CN1814048A - 裸花紫珠中药液体胶囊及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种裸花紫珠液体胶囊及其制备方法和质量控制方法，其特征在于：它的内容物由以下原料制成：裸花紫珠干浸膏粉1重量份、分散剂1.2～1.6重量份、助悬剂0.04～0.07重量份。其制备方法是按原料配比将裸花紫珠干浸膏粉、分散剂、助悬剂混合，用胶体磨研磨均匀，使药液均匀细腻，之后在液体胶囊机上制成液体胶囊。本发明的裸花紫珠液体胶囊属于硬胶囊的一种，其内容物是液体，它所需设备投资少，与原剂型片剂相比，它具有崩解时间短，起效速度快，生物利用度高等优点，而且克服了片剂生产工序多，工艺过程复杂的缺点。

Description

裸花紫珠中药液体胶囊及其制备方法和质量控制方法

技术领域

本发明涉及中药领域，尤其是一种中药裸花紫珠液体胶囊及其制备方法和质量控制方法。

背景技术

马鞭草科紫珠属植物，是我国医药宝库的宝贵遗产。紫珠属植物，据我国已有的记载来看计约有46种，其中裸花紫珠(拉丁名：Gallicarpa nudifloraHook.et Arn.)自古以来就入药治病，且应用范围较广。七十年代，该药开始受到人们的重视，在止血、治疗烧伤、治疗痔疮、预防流感和代替碘酒、酒精作皮肤及粘膜消毒等方面，均有良好的效果。近年来，裸花紫珠主要用于治疗上呼吸道感染、福氏痢疾杆菌引起的肠炎、呼吸道及消化道出血等病症。现有的临床剂型为裸花紫珠片，裸花紫珠片是一种较好的抗菌消炎、止血药，对上呼吸道感染和呼吸道、消化道出血的治疗具有重要的临床意义，且毒性较小，长期服用安全。

但普通的片剂，作为抗菌消炎、止血药存在崩解时间长，起效速度慢，生物利用度低等缺点，而且片剂生产工序多，因此需要一种更好的剂型来代替；另一方面，液体胶囊内容物以液体形式存在，进入体内能快速被人体吸收，起效迅速，生物利用度高，且液体胶囊剂具有密闭性好、药物分散均匀、掩盖不良气味、外形美观等优点，正成为中药领域新兴的剂型，它代表中成药新的发展方向。因而如果能将裸花紫珠片改成液体胶囊，将是极大的进步。由于中药成分复杂的特点，将中药提取物制成液体胶囊时，如处理不当，就会出现内容物分层现象。因而，要想成功地制成中药液体胶囊，必须对每一种药都进行系统地研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种能快速被人体吸收、起效迅速、生物利用度高、药物分散均匀，且具有密闭性好、无不良气味的中药裸花紫珠液体胶囊及其制备方法和质量控制方法。

本发明的目的可以采取以下方法来实现：

一种裸花紫珠液体胶囊，其特征在于：它的内容物由以下原料制成：裸花紫珠干浸膏粉1重量份、分散剂1.2～1.6重量份、助悬剂0.04～0.07重量份。

优选方案它的内容物由以下原料制成：裸花紫珠干浸膏粉1重量份、分散剂1.3～1.5重量份、助悬剂0.05～0.07重量份。

所述的分散剂选自聚乙二醇、丙二醇、大豆油、花生油、菜籽油、玉米油或其他食用植物油中的一种或一种以上的组合物；助悬剂选自蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝中的一种或二种的组合物。

优选方案它的内容物由以下原料制成：裸花紫珠干浸膏粉1重量份、大豆油1.4重量份、蜂蜡0.06重量份。

一种裸花紫珠液体胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

所述裸花紫珠干浸膏粉制备方法是：取裸花紫珠药材，加水煎煮两次，第一次，加10倍量水，煎煮2小时，第二次，加8倍量水，煎煮1小时，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(60～80℃)的清膏，干燥，得细粉；

按原料配比将裸花紫珠干浸膏粉、分散剂、助悬剂混合，用胶体磨研磨均匀，之后在液体胶囊机上制成液体胶囊。

一种裸花紫珠液体胶囊的质量控制方法，其特征在于：

包括定性鉴别和含量测定两部分：

鉴别方法为任意一种或两种：

a、取内容物3g，加热水30ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，取上清液2ml，加三氯化铁试液2～3滴，即显墨绿色；另取上清液2ml，加1％明胶溶液2～3滴，即发生混浊；

b、取内容物3g，加热水30ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，取上清液，点于滤纸上，置紫外灯下观察，显淡蓝紫色荧光，用氨气熏后显亮黄色荧光；另取上清液10ml，加入5％亚硝酸钠溶液与10％硝酸铝溶液各3滴及4％氢氧化钠溶液1ml，即显红色；

含量测定方法：

对照品溶液的制备：精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品20mg，置100ml量瓶中，加70％乙醇80ml，超声溶解，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含无水芦丁0.2mg)；

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置25ml量瓶中，加水至5ml，加5％亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置5分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置5分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟；以相应的溶液为空白。照分光光度法，在500nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；

测定法：取裸花紫珠液体胶囊10粒，取内容物，混匀，取0.5g，精密称定，置100ml磨口三角瓶中，加热水25ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，精密量取上清液1ml，置25ml量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加水至5ml”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。

本发明的裸花紫珠液体胶囊在使用时可根据病人的情况确定用法用量，可每日1～3次，每日生药用量以国家药典用药量为准，不超过药典规定量。

液体胶囊的技术难点主要是内容物的制备，为保证内容物的均匀稳定，关键在于如何选择合适的分散剂和助悬剂，以下详细说明：

一、分散剂的选择：药物分散剂的选择是研制液体胶囊的关键之一，它应能保证含量的准确性和制剂的稳定性，从而确保药品的安全有效性。目前常用分散剂有食用性植物油和聚乙二醇-400(PEG-400)，通过实验对这二者做筛选：

取三份裸花紫珠干浸膏粉，分别加入足量的大豆油、花生油和聚乙二醇-400，充分混合后经胶体磨研磨30分钟，置2000转/分钟的离心机中离心20分钟，观察两混合液的沉淀情况，结果见下表。

表1不同分散剂沉降情况试验结果

分散剂	沉降情况
		大豆油	未发现沉淀，精物油与药粉未分层
花生油	未发现沉淀，植物油与药粉未分层
		聚乙二醇-400	未出现沉淀，聚乙二醇-400与药粉未分层

由试验结果可知，两种食用性植物油与聚乙二醇-400均可作为本处方的分散剂。但进一步研究时发现，食用性植物油是最优选择，为保证液体胶囊制剂具有良好的稳定性，选用食用性植物油作为分散剂。经实验证实，所用植物油还可以是芝麻油、菜籽油及其他可食用的植物油，均能取得基本相同的效果。

二、分散剂比例的选择：分散剂的用量直接影响到液体胶囊的成品率以及装量。分散剂比例过低，稳定性好，但流动性差，不易灌装，成品率低；分散剂比例过大，触变值低，流动性好，但装量大且易于渗漏。因此需筛选不同比例的分散剂，从而确定最佳比例：取三份等量的药粉，分别加入不同量的植物油，充分混合后经胶体磨研磨30分钟，观察其状态，结果见下表。

      表2分散剂比例的选择试验结果

分散剂∶药粉	药液状况
		1∶11.5∶12∶1	药液粘稠，流动性不好药液均匀，流动性较好药液较稀，流动性好

由表中结果可知，当分散剂和药粉的比例为1.5∶1时，药液的流动性可以满足液体胶囊灌装的要求。在进一步试验后确定，在比例为1.2∶1～1.6∶1时，均有较好效果，以1.4∶1时最好。

三、助悬剂的选择：在制备样品的过程中发现，单纯用药粉与植物油混悬时，效果不是特别理想，故需选择适宜的助悬剂是很必要的，加入助悬剂后制成的液体胶囊其中药物是以分子状态分散于油中，在人体内油相经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度。助悬剂的种类很多如蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝、乙基纤维素，助悬剂可以是上述的一种或几种的混合物。由于蜂蜡成本最低且易得，优先选择蜂蜡作为助悬剂进行试验，以不同的蜂蜡比例作为助悬剂，进行助悬剂用量的筛选，结果见表3。

            表3助悬剂比例的选择试验结果

助悬剂占药粉	药液状况
		2％5％10％	药液不均匀，出现分层现象药液均匀，无分层现象，易灌装药液均匀，无分层现象，灌装胶囊时，药液凝固

由上表可以看出，助悬剂的用量为药粉的5％时，对于本处方适合，药液均匀，且易于灌状液体胶囊。再进一步试验后，发现蜂蜡用量为药粉量的4％～7％范围内均可发挥稳定的效果，最佳量为6％。另分别对其他几种助悬剂进行研究，发现助悬剂用量为药粉量的4％～7％时，能够起到稳定助悬的效果。最终选择蜂蜡为最佳助悬剂。

在研究液体胶囊的工艺过程中，不可避免地会用到一些质量控制方法，作为控制液体胶囊产品质量的手段。本发明裸花紫珠液体胶囊的质量控制方法包含定性鉴别和含量测定二部分：

鉴别：(1)取内容物3g，加热水30ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，取上清液2ml，加三氯化铁试液2～3滴，即显墨绿色；另取上清液2ml，加1％明胶溶液2～3滴，即发生混浊。

(2)取内容物3g，加热水30ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，取上清液，点于滤纸上，置紫外灯下观察，显淡蓝紫色荧光，用氨气熏后显亮黄色荧光；另取上清液10ml，加入5％亚硝酸钠溶液与10％硝酸铝溶液各3滴及4％氢氧化钠溶液1ml，即显红色。

含量测定方法：

对照品溶液的制备：精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品20mg，置100ml量瓶中，加70％乙醇80ml，超声溶解，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含无水芦丁0.2mg)。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置25ml量瓶中，加水至5ml，加5％亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置5分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置5分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟；以相应的溶液为空白。照分光光度法，在500nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线。

测定法：取裸花紫珠液体胶囊10粒，取内容物，混匀，取0.5g，精密称定，置100ml磨口三角瓶中，加热水25ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，精密量取上清液1ml，置25ml量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加水至5ml”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。

本发明的裸花紫珠液体胶囊采用药用铝塑泡罩包装，以室温留样观察法对样品进行观察：在室温条件下(T＝25℃±2℃，RH＝60±10％)，在规定时间内进行连续六个月的稳定性考察。考察指标为：性状、鉴别检查、含量测定、微生物限度，试验方法按本发明的质量控制方法；微生物限度检查按《中国药典》2005年一部附录XIII C微生物限度检查方法操作。结果见下表。

表4裸花紫珠液体胶囊稳定性实验结果

结果符合国家药品标准的规定。

本发明的裸花紫珠液体胶囊属于硬胶囊的一种，只是内容物是液体，它省去了装胶囊前的许多步骤，所需设备投资少，与原剂型片剂相比，它具有崩解时间短，起效速度快，生物利用度高等优点。它解决了原剂型存在的崩解时间长，起效速度慢，生物利用度低等技术问题，而且克服了片剂生产工序多，工艺过程复杂的缺点。

具体实施方式

实施例1：

处方：裸花紫珠干浸膏粉10kg、大豆油13kg、蜂蜡0.4kg。

制法：取裸花紫珠干浸膏粉，加入大豆油和蜂蜡，过胶体磨研磨30分钟，制成液体胶囊。

实施例2：

处方：裸花紫珠干浸膏粉10kg、花生油15kg、蜂蜡0.7kg

制法：取裸花紫珠干浸膏粉，加入蜂蜡、植物油，过胶体磨研磨30分钟，制成液体胶囊。

实施例3：

处方：裸花紫珠干浸膏粉10kg、花生油14kg、蜂蜡0.6kg

制法：取裸花紫珠干浸膏粉，加入蜂蜡、花生油，过胶体磨研磨30分钟，制成液体胶囊。

实施例4：

一种裸花紫珠液体胶囊原料为：裸花紫珠干浸膏粉20kg、聚乙二醇-40028kg、丙二醇2kg、卵磷脂0.3kg、蜂蜡0.9kg

制法：取裸花紫珠干浸膏粉，加入丙二醇和聚乙二醇-400、卵磷脂、蜂蜡，过胶体磨研磨30分钟，在液体胶囊机上制成液体胶囊。

质量标准：

鉴别：(1)取内容物3g，加热水30ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，取上清液2ml，加三氯化铁试液2～3滴，即显墨绿色；另取上清液2ml，加1％明胶溶液2～3滴，即发生混浊。

(2)取内容物3g，加热水30ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，取上清液，点于滤纸上，置紫外灯下观察，显淡蓝紫色荧光，用氨气熏后显亮黄色荧光；另取上清液10ml，加入5％亚硝酸钠溶液与10％硝酸铝溶液各3滴及4％氢氧化钠溶液1ml，即显红色。

含量测定方法：

对照品溶液的制备  精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品20mg，置100ml量瓶中，加70％乙醇80ml，超声溶解，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含无水芦丁0.2mg)。

标准曲线的制备  精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置25ml量瓶中，加水至5ml，加5％亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置5分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置5分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟；以相应的溶液为空白。照分光光度法(中国药典2000年版一部附录VB)，在500nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线。

测定法  取本品10粒，取内容物，混匀，取0.5g，精密称定，置100ml磨口三角瓶中，加热水25ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，精密量取上清液1ml，置25ml量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加水至5ml”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。

本品每粒含总黄酮以芦丁(C₂₇H₃₀O₁₆)计，不得少于15mg。

Claims (6)

1、一种裸花紫珠液体胶囊，其特征在于：它的内容物由以下原料制成：裸花紫珠干浸膏粉1重量份、分散剂1.2～1.6重量份、助悬剂0.04～0.07重量份。

2、根据权利要求1所述的裸花紫珠液体胶囊，其特征在于：它的内容物由以下原料制成：裸花紫珠干浸膏粉1重量份、分散剂1.3～1.5重量份、助悬剂0.05～0.07重量份。

3、根据权利要求1所述的裸花紫珠液体胶囊，其特征在于：所述的分散剂选自聚乙二醇、丙二醇、大豆油、花生油、菜籽油、玉米油或其他食用植物油中的一种或一种以上的组合物；助悬剂选自蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝中的一种或二种的组合物。

4、根据权利要求1所述的裸花紫珠液体胶囊，其特征在于：它的内容物由以下原料制成：裸花紫珠干浸膏粉1重量份、大豆油1.4重量份、蜂蜡0.06重量份。

5、根据权利要求1所述的裸花紫珠液体胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

所述裸花紫珠干浸膏粉制备方法是：取裸花紫珠药材，加水煎煮两次，第一次，加10倍量水，煎煮2小时，第二次，加8倍量水，煎煮1小时，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(60～80℃)的清膏，干燥，得细粉；

按原料配比将裸花紫珠干浸膏粉、分散剂、助悬剂混合，用胶体磨研磨均匀，之后在液体胶囊机上制成液体胶囊。

6、根据权利要求1所述的裸花紫珠液体胶囊的质量控制方法，其特征在于：

包括定性鉴别和含量测定两部分：

鉴别方法为任意一种或两种：

a、取内容物3g，加热水30ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，取上清液2ml，加三氯化铁试液2～3滴，即显墨绿色；另取上清液2ml，加1％明胶溶液2～3滴，即发生混浊；

b、取内容物3g，加热水30ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，取上清液，点于滤纸上，置紫外灯下观察，显淡蓝紫色荧光，用氨气熏后显亮黄色荧光；另取上清液10ml，加入5％亚硝酸钠溶液与10％硝酸铝溶液各3滴及4％氢氧化钠溶液1ml，即显红色；

含量测定方法：

对照品溶液的制备：精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品20mg，置100ml量瓶中，加70％乙醇80ml，超声溶解，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含无水芦丁0.2mg)；

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置25ml量瓶中，加水至5ml，加5％亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置5分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置5分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟；以相应的溶液为空白。照分光光度法，在500nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；

测定法：取裸花紫珠液体胶囊10粒，取内容物，混匀，取0.5g，精密称定，置100ml磨口三角瓶中，加热水25ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取2次，每次15ml，将水层定量转移至100ml量瓶中，再加入无水乙醇60ml，超声处理(功率250W，频率40kHz)5分钟，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟，5分钟)，精密量取上清液1ml，置25ml量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加水至5ml”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。