CN111840212A - 一种非人类动物用乳头封闭剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种非人类动物用乳头封闭剂，各组分的质量分数为：11～40％温敏型原位凝胶基质、0.001～2％离子敏感型原位凝胶基质、5～20％卡波姆凝胶、0.02～8％壳聚糖、0.01～5％高分子阻滞剂、0.001～2％抑菌剂，余量为注射用水；温敏型原位凝胶基质为泊洛沙姆，离子敏感型原位凝胶基质为结冷胶。本发明乳头封闭剂以原位凝胶系统为主，对乳头内环境敏感性大大增加，能即时感知乳头内环境，迅速发生胶凝；并加入壳聚糖，不仅能有效增加凝胶强度，更能形成致密屏障，阻碍病原菌的入侵。凝胶基质生物相容性好，能黏附于乳头孔内壁，长期存留于乳头孔内，覆盖整个干奶期。

Description

一种非人类动物用乳头封闭剂及其制备方法
技术领域
本发明属于动物用药物制剂领域，涉及一种新型非人类动物用乳头封闭剂及其制备方法。
背景技术
乳房炎是奶牛最常见也是造成经济失最严重的疾病之一。据报道，全球约有30％的奶牛患有不同类型的乳房炎，隐性乳房炎的患病率高达50％。NMC(美国国家乳房炎委员会)曾报道，在美国、英国、日本，奶牛乳房炎的发病率分别为45％、40％～50％、45.1％。在我国，奶牛乳房炎的发病率高达50％～80％，隐性乳房炎的发病率达25％～68％。
奶牛乳房炎的发生与病原微生物、奶牛自身因素、环境因素、管理因素及遗传因素等密切相关。细菌感染是主要致病因素，临床病例中以葡萄球菌、链球菌和大肠杆菌等最为常见，临床防治以乳房灌注给药抗菌药物为主。目前已上市的奶牛乳房炎抗菌药的制剂品种较少，且存在细菌耐药性、药物残留、刺激性大等问题，难以满足临床治疗需求。因此注重以防为主、防治结合是控制乳房炎发病的有效方法。干奶期环境因素影响降低，又无弃奶损失，是防治奶牛乳房炎的有效又经济的阶段。奶牛干奶期长达50～65天，已上市的干奶期用乳房注入剂缓释作用有限，往往难以保障奶牛整个干奶期的杀菌效果，难以彻底防控病原菌感染。
据报道，泌乳期患环境性临床乳房炎的奶牛65％与干奶期感染有关，干奶期新发乳房炎风险是泌乳期的10倍，干奶1周后，有40％以上的乳头孔没有形成角蛋白栓，干奶6周后，20％以上的乳头孔仍然开放，开放的乳头孔为病原菌入侵提供了有利通道，大大增加了乳房炎感染风险。有研究发现，干奶期使用抗菌药物乳房注入剂联合乳头内封闭剂，较单独使用抗菌药物乳房注入剂，产后隐性乳房炎发病率降低37％。
目前我国已批准上市的乳房注入剂：(1)次硝酸铋乳房注入剂，规格为4g/支，每支含65％的碱式次硝酸铋；(2)碱式硝酸铋乳房注入剂(干乳期)，规格为4g︰2.6g。
中国专利申请CN 1980614 A公开了一种乳头封闭剂，含有50％～70％的碱式硝酸铋，基质为基于硬脂酸铝的凝胶，赋形剂为液体石蜡。中国专利申请CN 104644670 A公开了一种乳头封闭剂，由40％～70％的金属化合物、2％～10％的栀子苷及10％～50％的凝胶基质组成，凝胶基质由分散介质、凝胶剂、助悬剂、抗氧剂和防腐剂组成。中国专利申请CN102802642 A公开了一种乳头封闭制剂，包括在含有甘油酯的凝胶基质中的金属盐。上述乳头封闭剂均含有大量的碱式硝酸铋，分散于少量的油性凝胶基质中，制剂在乳头中的黏附性差难以有效维持50～65天的干奶期，且刺激性强，增加乳头组织受损风险，此外，碱式硝酸铋难免于牛奶中残留，影响奶制品品质。
原位凝胶(in situ gel)是指能够响应给药部位环境刺激而产生相变的一种液体制剂。根据其胶凝机制可分温度敏感凝胶、离子敏感凝胶、pH敏感凝胶等，广泛地适用于身体众多组织、器官或腔道用药。
温敏型原位凝胶是指以液体状态给药后，受贮存温度到用药部位生理温度变化刺激，高分子聚合物发生相转变，形成凝胶。目前主要使用的温敏聚合物有聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、泊洛沙姆(Poloxamer)等。PNIPAM的结构中存在酰氨基和异丙基，温度不同具有不同空间结构，从而表现温敏特性，胶凝温度接近动物生理温度，形成的凝胶强度大。泊洛沙姆中的P407(P407)水溶液具有特殊的反向热胶凝性质，即低温时为液体，升高到一定温度后成为凝胶，胶凝温度随体系中P407浓度增加而降低。
离子敏感型原位凝胶是指能够对给药部位环境中的阳离子产生响应而形成凝胶。目前常用的有海藻酸盐(Alginate Blends)和结冷胶(GG)。海藻酸盐是一类天然多糖，其溶液为不稳定的局部倾斜构象，遇阳离子(如Ca2+等)后转变为稳定构象，即发生胶凝。结冷胶是由α-L-鼠李糖、β-D-葡萄糖醛酸和β-D-葡萄糖以(1:1:2)比例构成的多糖。结冷胶包括高酰基结冷胶和脱乙酰基结冷胶，随着酰基含量降低，形成的凝胶强度和脆性更大。
以上原位凝胶机制均具有毒性低，刺激性小，生物相容性好，体外流变学特征良好的优点，制备简单，使用方便，乳头内滞留时间长，特别适宜于制备乳头封闭剂。单一原位凝胶系统仅针对机体内环境的一个条件发生变化，相变敏感性欠佳。
发明内容
本发明的目的是针对临床需求和现有技术存在的缺陷，提供一种新型非人类动物用乳头封闭剂。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
一种新型非人类动物用乳头封闭剂，包括温敏型原位凝胶基质、离子敏感型原位凝胶基质、卡波姆凝胶、壳聚糖、高分子阻滞剂、抑菌剂、注射用水，所述温敏型原位凝胶基质为泊洛沙姆，所述离子敏感型原位凝胶基质为结冷胶；各组分的质量分数为：11～40％温敏型原位凝胶基质、0.001～2％离子敏感型原位凝胶基质、5～20％卡波姆凝胶、0.02～8％壳聚糖、0.01～5％高分子阻滞剂、0.001～2％抑菌剂，余量为注射用水；其中，处方量的壳聚糖以有机酸水溶液为溶剂配制成含量为0.02～6％(g:g)的壳聚糖溶液。
优选的，所述非人类动物用乳头封闭剂中各组分的质量分数为：16～35％温敏型原位凝胶基质、0.05～0.8％离子敏感型原位凝胶基质、5～20％卡波姆凝胶、0.05～5％壳聚糖、0.05～3％高分子阻滞剂、0.005～1％抑菌剂，余量为注射用水。
进一步优选的，所述非人类动物用乳头封闭剂中各组分的质量分数为：20～35％温敏型原位凝胶基质、0.1～0.8％离子敏感型原位凝胶基质、5～15％卡波姆凝胶、0.1～1％壳聚糖、0.05～0.5％高分子阻滞剂、0.005～0.5％抑菌剂，余量为注射用水。
本发明所述非人类动物用乳头封闭剂的胶凝温度为28℃～35℃。
所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407的任意一种或多种；优选的，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188；当所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的组合时，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的质量比为6～10:1。与只使用泊洛沙姆407相比，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188共用可以调节胶凝温度，使其贮存条件下为液态，给药后在体温条件下为固体或半固体状态。
结冷胶是由α-L-鼠李糖、β-D-葡萄糖醛酸和β-D-葡萄糖以(1:1:2)比例构成的多糖。结冷胶包括高酰基结冷胶和脱乙酰基结冷胶，随着酰基含量降低，形成的凝胶强度和脆性更大。所述结冷胶选自高乙酰基结冷胶和低乙酰基结冷胶的一种或两种混合。
所述卡波姆凝胶中卡波姆的含量为1～5％(g:g)。所述卡波姆选自卡波姆971、卡波姆974、卡波姆10、卡波姆980、卡波姆981、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934、卡波姆1342、卡波姆U20、卡波姆U21、卡波姆ETD2020、卡波姆TR-1、卡波姆TR-2、卡波姆AA-1中的任意一种或多种。
所述卡波姆凝胶是由以下制备方法制得的：取卡波姆，加入卡波姆15～100质量倍的注射用水，充分溶胀后，按每1g卡波姆加入150～400mg氢氧化钠或0.5～1.5g三乙醇胺，搅拌均匀，即得。
所述壳聚糖溶液是由以下制备方法制得的：称取壳聚糖粉末溶解于有机酸水溶液中配制成含量为0.02～6％(g:g)的壳聚糖溶液，所述有机酸水溶液的浓度为0.05～1％(v/v)。所述有机酸酸选自醋酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸等中的任意一种或多种。壳聚糖价廉易得，且具有抑菌功能，且无毒、无刺激、可自然降解，应用广泛。
所述高分子阻滞剂选自聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸、黄原胶、海藻酸钠等中的任意一种或多种。
所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、三氯叔丁醇、苯酚、甲酚、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、山梨酸钾、硫柳汞、度米芬、硼酸、硝酸苯汞、桉叶油、麝香草酚、山梨酸钾等中的任意一种或多种。
本发明的另一目的是提供所述的非人类动物用乳头封闭剂的制备方法，包括：
步骤(1)、按照处方量称取各组分；
步骤(2)、取处方量壳聚糖，溶解于有机酸水溶液中配制成含量为0.02～6％的壳聚糖溶液；取处方量的抑菌剂和离子敏感型原位凝胶基质，用壳聚糖溶液溶解，加入处方量的卡波姆凝胶，混合均匀，再将处方量的温敏型原位凝胶基质和高分子阻滞剂撒在液面上，在温度2～10℃下冷藏直至得到无团块、分散均匀的溶液，加入注射用水，即得非人类动物用乳头封闭剂。
优选的，步骤(2)中，取处方量的壳聚糖，溶解于有机酸水溶液中配制成含量为0.02～6％的壳聚糖溶液；取处方量的抑菌剂和离子敏感型原位凝胶基质，用壳聚糖溶液溶解，加入处方量的卡波姆凝胶，混合均匀，再将处方量的温敏型原位凝胶基质和高分子阻滞剂撒在液面上，在温度4℃下冷藏直至得到无团块、分散均匀的溶液。
本发明非人类动物用乳头封闭剂以原位凝胶系统为主，包含温敏、离子敏感型原位凝胶基质，能同时感知乳头内温度、离子强度两种条件变化，对乳头内环境敏感性大大增加，能即时感知乳头内环境，迅速发生胶凝；并将壳聚糖加入到体系中，不仅能有效增加凝胶强度，更能形成致密屏障，阻碍病原菌的入侵。本发明所用凝胶基质生物相容性好，性质柔软顺应性强，不损伤乳头孔黏膜，基本无刺激；能很好地黏附于乳头孔内壁，长期存留于乳头孔内，覆盖整个干奶期；不含碱式硝酸铋，无残留风险，不影响奶品质和产奶量。与已批准上市或已报道的油混悬制剂相比，生物相容性更好，安全性更高，制备工艺更简便。
本发明的有益效果在于：
(1)、本发明非人类动物用乳头封闭剂，以水为溶媒，不含任何有机溶媒，生物相容性好，刺激性小，安全性高，更适于乳房注入使用。
(2)、以原位凝胶系统为载体，包含温敏、离子敏感型原位凝胶基质，使其在储存条件下以液体状态存在，注入乳头后，对乳头内环境敏感性大大增加，能即时感知乳头内环境，在3～15秒内迅速发生胶凝。
(3)、发明人将壳聚糖加入到基质中，意外发现壳聚糖能有效增强凝胶强度，起到替代碱式硝酸铋加强屏障效应的效果，更能缩短胶凝时间，减缓凝胶溶蚀，持效时间更长，能有效维持整个干乳期，实现一个疗程给药一次目的，减少了给药次数，节省人力物力，提高动物顺应性。
(4)、本发明提供的新型非人类动物用乳头封闭剂，不含碱式硝酸铋，无残留风险，不影响奶品质和产奶量，更能保障人类食品安全。
附图说明
图1为本发明非人类动物用乳头封闭剂的体外释放度曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
处方
Figure BDA0002545154840000051
卡波姆凝胶的制备方法：取1.5g卡波姆934，加入128g注射用水，充分溶胀；另取0.5g氢氧化钠溶解于20g水中，搅拌加入溶胀好的卡波姆液中，搅拌均匀，即得。
制备方法：
步骤(1)、按照处方量称取各组分；
步骤(2)、称取处方量的壳聚糖粉末，加入500g 1％(v/v)醋酸溶液，在温度40～60℃下搅拌至壳聚糖溶解，得到壳聚糖溶液；取处方量的三氯叔丁醇和低乙酰基结冷胶，用壳聚糖溶液溶解，加入处方量的卡波姆凝胶混合均匀，再将处方量的泊洛沙姆407、188和黄原胶撒在液面上，在温度4℃下冷藏直至得到无团块、分散均匀的溶液；
步骤(3)、加入注射用水，即得非人类动物用乳头封闭剂。对非人类动物用乳头封闭剂进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、离子敏感性、热可逆性、释放度、黏度的测定，测定结果见表1，方法如下：
通针性测定：用乳头封闭剂常用的一次性预灌封注射器考察制剂的通针性，“+”代表通针性好，“+”越多代表通针性越好；“-”代表通针性差，“-”越多代表通针性越差。
胶凝温度测定：采用试管倒转法。取储存于冰箱中的药液3～4mL至试管，将温度计插入凝胶溶液中。将试管置于水浴中(水浴液面高出试管内容凝胶溶液3cm)，缓慢升温，升温速率约为每1min～2min升高0.5℃。将试管倾斜90°，观察内容物不流动时的温度即定义为胶凝温度。每个样品测定3次，结果取其平均值。
胶凝时间测定：取药液，25℃放置0.5h后，置于已预热至36℃的试管中并保温，记录相变时间。
热可逆性测定：将凝胶加热至特定温度(30，35，40，45，50，55，60，70℃)，然后缓慢冷却至室温，即算作一次加热循环，检验直至凝胶不再具备温敏性或者成分发生改变，若重复10次仍具有温敏性，记做循环次数>10。
离子敏感凝胶能力测定：按照药液:牛奶＝4:1(v:v)混合，分别在25℃和35℃条件下测定测定药液的黏度，测定条件为2号转子，12r/min，并观察胶凝情况。
释放度测定：精密称取10g非人类动物用乳头封闭剂，置于预先已称重的平底具塞刻度试管中，再行称重。将该试管置于35.0±0.2℃的恒温水浴振荡器中平衡10min，使聚合物溶液完全形成凝胶。小心加入经35℃预热的pH6.5的PBS溶液作为释放介质，在70次/min恒温水浴振荡，分别在1、4、8、12h、1、2、4、8、12、24、36、40、44、48、52、56、60、62、65d立即倾出全部释放介质，将容器内外表面用滤纸吸干，迅速称量并纪录，然后重新放入恒温水浴振荡器中平衡10min，再补充释放介质5mL。如此反复操作，直至实验结束。
实施例2
处方
Figure BDA0002545154840000061
卡波姆凝胶的制备方法：取2.0g卡波姆940，加入76g注射用水中，充分溶胀；另取2.0g三乙醇胺用20g水稀释后，搅拌加入溶胀好的卡波姆液中，搅拌均匀，即得。
制备方法：
步骤(1)、按照处方量称取各组分；
步骤(2)、称取处方量的壳聚糖粉末，加入500g 0.3％(v/v)枸橼酸溶液，在温度40～60℃下搅拌至壳聚糖溶解，得到壳聚糖溶液；取处方量的对羟基苯甲酸乙酯和结冷胶，用壳聚糖溶液溶解，加入处方量的卡波姆凝胶混合均匀，再将处方量的泊洛沙姆407、188和羟丙甲纤维素撒在液面上，在温度4℃下冷藏直至得到无团块、分散均匀的溶液；
步骤(3)、加入注射用水，即得非人类动物用乳头封闭剂。对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、离子敏感性、热可逆性、释放度的测定。
体外性能评价方法同实施1，测定结果见表1。
实施例3
处方
Figure BDA0002545154840000071
卡波姆凝胶的制备方法：取3.0g卡波姆980，加入76g注射用水中，充分溶胀；另取1.0g氢氧化钠用20g水溶解后，搅拌加入溶胀好的卡波姆液中，搅拌均匀，即得。
制备方法：
步骤(1)、按照处方量称取各组分；
步骤(2)、称取处方量的壳聚糖粉末，加入500g的1％(v/v)醋酸溶液中，在温度40～60℃下搅拌至壳聚糖溶解，得到壳聚糖溶液；取处方量的三氯叔丁醇和低乙酰基结冷胶，用壳聚糖溶液溶解，加入处方量的卡波姆凝胶混合均匀，再将处方量的泊洛沙姆407、188和黄原胶撒在液面上，在温度4℃下冷藏直至得到无团块、分散均匀的溶液；
步骤(3)、加入注射用水，即得非人类动物用乳头封闭剂。对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、离子敏感性、热可逆性、释放度的测定。
体外性能评价方法同实施1，测定结果见表1。
实施例4
处方
Figure BDA0002545154840000081
卡波姆凝胶的制备方法：取4.0g卡波姆974，加入70g注射用水中，充分溶胀；另取6.0g三乙醇胺用20g水溶解后，搅拌加入溶胀好的卡波姆液中，搅拌均匀，即得。
制备方法：
步骤(1)、按照处方量称取各组分；
步骤(2)、称取处方量的壳聚糖粉末，加入500g的0.5％(v/v)枸橼酸溶液中，在温度40～60℃下搅拌至壳聚糖溶解，得到壳聚糖溶液；取处方量的苯酚和低乙酰基结冷胶，用壳聚糖溶液溶解，加入处方量的卡波姆凝胶混合均匀，再将处方量的泊洛沙姆407和甲基纤维素撒在液面上，在温度4℃下冷藏直至得到无团块、分散均匀的溶液；
步骤(3)、加入注射用水，即得非人类动物用乳头封闭剂。对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、离子敏感性、热可逆性、释放度的测定。
体外性能评价方法同实施1，测定结果见表1。
实施例5
处方
Figure BDA0002545154840000082
卡波姆凝胶的制备方法：取4.0g卡波姆934，加入74g注射用水中，充分溶胀；另取2.0g三乙醇胺用20g水溶解后，搅拌加入溶胀好的卡波姆液中，搅拌均匀，即得。
制备方法：
步骤(1)、按照处方量称取各组分；
步骤(2)、称取处方量的壳聚糖粉末，加入500g的0.6％(v/v)枸橼酸溶液中，在温度40～60℃下搅拌至壳聚糖溶解，得到壳聚糖溶液；取处方量的甲酚和低乙酰基结冷胶，用制备好的壳聚糖溶液溶解，加入处方量的卡波姆凝胶混合均匀，再将处方量的泊洛沙姆407和黄原胶撒在液面上，在温度4℃下冷藏直至得到无团块、分散均匀的溶液；
步骤(3)、加入注射用水，即得非人类动物用乳头封闭剂。对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、离子敏感性、热可逆性、释放度的测定。
体外性能评价方法同实施1，测定结果见表1，释放度结果见图1。
实施例6
处方
Figure BDA0002545154840000091
卡波姆凝胶的制备方法：取4.0g卡波姆934，加入74g注射用水中，充分溶胀；另取2.0g三乙醇胺用20g水溶解后，搅拌加入溶胀好的卡波姆液中，搅拌均匀，即得。
制备方法：
步骤(1)、按照处方量称取各组分；
步骤(2)、取处方量的甲酚和低乙酰基结冷胶，用占处方量90％的注射用水溶解，加入处方量的卡波姆凝胶混合均匀，再将处方量的泊洛沙姆407和黄原胶撒在液面上，在温度4℃下冷藏直至得到无团块、分散均匀的溶液；
步骤(3)、用枸橼酸调节pH与实施例5一致，加入余量的注射用水，即得非人类动物用乳头封闭剂。对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、离子敏感性、热可逆性、释放度的测定。
体外性能评价方法同实施1，测定结果见表1，释放度结果见图1。
表1.体外性能评价结果
Figure BDA0002545154840000101
注：*代表再分散性能，*越少再分散性越好。+代表通针性，+越少代表通针性越好。
由表1可见，不添加壳聚糖，乳头封闭剂的胶凝时间明显增加，释放时间减短至36h，相变速度和缓释作用均明显减弱。表明原位凝胶体系中添加壳聚糖，能够明显增强胶凝强度，加强屏障障效应，加速原位凝胶胶凝，减缓凝胶溶蚀，使其持效时间更长，达到有效维持整个干乳期的效果。
离子敏感性检测
取实施例样品药液，分别测定其在室温(25℃)和奶牛乳头生理条件下(35℃)的黏度变化，按照样品药液:牛奶＝20:4的比例混合，测定混合后液体的黏度，测定条件为2号转子，12r/min，并观察胶凝情况，结果见表2。
表2.实施例样品溶液的黏度(mPa·s)
Figure BDA0002545154840000102
注：“—”表示黏度超出2号转子的量程范围。

Claims (10)

1.一种非人类动物用乳头封闭剂，其特征在于包括温敏型原位凝胶基质、离子敏感型原位凝胶基质、卡波姆凝胶、壳聚糖、高分子阻滞剂、抑菌剂、注射用水，所述温敏型原位凝胶基质为泊洛沙姆，所述离子敏感型原位凝胶基质为结冷胶；各组分的质量分数为：11～40％温敏型原位凝胶基质、0.001～2％离子敏感型原位凝胶基质、5～20％卡波姆凝胶、0.02～8％壳聚糖、0.01～5％高分子阻滞剂、0.001～2％抑菌剂，余量为注射用水；其中，处方量的壳聚糖以有机酸水溶液为溶剂配制成含量为0.02～6％的壳聚糖溶液。
2.根据权利要求1所述的非人类动物用乳头封闭剂，其特征在于非人类动物用乳头封闭剂中各组分的质量分数为：16～35％温敏型原位凝胶基质、0.05～0.8％离子敏感型原位凝胶基质、5～20％卡波姆凝胶、0.05～5％壳聚糖、0.05～3％高分子阻滞剂、0.005～1％抑菌剂，余量为注射用水。
3.根据权利要求2所述的非人类动物用乳头封闭剂，其特征在于所述非人类动物用乳头封闭剂中各组分的质量分数为：20～35％温敏型原位凝胶基质、0.1～0.8％离子敏感型原位凝胶基质、5～15％卡波姆凝胶、0.1～1％壳聚糖、0.05～0.5％高分子阻滞剂、0.005～0.5％抑菌剂，余量为注射用水。
4.根据权利要求1、2或3所述的非人类动物用乳头封闭剂，其特征在于所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407的任意一种或多种；
所述结冷胶选自高乙酰基结冷胶和低乙酰基结冷胶的一种或两种混合。
5.根据权利要求4所述的非人类动物用乳头封闭剂，其特征在于所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188；所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的组合时，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的质量比为6～10:1。
6.根据权利要求1、2或3所述的非人类动物用乳头封闭剂，其特征在于所述卡波姆凝胶中卡波姆的含量为1～5％。
7.根据权利要求1、2或3所述的非人类动物用乳头封闭剂，其特征在于所述壳聚糖溶液是由以下制备方法制得的：称取壳聚糖粉末溶解于有机酸水溶液中配制成含量为0.02～6％的壳聚糖溶液，所述有机酸水溶液的浓度为0.05～1％。
8.根据权利要求1、2或3所述的非人类动物用乳头封闭剂，其特征在于所述高分子阻滞剂选自聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸、黄原胶、海藻酸钠、磷脂中的任意一种或多种；
所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、三氯叔丁醇、苯酚、甲酚、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、山梨酸钾、硫柳汞、度米芬、硼酸、硝酸苯汞、桉叶油、麝香草酚、山梨酸钾中的任意一种或多种。
9.权利要求1所述的非人类动物用乳头封闭剂的制备方法，其特征在于包括：
步骤(1)、按照处方量称取各组分；
步骤(2)、取处方量的壳聚糖，溶解于有机酸水溶液中配制成含量为0.02～6％的壳聚糖溶液；取处方量的抑菌剂和离子敏感型原位凝胶基质，用壳聚糖溶液溶解，加入处方量的卡波姆凝胶，混合均匀，再将处方量的温敏型原位凝胶基质和高分子阻滞剂撒在液面上，在温度2～10℃下冷藏直至得到无团块、分散均匀的溶液，加入注射用水，即得非人类动物用乳头封闭剂。
10.根据权利要求9所述的非人类动物用乳头封闭剂的制备方法，其特征在于步骤(2)中，取处方量的壳聚糖，溶解于有机酸水溶液中配制成含量为0.02～6％的壳聚糖溶液；取处方量的抑菌剂和离子敏感型原位凝胶基质，用壳聚糖溶液溶解，加入处方量的卡波姆凝胶，混合均匀，再将处方量的温敏型原位凝胶基质和高分子阻滞剂撒在液面上，在温度4℃下冷藏直至得到无团块、分散均匀的溶液。
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