NL1007706C2

NL1007706C2 - Nieuwe formulering.

Info

Publication number: NL1007706C2
Application number: NL1007706A
Authority: NL
Inventors: Hans Nilsson; Gordon Santesson
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1996-12-05
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 1998-09-22
Also published as: CZ243798A3; IL125534A0; DK0907365T3; EP0907365B1; DE69738000T2; US6986904B2; PT907365E; ES2133130A1; HUP0000575A3; NO983555D0; EP0907365A1; IE970854A1; ES2133130B1; NL1007706A1; ATE239482T1; CN1210467A; GR970100477A; DE69721766D1; NO983555L; ATE369118T1

Description

Titel: Nieuwe formulering

Gebied van de Uitvinding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe eenheidsdosis van budesonide, een formulering ervan, en gebruik ervan voor de behandeling van neus-toestanden.

5

Achtergrond van de Uitvinding

Glucocorticosteroïden worden op grote schaal gebruikt voor de behandeling van seizoengebonden-allergische alsmede van blijvende rhinitis. Intranasale glucocorticosteroïden 10 verminderen ontsteking van het neusslijmvlies, inclusief oedeem. Bovendien is bekend, dat ze de recrutering van poly-morfonucleaire en mononucleaire cellen, cytokine productie en, tijdens onderhoudsbehandelingen, zowel vroege als late fase nasale reacties onderdrukken.

15 Een van de voor intranasaal gebruik bekende gluco corticosteroïden is budesonide, 16a,17a-butylideen-dioxy-11β,21-dihydroxypregna-l,4-dieen-3,20-dion.

Aanvankelijk werd budesonide gebruikt in onder druk afgepaste dosis inhalerings preparaten (pMDI) voor intra-20 nasale toediening, die geschikt vanuit een speciaal ontworpen nasaal inhaleringsinstrument worden toegediend. Een aanbevolen maximale dagelijkse afgepaste dosis van budesonide was 400 pg. Later werd een nasale spray bereid voor afgifte vanuit een spray-instrument, welke spray budesonide bevatte 25 in de vorm van een waterige suspensie. Dezelfde maximale dagelijkse afgepaste dosis als voor het pMDI preparaat werd aanbevolen. Een derde formulering is een droog poeder.

Zowel het nasale pMDI inhaleringsinstrument als het waterige nasale spray-instrument zijn geconstrueerd op het 30 afgeven van een bepaalde eenheidsdosis bij elke activering. Bijvoorbeeld heeft een afgepaste eenheidsdosis van 50 μg een aanbevolen toedieningsregime van één dosis per neusgat, vier keer per dag, wat een totaal van acht afgepaste doses van 1007706 2 50 μg per dag geeft. Als alternatief zou een afgepaste eenheidsdosis van 100 μg dezelfde totale afgepaste dagelijkse dosis (400 μg) geven, indien tweemaal daags aan elk neusgat toegediend, voor een totaal van vier afgepaste doses van 5 100 μg per dag.

Wij hebben nu verrassenderwijs gevonden dat een lagere afgepaste eenheidsdosis van budesonide dan vroeger werd gebruikt, veilig en effectief aan de neus kan worden toegediend.

10

Onthulling van de Uitvinding

Volgens de uitvinding verschaffen wij een afgepaste eenheidsdosis van een therapeutische samenstelling welke budesonide omvat in therapeutisch effectieve hoeveelheid, die 15 minder is dan ongeveer 40 μg, welke samenstelling geschikt is voor nasale toediening aan een zoogdier in een enkele dosis.

Bij voorkeur omvat de afgepaste eenheidsdosis van ongeveer 16 tot ongeveer 40 μg budesonide. In een voorkeurs-uitvoeringsvorm van de uitvinding omvat de afgepaste 20 eenheidsdosis ongeveer 32 μg budesonide.

Met deze nieuwe lagere afgepaste eenheidsdosis is het mogelijk dat de patiënt een lagere afgepaste dagelijkse dosis neemt, terwijl toch de effectiviteit behouden blijft. De nieuwe lagere eenheidsdosis is ook handig voor de patiënt.

25 Verrassenderwijs bleken afgepaste dagelijkse doses van 256 μg en 400 μg, toegediend door nasale spray, even effectief te zijn. Een afgepaste dagelijkse dosis van 256 μg kan worden verkregen met een afgepaste eenheidsdosis van 32 μg budesonide welke dagelijks acht keer wordt toegediend (twee 30 doses in elk neusgat, twee keer per dag). Zodra de patiënt door gebruik van een dagelijkse dosis van 256 μg verlichting heeft ondervonden (deze kan worden bereikt in een tijd vanaf 12 uur tot 7 dagen vanaf het begin van de behandeling, afhankelijk van de patiënt en de ernst van de toestand), kan 1007706 3 β de dagelijkse dosis worden verlaagd tot 128 μg# bij voorkeur toegediend eenmaal per dag als twee doses in elk neusgat, bij voorkeur 1s morgens. Onder bepaalde omstandigheden kan de dagelijkse dosis zelfs nog verder worden verlaagd, bijv. tot 5 64 μg, door eenmaal per dag één dosis aan elk neusgat toe te dienen, opnieuw bij voorkeur 's morgens.

Een geschikte farmaceutische formulering van budesonide is een suspensie van gemicroniseerd budesonide in een waterig vehiculum.

10 De uitvinding omvat derhalve tevens een eenheids- dosis, en bij voorkeur een afgepaste eenheidsdosis, van een therapeutische samenstelling die een therapeutisch effectieve hoeveelheid budesonide omvat, welke minder is dan ongeveer 40 μg, waarbij het budesonide in de vorm van fijnverdeelde 15 deeltjes verkeert en in een waterig medium gesuspendeerd is, welke samenstelling geschikt is voor toediening aan een zoogdier in een enkele dosis.

Bij voorkeur omvat de eenheidsdosisformulering van ongeveer 16 tot ongeveer 40 μg budesonide. In een meest 20 geprefereerde uitvoeringsvorm van de formulering bedraagt de hoeveelheid budesonide ongeveer 32 μg.

In een verder aspect omvat de uitvinding een suspensie, bij voorkeur een waterige suspensie, die van ongeveer 0,6 tot ongeveer 0,7 mg/ml (d.i. van ongeveer 0,06 25 tot ongeveer 0,07% w/w) budesonide omvat.

In weer een ander aspect omvat de uitvinding een werkwijze voor het behandelen van toestanden van de neus van zoogdieren, door daaraan een afgepaste eenheidsdosis van 40 μg budesonide of minder toe te dienen.

30 Toestanden die volgens de uitvinding behandeld kunnen worden, omvatten seizoensgebonden allergische rhinitis, d.i. pollinose welke door stuifmelen van jakobskruiskruid, berk, gras, ceder of andere planten veroorzaakt wordt; 1007706 4 blijvende allergische rhinitis welke door bijv. stofmijten (Dermatophagoides pteronyssinus en D. farinae), kakkerlakken en zoogdieren zoals katten, honden en paarden veroorzaakt wordt; 5 - blijvende niet-allergische rhinitis; neuspoliepen, alsmede preventie van neuspoliepen na operatief ingrijpen; chronische sinusitis; terugkerende sinusitis.

10 Teneinde een stabiele suspensie te vormen met een minimale neiging tot agglomeratie of vorming van een sediment kan een verdikkingsmiddel in de formulering worden opgenomen. Voorbeelden van geschikte verdikkingsmiddelen zijn micro-kristallijne cellulose, natriumcarboxymethylcellulose, 15 xanthaangom, carbomeer, guargom en hydroxypropylcellulose.

Het verdikkingsmiddel kan in ongeveer 0,1 tot 3,0% w/w van de formulering aanwezig zijn. Bij voorkeur zijn microkristal-lijne cellulose en natriumcarboxymethylcellulose aanwezig in ongeveer 0,5 tot 2,5%, xanthaangom in ongeveer 0,3 tot 3%, 20 carbomeer in ongeveer 0,1 tot 2%, guargom in ongeveer 0,3 tot 2% en hydroxypropylmethylcellulose in ongeveer 0,5 tot 3,0%, w/w, van de formulering.

Middelen die de suspensie isotonisch maken, kunnen worden toegevoegd. Voorbeelden zijn dextrose, glycerine, 25 mannitol, natriumchloride en kaliumchloride.

Teneinde een efficiënte dispersie van de budesonide deeltjes in de suspensie te verkrijgen kan een surfactant worden gebruikt. Voorbeelden van geschikte surfactants zijn Polysorbate 80 (Tween 80) alsmede andere polyoxyethyleen-30 sorbitanvetzuuresters, poloxameren, polyoxyethyleenalkyl-ethers en polyoxyethyleen-ricinusolie derivaten. Het surfactant kan aanwezig zijn in ongeveer 0,005 tot 2% w/w van de formulering. Wij geven er de voorkeur aan, dat de polyoxy-ethyleensorbitanvetzuuresters aanwezig zijn in ongeveer 0,005 1007706 5 tot 0,5%, poloxameren in ongeveer 0,01 tot 2%, en polyoxy-ethyleenalkylethers of de polyoxyethyleen-ricinusolie derivaten in ongeveer 0,01 tot 1,0%, w/w, van de formulering.

Ook geven wij er de voorkeur aan, dat de formulering 5 een geschikt chelateermiddel bevat, bijv. dinatriumedetaat (EDTA). Het chelateermiddel kan aanwezig zijn in ongeveer 0,005 tot 0,1%, w/w, van de formulering.

Een conserveringsmiddel kan worden toegevoegd om de formulering te beschermen tegen microbiële contaminatie.

10 Voorbeelden van geschikte conserveringsmiddelen zijn benz- alkoniumchloride, methylparaben, propylparaben, kaliumsorbaat en natriumbenzoaat. Het conserveringsmiddel kan aanwezig zijn in ongeveer 0,002 tot 0,5%, w/w, van de formulering. Bij voorkeur is benzalkoniumchloride aanwezig in ongeveer 0,002 15 tot 0,02%, methylparaben in ongeveer 0,05 tot 0,25%, propylparaben in ongeveer 0,01 tot 0,2%, kaliumsorbaat in ongeveer 0,5 tot 0,2%, en natriumbenzoaat in ongeveer 0,1 tot 0,5%, w/w, van de formulering.

De pH van de suspensie kan naar behoefte worden 20 ingesteld. Voorbeelden van geschikte pH regulerende middelen zijn sterke minerale zuren, bijv. zoutzuur. Als alternatief kan de pH van het systeem worden ingesteld door de zuur- en zoutvormen van conserveringsmiddel en chelateermiddel in evenwicht te brengen. Wij geven er de voorkeur aan dat de 25 formulering een pH heeft in het gebied van 3,5 tot 5,0, liever 4,0 tot 4,8, en liefst ongeveer 4,2 tot 4,6.

Het suspensiemedium wordt in essentie uit gezuiverd water bereid (zoals beschreven in de Europese Pharmacopee en de U.S. Pharmacopee), bijv. water voor injectie.

30 In de suspensie is de actieve component budesonide aanwezig als kleine deeltjes, waarbij ten minste 90% van de kleine deeltjes een massa-equivalente boldiameter van kleiner dan 20 μπι heeft, bij voorkeur ten minste 80% kleiner dan 10 μπι en liefst ten minste 80% kleiner dan 7 μπι.

1007706 6

De nieuwe eenheidsdosis kan op geschikte wijze uit het hierboven genoemde speciaal ontworpen nasale inhalerings-instrument of spray-instrument worden toegediend. Andere middelen voor toediening omvatten een eenvoudig druppelpipet 5 of een rhinyl. Pre-compressie afgepaste-dosis spray-pompjes met dosisvolumes van 25 μΐ tot 150 μΐ kunnen worden gebruikt, waarbij de concentratie budesonide in de suspensie wordt ingesteld ter verkrijging van de gewenste eenheidsdosis budesonide. Er kan een monospray of een bispray-pompje worden 10 gebruikt; voor laatstgenoemde geldt dat de aanbevolen eenheidsdosis na elkaar in elk neusgat wordt toegediend, voor een totale afgepaste dosis per toediening van minder dan 80 μg budesonide.

Volgens een verder kenmerk van de uitvinding 15 verschaffen we tevens een therapeutische werkwijze voor het behandelen of voorkomen van toestanden van de bovenste ademhalingswegen, welke werkwijze het toedienen van een afgepaste hoeveelheid van een eenheidsdosis budesonide in een neusgat van een zoogdier omvat, waarbij genoemde afgepaste 20 eenheidsdosis budesonide omvat in een therapeutisch effectieve hoeveelheid, die minder is dan ongeveer 40 μg.

De afgepaste hoeveelheid budesonide bedraagt bij voorkeur minder dan ongeveer 320 μg per dag, toegediend als 8 of meer eenheidsdoses waarbij elke dosis budesonide omvat in 25 een hoeveelheid die minder is dan ongeveer 40 μg.

Volgens weer een ander kenmerk van de uitvinding verschaffen we een houder die budesonide bevat en toegesneden is op de afgifte van een eenheidsdosis van een formulering volgens de uitvinding.

30 De uitvinding zal nu in groter detail in de volgende niet-beperkende voorbeelden worden beschreven.

1007706 7 VOORBEELD 1

Een eenheidsdosis, welke een suspensie van 32 μ9 budesonide in water omvat, werd bereid door de volgende ingrediënten te mengen: 5

Ingrediënt (mg)

Budesonide, gemicroniseerd 0,032

Microkristallijne cellulose en 0,625 10 carboxymethylcellulose Natrium (Avicel) dextrose, watervrij 2,375

Polysorbate 80 0,008

Edetaat dinatrium 0,005

Kaliumsorbaat 0,060 15 Zoutzuur tot pH 4,5

Gezuiverd water tot 50 μΐ (ca.

47,9 mg toegevoegd) VOORBEELD 2 20 Een 200 liter bulk suspensie, die met ongeveer 23.000 houders met elk 120 doses (32 μg/dosis) budesonide overeenkomt, werd bereid door de volgende ingrediënten te mengen:

Ingrediënt Hoeveelheid (kg) 25 ------------------------------------------------------------

Budesonide, gemicroniseerd 0,128

Microkristallijne cellulose en 2,500 carboxymethylcellulose Natrium (Avicel) dextrose, watervrij 9,500 30 Polysorbate 80 0,032

Edetaat dinatrium 0,020

Kaliumsorbaat 0,240

Zoutzuur tot pH 4,5

Gezuiverd water tot 204,2 1007706

Claims

1. Een afgepaste eenheidsdosis van een therapeutische samenstelling, omvattende budesonide in een therapeutisch effectieve hoeveelheid, die kleiner is dan ongeveer 40 μg/ welke samenstelling fijnverdeelde deeltjes van budenoside in een waterig medium omvat en geschikt is voor nasale toediening aan een zoogdier in een enkele dosis.

2. Een eenheidsdosis volgens conclusie 1, omvattende ongeveer 16 tot ongeveer 40 μg budesonide.

3. Een eenheidsdosis volgens conclusie 1, omvattende ongeveer 32 μg budesonide.

4. Een formulering, omvattende een suspensie van ongeveer 0,6 tot ongeveer 0,7 mg/ml fijnverdeeld budesonide in water.

5. Een eenheidsdosis volgens een van de conclusies 1-3 of een formulering volgens conclusie 4, verder omvattende een farmaceutisch aanvaardbaar verdikkingsmiddel, isotoniciteitsmiddel, surfactant, chelateermiddel of conserveringsmiddel.

6. Een eenheidsdosis volgens een van de conclusies 1-3 en 5, of een formulering volgens conclusie 4 of 5, waarin de massa-equivalente boldiameter van het budesonide 10 μπι of kleiner is.

7. Gebruik van een eenheidsdosis of van een formulering volgens een van de voorgaande conclusies in de bereiding van een farmaceuticum voor het behandelen of voorkomen van toestanden van de bovenste ademhalingswegen door nasale toediening.

8. Gebruik volgens conclusie 7, waarin de toestand seizoensgebonden allergische rhinitis, blijvende allergische rhinitis, blijvende niet-allergische rhinitis, chronische sinusitis, terugkerende sinusitis of nasale poliepen is.

9. Gebruik volgens conclusie 7 of 8, waarin het i. budesonide moet worden toegediend in de neus van een 1 00 7706 zoogdier in een dosis van 320 μgƒ of minder, per dag, toegediend als 8 of meer eenheidsdoses, waarin elke eenheidsdosis budesonide omvat in een afgepaste hoeveelheid die kleiner is dan 40 μg.

10. Gebruik volgens conclusie 9, waarin de hoeveelheid budesonide ongeveer 256 μg per dag is.

11. Een houder, welke budesonide bevat en toegesneden is op de afgifte van een eenheidsdosis volgens een van de conclusies 1-3, of 5 of 6, of een formulering volgens een van de conclusies 4-6. ·», 1 00 7706