato, besilato, tosilato, fumarato, monohidrato de monoclorhidrato o maleato, preferiblemente monohidrato de monoclorhidrato.
De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, la preparación sólida comprende como material de relleno un azúcar, un alcohol de azúcar o fosfato dicálcico. De acuerdo con una modalidad especialmente preferida, el material de relleno presente en la preparación sólida es un alcohol de azúcar, por lo cual el alcohol de azúcar es sorbitol y/o manitol, preferiblemente manitol.
De acuerdo con una modalidad preferida adicional de la invención, la preparación sólida comprende una sustancia aglutinante. De esta manera, la invención también se dirige a una preparación sólida, en donde la preparación sólida comprende además una sustancia aglutinante.
El término "sustancia aglutinante", como se usa en este documento, se refiere a un agente que proporciona cohesión y resistencia a una preparación sólida. Las sustancias aglutinantes las cuales se pueden emplear en la presente invención son, por ejemplo, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, polietilenglicol, una pasta de almidón, tal como una pasta de almidón de maíz, un derivado de celulosa, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o celulosa microcristalina, preferiblemente celulosa microcristalina. Por lo tanto, la presente invención también se dirige a una preparación farmacéutica sólida, en donde la sustancia aglutinante es polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, polietilenglicol, una pasta de almidón, tal como una pasta de almidón de maíz, un derivado de celulosa, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o celulosa microcristalina, preferiblemente celulosa microcristalina. La sustancia aglutinante puede estar presente en la preparación sólida de acuerdo con la invención en una proporción de 0 a 20% (p/p), preferiblemente de 0 a 10% (p/p), de manera particularmente preferible de 0 a 5% (p/p), con base en el peso total de la formulación sólida.
La preparación sólida puede comprender además un lubricante. El término "lubricante", como se usa en este documento, se refiere a un ingrediente inactivo usado para prevenir la adherencia de ingredientes entre sí cuando se granulan en seco, se vierten en cápsulas o se comprimen en tabletas. Un lubricante reduce la adherencia de polvo a la superficie del rodillo de compactadores de rodillos y la resistencia al deslizamiento del material y punzones de fabricación de tabletas en la matriz durante la operación de fabricación de tabletas y previene la adherencia a los punzones de tabletas. Los lubricantes adecuados son sales de metales alcalinotérreos de ácidos grasos, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, ácidos grasos tales como ácido esteárico, alcoholes grasos superiores tales como alcohol cetílico o alcohol estearílico, grasas tales como dipalmitoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, estearina o dibehenato de glicerilo, sales de metales alcalinotérreos de ácidos dicarbónicos sustituidos por alquilo de 16 a 18 átomos de carbono tales como estearil-fumarato de sodio, aceites vegetales hidratados tales como aceite de ricino hidratado o aceite de semilla de algodón hidratado o minerales tales como talco. Los lubricantes preferidos son estearil-fumarato de sodio, ésteres de glicerol con ácidos grasos, ácido esteárico o sales farmacéuticamente aceptables de ácido esteárico y cationes divalentes, preferiblemente estearato de magnesio. Los lubricantes pueden estar presentes en la preparación sólida de acuerdo con la invención en una proporción de 0 a 5% (p/p), preferiblemente de 0,1 a 2% (p/p), de manera particularmente preferible de 0,3 a 1% (p/p), más preferiblemente de aproximadamente 0,5% (p/p), con base en el peso total de la formulación sólida.
La preparación sólida puede comprender además un disgregante. El término "disgregante", como se usa en este documento, se refiere a un compuesto que se expande y se disuelve cuando se humedece, para causar la desintegración de tabletas o que los granulados se rompan y liberan el agente farmacéutico activo. El disgregante también funciona para asegurar que el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo esté en contacto con el solvente, tal como agua. Los disgregantes sirven para desintegrar tabletas o gránulos etcétera y de esta manera aumentan la disolución de la forma de dosificación sólida luego del contacto con el medio de disolución líquido. Los desintegrantes adecuados incluyen crospovidona (polivinil-N-pirrolidona reticulada), carboximetilcelulosa y sales y derivados de los mismos, tales como derivados reticulados, por ejemplo, croscarmelosa de sodio (polímero reticulado de carboximetilcelulosa de sodio) carboximetilglicolato de sodio, glicolato de almidón sódico, carragenina, agar y pectina. La crospovidona y la croscarmelosa de sodio se prefieren particularmente. Los disgregantes están presentes en la preparación farmacéutica de acuerdo con la invención en una proporción de 0 a 10% (p/p), preferiblemente de 0,25 a 5% (p/p), de manera particularmente preferible de 0,5 a 3% (p/p), con base en el peso total de la formulación sólida.
La preparación sólida puede comprender además una sustancia deslizante. El término "sustancia deslizante", como se usa en este documento, se refiere a un ingrediente inactivo usado como un auxiliar de flujo que mejora las características de flujo de materiales particulados tales como polvos o gránulos. En la presente invención, las características de flujo de la preparación sólida o las mezclas que contienen la preparación sólida durante el procesamiento adicional tal como encapsulamiento o fabricación de tabletas. Los ejemplos no limitantes de sustancias deslizantes para el uso en la presente invención incluyen dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200MR, Cab-O-SilMR), talco, carbonato de magnesio y combinaciones de los mismos. Las sustancias deslizantes están presentes en la preparación farmacéutica de acuerdo con la invención en una proporción de 0 a 7,5% (p/p), preferiblemente de 0 a 5% (p/p), de manera particularmente preferible de 0 a 3% (p/p), con base en el peso total de la formulación sólida.
De acuerdo con una modalidad apropiada de la invención, la preparación sólida está en la forma de partículas que tienen un tamaño de partícula medio que se caracteriza por un valor d50 en el intervalo de 50 pm a 1 mm, preferiblemente de 60 pm a 800 pm y más preferiblemente de 70 a 600 pm. De esta manera, la invención también se dirige a una preparación sólida, en donde la preparación sólida tiene un tamaño de partícula medio que se caracteriza por un valor d50 en el intervalo de 50 pm a 1 mm, preferiblemente de 60 pm a 800 pm y más preferiblemente de 70 a 600 pm.
Con el propósito de formar una preparación sólida, se puede usar la granulación en seco. El término "granulación en seco" o "granulado en seco", como se usa en este documento, se refiere específicamente a técnicas de granulación que comprenden por lo menos un paso de compactación. En la industria farmacéutica se usan principalmente dos métodos de granulación en seco, específicamente la precompresión o doble compresión y la compactación con rodillos, los cuales pueden usarse ambos para elaborar la preparación sólida. La granulación en seco por medio de la precompresión comprende un paso de compactación por medio del uso de una maquinaria de compresión la cual contiene típicamente dos punzones de acero dentro de una cavidad de matriz de acero. Los gránulos se forman cuando se ejerce presión sobre las partículas de material por los punzones en la cavidad y tienen típicamente un diámetro de aproximadamente 25 mm por aproximadamente 10-15 mm de espesor, pero el tamaño particular de la pieza bruta no es un factor limitante para la presente invención. La granulación en seco por medio del uso de la compactación con rodillos comprende un paso de compactación con rodillos, en donde las partículas de material son compactadas entre rodillos de presión giratorios y un paso de molienda subsiguiente para moler el material compactado en gránulos. En los procesos de "granulación en seco" utilizables para elaborar la preparación sólida, típicamente, no se emplean líquidos y/o no se requieren pasos de secado. El término "gránulo" mismo no implica necesariamente una forma específica, puesto que la forma final del(los) gránulo(s) será controlada por el método específico de preparación.
La presente invención también proporciona una preparación farmacéutica que comprende la preparación sólida de acuerdo con la invención. Por consiguiente, la presente invención también se dirige a una preparación farmacéutica que comprende la preparación sólida. La preparación sólida puede usarse como una preparación farmacéutica sin ninguna modificación, pero también puede ser procesada para otras preparaciones farmacéuticas tales como, por ejemplo, tabletas o vertida dentro de sobrecitos o cápsulas.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica es para la administración oral. Por lo tanto, la presente invención también se dirige a una preparación farmacéutica, la cual es una preparación farmacéutica para la administración oral.
Más preferiblemente aún, la preparación farmacéutica es una preparación de liberación inmediata. Por lo tanto, la presente invención se dirige además a una preparación farmacéutica, la cual es una preparación de liberación inmediata.
En modalidades ejemplares, la preparación farmacéutica, preferiblemente una tableta, se caracteriza por un tiempo de desintegración de 30 minutos o menos, tal como 20 minutos o menos, preferiblemente 15 minutos o menos y más preferiblemente 10 minutos o menos. El tiempo de desintegración referido anteriormente se mide en HCl 0,01 N a 37°C en un aparato de desintegración de acuerdo con USP-NF <701> (USP39-NF34 página 537; Pharmacopeial Forum: Volumen No. 34(1) página 155) Desintegración: el aparato consta de un montaje de cesta-portatubos, un vaso de precipitados de forma baja de 1000 mL para el fluido de inmersión, una ordenación termostática para el calentamiento y un dispositivo para la elevación y el descenso de la cesta en el fluido de inmersión. El montaje de cesta-portatubos se mueve verticalmente a lo largo de su eje y consta de seis tubos transparentes de extremos abiertos; los tubos son mantenidos en posición vertical por dos placas. Unida a la superficie baja de la placa inferior está una tela urdida de alambre de acero inoxidable. Si se especifica en la monografía individual, cada tubo está provisto con un disco cilíndrico. El disco está hecho de un material plástico, transparente, adecuado. Colocar 1 unidad de dosificación en cada uno de los seis tubos de la cesta y agregar un disco. Operar el aparato, por medio del uso del medio especificado como el fluido de inmersión, mantenido a 37 ± 2°. Al final del límite de tiempo o en intervalos predeterminados, levantar la cesta del fluido y observar si las tabletas se han desintegrado completamente.
En una modalidad preferida, la preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención es una cápsula que comprende la preparación sólida y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La cápsula misma puede ser cualquier cápsula farmacéuticamente aceptable, tal como una cápsula de gelatina dura, pero de preferencia debe ser disoluble fácilmente.
En una modalidad ejemplar, la preparación farmacéutica es una cápsula, la cual contiene una mezcla que consta de 40 a 100% (p/p), por ejemplo por lo menos 50% (p/p), más preferiblemente por lo menos 70, 80, 90, 95 o 99% (p/p) de la preparación sólida de acuerdo con la presente invención; y de 0 a 60% (p/p), es decir el resto (la diferencia para 100% (p/p)) de la mezcla, de por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado preferiblemente de un material de relleno, un lubricante, una sustancia deslizante, un disgregante y una sal inorgánica de metal alcalino, con base en el peso total de todo el material contenido en la cápsula, es decir el peso total de la cápsula menos el peso de la cubierta de la cápsula.
Se ha descubierto de manera relativamente reciente que las sales inorgánicas de metales alcalinos, es decir sales constituidas de iones de metales alcalinos y aniones de ácidos inorgánicos, son útiles para aumentar la disolución e incluyen cloruro de sodio, sulfato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio, fosfato diácido de sodio, cloruro de potasio, carbonato de potasio y bicarbonato de potasio. El cloruro de sodio se prefiere particularmente. Una modalidad preferida de la invención se dirige a una preparación farmacéutica, la cual es una cápsula, la cual contiene de 40 a 100% (p/p) de la preparación sólida; y de 0 a 60% (p/p) de por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado preferiblemente de un material de relleno, una sustancia deslizante, un disgregante y un lubricante, con base en el peso total de todo el material contenido en la cápsula.
Como se mostrará a manera de ejemplo, las formulaciones de cápsulas pueden comprender, por ejemplo, 100, 99,5, 99, 90, 80, 75, 70, 60 o 50% (p/p) de la preparación sólida, o cualquier intervalo incluido en cualquier combinación de estos valores, con base en el peso total de todo el material contenido en la cápsula. El resto del material de relleno (diferencia para 100% (p/p)) está constituido por al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se menciona anteriormente.
En una modalidad ejemplar, la preparación farmacéutica es una cápsula que contiene un material de relleno que comprende:
de 50 a 100% (p/p) de la preparación sólida de acuerdo con la invención;
de 0 a 20% (p/p) de un disgregante;
de 0 a 50% (p/p) de un material de relleno;
de 0 a 5% (p/p) de un lubricante;
de 0 a 5% (p/p) de una sustancia deslizante;
de 0 a 20% (p/p) de una sal inorgánica de metal alcalino; y
un total de 0 a 20% (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, con base en el peso total de la cápsula.
El material de relleno puede estar presente en la modalidad ejemplar anterior, por ejemplo, en un intervalo de 5 a 50% (p/p) o en un intervalo de 7,5 a 50% (p/p) o un intervalo de 10 a 40% (p/p), por ejemplo.
La sal inorgánica de metal alcalino está presente preferiblemente en la modalidad ejemplar anterior y puede estar comprendida en una cantidad de 2,5 a 20% (p/p), o de 5 al 17,5% (p/p), por ejemplo, o por lo menos 7,5% (p/p), por ejemplo, alrededor de 10 o 15% (p/p).
En una modalidad más preferida, la preparación farmacéutica es una tableta, y por lo tanto comprende típicamente además de los excipientes farmacéuticamente aceptables que están presentes en la preparación sólida por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional. Por lo menos el excipiente farmacéuticamente aceptable adicional se selecciona preferiblemente de un material de relleno, una sustancia deslizante, un disgregante, un lubricante, una sal inorgánica de metal alcalino o una combinación de los mismos. Por consiguiente, la presente invención también se dirige a una preparación farmacéutica, la cual es una tableta y la cual además de los excipientes farmacéuticamente aceptables que están presentes en la preparación sólida comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de un material de relleno, un disgregante, una sustancia deslizante y un lubricante.
En una modalidad ejemplar, la preparación farmacéutica es una tableta que comprende la preparación sólida y opcionalmente excipientes adicionales, tableta la cual, con base en su peso total, comprende:
i) de 20 a 80% (p/p) de 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) de 10 a 70% (p/p) de un material de relleno;
iii) de 0 a 20% (p/p) de una sustancia aglutinante;
iv) de 0 a 20% (p/p) de un disgregante;
v) de 0 a 5% (p/p) de un lubricante;
vi) de 0 a 7,5% (p/p) de una sustancia deslizante; y
vii) un total de 0 a 20% (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.
Uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales pueden incluir uno o más seleccionados de conservadores, antioxidantes, edulcorantes, saborizantes, tintes, surfactantes y agentes de imbibición por capilaridad. Muchos excipientes pueden ejercer más de una función, dependiendo de los otros componentes de la forma de dosificación farmacéutica. En aras de una mayor claridad, en particular en el cálculo de los porcentajes en peso, cada excipiente farmacéuticamente aceptable usado en una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención está asociado preferiblemente con una funcionalidad únicamente, es decir se considera ya sea como un disgregante o un lubricante.
En otra modalidad ejemplar, la preparación farmacéutica es una tableta que comprende la preparación sólida y opcionalmente excipientes adicionales, tableta la cual con base en su peso total comprende:
i) de 30 a 70% (p/p) de 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) de 20 a 60% (p/p) de un material de relleno;
iii) de 0 a 10% (p/p) de una sustancia aglutinante;
iv) de 0,25 a 10% (p/p) de un disgregante;
v) de 0 a 4% (p/p) de un lubricante;
vi) de 0 a 5% (p/p) de una sustancia deslizante; y
vii) un total de 0 a 10% (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.
En una modalidad ejemplar adicional, la preparación farmacéutica es una tableta que comprende la preparación sólida y opcionalmente excipientes adicionales, tableta la cual con base en su peso total comprende:
i) de 35 a 60% (p/p) de 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) de 40 a 60% (p/p) de un material de relleno;
iii) de 0 a 5% (p/p) de una sustancia aglutinante;
iv) de 0,5 a 5% (p/p) de un disgregante;
v) de 0,25 a 3% (p/p) de un lubricante;
vi) de 0 a 2% (p/p) de una sustancia deslizante; y
vii) un total de 0 a 10% (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.
Preferiblemente, en esas modalidades, el material de relleno es manitol o lactosa, la sustancia aglutinante es celulosa microcristalina, el disgregante se selecciona de crospovidona, carboximetilcelulosa y sales y derivados de las mismas, especialmente croscarmelosa de sodio, el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio y estearil-fumarato de sodio y/o la sustancia deslizante se selecciona de dióxido de silicio coloidal y derivados del mismo. En una modalidad especialmente preferida, el material de relleno es manitol, la sustancia aglutinante es celulosa microcristalina, el disgregante es crospovidona, el lubricante es estearato de magnesio y la sustancia deslizante es dióxido de silicio coloidal.
Preferiblemente, el total de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales es de 0 a 10% (p/p), de 0 a 7,5% (p/p), de 0 a 5% (p/p), de 0 a 2,5% (p/p) o de 0 a 1% (p/p), por ejemplo 0% (p/p).
Por supuesto que la tableta puede ser revestida para mejorar el sabor y/o la apariencia y/o para proteger la tableta de influencias externas tales como humedad. Cualquier revestimiento no contará para el total de 100% (p/p) de ingredientes farmacéuticamente activos y la sustancia farmacológica que constituyen las tabletas, como se listara anteriormente. Para el revestimiento de película, se pueden usar sustancias macromoleculares, tales como celulosas modificadas, que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), alcohol polivinílico (PVA), polimetacrilatos, polietilenglicoles y zeína, por ejemplo. El espesor del revestimiento es preferiblemente menor que 200 pm.
La presente invención también proporciona un método para elaborar la preparación sólida, el cual comprende la granulación en seco, tal como precompresión y compactación con rodillos, preferiblemente compactación con rodillos. Por consiguiente, la presente invención también se dirige a un método para elaborar la preparación sólida, el método comprende la granulación en seco, preferiblemente compactación con rodillos.
El término "compactación con rodillos" o "compactado con rodillos" se refiere a un proceso en el cual los polvos o partículas son forzados entre dos rodillos contrarrotativos y presionados en un sólido compacto o listón. La compactación con rodillos puede llevarse a cabo con cualquier compactador de rodillos adecuado que sea conocido para la persona experta. Los compactadores de rodillos adecuados incluyen, por ejemplo, un compactador de rodillos Fitzpatrick Chilsonator IR220MR de Fitzpatrick Company, EUA. Los parámetros de proceso, especialmente la fuerza de los rodillos, pueden ser realizados fácilmente mediante la experimentación de rutina con base en el conocimiento general común de la persona experta en el campo. La fuerza adecuada de los rodillos puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 2 a 16 kN/cm, más preferiblemente en el intervalo de 4 a 12 kN/cm y mucho más preferiblemente en el intervalo de 4 a 8 kN/cm.
En una modalidad ejemplar, el método comprende:
(a) mezclar el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una sal aceptable farmacéutica del mismo y un material de relleno y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales;
(b) granular en seco la mezcla preparada por medio del paso (a) para formar la preparación sólida; y
(c) moler opcionalmente.
Los excipientes aceptables, farmacéuticos, preferidos que se usan en el paso (a) se seleccionan de una sustancia aglutinante, un disgregante, un lubricante y una sustancia deslizante. De acuerdo con una modalidad preferida, la granulación en seco usada en el método es la compactación con rodillos.
La preparación sólida elaborada puede usarse para la elaboración de preparaciones farmacéuticas tales como tabletas o cápsulas. Un método ejemplar para elaborar una preparación farmacéutica, la cual es una tableta que comprende la preparación sólida, comprende
(a) conducir el método descrito anteriormente para formar la preparación sólida;
(b) mezclar la preparación sólida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
(c) formar tabletas con la mezcla preparada por medio del paso (b); y
(d) revestir con película opcionalmente las tabletas preparadas por medio del paso (c).
La formación de tabletas respectivamente la compresión en tabletas puede realizarse con prensas excéntricas o prensas giratorias usadas comúnmente.
Un método ejemplar para elaborar una preparación farmacéutica, la cual es una cápsula, que comprende una preparación sólida, comprende
(a) conducir el método para formar la preparación sólida;
(b) mezclar opcionalmente la preparación sólida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y granular opcionalmente la mezcla obtenida, preferiblemente por medio de la compactación con rodillos;
(c) verter la mezcla o material granulado preparado por medio del paso (b) o la preparación sólida elaborada por medio del paso (a) dentro de cápsulas.
Como se estableciera anteriormente en la sección introductoria, se ha descubierto que el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo exhibe propiedades valiosas como un inhibidor de tirosina cinasa c-Met que encuentra aplicación en el tratamiento de un cáncer. Actualmente se investiga en ensayos clínicos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona la preparación sólida respectivamente la preparación farmacéutica como se describiera anteriormente, para el uso en el tratamiento de un cáncer.
Opcionalmente, el tratamiento de un cáncer comprende además radioterapia. Por consiguiente, la presente invención también se dirige a la preparación farmacéutica de la presente invención para el uso en el tratamiento de un cáncer opcionalmente junto con radioterapia. Los tratamientos de radioterapia adecuados se describen en el documento WO 2012/028233 A1 y se incorporan en este documento a manera de referencia.
Opcionalmente, como alternativa o además de la radioterapia, el tratamiento de un cáncer puede comprender quimioterapia. Por consiguiente, la presente invención también se dirige a la preparación farmacéutica para el uso en el tratamiento de un cáncer, en donde el tratamiento comprende además la quimioterapia.
Los ingredientes farmacéuticamente activos adecuados que se pueden usar en la quimioterapia en combinación con el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo incluyen cisplatina y etopósido o una combinación de los mismos, por mencionar solo un ejemplo.
Opcionalmente, como alternativa o además de la radioterapia y/o quimioterapia, el tratamiento de un cáncer puede comprender inmunoterapia. Por consiguiente, la presente invención también se dirige a la preparación farmacéutica para el uso en el tratamiento de un cáncer, en donde el tratamiento comprende además la inmunoterapia.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona un método para tratar un cáncer en un paciente necesitado del mismo, que comprende administrar al paciente una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, opcionalmente en combinación con la radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia o cualquier combinación de las mismas. En una modalidad ejemplar, la presente invención proporciona un método para tratar un cáncer seleccionado de cáncer de colon, pulmón, cabeza y cuello, pancreático y subtipos histológicos de los mismos, en un paciente necesitado del mismo, que comprende administrar al paciente el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una preparación sólida o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en combinación con por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado de etopósido y una platina.
A continuación, la presente invención se describirá con referencia a modalidades ejemplares de la misma, las cuales no se considerarán limitantes de la invención.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra curvas de disolución para prototipos de formulación (triángulos abiertos: Ejemplo A; círculos rellenos: Ejemplo B; triángulos rellenos: Ejemplo C; círculos abiertos: Ejemplo D), todos los cuales contienen el 3-(1-{3-[5-(1-Metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo. Las condiciones de disolución son las siguientes: 900 mL de amortiguador de acetato de pH=4,5 con 5 mmol/L de cloruro de sodio y Tween 80MR al 0,1% por medio del uso de un aparato de paletas con 75 rpm a 37°C.
La Figura 2 muestra curvas de disolución de los ejemplos 12-19 en el medio de disolución amortiguador de acetato pH 4,5 3 mmol/NaCl TweenMR al 0,1% que muestran disolución satisfactoria. Ejemplo 12: círculos rellenos; Ejemplo 13: círculos abiertos; Ejemplo 14: triángulos rellenos; Ejemplo 15: triángulos abiertos; Ejemplo 16: cuadros rellenos; Ejemplo 17: cuadros abiertos; rombos rellenos: Ejemplo 18; rombos abiertos: Ejemplo 19.
La Figura 3 muestra la comparación del 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitrilo (puntos negros) con almidón de maíz (puntos abiertos) respecto a sus propiedades elásticas.
La Figura 4 muestra la comparación del 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitrilo con diferentes materiales de relleno usados farmacéuticamente. Triángulos negros: fosfato dicálcico, círculos abiertos: manitol, triángulos abiertos: lactosa, puntos negros: 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-il metoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.
Descripción detallada de la invención
Ejemplos de preformulación
Ejemplos que evalúan técnicas de granulación en húmedo
EJEMPLO A)
El Ejemplo A (triángulos abiertos en la Figura 1) que contenía el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (30,99%), lactosa (32,39%), celulosa microcristalina tipo 101 (23,00%), povidona 25 (3,76%), crospovidona (3,76%) se fabrica por medio de un proceso de granulación de cizalladura alta. Después, los gránulos resultantes se tamizan sobre una criba de 1,0 mm y se combinan subsecuentemente con crospovidona (2,35%), povidona 25 (1,41%), estearato de magnesio (0,94%), talco (0,94%) y dióxido de silicio (0,47%) y se procesan en tabletas en una prensa de punzón individual con una resistencia a la trituración de aproximadamente 125 N, un tiempo de desintegración de <10 minutos y un peso total de aproximadamente 645 mg.
EJEMPLO B)
El Ejemplo B (círculos rellenos en la Figura 1) que contenía el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (77,29%) y almidón 1500 (19,32%) ha sido fabricado por medio de un proceso de granulación de alta cizalladura. Después, los gránulos resultantes se tamizaron sobre una criba de 1,0 mm y se combinaron subsecuentemente con carboximetil-almidón sódico (1,93%), estearato de magnesio (0,97%) y dióxido de silicio (0,48%) y se procesaron en tabletas en una prensa de punzón individual con una resistencia a la trituración de aproximadamente 144 N, un tiempo de desintegración de <8 minutos y un peso total de aproximadamente 259 mg.
EJEMPLO C)
El Ejemplo C (triángulos rellenos en la Figura 1) que contenía el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (26,50%), lactosa (4,41%), hipromelosa (1,11%) y dihidrato de fosfato de calcio (53,01%) ha sido fabricado por medio de un proceso de granulación de lecho fluidizado que una persona experta en el campo elegiría. Después, los gránulos resultantes se tamizaron sobre una criba de 0,8 mm y se combinaron subsecuentemente con almidón pregelatinizado (9,89%), estearato de magnesio (0,99%), carboximetil-almidón sódico (2,47%) y dióxido de silicio (0,49%) y se procesaron en tabletas en una prensa de punzón individual. Después, las tabletas se revistieron por medio del uso de una mezcla de revestimiento de película preformulada comercialmente disponible basada en alcohol polivinílico, en donde el revestimiento está presente a 1,13% en la formulación completa. Las tabletas resultantes mostraron una resistencia a la trituración de aproximadamente 159 N, un tiempo de desintegración de <6 minutos y un peso total de aproximadamente 755 mg.
EJEMPLO D)
El Ejemplo D (círculos abiertos en la Figura 1) que contenía el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (26,66%), lactosa (4,44%), hipromelosa (1,11%) y fosfato de calcio anhidro (53,31%) ha sido fabricado por medio de un proceso de granulación de lecho fluidizado que una persona experta en el campo elegiría.
Después, los gránulos resultantes se tamizaron sobre una criba de 0,8 mm y se combinaron subsecuentemente con almidón 1500 (9,89%), estearato de magnesio (0,99%), carboximetil-almidón sódico (1,98%) y dióxido de silicio (0,49%) y se procesaron en tabletas en una prensa de punzón individual para núcleos de tabletas de aproximadamente 741,8 mg.
Después, las tabletas se revistieron por medio del uso de una mezcla de revestimiento de película preformulada comercialmente disponible basada en alcohol polivinílico, en donde el revestimiento está presente a 1,13% en la formulación completa. Las tabletas resultantes mostraron una resistencia a la trituración de aproximadamente 159 N, un tiempo de desintegración de <6 minutos y un peso total de aproximadamente 750 mg.
Como se puede observar a partir de la Figura 1, las tabletas que se fabrican con materiales granulados que se preparan por medio de la granulación de alta cizalladura (Ejemplos A y B) no muestran propiedades de liberación in vitro satisfactorias. Además, las tabletas que se fabrican con materiales granulados que se preparan por medio de la granulación de lecho fluidizado (Ejemplos C y D) muestran mejores propiedades de liberación in vitro que los prototipos de granulación de alta cizalladura (Ejemplos A y B) pero están limitadas en su carga máxima disponible de fármaco.
Ejemplos que evalúan la propiedad del material módulo de Young
El módulo de Young se evalúa como un indicador para el endurecimiento de material (mientras más alto sea el módulo de Young, más rígida es una sustancia) por lo cual su medición se realiza en función de la fracción sólida, la cual es complementaria para la porosidad (es decir fracción sólida = 1 - fracción de porosidad). Con esto, una fracción sólida de 1 indica sin porosidad, es decir sin aire atrapado en la fase sólida. Las fracciones sólidas, relevantes, farmacéuticas varían usualmente de 0,75 a 0,85. Las porosidades han sido determinadas por medio de la picnometría de nitrógeno.
Las mediciones para determinar el módulo de Young se conducen en una prensa de punzón individual con instrumentos comercialmente disponible (sistema Romaco Kilian StylOneMR) con punzones de medición asistidos por ultrasonido. Para este propósito, las sustancias puras se compactan entre el punzón superior y el punzón inferior, lo que conduce a la densificación del material. La velocidad de ultrasonido en la muestra en función del grado de densificación se registra y se usa para el cálculo del módulo de Young de la sustancia específica.
Para esta investigación, se seleccionan los siguientes materiales puros:
Como se puede observar en la Figura 3, el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitrilo (puntos negros) muestra propiedades similares al almidón de maíz (puntos abiertos), una sustancia la cual es conocida por su alta elasticidad y con eso propiedades de compresión desfavorables. Adicionalmente, la Figura 4 muestra que el 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo tiene distintos módulos de Young más bajos en comparación con los materiales de relleno farmacéuticos ampliamente usados (fosfato dicálcico, manitol y lactosa).
Ejemplos de formulación
EJEMPLO E
Formulaciones ejemplares de la preparación sólida
Los valores D<50>se registran como se describiera anteriormente y están en el intervalo de 70-530 pm.
Las densidades aparentes se determinan por medio del uso de un vaso de precipitados de 100 mL de acuerdo con DIN 53468.
EJEMPLO 1:
Los ingredientes se ponderan (tamaño de lote de 103,2 kg) y se tamizan a través de una criba de 1,0 mm. La combinación se produce al mezclar todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio en una mezcladora de contenedor comercialmente disponible (por ejemplo, Servolift<MR>) durante 15 minutos con 12 rpm. Después se agrega el estearato de magnesio y la mezcla completa se combina nuevamente durante 5 minutos con 12 rpm. La mezcla se transfiere después a un compactador de rodillos para la fabricación de la preparación sólida. El compactador de rodillos (Gerteis Macropactor<MR>) se hace funcionar con los siguientes ajustes: fuerza de compactación 12 kN/cm, anchura del espacio entre rodillos 2,5 mm, velocidad de rodillos 3,0 rpm. Los gránulos resultantes se tamizan a través de una criba de 0,8 mm.
EJEMPLO 2:
Los ingredientes se ponderan (tamaño de lote de 2,4 kg) y se tamizan a través de una criba de 1,0 mm excepto por el estearato de magnesio. La combinación se produce al mezclar todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio en una mezcladora Turbula T50AMR comercialmente disponible durante 15 minutos. El estearato de magnesio se tamiza sobre 0,5 mm y se agrega después a la mezcla, la cual luego se combina nuevamente durante 5 minutos. La mezcla se transfiere después a un compactador de rodillos para la fabricación de la preparación sólida. El compactador de rodillos (Alexanderwerk WP120PMR) se hace funcionar con los siguientes ajustes: fuerza de compactación 4,0 kN/cm, anchura del espacio entre rodillos 1,0 mm, velocidad de rodillos 4,0 rpm. Los gránulos resultantes se tamizan a través de una criba de 1,0 mm.
EJEMPLOS 3-8:
Los ingredientes se ponderan (tamaño de lote de 1,0 kg) y se tamizan a través de una criba de 1,0 mm. La combinación se produce al mezclar todos los ingredientes en una mezcladora de contenedor ServoliftMR comercialmente disponible durante 15 minutos con 12 rpm. La mezcla se transfiere después a un compactador de rodillos para la fabricación de la preparación sólida. El compactador de rodillos (Gerteis MinipactorMR) se hace funcionar con los siguientes ajustes: fuerza de compactación 3,0 kN/cm, anchura del espacio entre rodillos 3,0 mm, velocidad de rodillos 3,0 rpm. Los gránulos resultantes se tamizan a través de una criba de 1,0 mm.
EJEMPLO 9:
Los ingredientes se ponderan (tamaño de lote de 33,2 kg) y se tamizan a través de una criba de 1,0 mm. La combinación se produce al mezclar todos los ingredientes en una mezcladora de contenedor ServoliftMR comercialmente disponible durante 15 minutos con 12 rpm. La mezcla se transfiere después a un compactador de rodillos para la fabricación de la preparación sólida. El compactador de rodillos (Gerteis MacropactorMR) se hace funcionar con los siguientes ajustes: fuerza de compactación 4,5 kN/cm, anchura del espacio entre rodillos 3,0 mm, velocidad de rodillos 3,0 rpm. Los gránulos resultantes se tamizan a través de una criba de 0,8 mm.
Formulaciones ejemplares para tabletas
Las pruebas de desintegración y friabilidad se describen en la Farmacopea Europea, Versión 9.8, secciones 2.9.1 (Desintegración) y sección 2.9.7 (Friabilidad de tabletas no revestidas).
EJEMPLO 10:
La preparación sólida del Ejemplo 1 se combina durante 15 minutos con la crospovidona. Después se agrega estearato de magnesio y la mezcla completa se combina nuevamente durante 5 minutos con 12 rpm. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa giratoria para tabletas, que utiliza punzones de 18,8 x 9,2 mm, una fuerza de pre-compresión de 1,6 kN y una fuerza de compresión principal de 17,1 kN a una velocidad de formación de tabletas de 20000 unidades/hora.
EJEMPLO 11:
La preparación sólida del Ejemplo 2 se combina durante 10 minutos con los ingredientes. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa de punzón individual, que utiliza punzones de 18 x 8 mm y una fuerza de compresión de 12 kN a una velocidad de formación de tabletas de 1860 unidades/hora. Los valores para el tiempo de desintegración y la friabilidad son para una resistencia a la trituración de 100 N.
EJEMPLO 12:
La preparación sólida del Ejemplo 3 se combina durante 15 minutos a 12 rpm con todos los ingredientes. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa de punzón individual que utiliza punzones de 19 x 9 mm y una fuerza de compresión de 15 kN a una velocidad de formación de tabletas de 1500 unidades/hora. Los valores para el tiempo de desintegración y la friabilidad son para una resistencia a la trituración de 150 N.
EJEMPLO 13:
La preparación sólida del Ejemplo 4 se combina durante 15 minutos a 12 rpm con todos los ingredientes. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa de punzón individual que utiliza punzones de 19 x 9 mm y una fuerza de compresión de 21 kN a una velocidad de formación de tabletas de 2460 unidades/hora. Los valores para el tiempo de desintegración y la friabilidad son para una resistencia a la trituración de 110 N.
EJEMPLO 14:
La preparación sólida del Ejemplo 5 se combina durante 15 minutos a 12 rpm con todos los ingredientes. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa de punzón individual que utiliza punzones de 19 x 9 mm y una fuerza de compresión de 17 kN a una velocidad de formación de tabletas de 2520 unidades/hora. Los valores para el tiempo de desintegración y la friabilidad son para una resistencia a la trituración de 160 N.
EJEMPLO 15:
La preparación sólida del Ejemplo 6 se combina durante 15 minutos a 12 rpm con todos los ingredientes. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa de punzón individual que utiliza punzones de 19 x 9 mm y una fuerza de compresión de 17 kN a una velocidad de formación de tabletas de 2460 unidades/hora. Los valores para el tiempo de desintegración y la friabilidad son para una resistencia a la trituración de 150 N.
EJEMPLO 16:
La preparación sólida del Ejemplo 7 se combina durante 15 minutos a 12 rpm con todos los ingredientes. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa de punzón individual que utiliza punzones de 19 x 9 mm y una fuerza de compresión de 17 kN a una velocidad de formación de tabletas de 2460 unidades/hora. Los valores para el tiempo de desintegración y la friabilidad son para una resistencia a la trituración de 110 N.
EJEMPLO 17:
La preparación sólida del Ejemplo 8 se combina durante 15 minutos a 12 rpm con todos los ingredientes. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa de punzón individual que utiliza punzones de 19 x 9 mm y una fuerza de compresión de 17 kN a una velocidad de formación de tabletas de 2460 unidades/hora. Los valores para el tiempo de desintegración y la friabilidad son para una resistencia a la trituración de 150 N.
EJEMPLO 18:
La preparación sólida del Ejemplo 6 se combina durante 15 minutos a 12 rpm con todos los ingredientes. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa de punzón individual que utiliza punzones de 19 x 9 mm y una fuerza de compresión de 15 kN a una velocidad de formación de tabletas de 2460 unidades/hora. Los valores para el tiempo de desintegración y la friabilidad son para una resistencia a la trituración de 165 N.
EJEMPLO 19:
La preparación sólida del Ejemplo 8 se combina durante 15 minutos a 12 rpm con todos los ingredientes. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa de punzón individual que utiliza punzones de 19 x 9 mm y una fuerza de compresión de 15 kN a una velocidad de formación de tabletas de 2460 unidades/hora. Los valores para el tiempo de desintegración y la friabilidad son para una resistencia a la trituración de 170 N.
EJEMPLO 20:
La preparación sólida del Ejemplo 7 se combina durante 15 minutos a 12 rpm con todos los ingredientes. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa de punzón individual que utiliza punzones de 19 x 9 mm y una fuerza de compresión de 17 kN a una velocidad de formación de tabletas de 2460 unidades/hora. Los valores para el tiempo de desintegración y la friabilidad son para una resistencia a la trituración de 150 N.
EJEMPLO 21:
La preparación sólida del Ejemplo 9 se combina durante 15 minutos a 12 rpm con todos los ingredientes. La mezcla completa se forma en tabletas con una prensa giratoria para tabletas, que utiliza punzones de 18 x 9 mm, una fuerza de pre-compresión de 5,0 kN y una fuerza de compresión principal de 13,0 kN a una velocidad de formación de tabletas de 30000 unidades/hora.
|________________ | Estearato de Mg.___________________________ |_______ 2,0 |_________________ |_____________ | Formulaciones ejemplares para cápsulas
La prueba de desintegración se describe en la Farmacopea Europea, Versión 9.8, secciones 2.9.1 (Desintegración).EJEMPLO 22:Formulaciones ejemplares para cápsulas
Las cápsulas de HPMC que contienen las diferentes preparaciones sólidas de los ejemplos 1-9 se preparan al mezclar estas preparaciones con los excipientes adicionales descritos a continuación y verter estas mezclas en cubiertas de cápsulas. La desintegración de las formulaciones para cápsulas está por debajo de 9 minutos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación sólida que comprende el 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo micronizado o una sal aceptable farmacéutica del mismo y un material de relleno, caracterizada porque el 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o su sal aceptable farmacéutica está presente de 20 a 80% (p/p) con base en el peso total de la preparación sólida.
2. Una preparación sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo está presente en la forma de su sulfato, fosfato, mesilato, besilato, tosilato, fumarato, monohidrato de monoclorhidrato o maleato, preferiblemente monohidrato de monoclorhidrato.
3. Una preparación sólida de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el 3-(1-{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo tiene un tamaño de partícula medio que se distingue por un valor d50 en el intervalo de 5 pm a 80 pm, preferiblemente de 5 pm a 50 pm y más preferiblemente de 5 pm a 25 pm.
4. Una preparación sólida de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el material de relleno es un azúcar, un alcohol de azúcar o fosfato dicálcico.
5. Una preparación sólida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el material de relleno es un alcohol de azúcar, por lo cual el alcohol de azúcar es sorbitol y/o manitol, preferiblemente manitol.
6. Una preparación sólida de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la preparación sólida comprende además una sustancia aglutinante.
7. Una preparación sólida de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la sustancia aglutinante es polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, polietilenglicol, una pasta de almidón tal como pasta de almidón de maíz, o un derivado de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o celulosa microcristalina, preferiblemente celulosa microcristalina.
8. Una preparación sólida de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la formulación sólida comprende además un lubricante.
9. Una preparación sólida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el lubricante es estearil-fumarato de sodio, ésteres de glicerol con ácidos grasos, ácido esteárico o sales farmacéuticamente aceptables de ácido esteárico y cationes divalentes, preferiblemente estearato de magnesio.
10. Una preparación sólida de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la preparación sólida tiene un tamaño de partícula medio que se distingue por un valor d50 en el intervalo de 50 pm a 1 mm, preferiblemente de 60 pm a 800 pm y más preferiblemente de 70 a 600 pm.
11. Una preparación farmacéutica, caracterizada porque comprende la preparación sólida de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es una preparación farmacéutica para la administración oral.
13. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizada porque es una preparación de liberación inmediata.
14. Una preparación farmacéutica de conformidad con una o más de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque es una cápsula que comprende la preparación sólida y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque es una cápsula, la cual contiene de 40 a 100% (p/p) de la preparación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; y de 0 a 60% (p/p) de por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado preferiblemente de un material de relleno, una sustancia deslizante, un disgregante y un lubricante, con base en el peso total de todo el material contenido en la cápsula.
16. Una preparación farmacéutica de conformidad con una o más de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque es una tableta y la cual además de los excipientes farmacéuticamente aceptables que están presentes en la preparación sólida comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de un material de relleno, un disgregante, una sustancia deslizante y un lubricante.
17. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque es una tableta que comprende la preparación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y opcionalmente excipientes adicionales, tableta la cual, con base en su peso total, comprende:
i) de 20 a 80% (p/p) de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una sal aceptable farmacéutica del mismo;
ii) de 10 a 70% (p/p) de un material de relleno;
iii) de 0 a 20% (p/p) de una sustancia aglutinante;
iv) de 0 a 20% (p/p) de un disgregante;
v) de 0 a 5% (p/p) de un lubricante;
vi) de 0 a 7,5% (p/p) de una sustancia deslizante; y
vii) un total de 0 a 20% (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.
18. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 o 17, caracterizada porque es una tableta que comprende la preparación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y opcionalmente excipientes adicionales, tableta la cual con base en su peso total comprende:
i) de 30 a 70% (p/p) de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una sal aceptable farmacéutica del mismo;
ii) de 20 a 60% (p/p) de un material de relleno;
iii) de 0 a 10% (p/p) de una sustancia aglutinante;
iv) de 0,25 a 10% (p/p) de un disgregante;
v) de 0 a 4% (p/p) de un lubricante;
vi) de 0 a 5% (p/p) de una sustancia deslizante; y
vii) un total de 0 a 10% (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.
19. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, 17 o 18, caracterizada porque es una tableta que comprende:
i) de 35 a 60% (p/p) de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una sal aceptable farmacéutica del mismo;
ii) de 40 a 60% (p/p) de un material de relleno;
iii) de 0 a 5% (p/p) de una sustancia aglutinante;
iv) de 0,5 a 5% (p/p) de un disgregante;
v) de 0,25 a 3% (p/p) de un lubricante;
vi) de 0 a 2% (p/p) de una sustancia deslizante; y
vii) un total de 0 a 10% (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.
20. Una preparación farmacéutica de conformidad con una o más de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizada porque el material de relleno es manitol, la sustancia aglutinante es celulosa microcristalina, el disgregante se selecciona de crospovidona, glicolato de carboxi-almidón, carboximetilcelulosa y sales y derivados de los mismos especialmente croscarmelosa de sodio, el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, ésteres de ácidos grasos de glicerol y estearil-fumarato de sodio y/o la sustancia deslizante se selecciona de dióxido de silicio coloidal y derivados del mismo.
21. Un método para elaborar la preparación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque comprende la granulación en seco.
22. El método para elaborar la preparación sólida de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque comprende:
(a) mezclar el 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo o una sal aceptable farmacéutica del mismo y un material de relleno y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales;
(b) granular en seco la mezcla preparada por medio del paso (a) para formar la preparación sólida; y
(c) moler opcionalmente.
23. Un método para elaborar la preparación sólida de conformidad con la reivindicación 21 o 22, caracterizado porque la granulación en seco es compactación con rodillos.
24. Un método para elaborar una preparación farmacéutica, la cual es una tableta, que comprende una preparación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque comprende
(a) conducir el método de conformidad con la reivindicación 21, 22 o 23 para formar la preparación sólida;
(b) mezclar la preparación sólida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
(c) formar en tabletas la mezcla preparada por medio del paso (b); y
(d) revestir con película opcionalmente las tabletas preparadas por medio del paso (c).
25. Un método para elaborar una preparación farmacéutica, la cual es una cápsula que comprende una preparación sólida de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque comprende
(a) conducir el método de conformidad con la reivindicación 21, 22 o 23 para formar la preparación sólida;
(b) mezclar opcionalmente la preparación sólida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y
(c) verter la preparación sólida elaborada por medio del paso (a) o la mezcla preparada por medio del paso (b) dentro de cápsulas.
26. La preparación farmacéutica de conformidad con una o más de las reivindicaciones 11 a 20 para usarse en el tratamiento de un cáncer opcionalmente junto con radioterapia.
27. La preparación farmacéutica para usarse en el tratamiento de un cáncer de conformidad con la reivindicación 26, en donde el tratamiento comprende además quimioterapia.
28. La preparación farmacéutica para usarse en el tratamiento de un cáncer de conformidad con la reivindicación 26 o 27, en donde el tratamiento comprende además inmunoterapia.
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