CN102552196A - 利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔缓释微囊的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔缓释微囊的方法,(1)将琥珀酸美托洛尔均匀分散于油相中,超声,形成混悬液,油相中含有1%~10%的表面活性剂;(2)将高分子囊材溶解于乙醇水溶液中,再加入抗粘剂、增塑剂、分散剂后搅拌均匀,过滤,配制成外水相,备用;(3)将步骤(1)形成的混悬液加入到步骤(2)形成的乙醇溶液中均质乳化,形成琥珀酸美托洛尔S/O/W型复乳喷雾液、喷雾干燥。本发明制得的琥珀酸美托洛尔缓释微囊形态圆整,表面光洁,流动性好,粒径在30~300μm;包封率高,可保证药效更加持久,能有效控制突释,缓释效果显著,稳定性好,适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法。
背景技术
美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂,为治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。最早上市的美托洛尔制剂,是酒石酸美托洛尔,其消除半衰期较短,约3~4h,故血浆药物浓度波动较大,并需每天2~4次服药。针对这些缺点,市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂,但是由于酒石酸美托洛尔溶解度很大(>700mg/ml),为了获得更为缓慢而持久释放美托洛尔,采用了琥珀酸盐替代酒石酸盐,使其在37℃时水中的溶解度(270mg/ml)显著低于后者,从而显著延缓了溶解速度达到缓释的目的。琥珀酸美托洛尔,化学名称为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐,其结构式为:
微囊系利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳,将固态或液态药物包裹成为直径1~500μm的药库型微型胶囊。微囊有保护物质免受外部环境条件的影响,控制药物释放,使微囊技术在缓控释制剂方面得到了广泛应用。工艺研究是微囊研究中最重要的内容之一,随着新材料的进一步应用使得药物微囊化技术更加实用。
常用的微囊化方法有很多种,现多采用乳化-溶剂挥发法制备亲水性药物微球。从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法,亦称乳化-溶剂挥发法。液中干燥法工艺包括两个过程:溶剂萃取过程(两液相之间)和溶剂挥发过程(液相和气相之间)。但溶剂挥发法存在以下缺点:制成的微囊容易团聚;制备过程中有机溶剂用量大;工艺复杂,操作参数需要严格控制;对于亲水性药物包封率很低。
喷雾干燥法(spray drying)又称液滴喷雾干燥法,是先将囊心物分散在囊材的溶液中形成混悬液或乳化液,再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形,进而干燥,可得到微囊。通过喷雾干燥法制备的微囊形态圆整,粒径大小易于控制,且流动性好,被广泛应用于医药、食品、纺织、农药、电子等行业,此法早在20世纪40年代初已应用于药学领域,其主要特点如下:①干燥速率高、时间短。②产品具有良好的分散性和溶解性,不经过粉碎也可以在溶剂中迅速溶解。③产品纯度高。④对设备的要求比较低,工艺参数(进风温度、出风温度、雾化速度、加料速度等)比较可控,操作起来非常简便,其所接触到的溶剂除了乙醇、丙酮等有机溶剂外,大部分是水,长期使用不会对设备造成腐蚀,不像其他化学方法(如凝聚法、溶剂挥发法等)在制备过程中要调pH,加固化剂,加不同溶剂等,因此有利于工业化大生产,这是喷雾干燥制备微囊相对于其他方法的一大优势。因此,喷雾干燥制备微囊的技术是一种具有广泛发展前景的新型制剂技术。但采用传统的喷雾干燥法得到的微囊制剂,不仅有明显的突释,而且药物的释放时间短。
发明内容
微囊制备存在效率低下、工艺复杂、包封率低等问题,本发明的目的在于提供一种喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,获得的复乳型缓释微囊,粒径在30~300μm,突释量小、缓释效果显著。
为了实现上述目的,本发明采用以下的技术方案:
利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,其特征在于步骤如下:
(1)将琥珀酸美托洛尔均匀分散于油相中,超声,形成混悬液。琥珀酸美托洛尔粒径在100~900μm;
琥珀酸美托洛尔与油相的质量比为1∶1~10;
且油相中含有1%~10%的表面活性剂,表面活性剂用量优选为0.1%~1.0%;表面活性剂为HLB值在1~6之间的非离子表面活性剂,可以为Span20,Span40,Span60,Span80,Span85中的一种,优选为Span80,因Span80不溶于水,在水中呈分散状,溶于油及有机溶剂,是HLB值为4.3的油溶性表面活性剂,在液膜分离体系中是常用制备多重乳状液膜的乳化剂,具有很强的乳化、分散、润滑性能,也是良好的稳定剂和消泡剂。
油相为油酸、注射用花生油、精制大豆油、精制红花油和液体石蜡中的任意一种;
(2)将高分子囊材溶解乙醇水溶液中,再加入抗粘剂、增塑剂、分散剂后搅拌均匀,过滤,配制成外水相,备用;
乙醇水溶液浓度为70%~100%;
高分子囊材与抗粘剂、增塑剂、分散剂质量比为1∶0.1~1.0∶0.1~1.0∶0.1~1.0;
抗粘剂在喷雾液中的质量分数为0.5~3.0%;
增塑剂在喷雾液中的质量分数为0.5~3.0%;
分散剂在喷雾液中的质量分数为1.0~5.0%;
高分子囊材为选自甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、聚乳酸中的一种,优选为乙基纤维素,其粘度为3~20cps中的一种或两种以上的混合物,因乙基纤维素是流动性粉末,热稳定性和化学稳定性均好,很少有粘着感或发涩,能生成坚韧薄膜,在低温时仍能保持挠曲性,无毒,有极强的抗生物性能,代谢惰性。因其水不溶性,用作囊材制备缓释微囊,控制药物持续释放,避免易溶性药物琥珀酸美托洛尔过早发生突释现象;
所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、二氧化钛、十六醇中的一种,优选为微粉硅胶,因微粉硅胶是二氧化硅的极细粉,因堆密度小,质地很疏松,使用后主要填充在颗粒之间,隔绝颗粒间的相互嵌合,但并不填平颗粒表面坑凹,可达到降低颗粒间摩擦力、改善提高流动性目的;
所述的增塑剂为甘油、聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯中的一种;优选为甘油,因甘油是常用的水溶性增塑剂,亦可以与醇溶性聚合物如乙基纤维素混合。在喷雾干燥过程中的较高温度下,性质稳定、不挥发。具有优良的相容性、低迁移性以及无毒、无味、无臭、无色等特点,与聚合物的相容性好,增塑效率高;
所述的分散剂为聚异丁烯、丁基橡胶、聚乙烯中的一种,优选为聚异丁烯,因聚异丁烯作为非囊材的附加剂,可提高微囊化效果,明显减少粘连、改善成囊,且可不降低包封率,微囊的缓释作用明显。同时也可作为多余囊材的稳定剂,防止囊壁增厚,有利于形成包囊完好的薄壁单核微囊;
(3)将步骤(1)形成的混悬液加入到步骤(2)形成的乙醇溶液中进行均质乳化,形成琥珀酸美托洛尔S/O/W型复乳喷雾液;
琥珀酸美托洛尔与高分子囊材的质量比为1∶1~30;
乳化条件如下:温度为50~75℃,高压均质转速10000~18000rpm,乳化时间5~15min,压力为30~50MPa;
(4)将步骤(3)制备的复乳喷雾液于喷雾干燥仪中喷雾干燥。喷雾干燥工艺参数如下:进样流速为10~20ml/min,进风温度为60~180℃,出风温度为30~150℃,雾化压力为0.3~0.8Mpa,收集微囊后,在50~80℃以下减压干燥,过60~100目筛。
本发明结合普通喷雾干燥与复乳技术,实现对主药的二次包封,先将琥珀酸美托洛尔均匀分散于疏水性的隔离油相中,形成一次包封物,可明显减少琥珀酸美托洛尔的突释;再将一次包封物加入到溶有高分子囊材的溶液中,通过喷雾干燥,实现高分子囊材溶液对琥珀酸美托洛尔的二次包封。该方法对传统的喷雾干燥法进行了改良,实现了微囊的二次包封,保留了溶剂挥发法复乳系统控制突释的优势,克服了其弊病,获得的琥珀酸美托洛尔微囊,具有以下优点:
(1)微囊形态圆整,表面光滑,流动性好,粒径在30~300μm之间,粒度分布均匀;
(2)琥珀酸美托洛尔在疏水油相-高分子载体双重保护下,有效控制了突释现象,同时克服了溶剂挥发法需要大体积的油类物质及大量挥发性溶剂洗涤的弊病,减少了有机溶剂残留;
(3)琥珀酸美托洛尔缓释微囊包封率均在85%以上;工艺稳定,适合工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1制备的琥珀酸美托洛尔微囊的粒径分布图;
图2为实施例1制备的琥珀酸美托洛尔微囊的体外释放曲线。
具体实施方式
以下是对本发明的进一步说明,但以下实施例并不以任何形式限制本发明。同种功能的试剂,均购于同一厂家,如实施例1中仅说明油相油酸购自湖南尔康,实施例2-8所采用的其他油相,如注射用花生油、精制大豆油、精制红花油和液体石蜡均购于湖南尔康。
实施例1
利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,处方如下:
制备工艺如下:
(1)原料的一次包封(油相)
将琥珀酸美托洛尔均匀分散于含Span80的油酸中,超声600s,配成油相。
(2)配置喷雾液(外水相)
将乙基纤维素溶解于乙醇溶液中,再加入微粉硅胶、甘油和聚异丁烯搅拌均匀,过滤,得外水相。
(3)喷雾液的均质乳化
将油相加入到外水相中进行均质乳化,均质温度50℃,高压均质转速14000rpm,时间6min,得S/O/W型复乳喷雾液。
(4)喷雾干燥
将上述复乳喷雾液喷雾干燥,进风温度110℃,出风温度70℃,加料速度10ml/min,喷雾压力0.5MPa,收集微囊后,在60℃减压干燥3h,然后过80目筛即得产品。
所得微囊的形态圆整,表面光滑、流动性好,粒径分别均匀,平均粒径82.32μm,载药量为23.57%,包封率为91.62%。
附中华人民共和国药典(2010年版)中微囊载药量和包封率公式:
实施例2释放度实验
参考美国药典USP32中琥珀酸美托洛尔缓释片检测方法,采用转篮法,以蒸馏水900ml为释放介质,转速为每分钟100转,依法操作,在0.5、1、2、4、6、8、10、12、15、24小时时分别取溶液5ml,滤过,并即时补充相同温度、相同体积的释放介质,分别取续滤液,照紫外-可见分光光度法,在274nm波长处分别测定吸光度。计算各时间点的累计释药释放百分率,释放曲线见图2所示,突释量小于15%,其释放可持续24h,体外释药性能符合缓释制剂特征。
实施例3
利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,处方如下:
制备工艺如下:
(1)原料的一次包封(油相)
将琥珀酸美托洛尔均匀分散于含Span80的花生油中,超声600s,配成油相。
(2)配置喷雾液(外水相)
将乙基纤维素(5cps)和乙基纤维素(10cps)溶解于乙醇溶液中,再加入微粉硅胶、甘油和聚异丁烯搅拌均匀,过滤,得外水相。
(3)喷雾液的均质乳化
将油相加入到外水相中进行均质乳化,均质温度55℃,高压均质转速12000rpm,时间9min,得S/O/W型复乳喷雾液。
(4)喷雾干燥
将上述复乳喷雾液喷雾干燥,进风温度105℃,出风温度60℃,加料速度15ml/min,喷雾压力0.4MPa,收集微囊后,在50℃减压干燥3h,然后过80目筛即得产品。
所得微囊的形态圆整,表面光滑,流动性好,粒度分布均匀,平均粒径78.53μm,载药量为19.52%,包封率为95.68%,突释量小于17%,其释放可持续24h,体外释药性能符合缓释制剂特征。该实施例以及后面其他实施例所涉及到的粒径、载药量、包封率、体外释放的检测同实施例1。
实施例4
利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,处方如下:
制备工艺如下:
(1)原料的一次包封(油相)
将琥珀酸美托洛尔均匀分散于含Span80的大豆油中,超声600s,配成油相。
(2)配置喷雾液(外水相)
将乙基纤维素(10cps)溶解于乙醇溶液中,再加入微粉硅胶、甘油和聚异丁烯搅拌均匀,过滤,得外水相。
(3)喷雾液的均质乳化
将油相加入到外水相中进行均质乳化,均质温度50℃,高压均质转速12000rpm,时间6min,得S/O/W型复乳喷雾液。
(4)喷雾干燥
将上述复乳喷雾液喷雾干燥,进风温度110℃,出风温度65℃,加料速度10ml/min,喷雾压力0.4MPa。收集微囊后,在60℃减压干燥3h,然后过80目筛即得产品。所得微囊的形态圆整,表面光滑,流动性好,粒度分布均匀,平均粒径79.26μm,载药量为20.28%,包封率为87.27%,突释量小于13%,其释放可持续24h,在体外释药性能符合缓释制剂特征。
实施例5-8所采用的原料、用量以及制备工艺如表1所示,除了表1所记载内容之外,其余均同实施例1。
表1
Claims (10)
1.利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,其特征在于步骤如下:
(1)将琥珀酸美托洛尔均匀分散于油相中,超声,形成混悬液,琥珀酸美托洛尔与油相的质量比为1∶1~10,且油相中含有1%~10%的表面活性剂;
(2)将高分子囊材溶解乙醇水溶液中,再加入抗粘剂、增塑剂、分散剂后搅拌均匀,过滤,配制成外水相,备用;高分子囊材与抗粘剂、增塑剂、分散剂质量比为1∶0.1~1.0∶0.1~1.0∶0.1~1.0;
(3)将步骤(1)形成的混悬液加入到步骤(2)形成的乙醇溶液中进行均质乳化,形成琥珀酸美托洛尔S/O/W型复乳喷雾液,琥珀酸美托洛尔与高分子囊材的质量比为1∶1~30;
(4)将步骤(3)制备的复乳喷雾液于喷雾干燥仪中喷雾干燥。
2.根据权利要求1所述的利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,其特征在于步骤(1)中所述的油相为油酸、注射用花生油、精制大豆油、精制红花油和液体石蜡中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,其特征在于步骤(1)的表面活性剂为HLB值在1~6之间的非离子表面活性剂。
4.根据权利要求1所述的利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,其特征在于步骤(2)中高分子囊材为选自甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、聚乳酸中的一种;所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、二氧化钛、十六醇中的一种;所述的增塑剂为甘油、聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯中的一种;所述的分散剂为聚异丁烯、丁基橡胶、聚乙烯中的一种。
5.根据权利要求1所述的利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,其特征在于步骤(3)中乳化条件为:温度为50~75℃,高压均质转速10000~18000rpm,乳化时间5~15min,压力为30~50MPa。
6.根据权利要求1所述的利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,其特征在于步骤(4)中喷雾干燥工艺参数如下:进样流速为10~20ml/min,进风温度为60~180℃,出风温度为30~150℃,雾化压力为0.3~0.8Mpa,收集微囊后,在50~80℃以下减压干燥,过60~100目筛。
7.根据权利要求1所述的利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,其特征在于琥珀酸美托洛尔粒径在100~900μm。
8.根据权利要求1所述的利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,其特征在于步骤(1)中的乙醇水溶液浓度为70%~100%。
9.根据权利要求1所述的利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,其特征在于步骤(2)中表面活性剂在喷雾液中的质量分数为0.1%~1.0%;抗粘剂在喷雾液中的质量分数为0.5~3.0%;增塑剂在喷雾液中的质量分数为0.5~3.0%;分散剂在喷雾液中的质量分数为1.0~5.0%。
10.根据权利要求1所述的利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔微囊的方法,其特征在于所述表面活性剂为Span20,Span40,Span60,Span80,Span85中的一种,优选为Span80;高分子囊材优选为乙基纤维素,其粘度为3~20cps中的一种或两种以上的混合物;抗粘剂优选为微粉硅胶;增塑剂优选为甘油;分散剂优选为聚异丁烯。
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130814 Termination date: 20141220 |
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EXPY | Termination of patent right or utility model |