CN102961350A

CN102961350A - 卡左双多巴缓释滴丸及其制备方法

Info

Publication number: CN102961350A
Application number: CN 201210425946
Authority: CN
Inventors: 曲韵智; 王金; 强振君
Original assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-10-31
Filing date: 2012-10-31
Publication date: 2013-03-13

Abstract

本发明涉及一种治疗帕金森氏病的药物卡左双多巴缓释滴丸及其制备方法。本发明的目的在于解决口服制剂之不足，提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的卡左双多巴缓释滴丸及其制备方法。

Description

卡左双多巴缓释滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗帕金森氏病的药物卡左双多巴缓释制剂及其制备方法。

背景技术

卡左双多巴是一种含有卡比多巴(C10H14N2O4.H2O)和左旋多巴(C9H11N04)的化合物，分子量分别为244.25和197.2，其化学名为，卡比多巴：(-)-左旋-α-肼基-α-甲基-β-3，4-二羟基苯丙酸一水合物；左旋多巴：(-)-左旋-α-氨基-β-3，4-二羟基苯丙酸。

卡比多巴原料药为白色或类白色绒毛状结晶，几乎无臭。本品在水或甲醇中微溶，在乙醇或三氯甲烷中几乎不溶，在稀盐酸中易溶。

左旋多巴原料药为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶；在稀酸中易溶。

卡左双多巴是治疗帕金森病主要药物，随着社会的发展，人口老龄化速度正在加快，帕金森患病率增高。目前，全世界60岁以上人口有5.9亿人，到2020年可能突破10亿人大关。全球60岁以上老人的发病率为1％，且随年龄增长而发病率增加。近几年研究显示65岁以上的中国人帕金森患病率男性为1.7％，女性为1.6％。而以美国2000年人口标准换算进行国际间比较，这一患病率则达到2.1％。

卡左双多巴(息宁sinemet)制剂，是左旋多巴加周围脱羧酶抑制剂卡比多巴的混合物。息宁(卡左双多巴)中卡比多巴和左旋多巴之比例为1∶4，而控释片50/200每片含每片含50mg卡比多巴及200mg左旋多巴，控释片25/100为半含量剂型，每片含25mg卡比多巴及100mg左旋多巴。

卡左双多巴于1991年5月通过美国FDA，商品名息宁(Sinemet)，2000年在全球领先的500种药物中息宁(卡左双多巴)排名269位，销售额为1.7亿美元，在2003年世界处方药市场上，百时美施贵宝制药的息宁(卡左双多巴)销售额为1.08亿美元，同比上一年增长了11.3％。

息宁(卡左双多巴)治疗帕金森机理，临床研究证明卡比多巴与左旋多巴合并可阻止外周多巴胺的形成，后者可阻止左旋多巴在血液循环的脱羧从而减少左旋多巴的用量，加强其疗效并减少恶心和呕吐等外周不良反应。这些症状是因为多巴胺刺激了不受血脑屏障保护的pastrema区多巴胺受体所致。

相关研究表明：息宁(卡左双多巴)中的卡比多巴的剂量每天至少75mg才能抑制脱羧酶的活性。高浓度左旋多巴对培养的多巴胺能神经元具有毒性，使存活的多巴胺神经元减少。所以从安全性、有效性及制备工艺方面考虑采用卡左双多巴25mg/100mg的规格。左旋多巴是治疗帕金森病最有效的药物，作为抗震颤麻痹药已被2010版中国药典所收载。卡比多巴作为脱羧酶抑制药已被2010版中国药典所收载。

利用现有技术得到的卡左双多巴口服制剂，虽然1995年南通制药总厂开发的卡左双多巴获得生产批文，商品名“西莱美”。但是目前在国内卡左双多巴市场上，主要是默沙东意大利公司的进口药品和杭州默沙东的控释片(息宁)为主，占据了90％以上。市场上占据全部江出的进口药物加剧了患者的经济负担。同时息宁为控释片，剂型单一，作用时间短，每天服药次数多，急需开发缓释等其他剂型和品种，以满足国内用药需求。

发明内容

本发明的目的在于解决上述制剂之不足，提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的卡左双多巴缓释滴丸及其制备方法。

本发明所涉及的卡左双多巴缓释滴丸，以卡比多巴和左旋多巴为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的卡左双多巴缓释滴丸：

[制备方法]

1处方

1.1原料：卡比多巴、左旋多巴

1.1.1化学名：

卡比多巴：(-)-左旋-α-肼基-α-甲基-β-3，4-二羟基苯丙酸一水合物；

左旋多巴：(-)-左旋-α-氨基-β-3，4-二羟基苯丙酸。

1.1.2汉语拼音名：kazuoshuangduoba huanshi diwan

1.2基质：包括亲水性骨架材料和疏水性骨架材料

1.2.1亲水性骨架材料：由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉钠中的两种或三种混合而成.

1.2.2疏水性骨架材料：由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成。

2.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的卡左双多巴缓释滴丸由10-30％卡比多巴和左旋多巴(1∶4)和40-90％的基质组成，基质包括30-70％亲水性骨架材料和10-25％疏水性骨架材料。

3.制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的卡比多巴、左旋多巴，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有上下不同温度冷凝液的冷凝柱中，成型后取出，即得。

4.上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

5.上述制备方法中，所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油或液体石蜡或植物油。

6.上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20℃～35℃，底部的温度为-4℃～10℃。

[有益效果]

随着社会的发展，人口老龄化速度正在加快，帕金森患病率增高。目前，全世界60岁以上人口有5.9亿人，到2020年可能突破10亿人大关。全球60岁以上老人的发病率为1％，且随年龄增长而发病率增加。近几年研究显示65岁以上的中国人帕金森患病率男性为1.7％，女性为1.6％。而以美国2000年人口标准换算进行国际间比较，这一患病率则达到2.1％。卡左双多巴是临床上治疗帕金森病的主要药物，临床研究证明卡比多巴与左旋多巴合并可阻止外周多巴胺的形成，后者可阻止左旋多巴在血液循环的脱羧从而减少左旋多巴的用量，加强其疗效并减少恶心和呕吐等外周不良反应。

目前利用现有技术得到的卡左双多巴口服制剂，主要为单一剂型意大利默沙东生产的卡左双多巴控释片，虽然1995年南通制药总厂开发的卡左双多巴获得生产批文，商品名“西莱美”。但是目前在国内卡左双多巴市场上，默沙东意大利公司的进口药品和杭州默沙东的控释片(息宁)占据了90％以上。市场上占据全部江山的进口药物加剧了患者的经济负担。由于制备技术等原因，片剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多，血药浓度不平稳，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。

本发明提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的卡左双多巴缓释滴丸及其制备方法。

另外，与片剂给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。

1.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。

2.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确、分散均匀，释药平稳、具有长效作用，以减少患者的用药次数，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。

3.制备本制剂-缓释滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。

4.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

具体实施方式

实施例1：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 37％，PEG6000 30％，PEG10000 5％，硬脂酸8％，单硬脂酸甘油酯10％，原料卡比多巴2％，左旋多巴8％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的卡左双多巴，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为90℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为-3℃；成形后取出，

所得产品，2小时累积释放百分率为41％-52％，6小时累积释放百分率为55％-77％，10小时累积释放百分率为79％～100％，释放度合格，圆整度较好。

实施例2：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 35％，PEG6000 20％，PEG10000 10％，硬脂酸10％，但硬脂酸甘油酯5％，原料卡比多巴4％，左旋多巴16％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的卡左双多巴，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85℃，冷凝液上部的温度为25℃，底部的温度为-1℃；成型后取出，

所得产品，2小时累积释放百分率为45％-55％，6小时累积释放百分率为56％-76％，10小时累积释放百分率为78％-99％，释放度合格，圆整度较好。

实施例3：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 35％，PEG6000 25％，硬脂酸20％，单硬脂酸甘油酯5％，原料卡比多巴3％，左旋多巴12％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的卡左双多巴，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为80℃，冷凝液上部的温度为25℃，底部的温度为3℃；成型后取出，

所得产品，2小时累积释放百分率为46％-66％，6小时累积释放百分率为69％-80％，10小时累积释放百分率为861％-100％，释放度合格，圆整度较好。

实施例4：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 25％，PEG10000 30％，羧甲基淀粉钠5％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯5％，原料卡比多巴5％，左旋多巴20％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的卡左双多巴，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为5℃；成型后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为49％-57％，6h累积释放百分率为59％-84％，10h累积释放百分率为85％-98％，释放度合格，圆整度较好。

实施例5：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 35％，PEG6000 20％，PEG10000 5％，羧甲基淀粉钠15％，单硬脂酸甘油酯10％，原料卡比多巴3％，左旋多巴12％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的卡左双多巴，充分搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为0℃；成型后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为55％-76％，6h累积释放百分率为78％-89％，10h累积释放百分率为90％-100％，释放度合格，圆整度较好。

Claims

1.本发明涉及一种治疗帕金森氏病的药物卡左双多巴缓释制剂及其制备方法。以卡比多巴和左旋多巴(1∶4)为原料，按一定组分构成，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体一起制备而成，其特征在于：

1.1所述亲水性骨架材料：由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉钠中的两种或三种混合而成；

1.2所述疏水性骨架材料：由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成；

1.3所述组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的卡左双多巴缓释滴丸由10-30％；卡比多巴和左旋多巴(1∶4)50-90％的基质组成，基质包括35-45％亲水性骨架材料和30-60％疏水性骨架材料。

2.根据权利要求1所述的卡左双多巴缓释滴丸由下述方法制备而成：

2.1按重量百分比计算，先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的卡比多巴和左旋多巴(1∶4)，充分搅拌，使用滴丸机，在保温条件下，使成熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；

2.2调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在55℃～85℃，冷凝剂冷却并使底部温度保持在-4-10℃，顶部温度保持在20-35℃；

2.3待滴丸机的温度分别稳定达到所要求的数值时，将含有卡比多巴和左旋多巴(1∶4)和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型，成型后取出，擦去滴丸表面的冷凝液，即得。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述冷凝液是大于100#二甲基硅油或液体石蜡或植物油。