SK283338B6

SK283338B6 - Použitie mometazónfuroátu na prípravu liečiva na liečenie chorôb horných a dolných dýchacích ciest a pľúc

Info

Publication number: SK283338B6
Application number: SK822-96A
Authority: SK
Inventors: Joel A. Sequeira; Francis M. Cuss; Keith B. Nolop; Imtiaz A. Chaudry; Nagamani Nagabhushan; James E. Patrick; Mitchell Cayen
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1995-01-26
Publication date: 2003-06-03
Also published as: EP1174139A3; KR100234864B1; DK1174138T3; FI962828A0; PT740550E; EP2156840A2; CA2182086C; CN1531967A; HK1040911A1; EP1174138B1; PT2156840E; CN101164542A; EP1201242B1; FI122395B; NO963132L; HK1040918A1; FI962828A; CO4340692A1; JPH09501700A; DE69526425D1

Abstract

Použitie aerosolizovaných častíc mometazónfuroátu na prípravu liečiv vo forme suchých práškov, roztokov a/alebo vodných suspenzií na ošetrovanie raz denne na kortikosteroidy reagujúcich ochorení horných a dolných dýchacích ciest a pľúc, ako je astma alebo alergická nádcha.ŕ

Description

Vynález sa týka použitia mometazónfuroátu na prípravu liečiv podávaných raz za deň na ošetrovanie na kortikosteroidy reagujúcich ochorení horných a dolných dýchacích ciest, a pľúc, ako je astma alebo alergická nádcha bez podstatnej systematickej absorpcie mometazónfuroátu do krvného riečiska a bez vedľajších účinkov spojených a takouto systematickou absorpciou.

Mometazónfuroát je kortikosteroid schválený na topické dermatologické použitie na ošetrovanie zápalových a/alebo svrbivých prejavov dermatóz reagujúcich na kortikosteroidy. Zlúčeninu možno pripravovať postupmi opísanými v amerických patentových spisoch číslo 4 472 3 93, 4 731447 a 4 373 335.

Doterajší stav techniky

Niektoré kortikosteroidy, napr. bectamethasondipropionát, sú obchodne dostupne na ošetrovanie chorôb dýchacích ciest a pľúc, ako je nádcha a bronchiálna astma. Zo skúseností v odbore je však známe, že nie každý kortikosteroid, ktorý má topický protizápalový účinok, je účinný pri ošetrovaní nádchy a/alebo astmy. Okrem toho, aj keď môže topický aktívny kortikosteroid mať aktivitu pri liečení bronchiálnej astmy, dlhodobé používanie takýchto steroidov bolo obmedzené výskytom vážnych systematických vedľajších účinkov vrátane potlačovania hypotalmickej adrenálnej osi hypofýzy (HPA). Zavádzanie topický aktívnych steroidov, podávaných odmeriavanou dávkovou inhaláciou, do značnej miery znížilo, no úplne neodstránilo, škodlivé systémové vedľajšie účinky steroidnej terapie pri ošetrovaní astmy. Nanešťastie však pacienti prijmú veľkú časť inhalovanej kortikosteroidnej dávky. Pretože sú určité kortikosteroidy ľahko biologicky dostupné, prijatá časť dávky môže dosiahnuť systematickú cirkuláciu gastrointestinálnym traktom a môže spôsobiť nežiaduce systematické vedľajšie účinky. Niektoré kortikosteroidy, bežne schvaľované na liečenie astmy, majú systematickú biologickú dostupnosť po orálnom požití väčšiu ako 12 % (bunesonid) alebo dokonca 20 % (triamcinolonacetonid a flunisolid)) inhalačnej dávky. Preto topický aktívny steroid, ktorý nie je ľahko biologicky dostupný, by poskytoval terapeutickú výhodu oproti iným topický aktívnym kortikosteroidom, ktoré sú viac systematicky biologicky dostupne, a preto by bol vynikajúci oproti ktorýmkoľvek kortikosteroidom podávaným orálne napríklad podávaným vo forme roztokov, tabliet alebo kapsúl.

Objav účinného kortikosteroidu na liečenie takýchto ochorení, ako je astma, s nízkymi systematickými vedľajšími účinkami, nie je možné predpovedať. Napríklad kortikosteroid tipredan má nielen dobré začiatočné protizápalové pôsobenie proti astme, ale tiež nízke systematické vedľajšie účinky. Ale vývoj tipredanu na ošetrovanie astmy bol prerušený, pretože klinické pokusy nepreukázali úroveň účinnosti pri liečené astmy, ktorú by bolo možné považovať za terapeuticky užitočnú. Nedávno bolo zistené, že jc vo vývoji (fáza II), butixocortpropionát, ďalší potenciálny topicky protizápalový kortikosteroid na liečenie chronickej bronchiálnej astmy, ktorý má podľa informácií nízke systematické vedľajšie účinky. Zatiaľ čo klinické výsledky bežne dostupné zo štúdií fázy II ukazujú, že butixocortpropionát má určitú účinnosť, uvidí sa, či účinnosť na liečenie astmy bude postačujúca na oprávnenosť pokračovať v klinickom vývoji.

Bolo by teda žiaduce nájsť kortikosteroid, ktorý jc terapeuticky účinný pri liečení ochorenia dýchacích ciest a pľúc ako je astma, a ktorý má aj nízku biologickú dostupnosť a nízke vedľajšie účinky, ak je podávaný intranazálne alebo orálnym inhalovaním.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jc použitie vodnej suspenzie mometazónfuroátu na prípravu liečiv podávaných raz za deň pre účinné intranazálne ošetrenie alergickej nádchy v podstate bez systematickej absorpcie mometazóníúroátu do krvného obehu.

Vynález sa tiež týka použitia mometazónfuroátu na prípravu aerosólovaného liečiva na podávanie raz za deň na ošetrovanie astmy orálnou inhaláciou v podstate bez systematickej absorpcie mometazónfuroátu do krvného obehu.

Vynález sa ďalej týka použitia mometazónfuroátu na prípravu aerosolovaných liečiv na vyvolanie rýchleho nástupu pôsobenia pri ošetrovaní astmy orálnou inhaláciou.

Ďalej sa ešte vynález týka použitia mometazónfuroátu vo forme suchého prášku na prípravu aerosolovaných liečiv na ošetrovanie astmy raz za deň orálnou inhaláciou v podstate bez systematickej absorpcie mometazónfuroátu do krvného obehu.

Vynález sa tiež týka použitia vodnej suspenzie mometazónfuroátu na prípravu aerosolovaných liečiv na vyvolanie rýchleho nástupu pôsobenia pri ošetrovaní alergickej alebo sezónnej nádchy v podstate bez systematickej absorpcie mometazónfuroátu do krvného obehu.

Vynález sa týka spôsobu ošetrovania ochorení horných a dolných dýchacích ciest a/alebo pľúc, reagujúcich na kortikosteroid, u pacientov trpiacich na tieto ochorenia, ktorý spočíva v dodávaní, do dýchacích ciest alebo pľúc takýchto pacientov, raz denne v podstate nesystematický biologicky dostupného množstva aerosolovaných častíc mometazónfuroátu účinného pri liečení týchto ochorení.

Vo výhodnom prevedení vynálezu ide o spôsob ošetrovania alergickej alebo nealergickej nádchy u pacientov trpiacich na túto nádchu, ktoré spočíva v podávaní raz za deň na povrch horných dýchacích ciest týchto pacientov množstva aerosólovaných častíc mometazónfuroátu účinného pre maximalizáciu ošetrovania takejto nádchy v horných dýchacích cestách za súčasnej minimalizácie ich systematickej absorpcie.

Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania alergických a/alebo zápalových ochorení dolných dýchacích ciest, a/alebo pľúc pacientov postihnutých aspoň jedným z týchto ochorení, ktorý spočíva v dodávaní raz za deň, cestou orálnej inhalácie, na povrch horných a dolných dýchacích ciest uvedených pacientov, množstva aerosólovaných častíc mometazónfuorátu účinného pre maximalizáciu topického ošetrovania uvedeného alergického a/alebo zápalového ochorenia v dolných dýchacích cestách a/alebo pľúcach za súčasnej minimalizácie ich systematickej absorpcie.

Vynález podrobne objasňuje nasledujúci opis a príklady výhodného prevedenia pomocou obrázku.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je graficky znázornená časová zmena (meraná v hodinách) koncentrácie plazmy s celkovou rádioaktivitou (meranou v ng eg/ml) po podaní trítiom označeného mometazónfuroátu rôznymi formuláciami a cestami podania dobrovoľníkom - mužom. Krivka vyznačená plnými

SK 283338 Β6 bodkami (.) znázorňuje časovú zmenu koncentrácií plazmy po podaní radiačné označenej drogy orálnou cestou; krivka vyznačená krúžkami (o) znázorňuje časovú zmenu koncentrácií plazmy po podaní radiačné označenej drogy nazálnym sprejom; krivka vyznačená plnými štvorčekmi () znázorňuje časovú zmenu koncentrácií plazmy po podaní drogy odmeriavacím dávkovacím inhalátorom; krivka vyznačená prázdnymi štvorčekmi znázorňuje časovú zmenu koncentrácii plazmy po podaní drogy zariadením Gentlehaler; krivka vyznačená plnými trojuholníčkami znázorňuje časovú zmenu koncentrácií plazmy po podaní drogy intravenóznym spôsobom a krivka vyznačená prázdnymi trojuholníčkami znázorňuje časovú zmenu koncentrácií plazmy po podaní radiačné označenej drogy cestou orálneho roztoku. Na osi x sú uvedené hodiny, na osi y rádioaktivita (ng eg/ml). Výsledky obsahujú nasledujúce tabuľky.

Napriek tomu, že kortikosteroidy boli účinné pri liečení ochorení horných dýchacích ciest, ako je astma, takéto liečenie kortikosteroidmi Často môže spôsobovať systematické vedľajšie účinky, ako je potlačovanie funkcie hypotalamickej adrenokortikálnej osi hypofýzy („HPA“) znižovaním produkcie adrenokortikotropného hormónu (ACTH), čo vedie ihneď k zníženiu sekrécie kortizolu adrenálnou žľazou.

S prekvapením sa zistilo, že mometazónfuroát má vynikajúce protizápalové účinky pri ošetrovaní ochorení dýchacích ciest, ako je astma a alergická nádcha, pôsobením na povrchy horných a dolných dýchacích ciest a pľúc a má pritom v podstate minimálne systematický účinok. Podstatná minimalizácia systematického účinku mometazónfúroátu podávaného intranazálne alebo orálnou inhaláciou bola meraná vysokovýkonnou kvapalnou chromatografiou (HPLC) metabolitu profilujúceho plazmovú rádioaktivitu mometazónfúroátu, jeho v podstate úplným (> 98 %) metabolizmom prvého pásu v pečeni a minimálnou redukciou úrovni sekrécie kortizolu.

Ak je mometazónfuroát podávaný orálne (t. j. užívaním ako orálna suspenzia) alebo ako orálna alebo nazálna inhalácia, nedochádza v podstate k systematickej absorpcii mometazónfúroátu do krvného obehu, čiže v podstate nie je žiadna pôvodná droga (v podstate menej než 1 % mometazónfuroátu), ktorá sa dostane z gastrointestinálneho traktu do krvného obehu. Všetok mometazónfuorát zistený v krvnom obehu, podaný orálnou alebo nazálnou inhaláciou, prešiel už tkanivom pľúc a/alebo dýchacích ciest. Preto nie je žiadnou „premárnenou“ drogou (to je droga, ktorá sa dostane do relevantného tkaniva v pľúcach alebo dýchacích cestách iba krvným obehom). Mometazónfuroát je teda ideálnou drogou na ošetrovanie ochorení dýchacích ciest a pľúc, ako je astma a alergická nádcha.

Dodávanie mometazónfúroátu na povrchy dýchacích ciest astmatikov maximalizuje terapeutický index. Pod pojmom „terapeutický index“ sa tu rozumie pomer lokálnej účinnosti a systematickej bezpečnosti. Lokálna účinnosť kortikosteroidov, ako je mometazónfuroát pri astme, sa posudzuje meraním funkcie pľúc a znižovaním frekvencie a závažnosti symptómov. Systematická bezpečnosť týchto kortikosteroidov sa obvykle meria funkciou osi HPA; k iným spôsobom systematického účinku patrí napríklad meranie potlačenia rastu, hustoty kostí a hrúbky pokožky.

Okrem vynikajúceho bezpečnostného profilu vykazovaného mometazónfuroátom podávaným pacientom s astmou a alergickou nádchou podľa vynálezu, má mometazónfuroát tiež neočakávane vyššie úrovne účinnosti pri liečení astmy a alergickej nádchy, než by sa dalo očakávať na základe vynikajúceho bezpečnostného profilu.

Používaným výrazom „rýchly nástup účinku pri ošetrovaní astmy u astmatikov“ sa rozumie, že dochádza k významnému klinickému zlepšeniu pulmonámej funkcie 7, 3 dni a dokonca 1 deň od začiatku podávania mometazónfúroátu podľa vynálezu. Tieto neočakávané výsledky boli získané pri placebo kontrolovaných paralelných skupinách štúdie fázy I bezpečnosti a pokusnej účinnosti, keď mometazónfuroát bol podávaný v odmeriavaných dávkach inhalovaných 48 pacientmi s miernym astmatickým ochorením dvakrát denne (12 pacientov v každej ošetrovanej skupine). Tri skupiny pacientov ošetrovaných mometazónfuroátom mali klinicky významný nárast pulmonámej funkcie, meraný zlepšením nútene wdýchnutého objemu za sekundu (FEV,).

Tieto nárasty FEV, sú neočakávane vysoké, aj keď mometazónfuroát ntá vynikajúci bezpečnostný profil. Okrem toho nebolo možné predpovedať nárasty na základe známych klinických údajov pre iné dostupné kortikosteroidy na liečenie astmy.

Výrazom „ochorenie dýchacích ciest a pľúc reagujúce na kortikosteroid“ sa rozumie také alergické, nealergické a/alebo zápalové ochorenia horných a dolných dýchacích ciest alebo pľúc, ktoré sú liečiteľné podávaním kortikosteroidov, ako je mometazónfuroát. Medzi typické, na kortikosteroidy reagujúce ochorenia, patrí astma, alergická a nealergická nádcha, rovnako ako nemalígne proliferatívne a zápalové ochorenia dýchacích ciest a pľúc.

Výrazom „astma“ sa rozumejú všetky astmatické stavy, vyznačujúce sa opakujúcimi sa záchvatmi paroxyzmálnej dýchavičnosti (to je „reverzibilné obštruktívne ochorenie dýchacích ciest“), sprevádzané sipotom vplyvom spazmickej kontrakcie priedušiek (nazývané „bronchospazma“). Medzi astmatické stavy, ktoré je možno liečiť alebo im predchádzať podľa vynálezu, patrí alergická astma a bronchiálna alergia, charakterizované u citlivých osôb prejavmi vyvolanými rôznymi faktormi vrátane cvičenia, najmä intenzívneho cvičenia (bronchospazma vyvolaná cvičením), dráždivými časticami (peľom, prachom, bavlnou, mačacími chlpmi) rovnako ako mierna až stredná astma, ťažká astma, ťažká a nestála astma a psychický stres. Spôsoby podľa vynálezu sú obzvlášť užitočné pri prevencii získania astmy u cicavcov, napríklad ľudí, napadnutých vratným ťažkým ochorením dolných dýchacích ciest a pľúc rovnako ako cvičením vyvolanou bronchospazmou.

Spôsob podľa vynálezu je vhodný tiež na ošetrovanie alergickej a nealergickej nádchy, rovnako ako nemalígnych proliferačných a/alebo zápalových ochorení dýchacích ciest a pľúc.

Výrazom „alergická nádcha“ sa tu rozumejú všetky alergické reakcie nosnej sliznice a zahrnuje sennú nádchu (sezónnu alergickú nádchu) a celoročnú nádchu (nesezónnu alergickú nádchu), ktoré sú charakteristické sezónnym a celoročným kýchaním, výtokom z nosa, upchatím nosa, svrbením očí, sčervenaním a slzením.

Výrazom „nealergická nádcha“ sa tu rozumie eosinofilná nealergická nádcha, zisťovaná u pacientov s negatívnymi kožnými testami a u jedincov, ktorí majú vo svojom nosnom sekréte početné eosinofilné leukocyty.

Výrazom „nemalígny proliferačný (nezhubné bujnenie) a/alebo zápalové ochorenie“ v súvislosti s pľúcnym systémom, sa tu rozumie jedno alebo niekoľko ochorení (1) alveolitis, ako je vonkajší zápal pľúcnych lalôčikov, a drogová toxicita spôsobená napríklad cytotoxickými a/alebo alkylujúcimi činidlami a (2) zápal ciev (vasculitis), ako je Wegenerova granulomatóza, alergická granulomatóza, pľúcna hemangiomatóza a nezávisle vzniknutá pľúcna fib róza, chronicky eosinofilný zápal pľúc, eosinofilná granuloma a sakroidózy.

Mometazónfuroát, podávaný napríklad orálnou inhaláciou alebo nazálne, na ošetrovanie ochorení horných a dolných dýchacích ciest a'alebo pľúc, môže byť aplikovaný ako monoterapia alebo ako doplňujúca terapia napríklad cromolynnatriom alebo nedocromilnatriom (spoločnosti Fisons); imunosupresívnymi činidlami ako methotrexatnatrium (spoločnosti Astra Pharmaceutical Products, Inc.), oral gold, alebo cyclosporine A (spoločnosti Sandoz pod obchodným názvom SANDIMMUNE^R); bronchodilátory ako albuterol (spoločnosti Schering Corporation pod obchodným názvom PROVENTIL^R) alebo theopyllin (spoločnosti Key Pharmaceuticals of Schering Corporation pod obchodným názvom Theo-Dur^R).

Medzi užitočné zariadenia zaisťujúce odmerané dávky v podstate nesystematický biologicky dostupných množstiev aerosólovaného mometazónfuroátu alebo jeho aerosólovaných farmaceutických prostriedkov na dodávanie do dýchacích ciest a pľúc orálnou inhaláciou alebo nazálnou inhaláciou patria tlakové inhalátory s odmeriavanými dávkami („MDI“), ktoré dodávajú aerosólovanc častice suspendované v hnacích prostriedkoch na báze chlorofluorovaných uhľovodíkov, ako CFC-11. CFC-12, alebo nechlorofluorovaných uhľovodíkov, alebo alternatívnych hnacích prostriedkov, ako sú fluorovodíky, HFC-134A alebo HFC-227 s povrchovo aktívnymi látkami alebo bez nich a vhodné mostíkové činidlá; inhalátory suchých práškov, aktivované dychom alebo dodávané tlakom vzduchu alebo plynu, ako sú inhalátory suchých práškov, uvedené v medzinárodnej prihláške vynálezu číslo PCT/US92/05225 Schering Corporation, z 7. januára 1993, rovnako ako TURBUHALE™ (spoločnosti Astra Pharmaceutical Products. Inc.), alebo ROTAHALER™ (spoločnosti Alien & Hanburys), ktoré možno použiť na dodávanie aerosólovaného mometazónfuroátu vo forme jemne mletého prášku vo veľkých agregátoch buď samostatného alebo v kombinácii s niektorým farmaceutický prijateľným nosičom, napríklad laktózou; a rozprašovača. Inhalovanie aerosólovaných drog pomocou rozprašovača a inhalátorov s odmeriavanými dávkami sa používa na dodávanie inhalačného aerosólu VANCENASE^R (druh beclomethasondipropionátu) spoločnosti Schering Corporation, Keniworth, NJ), opísanom v publikácii Reminghton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. Easton PA, 15. vydanie v kapitole 99, na str. 1910 až 1912.

Mometazónfuroát sa môže podávať aj v špecificky odmeraných množstvách vo forme vodnej suspenzie pomocou rozprašovača, ako sú rozprašovače dodávajúce nosný sprej VASCENASE AQ^R a rozprašovač spoločnosti Schering Corporation Industrial Design deposit DM/026304, registrovaný Hágskou úniou 1. Januára 1933 (oba spoločnosti Schering Corporation). Vodné suspenzie podľa vynálezu sa môžu pripravovať zmiešaním mometazónfuroátu alebo monohydrátu mometazónfuroátu (výhodne monohydrátu mometazónfuroátu) s vodou, alebo iným farmaceutický vhodným excipientom (medzinárodná publikovaná prihláška vynálezu číslo PCT/US91/06249, najmä príklady 1 až 5) na prípravu monohydrátu mometazónfuroátu vodných suspenzií, ktoré ho obsahujú. Vodné suspenzie podľa vynálezu môžu obsahovať približne 0,01 až 10,0 mg, výhodne 0,1 až 10,0 mg monohydrátu mometazónfuroátu na gram suspenzie. Okrem toho môžu vodné suspenzie podľa vynálezu obsahovať vodu, pomocné prostriedky a/alebo jeden alebo niekoľko excipientov, ako sú napríklad suspenzačné činidlá, napríklad pkryštalická celulóza, sodná karboxymethylcelulóza, hydropropylmethycelulóza; zmáčadlá, napríklad glycerín a propylénglykol; kyseliny, zásady alebo pufrové látky na nastavenie hodnoty PH, napríklad kyselina citrónová, citrát sodný, kyselina fosforečná, fosfát sodný, rovnako ako zmesi citrátových a fosfátových pufŕov; povrchovo aktívne činidlá, napríklad Polysorbát 30; a antimikrobiálne ochranné látky napríklad benzalkoniumchlorid, fenylethylalkohol a sorbát draselný.

Na základe posúdenia ošetrujúceho lekára bude však množstvo podávaného mometazónfuroátu a režim ošetrovania závisieť od veku, pohlavia a anamnézy ošetrovaného pacienta, závažnosti špecifického astmatického stavu alebo od stavu nemalígneho pľúcneho ochorenia a znášanlivosti pacienta, ošetrovacieho režimu zrejmého z lokálnej toxicity (napríklad nosného dráždenia a/alebo krvácania) a systematických vedľajších účinkov (napríklad úrovne kortizolu). Kortizol (uvádzaný tiež ako hydrokortizon) je hlavným prírodným glukokortikosteroidom produkovaným kôrou nadobličiek.

Na ošetrovanie alergickej alebo nealergickej nádchy a/alebo zápalových ochorení horných a dolných dýchacích ciest, na ošetrovanie napríklad astmy alebo alergickej, či nealergickej nádchy, je v podstate nesytematicky biologicky dostupné množstvo mometazónfuroátu, ktoré môže byť podávané vo forme vodnej suspenzie alebo suchého prášku približne 10 až 5000 mg („meg“) denne, 10 až 4000 meg/deň, 10 až 2000 meg/deň, 25 až 1000 meg/deň, 25 až 400 meg/deň 25 až 200 meg/deň, 25 až 100 meg/deň alebo 25 až 50 meg/deň v jednej dávke alebo v oddelených dávkach.

Pri ošetrovaní alergickej alebo nealergickej nádchy môže byť vodný suspenzia mometazónfuroátu podávaná intranazálne zavedením pomocou príslušného zariadenia (ako je pumpovací rozprašovač na dodávanie nosného spreja Vascenase AQ^R rovnako ako rozprašovača spoločnosti Schering Corporation Industrial Design Deposit DM/026304, registrovaný 1. januára 1933), do každej nosnej dierky. Aktívna droga je potom vstreknutá (nosný sprej), alebo môže byť inhalovaná (vsrknutá) nosom vo forme podobe prášku. Účinnosť sa posudzuje dvojitým slepým spôsobom, znížením nazálnych symptómov (napríklad kýchanie, svrbenie, prekrvenie a smrkanie). Ako podporné indikácie účinnosti možno použiť aj iné objektívne meradlá (napríklad nosný vrcholný výtok a jeho zmiernenie).

Na ošetrovanie alergických a/alebo zápalových ochorení dolných dýchacích ciest a pľúcneho parenchýmu, najmä ochorení, ako je astma, chronické upchávanie pľúc („CQPD“), lalôčkovité ochorenie pľúc a dolných dýchacích ciest, nemalígne proliferatívne ochorenie pľúc, napríklad idiopatická pľúcna fibróza, hypersenzitívny zápal pľúc a bronchopulmorálna dysplázia, sa môžu použiť nasledujúce dávky mometazónfuroátu:

1. pri inhalátoroch s odmeriavanými dávkami so štandardným CDC alebo iným propelantom približne 10 až 5000 meg/deň, alebo 10 až 4000 meg/deň, alebo 10 až 2000 meg/deň, alebo 50 až 1000 meg/deň, alebo 25 až 100 meg/deň, alebo 25 až 400 meg/deň, alebo 25 až 200 meg/deň, 25 až 50 meg/deň, pričom výhodná dávka je 50 až 100 mg denne a výhodné dávkovanie je 25, 100, 200 a 250 meg, podávané v jednom až štyroch fúknutiach, výhodne 1 až 3 fúknutia raz denne;

2. pri inhalátoroch so suchým práškom približne 10 až 5000 meg/deň, alebo 10 až 4000 meg/deň, alebo 10 až 2000 meg/deň, alebo 25 až 1000 meg/deň, alebo 25 až 400 meg/deň, alebo 25 až 200 meg/deň, alebo 50 až 200 meg/deň, 25 až 50 meg/deň, bezvodého mometazónfuroátu; výhodná dávka bezvodého mometazónfuroátu v inhalátore so suchým práškom je 50 až 600 mg denne, výhodnejšie

SK 283338 Β6

100 ž 600 mcg denne a výhodné dávky sú 50, 100, 200 a 250 mcg, podávané jedným až troma fúknutiami raz denne; inhalátor s odmeriavanými dávkami obvykle obsahuje 120 dávok;

3. pri vodných suspenziách na inhalovanie je výhodné dávkovanie 25 až 800 mcg/100 μ a dávky sú 25, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 400, 500 a 800 mcg/100 μ mometazónfuroátu v jednej dávke alebo v oddelených dávkach. Zisťuje sa, že vodná suspenzia mometazónfuroátu je bezpečná a účinná pri ošetrovaní alergickej nádchy (napríklad sezónne alergické nádchy), pri dávkach 25 mg až 1600 mg, výhodné dávkovanie je 25 až 800 mg raz denne napriek tomu, že bolo zistené, že pri dávkach nižších než 400 mg denne sa nepozoruje žiadne zlepšenie. Najvýhodnejšími dávkami sú 25, 50 a 100 mg podávané dvakrát do každej nosnej dierky, pri podaní raz za deň pri celkovej jednodennej dávke 100, 200 a 400 mcg. Obvykle sa môžu dať do plastovej nádobky rozprašovača 2 až 4 ml vodnej suspenzie monohydrátu mometazónfuroátu a pacient inhaluje 2 až 10 minút. Celková dávka, umiestnená do takejto nádobky, by bola 30 až 3000 mcg.

Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sa môže bezvodý mometazónfuroát podávať so suchým excipientom, napríklad suchou laktózou, na použitie v inhalátore so suchým práškom. Pomer mometazónfuroátu k suchej laktóze sa pohybuje v širokých medziach od 1 : 19 do 1 : 0, a výhodne od 1 : 19 do 1 : 4. Obvykle je vhodné dávkovanie bezvodého mometazónfuroátu 25 až 600 mg podaných raz za deň. Výhodné dávky mometazónfuroátu na zmiešanie so suchou laktózou sú 25, 100, 200 a 250 mg, ktoré sa podávajú v jednom až troch fúknutiach denne. Výhodná kombinovaná dávka mometazónfuroátu/laktóza je 500 mg pre každú dávku. Napríklad pri výhodnom pomere 1 : 19, sa zmieša 25 mg mometazónfuroátu so 475 mg bezvodej laktózy a pri výhodnom pomere 1 : 4 sa zmieša 100 mg bezvodého mometazónfuroátu so 400 mg bezvodej laktózy, čím vznikne zmes 500 mg dávky mometazónfuroát/laktóza.

Dávkovacie režimy pre ochorenia dolných dýchacích ciest, ako je astma, sa pohybujú od štyrikrát denne do dvakrát denne, az raz denne. Jednodenná udržiavacia terapia (ako o 8-ej hodine dopoludnia) by mala byť primeraná, sotva sa dosiahne zvládnutie astmy. Očakáva sa však, že vynikajúci terapeutický index mometazónfuroátu bude viesť k účinnému liečeniu pacientov pri jednodennom dávkovaní, a to aj pri začatí spôsobu podľa vynálezu.

Pri iných ochoreniach dolných dýchacích ciest a/alebo pľúc je pravdepodobné dávkovanie dvakrát až štyrikrát denne, výhodne dvakrát až trikrát denne, a najvýhodnejšie jedenkrát za deň, sotva sa dosiahne zvládnutie ochorenia.

Pri iných spôsoboch podávania sa môžu použiť rozdelené alebo iné dávky. Ak sa použije napríklad odmeriavací dávkovací inhalátor, použije sa normálne napríklad 500 mcg aerosólovaného mometazónfuroátu raz za deň vo dvoch fuknutiach po 250 mcg pri odovzdaní aerosólovanej drogy. Ak sa použijú plastové nádobky rozprašovača, na podanie napríklad 200 mcg denne vodnej suspenzie mometazónfuroátu, sa použijú dve stlačenia po 50 pgramoch do každej nosnej dierky. Ak sa použije odmeriavací dávkovací inhalátor na odovzdanie napríklad 200 mcg bezvodého mometazónfuroátu, na odovzdanie aerosólovanej drogy sa normálne použijú dve fúknutia po 500 mcg zmesi 100 mcg mometazónfuroátu a 400 mcg laktózy jedenkrát denne.

Účinnosť spôsobu podľa vynálezu môže byť klinicky predvedená aj na cicavcoch, napríklad ľuďoch, ktorí trpia na nemalígne proliľeratívne a/alebo zápalové ochorenia, alebo sú na tieto ochorenia náchylní, ako je napríklad izopa tická pľúcna fibróza a/alebo u pacientov okrem iného s nasledujúcimi vstupnými kritériami:

1. so zlepšeným stavom výkonnosti Kamofského;

2. s primeranou funkciou pľúc na podrobenie sa požadovanému inhalačnému ošetreniu uspokojivo zrejmé z (a) zlepšeného nútene vydýchnutého objemu (FEV) a (b) zlepšenej vynútenej vitálnej kapacity (FCV) a

3. žiadnymi vážnymi infekciami a/alebo horúčkou.

Podobné výsledky sú očakávané pri ošetrovaní astmy.

Výsledky

Nasleduje súhrn klinických výsledkov získaných pri ošetrovaní astmy a astmatických stavov.

Pred začatím pokusov sa pacienti starostlivo vyšetria z hľadiska anamnézy, fyzikálnym vyšetrením, rôntgenom hrudníka a elektrokardiogramom, hematologickým vyšetrením a meraniami krvnej chémie. Môže sa zmerať aj funkcia pľúc vrátane maximálnej miery výdychu (PEF), nútene vydýchnutého objemu za sekundu (FEV_t), vynútenej vitálnej kapacity (FCV) a úrovne kortizolu. Normálne sa posúdia subjektívne a objektívne symptómy vrátane počtu a závažnosti suchého zakašľania, krátkosti dychu, tesnosti hrudníka a sipotu.

Vykoná sa niekoľko štúdii fázy I pomocou mometazónfuroátu formulovaného na podávanie vo forme suspenzie v tlakovom inhalátore s meraným dávkovaním (MDI). V náhodnej štúdii so slepou treťou časťou, kontrolovaným placebo, zvýšením bezpečnosti jedinej dávky a znášanlivosti, sa podáva aerosólovaný mometazónfuroát inhalátorom s meraným dávkovaním ôsmim zdravým dobrovoľníkom - mužom. Dávky sa podávajú o 11. hod. večer a meria sa koncentrácia plazmakortizolu v priebehu časového úseku 24 hodín. V porovnaní s placebo znížili dávky mometazónľuroátu 1000 mcg, 2000 mcg a 4000 mcg 24-hodinovú plochu pod krivkou profilu Plazmakortizolu (AUC 0-24) o 13 %, 23 % a 36 %. Ekvivalentné dávky beclomethasondipropionátu (BDP) znížili AUC 0-24 o 30 %, 38 % a 65 %.

V nasledujúcej štúdii bezpečnosti a skúšobnej účinnosti sa v paralelnej skupine fázy I, kontrolované placebo, podáva mometazónfuroát inhalátorom (MDI) s dávkou 500 mcg dvakrát denne („BID“), 1 mg BID a 2 mg BID počas 28 dní, 48 pacientom s miernou astmou (12 pacientov v ošetrovanej skupine) alebo sa podáva placebo, takisto inhalátorom MDI. Terapia mometazónfiiroátom je dobre znášaná a všetci pacienti terapiu ukončili. Pacienti ošetrení 1000 mcg mometazónfuroátu denne, mali hodnoty plazmakortizolu o 8.-ej hodine ráno podobné s hodnotami pacientov ošetrenými 2000 mcg mometazónfuroátu denne v každom časovom okamihu; malý pokles od základne na 15. a 21. deň bol štatisticky významný v porovnaní s placebo. Pacienti ošetrení 4000 mcg mometazónfuroátu denne mali väčší pokles plazmakortizolu od 3. do 23. dňa, čo bolo štatisticky odlišné od placebo. Stredné hodnoty močového kortizolu mali klesajúcu tendenciu v priebehu štúdie v skupine s 2000 mcg a 4000 mcg; stredné hodnoty močového kortizolu v skupine s 1000 mcg sa od placebo nelíšili. Čo sa týka reakcií na infúzie ATCH pri dodatočnom ošetrení (30. deň) všetky skupiny majú významné zvýšenie plazmokortizolu od základne, ako tesne po 8-hodinovej infúzii, tak 24 hodín od začiatku infúzie (je to normálna reakcia). Astmatici, ošetrení mometazónfuroátom, v tejto štúdii fázy I, kontrolované placebo, majú neočakávane klinicky významné nárasty hodnôt FEV_t, ktoré boli > 15 % nad základňou vo väčšine časových okamihov. Priemerný nárast hodnôt FCV_t v skupinách s ošetrením 1 mg/deň, 2 mg/deň a 4 mg/deň je štatisticky významne vyššie v každom časovom okamihu od 3. do 28. dňa než u skupín s placebo.

Skupina s 1 mg/deň má štatisticky a klinicky významné zlepšenie hodnoty FEV_t v porovnaní s hodnotou FEV_t v skupine s placebo, dokonca už v prvý deň.

V nedávno ukončenej štatistickej dvojité slepej niekoľkostrediskovej štúdii fázy II bolo jednej z piatich ošetrovaných skupín 395 astmatikov potrebujúcich ošetrenie inhalovanými kortikosteroidmi náhodne podané: mometazónfuroát (MDI 112 mcg/deň, 400 mcg/deň alebo 1000 mcg/deň beclomethasondipropionátu (BDP) 336 mcg/deň, alebo placebo. Všetky ošetrovacie režimy predstavovali dávkovanie BID počas týždňov. Ako záchranná liečba bola poskytnutá inhalácia PROVENTIL (albuterol, USP).

Vyhodnotenie účinnosti

Účinnosť sa vyhodnocuje spirometriou a lekárovým a pacientovým vyhodnotením astmatických príznakov. Pri každej návšteve u pozorovateľa sa meria nútene vydýchnutý objem za 1 sekundu (FEV_t), vynútená vitálna kapacita (FCV) a vynútený výdych medzi 25 % a 75 % (FEV_{25 %}. _{75 %}). Maximálna miera výdychu (PEFB) sa meria u pacienta dvakrát denne (dopoludnia a popoludní). Primárnym meradlom účinnosti je FEV_t na konci ošetrovania (pri poslednej vyhodnotiteľnej návšteve). Pozorovateľ (pri všetkých návštevách) a pacient (dvakrát denne) hodnotí sipot, napätie v hrudníku, krátky dych a kašeľ známkami od 0 (žiadne) do 6 (znefunkčnenie). Okrem toho pozorovateľ pri každej návšteve hodnotí celkový stav astmy podľa tej istej stupnice a pacient si vedie denník celkového počtu záchvatov za deň, počet nočných prebudení spôsobených astmatickým záchvatom a počet fúknuti Proventilu (protokolom povolené záchranné ošetrenie). Aktuálne hodnoty a zmeny od základne sa pri každej návšteve analyzujú.

Všetky ošetrenia boli dobre znášané; najčastejšie uvádzané záporné okolnosti sú hlasová porucha (dysphonia), zápal hrtanu (pharyngitis), kašeľ a bolesti hlavy, ktoré boli všeobecne, čo sa týka závažnosti, mierne. Všetky 4 ošetrenia boli štatisticky vynikajúce oproti placebo pri všetkých návštevách, pokiaľ ide o zlepšenie FEV_t (p < 0,01) v porovnaní so skupinou ošetrovanou placebo, ktorá zaznamenávala stredný pokles tejto premennej veličiny. Dve vyššie dávky mometazónfuroátu boli vynikajúce oproti beclomethasondipropionátu (DBP) 14., 21. a 28. deň. 21. a 28. deň boli dve vyššie dávky mometazónfuroátu podstatne vyššie než nízka dávka mometazónfuroátu. Denné dopoludňajšie a popoludňajšie údaje PEFR boli podobné ako FEV_t. V priebehu posledného týždňa ošetrovania boli všetky dávky mometazónfuroátu výrazne lepšie než dávka 336 mg BDP, v porovnaní s dopoludňajším PEFR. Celková úroveň astmy, posúdený celkový stav a terapeutická reakcia na liečbu potvrdili nadradenosť všetkých dávok mometazónfuroátu oproti placebo tak isto ako pomery medzi skupinami aktívneho ošetrenia.

Na ošetrovanie pacientov so sezónnou alergickou nádchou sa použil mometazónfuroát (intranazálne vo forme vodnej suspenzie monohydrátu mometazónfuroátu). Výrazom „sezónna alergická nádcha“ sa tu rozumie precitlivená odpoveď na sezónne pele, charakterizovaná zápalom nosnej sliznice, nosným výtokom, kýchaním a upchatim nosa.

Podarilo sa niekoľko štúdií fázy I pri použití vodnej nosnej sprejovej suspenzie monohydrátu mometazónfuroátu. V náhodnej placebo kontrolovanej štúdii bezpečnosti zvyšovania jednej dávky a znášanlivosti, kde tretia skupina bola slepá, sa dodáva vodná nosná sprejová suspenzia ôsmim zdravým dobrovoľníkom - mužom. Dávky sa podávajú o 11.-ej hodine večer a meria sa koncentrácia plazmakortizolu v nasledujúcom 24-hodinovom časovom úseku. Pri porovnaní s placebo, v dávkach 1000 meg, 2000 meg a

4000 meg mometazónfuroát významne plochu pod 24-hodinovou krivkou profilu plazmakortizolu (AUC -24) neovplyvňuje.

V nasledujúcej štúdii viacnásobných dávok bola zostavená skupina 48 normálnych dobrovoľníkov - mužov pre štatistickú štúdiu paralelných skupín placebo a aktívne sledovaných pri tretej skupine slepej. Dvanásť dobrovoľníkov v každej zo štyroch skupín bolo ošetrovaných počas 28 dní nasledovne:

A. intranazálna vodná nosná sprejová suspenzia monohydrátu mometazónfuroátu 400 meg denne;

B. intranazálna vodná nosná sprejová suspenzia monohydrátu mometazónfuroátu 1600 meg denne;

C. intranazálne placebo

D. orálny prednison 10 mg denne.

Všetky ošetrenia sa vykonávajú jednou dennou dávkou ráno.

Intranazálny vodný nosný sprej mometazónfuroátu je dobre znášaný a všetci pacienti štúdiu ukončili. Pri porovnaní s placebo, žiadna z dvoch dávok vodnej formulácie nosného spreja mometazónfuroátu nesúvisela s akýmikoľvek zmenami sekrécie kortizolu.

Okrem toho sa vykonala štúdia so šiestimi dobrovoľníkmi - mužmi, a to absorpcia jednej dávky, exkrécia a metabolizmus pri použití 200 meg ³H mometazónfuroátu vo forme nazálneho spreja. Pri porovnaní systemickej absorpcie (na základe močovej exkrécie) s intravenózne podanou dávkou ³H-mometazónfuroátu, sa zistila absorpcia 8 %. Plazmová koncentrácia východiskovej drogy nemohla byť zisťovaná profilovaním metabolitu, nakoľko úroveň reaktivity plazmy bola pod medzou kvalifikácie. Tieto údaje zodpovedajú v podstate menej než 1 % biologickej dostupnosti mometazónfuroátu (tabuľky I a II).

V dávkach v rozsahu štúdie bezpečnosti a účinnosti boli podávané formulácie vodného nosného spreja mometazónfuroátu v dávkach 50 mcg/deň, 100 mcg/deň, 200 mcg/deň, 800 mcg/deň alebo placebo 480 pacientom s alergickou nádchou počas 4 týždňov. Všetky ošetrovania boli dobre znášané; výsledky štatistickej analýzy ukázali, že dávky mometazónfuroátu boli oproti placebo účinné. Tieto výsledky ukázali, že podávanie vodných suspenzií mometazónfuroátu vo forme nazálneho spreja pacientom so sezónnou alergickou nádchou je účinné, dobre sa znáša, s malými potenciálnymi vedľajšími účinkami, a sú konzistentne s nízkou biologickou dostupnosťou mometazónfuroátu.

Výrazom „rýchly nástup účinku pri ošetrovaní alergickej alebo sezónnej nádchy“ sa tu rozumie, že dochádza od základne ku klinickému a štatisticky významnému zníženiu celkových nazálnych symptómov u pacientov trpiacich sezónnou alergickou nádchou, ošetrených nazálnym sprejom mometazónfuroátu, s miernym nástupom, a stredným alebo úplným vymiznutím príznakov v priebehu 3 dni (35,9 hodín), v porovnaní so 72 hodinami pri pacientoch ošetrovaniach nazálnym sprejom placebo. Tieto výsledky boli získané v štatistickej niekoľkostrediskovej štúdii s dvojitou slepou časťou, s paralelnou skupinou, ktorej bolo podané placebo na charakterizovanie periódy medzi začiatkom dávkovania nazálneho spreja s mometazónfuroátom a nástupom klinickej účinnosti meranej celkovými nazálnymi príznakmi u pacientov s príznakmi sezónnej alergickej nádchy. Štúdia trvala 14 dní. Na analýzu sa použili údaje od 201 pacientov.

A. Klinické vyhodnotenie

1. Sezónna alergická nádcha

a. Znaky a symptómy zaznamenávali pacienti individuálne do denníka a pozorovateľ alebo poverená osoba ich zazna menal pri skrínovaní základne (deň 1.), deň 4., deň 8. a deň 15 . po ošetrení

Znaky a symptómy nazálne	nenazálne
upchatie nosa/zdurenie smrkanie (nosný výtok) svrbenie nosa kýchanie	svrbenie/pálenie očí slzenie očí sčervenanie očí svrbenie uší

Všetky symptómy (nazálne a nenazálne) odstupňoval pozorovateľ alebo poverená osoba podľa nasledujúcej stupnice:

= žiadny: nie je zrejmý žiaden znak alebo symptóm = mierny: znaky/symptómy sú zrejme prítomné, ale s minimálnou závažnosťou; ľahko sa znášajú = stredný: konečné uvedomenie si znakov/symptómov, ktoré sú obťažujúce, ale tolerovateľné = závažný: znaky/symptómy sú ťažko tolerovateľné; mô- žu narušovať denný život a spánok

2. Celkový stav sezónnej alergickej nádchy

Celkový stav nádchy súčasne s hodnotením symptómov vyhodnocuje pozorovateľ alebo poverená osoba a pacient, a odstupňuje ho podľa nasledujúcich kritérií: 0 = žiadny: nie je zrejmý žiaden znak alebo symptóm = mierny: znaky/symptómy sú zrejme prítomné, ale s minimálnou závažnosťou; ľahko sa znášajú = stredný: konečné uvedomenie si znakov/symptómov, ktoré sú obťažujúce, ale tolerovateľné = závažný: znaky/symptómy sú ťažko tolerovateľné; mô- žu narušovať denný život a spánok

Na kvalifikovanie náhodnosti musel pacient mať

1. upchatie nosa > 2 (stredný), pri skrínovaní, aj pri základni

2. celkový stupeň štyroch nazálnych symptómov > 7 pri skrínovaní, aj pri základni

3. celkový stav > 2 (stredný) pri skrínovaní, aj pri základni

Pri návšteve po základni zahrnuje celkovú dobu, od poslednej návštevy až do doby bežných pozorovaní vrátane.

3. Droga - Každý pacient dostane odmeriavaciu nosnú striekačku, obsahujúcu buď vodnú suspenziu mometazónfuroátu alebo placebo. Dávkovacie inštrukcie informujú pacienta, že si má každé ráno streknúť do každej nosnej dierky 2 dávky drogy (mometazónfuroát 50 meg/sprej).

4. Klinická účinnosť

1. Parametre

Po základnej návšteve sú pacienti inštruovaní, aby do svojho denníka zaznamenávali informáciu o začiatku nazálnej úľavy a úrovni nazálnych symptómov podľa stupnice: žiadna úľava, mierna, stredná, výrazná alebo úplná úľava.

Pri základnej návšteve a pri všetkých nasledujúcich návštevách vyhodnotí lekár nasledujúce znaky a symptómy alergickej nádchy s odstupňovaním: 0 = žiadny, 1 = mierny, 2 = stredný, 3 = závažný

a. Nazálne symptómy nosný výtok kýchanie svrbenie nosa nazálnych stupňov

c. Zložený nazálny pomer: súčet 8 nazálnych a nenazálnych stupňov

Celkový stav nádchy vyhodnocuje lekár aj pacient rovnakým hodnotiacim spôsobom.

Pri každej priebežnej návšteve po základnej návšteve vyhodnocuje lekár aj pacient terapeutickú reakciu ako 5 = bez úľavy, 4 = mierna úľava, 3 = stredná úľava, 2 = výrazná úľava, 1 = úplná úľava.

Po základnej návšteve pacient každé ráno a každý večer doplní denník posúdením 8 znakov a symptómov alergickej nádchy, ako sú opísané.

Výsledky

Primárne výsledky účinnosti sú založené na priebežnej analýze začiatočnej doby úľavy (definované ako prvý čas, keď pacient pocítil aspoň strednú úľavu nazálnych symptómov v skupine s mometazónfuroátom, a v skupine s placebo. Pri tejto analýze sa pacienti, uvádzajúci miernu alebo žiadnu úľavu po 3 dňoch, na tretí deň kontrolujú. Vyhodnotia sa tiež výsledky údajov z denníka pacientov (s 15 denným priemerom).

Údaje od 201 pacientov sa použijú na analýzu pretrvávania. V skupine s mometazónfuroátom bolo 101 pacientov a 100 pacientov bolo v skupine placebo. Z denníka individuálnych pacientov sa zistilo, že u 24 pacientov v skupine so sprejom mometazónfuroátu sa zaznamenala mierna alebo žiadna úľava (t. j. kontrolovaní) tretí deň, v porovnaní s 50 pacientmi zo skupiny placebo, ktorí zaznamenali tak isto miernu alebo žiadnu úľavu (t. j. kontrolovaní).

Analýza pretrvania naznačuje, že skupina s nazálnym sprejom mometazónfuroátu mala začiatok nástupu úľavy po 35,9 hodinách, zatiaľ čo skupina s placebo po 72 hodinách (vďaka viac kontrolovaným pozorovaniam v tejto skupine). Z vynesených výsledkov rozdelenia pretrvávania v obidvoch skupinách je zrejmé, že podiel uvádzajúci miernu alebo žiadnu úľavu s rastúcim trvaním (v hodinách celkom) je v skupine s placebo vyšší než v skupine s nazálnym sprejom mometazónfuroátu. Pri použití logaritmickej stupnice sa javí štatisticky významný rozdiel medzi oboma ošetrovanými skupinami (hodnota p < 0,001).

Analýza ranných a večerných priemerných údajov v denníkoch (pre 15-denný priemer) ukazuje zníženie hodnôt nazálnych symptómov od základne v skupine s nazálnym sprejom mometazónfuroátu Štatisticky významne vyššie než v skupine placebo.

V prvej fáze pokusu s inhalátorom suchého prášku mometazónfuroátu (DPI), bol mometazónfuroát (DPI) podávaný ôsmim normálnym dobrovoľníkom v jednotlivých dávkach 400, 300, 1600, 3200 meg, bolo podávané placebo. Paralelné skupiny dobrovoľníkov dostávali suchý prášok butesondinu (400, 800, 1600, 3200 meg alebo placebo alebo prednisonu (50 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo placebo). Všetky dávky boli podávané o 11-tej hodine večer a monitorovala sa úroveň plazmakortizolu v nasledujúcich 24 hodinách.

Farmakologická štúdia drogového metabolizmu/klinická

Bola vykonaná štúdia drogového metabolizmu a klinickej farmakológie podávaním (rôznymi cestami) mometazónfuroátu označeného trítiom („³H-MF“) 6 skupinám, v každej šiestim dobrovoľníkom - mužom. Na meranie celkovej drogy (vrátane metabolitov) sa zbierali vzorky krvi a moču.

b. Celkový nazálny pomer: súčet všetkých štyroch

SK 283338 Β6

Účelom týchto štúdií u dobrovoľníkov - mužov bolo stanoviť absorpciu, metabolizmus a exkréciu mometazónfuroátu označeného ³H („³H-MF“) po podaní, orálnom prehltnutí monohydrátu vo forme roztoku alebo vodnej suspenzie; orálnej inhalácii vo forme suspenzie zo štandardného odmeriavacieho dávkovacieho inhalátora (MDI) a z odmeriavacieho inhalátora obsahujúceho zariadenie (Gentlehaler); nazálnom inhalovaní vodnej suspenzie monohydrátu mometazónfuroátu z jednotky nazálneho spreja; a intravenóznou injekciou vo forme roztoku.

Populácia

Šesťdesiatšesť (n = 6 na ošetrovanú skupinu) normálnych zdravých dobrovoľníkov - mužov vo veku 19 až 40 rokov (priemerný vek 29 rokov), s hmotnosťou zodpovedajúcou bežným aktualizovaným tabuľkám (+ 10 %), bolo zahrnutých do týchto štúdií jednej dávky. Všetci boli v dobrom zdravotnom stave z hľadiska anamnézy, fyzikálnych skúšok, klinických a laboratórnych testov.

Projekt štúdie

Šesť dobrovoľníkov z každej ošetrovanej skupiny dostalo jednu z dávok ³H-MF zostavených v tabuľke:

Tabuľka 1

Davka *

Forma dávky mg/na osobu uCi/na osobu Spôsob podania tematická absorpcia drogou podmienenej rádioaktivity po podaní ³H-MF cestou mDI (30 %) alebo Gentlehaler™ (67 %) bola vyššia než po nazálnom spreji alebo orálnej suspenzii. Napriek tomu, že vrchol koncentrácie rádioaktivity v plazme bol menší než 1 ng eq/ml ako u MDI, tak aj pre Gentlehaler, porovnateľné údaje normalizovaných dávok rádioaktivity AUC a údaje močovej exkrécie naznačujú, že absorpcia drogou podmienenej rádioaktivity z MDI je približne 23 až 30 %, a z Gentlehaler 67 až 69 %. Údaje drogou podmienenej rádioaktivity naznačujú, že systemická biologická dostupnosť je po podaní Gentlehaler™ väčšia, než po podaní MDI. Môže to byť dôsledkom uľahčeného ukladania drogy v pľúcach vplyvom spacerového zariadenia Gentlehaler™. Zariadenie Gentlehale™ je aktuátorom MDI, opísaným v americkom patentovom spise číslo USP 4 972830.

Rádioaktivita bola prevažne exkretovaná v stolici nezávisle od formy dávkovania a cesty podania. Exkrécia rádioaktivity v moči bola približne 25 % pri intravenóznych a orálnych roztokoch, 7 % pri MDI a 16 % pri Gentlehaler a 2 % alebo menej pri nazálnom spreji aj pri orálnej suspenzii.

Údaje tiež ukazujú, že droga bola dobre absorbovaná, ak bola podaná orálne vo forme roztoku, ale po orálnom alebo intranazálnom podaní vo forme suspenzie bola absorbovaná zle.

Orálny roztok1.03

MDI (d&vkovael0.96 inhalátor)

Maeálrty sprejO.L9

Gentlehaler0.40

IntravenóznyA.03 roztok

Orálna aueponzi*0.99 f hydratovaná>

209 33.3 ml (0,031n*?/ml) orálny prehltnutím

163 4 íúknutia z nádobky

MDI < 215ug/aKtual lzácia)

197 4 oprelo z nádobky naealneho epreja (47j*g/oprel 1

4 dávky 2 nádobky MDI eboahutdce epaeer (definovaný ako tlent lehaler) (10iud/dávku)

204 1.03 mg/ml podaný rýchlosťou lml/min

195 1.6ml (0.62mo/ml) oráinvm prehltnutím

Tabuľka II

Farmakologické parametre totálnej rádioaktivity po podaní ³H-MF dobrovoľníkom - mužom

Forma dávkovania

Parameter Intra- OrAlny MDI Gentlehaler MaoAlny Qralna venozne roztok oprel suspenzia

Cmax

23.7

4.9 * Dávky založené na analýze foriem dávkovania pred začiatkom štúdie.

Plazma, moč, filtre vydychovaného vzduchu, vzorky Respirgard a stolica sa zozbierali a skúmali na obsah rádioaktivity. Hranica kvantifíkovania (LOQ) rádioaktivity plazmy bola 0,103 až 0,138 ng eq/ml s výnimkou ošetrenia nazálny sprejom, kde LOQ bolo 0,025 ngr eq/ml. Vybrané vzorky plazmy, moču a stolice boli analyzované na profil metabolitu.

401

499

0.69 (1,71«)

110 (275*)

BQL”

BQL

105

122

104

23«

69«

BOL

AUC(1>

Moe(U) í* d*vky)

Stolica(F) (X dtvXy)

U*F í X dävXy)

X Bbvorbovend

AUC

MoC * Na základe normovaných údajov dávky ** BQL = Below Qualifiable Limit (pod kvalifikovanou hranicou))

Parameter

Cmax

Jednotky ng eq/ml

Výsledky

Klinický súhrn - zistilo sa, že mometazónfuroát je bezpečný a bol dobre klinicky znášaný všetkými dobrovoľníkmi po podaní všetkých foriem dávkovania.

Farmakokinetiká - stredná koncentrácia (n = 6) celkovej rádioaktivity plazmy je zhrnutá na obr. 1 a stredné (n = = 6) farmakokinetické parametre odvodené z celkovej rádioaktivity plazmy obsahuje tabuľka II.

Z porovnania rádioaktivity plazmy na obr. 1, a/alebo údajov močovej exkrécie, uvedených v tabuľke II, po rôznych formuláciách s údajmi po intravenóznom podaní vyplýva, že rádioaktivita podmienená drogou je úplne absorbovaná, ak je ³H-MF podaná orálne ako roztok. Na rozdiel od toho, je systemická absorpcia drogou podmienenej rádioaktivity po podaní ³H-MF ako orálnej suspenzie alebo ako suspenzie nazálneho spreja približne 8 % dávky. SysDefinícia

Maximálne koncentrácia plazmy, s výnimkou intravenózneho podania, ktoré je C5 min·

AUC(l)	ng eq h/ml	Plocha pod krivkou závis-
Moč (U)	%	losti koncentrácie plazmy na čase Percento podanej rádioakti-
(% dávky)		vity vylúčenej stolicou za 168
Stolica (F)	%	hodín Percento podanej rádioakti-
(% dávky)		vity vylúčenej stolicou za 168
U + F	%	hodín Celkové percento podanej

(% dávky) % absorbované AUC

Moč rádioaktivity vylúčenej stolicou za 168 hodín % Percento podanej absorbovanej rádioaktivity vzťahujúce sa na normovanú dávku proti intravenóznym údajom % Percento podanej absorbovanej rádioaktivity (založenej na močovej exkrécii) v porovnaní s intravenóznou dávkou

Vybrané extrakty plazmy, moču a stolice boli analyzované chromatografiou HPLC s monitorovaním radiačného prietoku, na stanovenie profilov metabolitov. Výsledky týchto analýz ukázali, že po podaní orálneho roztoku väčšina rádioaktivity súvisí s metabolitmi, ktoré sú v porovnaní s dostupnými štandardmi viac poláme. Približne 1,5 % 3-hodinovej rádioaktivity plazmy súviselo so základnou drogou, čo naznačovalo extenzívny prvý pást metabolizmus a rýchlu aktiváciu pečeňou. Na rozdiel od toho, po intravenóznom podaní približne 39 % 3-hodinovej rádioaktivity súviselo so základnou drogou. Približne 12 % 3-hodinovej rádioaktivity plazmy súviselo so základnou drogou MDI a 33 % 3 -hodinovej rádioaktivity plazmy súviselo so základnou drogou pri podaní zariadením Gentlehaler. Koncentrácie rádioaktivity plazmy cestou podania nazálnou alebo orálnou suspenziou boli na profilovanie metabolitov všeobecne príliš nízke.

Analýzy HPLC/radiačný prietok extraktov, tak moču, ako aj stolice, po intravenóznom a orálnom podaní roztoku ukázali, že všetka rádioaktivita súvisela s metabolitmi, ktoré boli viac poláme, než je základná droga. Analýzy vzoriek moču, získané od jedincov, ktorí dostali ³H-MF zariadením Gentlehaler tiež ukázali, že všetka rádioaktivita súvisela s metabolitmi viac polárnymi než základná droga. Ale analýza vzoriek stolice po podaní nazálneho spreja, orálnej suspenzie a inhalačných formulácií (MDI a Gentlehaler) ukázali prítomnosť primárneho momelazónfuroátu, pravdepodobne vplyvom prehltnutej neabsorbovanej drogy. Hydrolýza plazmy a moču bola vykonávaná enzýmovou preparáciou obsahujúcou tak β-glukoronidázu, ako aj arylsulfatázu. Tieto experimenty poskytli mierne zmeny HPLC profilov metabolitov, než boli konzistentné s hydrolytickým uvoľňovaním konjugovaných metabolitov.

Percento dávky, ako tritiovanej vody v tele, bolo určené z pokusov močovej destilácie ako približne 3,7 % po intravenóznych a ako 2,9 % po orálnych dávkach.

Tieto poznatky naznačujú, že menej než 4 % označeného trítia sa vymenilo s telesnou vodou, po podaní ³H-MF dobrovoľníkom - mužom.

Výsledky štúdií metabolizmu drogy a klinickej farmakológie ukázali, že:

1. Drogou vyvolaná rádioaktivita bola úplne absorbovaná, ak bol ³H-MF podaný dobrovoľníkom - mužom orálne ako roztok. Ale absolútna biologická dostupnosť nezmeného mometazónfuroátu bola extrémne nízka (nižšia než približne 1 %) vplyvom extenzívneho metabolizmu prvého pásu.

2. Drogou vyvolaná rádioaktivita bola stredne absorbovaná po orálnom inhalovaní ³H-MF odmeriavacím dávkovacím inhalátorom (23 až 30 %) a zariadením Gentlehaler™ (67 až 69 %).

3. Absorpcia drogou vyvolanej rádioaktivity po podaní ³H-MF nazálneho spreja alebo orálnych suspenzií bola približne 8 %. ¹

4. Koncentrácia nezmeneného mometazóníúroátu v plazme po podaní orálnou inhaláciou vo forme suspenzie z MDI alebo zariadenia Gentlehaler, alebo nazálnou inhaláciou vodnej suspenzie monohydrátu mometazóníúroátu z nazálnej sprejovej jednotky alebo orálnym prehltnutím vodnej suspenzie monohydrátu nemohla byť stanovená, nakoľko koncentrácie celkovej aktivity plazmy boli na profilovanie metabolitov príliš nízke.

5. Mometazónfúroát bol extenzívne metabolizovaný po všetkých spôsoboch podania.

Ako je zrejmé z tabuľky II, rádioaktivita, vyvolaná ³H-MF naznačuje, že systemická absorpcia bola väčšia z orálne požitého roztoku (približne 100 %) než z orálne požitej suspenzie alebo intranazálne inhalovanej suspenzie (8 %). Mometazónfúroát je zistiteľný v plazme pri profilovaní metabolitov, po podaní drogy intravenóznou injekciou alebo po orálnom podaní vo forme roztokových dávok, nie však po podaní vo forme orálnej alebo nazálnej suspenzie. Podobne exkrécia rádioaktvity v moci po dávkovaní roztokových formulácií bola väčšia (25 %), než po dávkovaní nazálneho spreja lebo orálnej suspenzie (2 %). Celkový výťažok alebo rádioaktivita moču bola 37 % a stolice 75 %, pričom väčšina rádioaktivity bola exkretovaná stolicou. Po intravenóznom dávkovaní bola celková vylúčená rádioaktivita 78 %, pričom 24 % bolo vylúčené močom a 54 % stolicou.

Priemyselná využiteľnosť

Použitie mometazónfuroátu na prípravu liečiv na ošetrovanie raz denne na kortikosteroidy reagujúcich ochorení horných a dolných dýchacích ciest, ako je astma alebo alergická nádcha bez podstatnej systematickej absorpcie mometazóníúroátu do krvného riečiska a bez vedľajších účinkov, spojených s takou systemickou absorpciou.

Mometazónfúroát je kortikosteroid schválený na topické dermatologické použitie na ošetrovanie zápalových a/alebo svrbivých prejavov dermatóz reagujúcich na kortikostreroidy, pripraviteľný spôsobmi opísanými v amerických patentových spisoch číslo 4 472393, 4 731447 a 4 873335.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie mometazóníúroátu na prípravu liečiva vo forme suchej práškovej inhalácie na liečenie ochorenia horných a dolných dýchacích ciest alebo pľúc.
2. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo je vo forme vhodnej na nazálnu inhaláciu.
3. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, kde liečivo je v jednotkovej dávkovej forme s obsahom 25 až 1000 mikrogramov mometazónfuroátu.
4. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo je vo forme vhodnej na orálnu inhaláciu.
5. Použitie podľa nároku 1 alebo 4, kde liečivo je v jednotkovej dávkovej forme s obsahom 10 až 2000 mikrogramov mometazónfuroátu.
6. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde liečivo obsahuje častice mometazónfuroátu a častice cxcipienta.
7. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde liečivo obsahuje častice mometazónfuroátu a častice laktózy.