NO314535B1 - Anvendelse av en vandig suspensjon av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for behandling av allergisk eller arstidsbestemt rhinitt, samt behandling av astma og inflammatoriske sykdommer i de ovre og nedre luftveier - Google Patents
Anvendelse av en vandig suspensjon av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for behandling av allergisk eller arstidsbestemt rhinitt, samt behandling av astma og inflammatoriske sykdommer i de ovre og nedre luftveier Download PDFInfo
- Publication number
- NO314535B1 NO314535B1 NO19963132A NO963132A NO314535B1 NO 314535 B1 NO314535 B1 NO 314535B1 NO 19963132 A NO19963132 A NO 19963132A NO 963132 A NO963132 A NO 963132A NO 314535 B1 NO314535 B1 NO 314535B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mometasone furoate
- treatment
- day
- asthma
- allergic
- Prior art date
Links
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 title claims abstract description 102
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 title claims abstract description 99
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 52
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 title claims description 24
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 title claims description 13
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 title claims description 8
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 title claims description 6
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 title 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 claims description 16
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 12
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 abstract description 25
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 18
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 35
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 35
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 34
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 25
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 25
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 25
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 14
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 12
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 12
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 11
- 229960004123 mometasone furoate monohydrate Drugs 0.000 description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 6
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 4
- 238000007884 metabolite profiling Methods 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 3
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- CDKNUFNIFGPFSF-AYVLZSQQSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-17-(2-propanoylsulfanylacetyl)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CSC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CDKNUFNIFGPFSF-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940063566 proventil Drugs 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 102000009133 Arylsulfatases Human genes 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004327 Paroxysmal Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037884 Rash pruritic Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940059082 douche Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000011309 nasal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en vandig suspensjon av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for behandling av allergisk eller årstidsbestemt rhinitt, samt behandling av astma og inflammatoriske sykdommer i de øvre og nedre luftveier.
Mometasonfuroat er et kortikosteroid godkjent for topisk dermatologisk anvendelse ved behandling av betente og/eller kløende utslag av kortikosteroidrelaterte dermatoser. Forbindelsen kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåtene angitt i U.S. patentene 4472393, 4731447 og 4873335.
Visse kortikosteroider, f.eks. beklometasondipropionat er kommersielt tilgjengelige for behandling av luftveis-og lungesykdommer slik som rhinitt og bronkial astma. Teknik-kens stand viser imidlertid at ikke alle kortikosteroider med topisk antibetennelsesaktivitet er aktive ved behandling av rhinitt og/eller astma. Dessuten, selv om et topisk aktivt kortikosteroid kan fremvise aktivitet ved behandling av bronkial astma, har langtidsanvendelse av slike steroider vært begrenset av forekomst av alvorlige systemiske bivirkninger, deriblant suppresjon av hypotalamisk-hypofyseadrenalakse (HPA) . Introduksjonen av topisk aktive steroider administrert ved hjelp av målt doseinhalering har i stor grad redusert, men ikke eliminert skadelige bivirkninger på systemet som følge av steroid behandling ved behandling av astma. Beklageligvis svelges imidlertid en stor del av en inhalert kortikosteroid-dose av pasienten. Etter som visse kortikosteroider er lett biologisk tilgjengelige kan den svelgede del av dosen nå systemisk sirkulasjon gjennom fordøyelseskanalen og kan forårsake uønskede systemiske bivirkninger. Enkelte kortikosteroider som for tiden er godkjent for behandling av astma har en systemisk biologisk tilgjengelighet etter oral svelging på mer enn 10 % (budesonid) eller selv 20 % (triamcinolonacetonid og flunisolid) av inhaleringsdosen. Et topisk aktivt steroid som ikke er lett biologisk tilgjengelig vil således tilveiebringe en terapeutisk fordel i forhold til andre topisk aktive kortikosteroider som har større systematisk biologisk tilgjengelighet og det vil også være bedre enn ethvert kortikosteroid som administreres oralt i form av oral svelging, for eksempel av en løsning, tablett eller kapsel.
Å finne et effektivt kortikosteroid for behandling av sykdommer slik som astma med få systemiske bivirkninger er uforutsigelig. For eksempel fremviser kortikosteroidet tipredan ikke bare god innledende antiinflammatorisk aktivitet mot astma, men også liten grad av systemiske bivirkninger. Imidlertid har utvikling av tipredan for behandling av astma opphørt etter som kliniske forsøk ikke har vist noe terapeutisk effektivitetsnivå som er godt nok ved behandling av astma. I den senere ,tid er det beskrevet at butixocortpropionat, et annet virkningsfullt topisk antiinflammatorisk kortikosteroid med få systemiske bivirkninger, er under utvikling (Fase II) for behandling av kronisk bronkial astma. Mens kliniske resultater for tiden tilgjengelige fra Fase II-undersøkelser, viser at butixocortpropionat har en viss effekt, gjenstår det å se om effektiviteten ved behandling av astma vil være tilfredsstillende for å rettferdiggjøre en klinisk utvikling.
Av denne grunn ville det vært ønskelig å finne et kortikosteroid som er terapeutisk effektivt ved behandling av sykdom i luftveiene og lungene slik som astma, og som også fremviser lav biologisk tilgjengelighet og få systemiske bivirkninger når det er administrert intranasalt eller ved oral inhalering.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en vandig suspensjon av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for behandling av allergisk eller årstidsbestemt rhinitt.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av en vandig suspensjon av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for behandling av astma.
Også omfattet av oppfinnelsen er anvendelse av en vandig suspensjon av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske sykdommer i de øvre og nedre luftveier.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av en vandig oppløsning av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for effektiv intranasal, behandling én gang pr. dag av allergisk rhinitt, med i stor grad fravær av systemisk absorpsjon til blodstrømmen av nevnte mometasonfuroat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten anvendelse av en vandig suspensjon av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for frembringelse av en rask virkningsstart i behandling av allergisk eller årstidsbestemt rhinitt i betydelig fravær av systemisk absorpsjon i blod-strømmen av nevnte mometasonfuroat.
Kort beskrivelse av figurer
Figur 1 viser grafisk variasjon med tid (målt i timer) av plasmakonsentrasjoner av total radioaktivitet (målt i ng-ekv. pr. ml) etterfulgt av administrering av tritium-merket mometasonfuroat i form av ulike preparater og administrasjonsveier til frivillige menn. Kurven plottet med mørke sirkler (•) representerer variasjoner av plasmakonsen-tras joner med tid etter administrering av radioaktivmerket medikament ved oral oppløsning; kurven plottet med åpne sirkler (°) representerer variasjon av plasmakonsentrasjoner med tid etter administrering av medikament ved hjelp av nesespray; kurven plottet med mørke kvadrater {■) representerer variasjon av plasmakonsentrasjoner med tid etter administrasjon ved hjelp av en måledoseinhalerer; kurven plottet med åpne kvadrater (□) representerer variasjon av plasmakonsentrasjoner med tid etter administrering av medikament ved hjelp av Gentlehaler; kurven plottet med mørke triangler (A) representerer variasjon av plasmakonsentrasjoner med tid etter administrering av medikament ved hjelp av intravenøs vei, og kurven plottet med åpne triangler {_) representerer ulike plasmakonsentrasjoner med tid etter administrering av radioak-tivt merket medikament via oral oppløsning. Se tabeller i resultatdelen heretter.
Detaljert beskrivelse av foreliggende oppfinnelse og foretrukne utførelsesformer
Selv om kortikosteroider har vært effektive ved behandling av luftveissykdommer slik som astma, kan slik behandling med kortikosteroider ofte forårsake systemiske bivirkninger, slik som suppresjon av hypotalamisk-hypofyse-adrencortical ("HPA")-aksefunksjon ved reduksjon av kortiko-tropin (ACTH)-produksjon, som i sin tur leder til redusert kortisolsekresjon fra binyrene.
Det er overraskende oppdaget at mometasonfuroat fremviser utmerkede antiinflammatoriske effekter ved behandling av luftveissykdommer slik som astma og allergisk rhinitt, ved virkning (på overflatene av de øvre og nedre luftveier og lunger samtidig som det har en betydelig redusert systemisk virkning. Den betydelige reduksjon av systemisk virkning av mometasonfuroat, administrert intranasalt eller via oral inhalering er målt ved hjelp av High Performance Liquid Chromatography (HPLC) metabolittprofilering av plasmaradioaktivitet av mometasonfuroat, dets nesten fullstendige (> 98 %) første passeringsmetabolisme i leveren og ved en minimal reduksjon av kortisolsekresjonsnivåer.
Når mometasonfuroat er administrert oralt (f.eks. svelget som en oral oppløsning) eller ved oral eller nasal inhalering, er det et betydelig fravær av systemisk absorpsjon av mometasonfuroat til blodstrømmen, dvs. det er nesten ikke noe opphavelig medikament (betydelig mindre enn 1 % mometasonfuroat) som når blodstrømmen fra fordøyelseskanalen. All mometasonfuroat funnet i blodstrømmen etter at det er administrert ved oral eller nasal inhalering har allerede passert gjennom lungene og/eller luftveisvev. Av denne grunn er det ikke noe "bortkastet" medikament (dvs. medikament som når ønsket vev i lunger og/eller luftveier kun via blodstrøm-men) . Således er mometasonfuroat et ideelt medikament for behandling av sykdommer i luftveiene eller lungene slik som astma og allergisk rhinitt.
Administrering av mometasonfuroat til overflatene av luftveiene til astmatiske pasienter vil øke den terapeutiske indeks. Med begrepet "terapeutisk indeks" som er anvendt heri, menes forholdet mellom lokal virksomhet og systemisk sikkerhet. Den lokale virksomhet ved astma av kortikosteroider slik som mometasonfuroat er vurdert ved hjelp av måling av lungefunksjon og reduksjon i frekvens og alvorlighetsgrad av symptomer. Systemisk sikkerhet av slike kortikosteroider er vanligvis målt ved HPA-aksefunksjon; andre målinger av systemisk virksomhet omfatter for eksempel, vekstsuppresjons-, bendensitet- og hudtykke1sesmålinger.
I tillegg til den gode sikkerhetsprofil fremvist for mometasonfuroat administrert til pasienter med astma og allergisk rhinitt i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, fremviser også mometasonfuroat et uventet høyere virksomhets-nivå ved behandling av astma og allergisk rhinitt enn antatt ut fra den gode sikkerhetsprofilen.
Med uttrykket "rask virkningsstart ved behandling av astma hos pasienter rammet av astma" som anvendt heri, menes at det er en signifikant klinisk meningsfull forbedring av lungefunksjonen hos astmapasienter i løpet av 7, 3 og selv l dag(er) etter innledende administrasjon av mometasonfuroat i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse. Disse uventede resultater ble erholdt fra en placebo-kontrollert, parallell gruppe ved Fase I undersøkelse av sikkerhet og forsøksvirksom-het hvori mometasonfuroat ble administrert ved hjelp av en dosemåleinhalerer to ganger daglig til 48 pasienter med lett astma (12 pasienter i hver behandlingsgruppe). De tre grupper av pasienter behandlet med mometasonfuroat fremviste klinisk relevant økning i lungefunksjon, noe som ble målt ved forbedringer i forsert vitalkapasitet på et sekund (FEVi) .
Disse forbedringer i FEVi er uventet gode, selv om mometasonfuroat fremviser en god trygghetsprofil. Man ville dessuten ikke forutsi økningene basert på kjente kliniske data for andre kortikosteroider tilgjengelige for behandling av astma.
Med uttrykket "kortikosteroid-responsiv sykdom i luftveier og lunger" som anvendt heri, menes de allergiske, ikke-allergiske og/eller betennelsessykdommer i øvre eller nedre luftveier eller i lungene, som kan behandles ved administrering av kortikosteroider, slik som mometasonfuroat. Vanlige kortikosteroid-responsive sykdommer omfatter astma, allergisk og ikke-allergisk rhinitt så vel som ikke ondartet prolifererende og betennelsessykdommer i luftveier og lunger.
Uttrykket "astma" som anvendt heri, omfatter enhver astmatisk tilstand kjennetegnet ved tilbakevendende anfall av paroksysmal dyspné (dvs. "reversibelt hindrende luftveissyk-dom") med gisping som følge av spasmodisk kontraksjon av bronkiene (såkalt "bronkialspasme"). Astmatiske tilstander som kan behandles eller til og med forebygges i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse omfatter allergisk astma og bronkial allergi, karakterisert ved utslag hos sensitive personer provosert av forskjellige faktorer, deriblant trening, spesielt intensiv trening ("treningsindusert bronkospasme"), irriterende partikler (pollen, støv, bomull, kat-teflass) så vel som mild til moderat astma, kronisk astma, alvorlig kronisk astma, alvorlig og ustabil astma, natt-astma og psykologisk stress. Fremgangsmåtene er spesielt anvendelige for å forebygge start av astma hos pattedyr, f.eks. mennesker rammet av reversibel hindrende sykdom i de nedre luftveier og lunger så vel som treningsindusert bronkospasme.
Fremgangsmåtene er også anvendbare for behandling av allergisk og ikke-allergisk rhinitt så vel som ikke ondartet prolifererende og/eller inflammatorisk sykdom i luftveier og lunger.
Med uttrykket "allergisk rhinitt" som anvendt heri, menes enhver allergisk reaksjon i de nasale slimhinner og omfatter høy feber (årstidsbestemt allergisk rhinitt) og rhinitt som varer hele året (ikke-årstidsbestemt allergisk rhinitt) som er karakterisert ved årstidsbestemt eller helår-lig nysing, rhinorhé, nasal kongestion, kløe og øyekløe, rødhet og tåredannelse.
Med uttrykket "ikke-allergisk rhinitt" som anvendt heri, menes eosinofil ikke-allergisk rhinitt som er funnet hos pasienter med negative hudprøver og de som har flere eosino-filer i deres nasale sekresjoner.
Med uttrykket "ikke ondartet prolifererende og/eller betennelsessykdommer" som anvendt heri, med henvisning til lungesystemet, menes én eller flere (1) typer alveolitt, slik som utvendig allergisk alveolitt og medikamenttoksisitet slik som f.eks. forårsaket av cytotoksiske og/eller alkylerende stoffer; (2) vaskulitt slik som Wegener's granulomatose, allergisk granulomatose, lungehemangiomatose og idiopatisk lungefibrose, kronisk eosinofil pneumoni, eosinofil granulom og sarkoidoser.
Mometasonfuroat administrert, f.eks. ved hjelp av oral inhalering eller intranasalt, for behandling av sykdommer i de nedre og/eller øvre luftveier og/eller lunger kan anvendes ved monoterapi eller som hjelpebehandling sammen med f.eks. kromolynnatrium eller nedokromilnatrium (tilgjengelige fra Fisons); immunsuppressive midler slik som metotreksat-natrium (tilgjengelige fra Astra Pharmaceutical Products, Inc.), oralt gull eller syklosporin A (tilgjengelig fra Sandoz under navnet Sandimmune<®>; bronkodilatorer slik som albuterol (tilgjengelig fra Schering Corporation under varemerket Proventil<®>) eller teofyllin (tilgjengelig fra Key Pharmaceuticals of Schering. Corporation under varemerket Theo-Dur<®>.
Anordninger funnet anvendbare for tilveiebringelse av i stor grad målbare ikke-systematisk biologisk tilgjengelige mengder av aerosolisert mometasonfuroat eller aerosoliserte farmasøytiske preparater derav, for overførsel til de orale luftveier og lunger ved hjelp av oral inhalering eller intranasalt ved inhalering, omfatter dosemåleinhalerere ("MDI") med overtrykk som leverer aerosoliserte partikler suspendert i klorfluorkarbondrivmidler slik som CFC-11, CFC-12 eller klor-fluorkarbonfrie- eller alternative drivmidler slik som fluor-karbonene, HFC-134A eller HFC-227 med eller uten overflateaktive midler og egnede "bro"-midler; tørrpulverinhalerere, enten pustaktiverte eller overført ved luft eller gasstrykk slik som tørrpulverinhalereren erholdt i patentsøknad nr. PCT/US92/05225 fra Schering Corporation International, publisert 7. januar 1993 så vel som Turbuhaler<®> (tilgjengelig fra Astra Pharmaceutical Products, Inc.) eller Rotahaler<®>
(tilgjengelig fra Allen & Hanburys) som kan anvendes for å overføre aerosolisert mometasonfuroat i form av et finkvernet pulver i store aggregater enten alene eller i kombinasjon med enkelte farmasøytisk akseptable bærere, for eksempel laktose; og forstøvere. Inhalering av aerosoliserte medikamenter ved
anvendelse av forstøvere og dosemåleinhalerere slik som anvendt for å overføre Vancenase<®> (varemerke for beklometasondipropionat) inhaleringsaerosol (tilgjengelig fra Schering Corporation, Kenilworth, NJ) er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. Easton PA, 15. ut-gave, kapittel 99, sidene 1910 - 1912.
Mometasonfuroat kan også administreres i fastsatte, utmålte mengder i form av en vandig suspensjon ved anvendelse av en pumpesprayflaske slik som flaskene anvendt for å over-føre Vancenase AQ<®> Neséspray så vel som sprayflasken beskrevet i av Schering. Corporation Industrial Design Deposit DM/026304, registrert av Hague Union, l.juni 1993 (hver er tilgjengelig fra Schering Corporation). Vandige suspensjonspreparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å blande mometasonfuroat eller mometasonfuroatmonohydrat (fortrinnsvis mometasonfuroatmonohydrat) med vann og/eller farmasøytisk akseptable eksipienser. Se internasjonal patentsøknad nr. PCT/US91/06249 spesielt eksemplene 1-5 for fremstilling av mometasonfuroatmonohydrat og vandige suspensjoner inneholdende det samme. Vandige suspensjoner ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde fra omtrent 0,01 til 10,0 mg, fortrinnsvis 0,1 til 10,0 mg av mometasonfuroatmonohydrat pr. gram suspensjon. Vandige suspensjonspreparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde, blant annet, vann, hjelpestoffer og/eller én eller flere eksipienser, slik som: suspenderende midler, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, natriumkar-boksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose; fuktighets-bevarende midler, f.eks. glyserin og propylenglykol; syrer, baser eller bufferforbindelser for justering av pH, f.eks., sitronsyre, natriumsitrat, fosforsyre, natriumfosfat så vel som blandinger av sitrat og fosfatbuffere; overflateaktive stoffer, f.eks. Polysorbat 80; og antimikrobielle konserver-ingsmidler, f.eks. benzalkoniumklorid, fenyletylalkohol og kaliumsorbat.
Basert på vurderingen til den behandlende kliniker vil mengden av mometasonfuroat administrert og behandlingsregime selvfølgelig være avhengig av alder, kjønn og medisinsk historie til pasienten som behandles, alvorlighetsgrad av astmatisk eller ikke ondartet lungesykdomstilstand og pasien-tens toleranse for behandlingsregime i form av tilstedeværelse av lokal toksisitet (f.eks. nasal irritasjon og/eller blød-ning) og av systemiske bivirkninger (f.eks. kortisolnivå). Kortisol (også referert til som hydrokortison) er det vik-tigste naturlige glukokortikosteroid fremstilt fra binyre-barken .
For behandling av allergisk, ikke allergisk rhinitt og/eller betennelsessykdommer i de øvre eller nedre luftveier ved behandling av f.eks. astma eller allergisk eller ikke allergisk rhinitt, er i stor grad den ikke-systemiske bioak-tive mengde av mometasonfuroat som kan administreres som en vandig suspensjon eller tørrpulver i området fra ca. 10 til 5000 mikrogram (ug)/dag, 10 til 4000 ug/dag, 10 til 2000 ug/dag, 25 til 1000 ug/dag, 25 til 400 ug/dag, 25 til 200 ug/dag, 25-100 ug/dag eller 25-50 ug/dag i en enkelt eller oppdelte doser.
Ved behandling av allergisk og ikke-allergisk rhinitt kan den vandige suspensjon av mometasonfuroat administreres intranasalt ved å sette inn en formålstjenlig anordning (slik som pumpesprayflasken anvendt ved overførsel av Vancenase AQ<® >Neséspray så vel som sprayflasken beskrevet i Schering Corporation Industrial Design Deposit DM/026304 registrert 1. juni 1993) i hvert nesebor. Aktive medikamenter drives så ut (nesesprayanordning) eller kan inhaleres (snuses inn) gjennom nesen som et pulver. Virkingsgrad vurderes generelt i en dobbelt blindprøve ved en reduksjon av nasale symptomer (f.eks. nysing, kløe, kongestion og utflod). Andre objektive målemetoder (f.eks. maksimal strøm og motstand) kan anvendes som støtteindikasjoner på virkningsgrad.
For behandling av allergiske og/eller betennelsessykdommer i nedre luftveier og lungeparenkym, særlig sykdommer slik som astma, kronisk lungehindringssykdom ("COPD"), granu-lomatøs sykdom i lunger og nedre luftveier, ikke-ondartet prolifererende sykdom i lungene for eksempel idiopatisk lungefibrose, hypersensitiv pneumonitt og lungebronkodysplasi kan følgende dosenivåer av mometasonfuroat anvendes: (1) for dosemåleinhalerere med standard CFC eller tilsvarende drivmid-del, ca. 10 til 5000 ug/dag 10 til 4000 ug/dag, 10 til 2000 ug/dag, 50 til 1000 ug/dag, 25 til 100 ug/dag 25 til 400 ug/dag, 25 til 200 ug/dag eller 250 til 50 ug/dag; det foretrukne dosenivå er 50 til 1000 ug pr. dag og de foretrukne doser er 25, 100, 200 og 25 ug, administrert i form av én til fire innsprøytninger; fortrinnsvis én til tre innsprøytninger daglig; (2) for tørrpulverinhalereren - ca. 10 til 5000 ug/dag, 10-4000 ug/dag, 10-2000 ug/dag 25-1000 ug/dag, 25-400 ug/dag, 25-200 ug/dag, 50-200 pg/dag eller 25-50 ug/dag av vannfritt mometasonfuroat; foretrukket dosenivå av vannfritt mometasonfuroat i tørrpulverinhalereren er fra 50 til 600 mikrogram pr. dag, fortrinnsvis 100 til 600 ug pr. dag og foretrukne doser er 50, 100, 200 og 250 ug, administrert i form av 1 til 3 innsprøytninger, daglig; vanligvis vil dose-måleinhalererenheten inneholde 120 doser; (3) for vandige suspensjoner for inhalering er foretrukket dose i området fra 25 til 800 ug/100 u og doser er 25, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 400, 500 og 800 ug/100 u av mometasonfuroat i enkle eller oppdelte doser. Den vandige suspensjon av mometasonfuroat er funnet å være sikker og effektiv ved behandling av allergisk rhinitt for eksempel årstidsbestemt allergisk rhinitt fra 25 mikrogram opp til 1600 mikrogram administrert én gang pr. dag; foretrukket dosenivå er 25-800 mikrogram pr. dag, selv om ingen forbedring i behandling vanligvis er funnet over 400 mikrogram pr. dag. De mest foretrukne doser er 25, 50 og 100 mikrogram administrert to ganger i hvert nesebor, én gang pr. dag for en total daglig dose på 100, 200 og 4 00 ug. Vanligvis kan 2-4 ml av den vandige suspensjon av mometasonfuroatmonohydrat plasseres i en forstøverbeholder av plast og pasienten vil inhalere i 2-10 minutter. Den totale dose plassert i en slik beholder vil være i området på 300-3000 ug.
I et foretrukket aspekt kan vannfritt mometasonfuroat blandes med en tørr eksipiens, for eksempel tørr laktose for anvendelse i tørrpulverinhalereren. Forholdet mellom mometasonfuroat og tørr laktose varierer stort sett fra 1:19 til 1:0, og er fortrinnsvis fra 1:19 til 1:4. Vanligvis er dosenivået av egnet vannfritt mometasonfuroat fra 25 til 600 mikrogram administrert én gang pr. dag. Foretrukne doser av mometasonfuroat for blanding med tørr laktose er 25, 100, 200 og 250 mikrogram som administreres i én til tre innsprøyt-ninger pr. dag. Foretrukket kombinert mometasonfuroat: laktosedose er 500 mikrogram for hver dose. For eksempel for det foretrukne l:19-forhold er 25 mikrogram av vannfritt mometasonfuroat blandet med 475 mikrogram av vannfri laktose og for det foretrukne l:4-forhold er 100 mikrogram av vannfri mometasonfuroat blandet med 400 mikrogram av vannfri laktose, for å fremstille en 500 mikrogramsdose av mometasonfuroat: laktoseblandingen.
Doseregimet for sykdommer i de nedre luftveier, slik som astma, vil variere fra fire ganger pr. dag, to ganger pr. dag og én gang pr. dag. Vedlikeholdsbehandling én gang pr. dag slik som klokken 08.00 burde være tilstrekkelig når kontroll av astma først er oppnådd. Det er imidlertid forventet at den overlegne terapeutiske indeks til mometasonfuroat vil resul-tere i en effektiv behandling av pasienter ved dosering én gang pr. dag selv ved start av fremgangsmåtene.
Ved andre sykdommer i de nedre luftveier og/eller lunger bør dosering være to til fire ganger daglig, fortrinnsvis to til tre ganger og mest foretrukket én gang pr. dag, når tilstrekkelig kontroll over sykdommen er oppnådd.
For enhver administrasjonsrute kan oppdelte eller enkle doser anvendes. Når for eksempel en dosemåleinhalerer er anvendt for overførsel av for eksempel 500 ug aerosolisert mometasonfuroat én gang pr. dag, burde to innsprøytninger på 250 ug normalt anvendes for å overføre det aerosoliserte medikament. Når en plastforstøverbeholder anvendes for over-førsel av for eksempel 200 ug av vandig oppløsning av mometasonfuroat, burde to trykk på 50 mikrogram inn i hvert nesebor normalt anvendes for å overføre medikamentet. Når dosemåleinhalereren anvendes for overførsel av for eksempel 200 ug av vannfritt mometasonfuroat, burde to innsprøytninger av 500 mikrogram av en blanding av 100 ug av mometasonfuroat og 400 ug av laktose normalt anvendes én gang pr. dag for å overføre det aerosoliserte medikament.
Effektiviteen av fremgangsmåter kan også vises klinisk hos pattedyr, f.eks. mennesker rammet av eller som er mottakelige for en ikke-ondartet prolifererende og/eller betennelsessykdom slik som idopatisk lungefibrose eller ved å anvende pasienter med blant annet følgende kriterier: 1. en forbedret status ifølge Karnofskys skala; (2) tilstrekkelig lungefunksjon for gjennomgåelse av anbefalt
inhaleringsbehandling på en tilfredsstillende måte som påvist ved (a) et forbedret forsert utåndingsvolum (blåsemåling)
(FEV) og (b) en forbedret forsert vital kapasitet (FVC) og (3) ingen alvorlige systemiske infeksjoner og/eller feber.
Lignende resultater som de oppnådd ved behandling av astma er forventet.
Resultater
Det følgende er en oppsummering av kliniske resultater erholdt ved behandling av astma og astmatiske tilstander.
Før innskrivning ble alle pasienter grundig evaluert via en medisinsk historie, fysisk undersøkelse, brystrøntgen, et elektrokardiogram og hematologiske og blodsammensetnings-målinger. Lungefunksjon deriblant høyeste strømningshastighet (PEF), blåsemåling: ett sekund (FEVi) og forsert vitalkapasitet (FVC) og kortisolnivåer kan også måles. Subjektive og objektive symptomer, deriblant antall og alvorlighet av hosteanfall, kortpustethet, brysttykkelse og gisping vurderes normalt.
Flere Fase I undersøkelser ble utført ved anvendelse av mometasonfuroat utarbeidet for levering i form av en suspensjon i en trykkdosemåleinhalerer (MDI). I en randomisert, tredjemannsblindet, placebokontrollert stigende enkeltdosesik-kerhets- og toleranseundersøkelse ble aerosolisert mometasonfuroat administrert ved hjelp av en dosemåleinhalerer til åtte friske frivillige menn. Doser ble administrert kl. 23.00, og plasmakonsentrasjoner av kortisol ble målt i løpet av den etterfølgende 24 timers-periode. Sammenlignet med placebo reduserte mometasonfuroatdoser på 1000 ug, 2000 ug og 4000 ug 24 timers-området under kurveprofilen til plasmakortisol (AUC 0-24) med henholdsvis 13 %, 23 % og 36 %. Ekvivalente doser av beklometasondipropionat (BDP) reduserte AUC 0-24 med henholdsvis 30 %, 38 % og 65 %.
I en etterfølgende placebokontrollert parallellgruppe Fase I-undersøkelse av sikkerhet og forsøksvirksomhet ble mometasonfuroat gitt ved MDI i doser på 500 ug to ganger daglig ("BID"), 1 mg BID og 2 mg BID i 28 dager til 48 pasienter med lett astma (12 pasienter pr. behandlingsgruppe) eller placebo også gitt BID ved MDI. Behandling med mometasonfuroat ble tolerert godt, og alle pasienter fullførte behandlingen. Pasienter behandlet med 1000 ug av mometasonfuroat daglig hadde verdier, kl. 08.00 av plasmakortisol som var lik dem til pasienter behandlet med 2000 ug av mometasonfuroat daglig ved alle tidspunkter; det var liten reduksjon fra grunnlinjen på dagene 15 og 21 som var statistisk signifikant sammenlignet med placebo. Pasienter behandlet med 4000 ug mometasonfuroat daglig, hadde større nedgang i plasmakortisol, noe som var statistisk forskjellig fra placebo fra dag 3 til og med dag 28. Gjennomsnittsverdier av kortisol i urinen så ut til å synke i løpet av undersøkelsen for 2000 ug og 400 ug gruppene; gjennomsnittlige verdier av kortisol i urinen for 1000 ug gruppen var ikke forskjellig fra placebo. Med hensyn til respons på ACTH infusjoner etter behandling (dag 30) viste alle behandlede grupper signifikant økning fra grunnlinjen i plasmakortisol både med en gang etter 8 timers-infusjon og 24 timer etter påbegynnelse av infusjon (dvs. en normal respons). Astmapasienter behandlet med mometasonfuroat i denne placebo-kontrollerte Fase I- undersøkelse fremviste uventede, klinisk meningsfulle økninger i FEVi-verdier som var > 15 % fra grunnlinjen ved majoriteten av tidspunkter. Gjennomsnittlig økning i FEVi-verdier for 1 mg/dag, 2 mg/dag og 4 mg/dag behandlede grupper var statistisk signifikant større enn for placebogruppen ved hvert tidspunkt fra dag 3 til dag 28. l mg/dag behandlede grupper viste en statisk signifikant, klinisk meningsfull forbedring av FEVi-verdi selv ved dag 1 sammenlignet med FEVi-verdi for placebogruppen.
I en nylig fullført, tilfeldig, dobbeltblindet, multisenter Fase II undersøkelse ble 395 pasienter med astma, som trengte behandling med inhalering av kortikosteroider, tilfeldig plassert i én av de fem behandlingsgrupper: mometasonfuroat (MDI 112 ug/dag, 400 ug/dag eller 1000 ug/dag, beklometasondipropionat (BDP) 336 ug/dag eller placebo. Alle behandlingskurer besto av BID-dosering i 4 uker. PPROVENTIL aerosolinhalering (albuterol, USP) ble supplert som hjelpemedisinering.
Evaluering av virkningsgrad
Virkningsgrad ble evaluert ved spirometri og ved lege- og pasientevaluering av astmategn og -symptomer. Blåsemåling i ett sekund (FEVi) , forsert vitalkapasitet (FVC) og ekspiratorisk strøm på mellom 25 % og 75 % (FEF2s%-75%) ble målt av undersøkeren ved hvert besøk. Maksimal' ekspiratorisk strøm-rate (PEFR) ble målt to ganger daglig (morgen og ettermiddag) av pasienten. FEVi ved slutten av behandlingen (det siste evaluerte besøk) ble regnet som hovedmålingen av virkningsgrad. Undersøkeren (ved alle besøk) og pasienten (to ganger daglig) graderte gisping, tetthet i bryst, kortpustethet og hoste på en skala fra 0 (ingenting) til 6 (arbeidsudyktig). I tillegg graderte undersøkeren den generelle tilstand av astma i den samme skala ved hvert besøk, og pasienten laget en dagbok som inneholdt det totale antall av astmaanfall hver dag, antall oppvåkninger om natten som følge av astma og det totale antall av innsprøytninger av Proventil (protokollti-llatt hjelpemedisinering) anvendt. Den faktiske verdi og endringer fra grunnlinjen ble analysert ved hvert besøk.
Alle behandlinger ble godt tolerert; hyppigst rapporterte skadelige hendelser var heshet, sår hals, hoste og hodepine, som da generelt var av mild til moderat alvorlighetsgrad. Alle fire aktive behandlinger ble statistisk bedre enn placebo ved alle besøk med hensyn til forbedring i FEVi (p<0,01) sammenlignet med placebobehandlet gruppe som erfarte en gjennomsnittlig nedgang i denne variable. De to høyere dosene av mometasonfuroat ble bedre enn beklometasondipropionat (BDP) ved dagene 14, 21 og 28. Ved dag 21 og dag 28 var de to høyere dosene av mometasonfuroat signifikant bedre i forhold til mometasonfuroat i lav dose. PEFR dagboksdata for morgen og ettermiddal (a.m. og p.m.) var lignende FEVx. Under den siste uke av behandling var alle mometasonfuroatdoser signifikant bedre enn 336 mg dose av BDP med hensyn til forbedring av a.m. PEFR. Totale astmaverdier, vurdering av den generelle tilstand og terapeutisk respons på behandling bek-reftet overlegenheten til alle mometasonfuroatdoser i forhold til placebo, såvel som relasjonen mellom de aktive behandlingsgrupper .
Mometasonfuroat (intranasalt i form av en vandig suspensjon av mometasonfuroatmonohydrat) er blitt anvendt for behandling av pasienter med årstidsbestemt allergisk rhinitt. Med uttrykket "årstidsbestemt allergisk rhinitt" som anvendt heri, menes en hypersensitiv respons på årstidsbestemt pollen karakterisert ved betennelse i de nasale slimhinnemembraner, nasal utflod, nysing og kongestion.
Flere Fase I-undersøkelser er fullført ved anvendelse av et preparat i form av vandig nesespraysuspensjon av mometasonfuroatmonohydrat. I en randomisert, tredjeparts blindprøve, placebokontrollert sikkerhets- og toleranseundersøkelse med stigende enkeltdose ble det vandige nasale spraysuspensjons-preparat administrert til åtte friske frivillige menn. Doser ble administrert kl. 11 p.m. og plasmakortisolkonsentrasjoner ble målt i løpet av den påfølgende 24 timersperiode. Sammenlignet med placebo påvirket ikke mometasonfuroat i doser på 1000 ug, 2000 ug og 4000 ug 24 timersområdet under plasmakor-tisolprofilkurven (AUC 0-24) signifikant.
I en oppfølgende multippel doseundersøkelse ble 48 normale frivillige menn tatt ut i en randomisert, tredjeparts blindprøve, placebo og aktivitetskontrollert parallell grup-peundersøkelse. Tolv frivillige i hver av de fire grupper mottok én av de følgende behandlinger i 28 dager: A) internasalt vandig nesespraysuspensjonspreparat i form av mometasonfuroatmonohydrat, 400 ug-dag; B) internasalt vandig nesespraysuspensjonspreparat inneholdende mometasonfuroatmonohydrat, 1600 ug/dag; C) internasal placebo; D) oral prednison, 10 mg/dag. Alle behandlinger ble administrert som daglige doser om morgenen. Vandig nasal- spraysuspensjon av mometasonfuroat ble godt tolerert, og alle pasienter fullførte under-søkelsen. Ingen av de to doser av vandig nesespraypreparat av mometasonfuroat ble forbundet med noen forandringer i kortisolsekresjon sammenlignet med placebo.
I tillegg ble en enkeltdoseabsorpsjon-, ekskresjon-og metabolismeundersøkelse der det ble anvendt 200 ug av <3>H-mometasonfuroat som nesespraypreparat utført med 6 normale frivillige menn. Når systemisk absorpsjon (basert på utskillelse fra urin) ble sammenlignet med en intravenøst administrert dose av <3>H-mometasonfuroat, var den 8 %. Plasmakonsentrasjoner av utgangsmedikament kunne ikke bestemmes ved hjelp av metabolittprofilering etter som nivåene av plasmaradipaktivitet var under grensen for kvantifisering. Disse data er konsistente med i stor grad mindre enn 1 % av biologisk tilgjengelighet av mometasonfuroat. Se Tabellene 1 til 2 nedenunder.
I en undersøkelse av doseområdet i forhold til sikkerhet og virkning ble vandig nesespraypreparat med mometasonfuroat i doser på 50 ug/dag, 100 ug/dag, 200 ug/dag, 800 ug/dag eller placebo administrert til 480 pasienter med årstidsbestemt allergisk rhinitt i 4 uker. Alle behandlinger ble godt tolerert; resultater av statistiske analyser viste at alle doser av mometasonfuroat var mer effektive i forhold til placebo. Disse resultater viste at administrering av en vandig suspensjon av mometasonfuroat i form av neséspray til pasienter med årstidsbestemt allergisk rhinitt ble virkningsfullt og godt tolerert med et lavt potensiale for systemiske bivirkninger og er konsistent med den lave orale biologiske tilgjengelighet av mometasonfuroat.
Med uttrykket "rask virkningsstart ved behandling av allergisk eller årstidsbestemt allergisk rhinitt" som anvendt heri, menes at det er en klinisk og statistisk signifikant reduksjon i den totale nasale symptommåling fra grunnlinjen når det gjelder pasienter med årstidsbestemt allergisk rhinitt behandlet med mometasonfuroat neséspray med middels til moderat start eller fullstendig lindring ved omtrent tre dager (35,9 timer) sammenlignet med 72 timer for pasienter behandlet med en placebonesespray. Disse resultater ble erholdt i en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert parallellgrup-peundersøkelse for å karakterisere perioden mellom start av dosering med mometasonfuroat neséspray og start av klinisk virkning som målt ved den totale nasale symptomskåring hos symptomatiske pasienter med årstidsbestemt allergisk rhinitt. Undersøkelsen varte i 14 dager. Data fra 201 pasienter ble anvendt for analyse.
A. Kliniske evalueringer
1. Årstidsbestemt allergisk rhinitt
a. Tegn og symptomer ble skåret individuelt i dagbokskortet og av undersøkeren eller angitt ved screening og grunnlinje (dag 1), dag 4, dag 8 og dag 15 etter behandling.
Tegn og symptomer på rhinitt
Alle symptomer (nasale og ikke-nasale) ble rangert av undersøkeren eller den utpekte person i henhold til følgende skala:
ved søvn.
2. Samlet tilstand ved årstidsbestemt allergisk rhinitt
Den samlede tilstand ved rhinitt ble evaluert av undersøkeren eller den utpekte person og pasienten samtidig med symptomer, og skåret ifølge foreliggende kriterier:
For å kvalifisere for randomisering må en pasient ha hatt:
1. Nasal kongestion > 2 (moderat)
ved både screening og grunnlinje.
2. Total skåring for de fire nasale symptomer > 7 ved både screening og grunnlinje.
3. Generell tilstand > 2 (moderat)
ved både screening og grunnlinje.
Ved besøk etter grunnlinje omfattet evalueringene hele tidsperioden etter siste besøk, frem til og. omfattende tiden ved de aktuelle observasjoner.
3. Medikament - Hver pasient ble gitt en nasal målepumpesprayflaske inneholdende enten en vandig oppløsning av mometasonfuroat eller placebo. Doseringsinstruksjonene på flasken informerte pasienten om å overføre 2 innsprøytninger av medikament {mometasonfuroat 50 ug/spray) eller placebo inn i hvert nesebor én gang daglig, hver morgen.
4. Klinisk virkningsgrad
1. Parametere
Etter grunnlinjebesøket ble hver pasient instruert til å innføre i hans/hennes dagbok informasjon om starttids-punktet for nasal lindring og nivå av nasal symptomlindring som ingen, forbigående, moderat, markert eller fullstendig lindring.
Ved grunnlinje- og hvert oppfølgingsbesøk evaluerte legen følgende tegn og symptomer på allergisk rhinitt, skåret som 0=ingenting, l=mild, 2=moderat, 3=alvorlige.
a. NASALE SYMPTOMER
nasal utflod
kongestion/tett nese
nysing
kløe
b. TOTAL NASAL SKÅRING: sum av de fire ulike nasale
skåringer
c. TOTAL SKÅRING BESTÅR AV: sum av de åtte nasale
og ikke-nasale skåringer
Den generelle tilstand av rhinitt ble også evaluert av både lege og pasient ved anvendelse av det samme skårings-system.
Ved hvert oppfølgingsbesøk etter grunnlinje evaluerte legen og pasienten den terapeutiske respons som 5=ingen lindring, 4=forbigående lindring, 3=moderat lindring, 2=markert lindring, l=fullstendig lindring.
Etter grunnlinjebesøket fullførte pasienten hver morgen og kveld en dagbok for å vurdere de åtte tegn og symptomer på allergisk rhinitt som beskrevet over.
Resultater
De primære virkningsgradresultater er basert på en overlevelsesanalyse av starttidspunktene for lindring (definert som første gang pasienten erfarte minst én moderat lindring av nasale symptomer) for mometasonfuroatnesespray- og placebo-gruppene. I foreliggende analyse ble pasienter som rapporterte forbigående eller ingen lindring etter de første tre dager etter behandling strøket på dag 3. Resultater fra pasientenes vanlige dagboksdata (etter 15 dager i gjennomsnitt) ble også evaluert.
Data fra 201 pasienter ble anvendt i overlevelses-analysen. Det var 101 pasienter i mometasonfuroatnesespray-gruppen og 100 pasienter i placebo-gruppeh. Fra de ulike pasientstartdagboksdata ble det funnet at det var totalt 24 pasienter som registrerte svak eller ingen lindring (dvs. strøket) på dag 3 i mometasonfuroatnasaldusjgruppen sammenlignet med 50 pasienter i placebogruppen likeledes registrerte svak eller ingen lindring.
Overlevelsesanalyseresultatene antydet at mometasonfuroat ne se spray -gruppen hadde et middels startpunkt for lindring på 35,9 timer sammenlignet med placebogruppens 72 timer (som følge av mer sensurerte observasjoner i denne gruppe). Fra et plott av overlevelsesfordeling i de to grupper ble det sett at andelen som rapporterte svak eller ingen lindring etter økende varighet (i totalt antall timer) i placebo-gruppen var høyere sammenlignet med mometasonfuroatnesespray-gruppen. Anvendelse av log-rangeringsdata viste en statistisk signifikant forskjell mellom de to behandlede grupper (p-verdi
< 0,001).
Analyse av gjennomsnittlige morgen- og kveldsdag-boksdata viste at (for 15 dagers gjennomsnitt) reduksjon i total nasalsymptomskåring fra grunnlinje for mometasonfuroatnesespray-gruppen var statistisk signifikant høyere enn for placebo-gruppen.
I et førstefase-I-forsøk med mometasonfuroattørrpul-verinhalerer (DPI) ble mometasonfuroat-DPI gitt én gag pr. dag til åtte normale frivillige i enkeltdoser på 400, 800, 1600, 3200 ug og placebo. Parallelle grupper av frivillige mottok enten budesonditørrpulver (400, 800, 1600, 3200 ug og placebo) eller prednison (5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg eller placebo). Alle doser ble administrert kl 23.00, og plasmakortisolnivåer ble målt over de neste 24 timer.
Med i kame ntmetabolisme/ klinisk farmakolog iundersøkeIse
En medikamentmetabolisme- og klinisk farmakologisk undersøkelse ble utført ved administrering (ad ulike ruter) av tritium-merket mometasonfuroat (,|3H-MF") til 6 grupper bes-tående av 6 normale frivillige menn i hver gruppe. Blod- og urinprøver ble samlet for måling av totalt medikament (inklu-dert metabolitter).
Målsetningene med disse undersøkelser av frivillige menn var å bestemme absorpsjon, metabolisme og ekskresjon av <3>H-merket mometasonfuroat (,|<;i>H-MF<n>) etter administrering ved oral svelgning av en oppløsning og av en vandig suspensjon av monohydrat, ved oral inhalering som en suspensjon fra en standard dosemåleinhalerer (MDI) og fra en dosemåleinhalerer inneholdende en avstandsanordning (Gentlehaler), ved hjelp av nasal inhalering i form av en vandig oppløsning av mometasonfuroatmonohydrat fra en nesesprayenhet og ved intravenøs injeksjon i form av en løsning.
Populasjon
Trettiseks (n=6 pr. behandlingsgruppe) normale friske frivillige menn i alderen mellom 19 og 40 år (gjennomsnittlig 29 år) med vekter i overensstemmelse med inneværende aktuar-tabeller (+ 10%) ble innskrevet i disse enkeltdoseundersøkel-ser. Alle personer ble konstatert å være ved god helse med hensyn til deres medisinske historie, fysiske undersøkelser, kliniske og laboratorietester.
Undersøkelsesoppse11
Seks frivillige i hver av de seks behandlede grupper mottok én av de følgende <3>K-MF doseformer angitt i Tabell 1:
Plasma, urin, ekspirerte luftfiltere, Respirgard og fecale prøver ble samlet inn og analysert for innhold av radioaktivitet. Grensen for kvantifisering (LOQ) for plasmaradioaktivitet varierte fra 0,103 til 0,138 ng ekv./ml, bortsett fra for nesespraybehandling der LOQ var 0,025 ng ekv./ml. Utvalgte plasma-, urin- og fecale prøver ble analysert med tanke på metabolittprofiler.
Resultater
Klinisk oppsummering - Mometasonfuroat ble funnet å være sikker og ble godt tolerert av alle frivillige etter administrering av alle doseformer.
Farmakokinetikk - Gjennomsnittlige (n=6) plasmakonsentrasjoner av total radioaktivitet er illustrert i oppsummeringsfigur 1, og gjennomsnittlige (n=6) farmakokinetiske parametere avledet fra total plasmaradioaktivitet er fremstilt i Tabell 2.
Sammenligning av plasmaradioaktivitet illustrert i
Figur 1 og/eller data fra urinekskresjon er presentert i Tabell 2 etter de ulike preparater med de som etter intravenøs behandling viste at medikamentavledet radioaktivitet var fullstendig absorbert når <3>H-MF var administrert oralt i form av en oppløsning. I motsetning var systemisk absorpsjon av medikamentavledet radioaktivitet etter administrering av <3>H-MF i form av en oral suspensjon eller i form av nasal spraysuspensjon omtrent 8 % av dosen. Systemisk absorpsjon av medikamentavledet radioaktivitet etter av administrasjon av <3>H-MF via MDI (30 %) og Gentlehaler<®> (67 %) var høyere enn den etter neséspray eller oral suspensjon. Selv om maksimal plasmakon-sentrasjon av radioaktivitet var mindre enn 1 ng ekv./ml for både MDI og Gentlehaler tydet sammenligning av dosenormali-sert-AUC-radioaktivitetsdata og urinekskresjonsdata på at absorpsjon av medikamentavledet radioaktivitet fra MDI og Gentlehaler<®> var omtrent henholdsvis 23-30 % og 67-69 %. Medikamentavledet radioaktivitetsdata antydet at systemisk biologisk tilgjengelighet var større etter administrasjon med Gentlehaler<®> i forhold til MDI-administrasjon. Dette kan ha vært resultatet av forsterket lungeavsetning av medikament som følge av anvendelse av en avstandsanordning i Gentlehaler<®>. Gentlehaler<®->anordningen er en MDI-aktuator beskrevet i USP 4972830.
Radioaktivitet ble overveiende utskilt i feces uavhengig av doseform og administrasjonsrute. Ekskresjon av radioaktivitet i urinen var omtrent 25 % for intravenøst og oralt løsningspreparat, 7 % for MDI og 16 % for Gentlehaler og 2 % eller mindre for henholdsvis både neséspray og orale suspensjonspreparater. Disse data viser på denne måte at medikamenter ble godt absorbert når de ble administrert oralt i form av et oppløsningspreparat, men dårlig absorbert etter oral eller internasal administrasjon i form av et suspensjons-preparat .
Utvalgte plasma, urin og fecale ekstrakter ble analysert ved hjelp av "high performance liquid chromotography (HPLC) med radiostrømovervåking for å bestemme metabolittprofiler. Resultatene av disse analyser viste at etter administrasjon av den orale oppløsning var det meste av plas-maaktiviteten forbundet med metabolitter som var mer polare enn tilgjengelige standarder. Omtrent 1,5 % av plasmaradioak-tiviteten etter 3 timer var forbundet med det opphavelige medikament, noe som indikerte omfattende "first-pass" metabolisme og rask inaktivering av leveren. Etter intravenøs administrasjon var i motsetning ca. 39 % av plasmaradioak-tiviteten forbundet med det opphavelige medikament etter 3 timer. Omtrent 12 % og 33 % av plasmaradioaktivitet etter 3 timer var forbundet med opphavelig medikament etter administrasjon av henholdsvis MDI og Gentlehaler. Generelt var plasmakonsentrasjonene av radioaktivitet etter administrasjon ad nasale og orale suspensjonsveier for lave for metabolit-tprof ilering.,
HPLC/radiostrøm-analyser av ekstrakter fra både urin og feces etter administrasjon både intravenøst og av oral oppløsning viste at all radioaktivitet var forbundet med metabolitter som var mer polare enn det opprinnelige medikament. Analyser av urinprøver erholdt fra testpersoner som mottok <3>H-MF fra Gentlehaler viste også at all radioaktivitet var forbundet med metabolitter som var mer polare enn det opphavelige medikament. Analyser av fecale ekstrakter etter administrasjon av nasalt spray-, oralt suspensjons- og in-halerings- (MDI og Gentehaler) preparater, viste imidlertid hovedsakelig tilstedeværelse av mometasonfuroat trolig som følge av uabsorbert medikament som var svelget. Hydrolyse av plasma og urin ble utført med et enzympreparat inneholdende både p-glukuronidase og arylsulfatase. Disse eksperimenter ga moderate forandringer i HPLC metabolittprofilene som var overensstemmende med den hydrolytiske frigjøring av konjugerte metabolitter.
Prosentvis dose i form av tritiumert vann i kroppen var estimert fra destillasjonseksperimenter med urin til å være ca. 3,7 % etter intravenøs- og 2,9 % etter oral løsnings-dosering.
På bakgrunn av dette ble det antatt at mindre enn 4 % av tritiummerkingen var byttet ut med kroppsvann etter administrering av <3>H-MF til frivillige menn.
Resultatet av disse medikamentmetabolisme/kliniske farmakologiske undersøkelser viste at: 1. Medikamentavledet radioaktivitet var fullstendig absorbert når 3H-MF ble gitt oralt i form av en oppløsning til frivillige menn. Absolutt biologisk tilgjengelighet av ufor-andret mometasonfuroat var svært lav (mindre en ca. 1 %) som følge av omfattende "first-pass" metabolisme. 2. Medikamentavledet radioaktivitet ble moderat absorbert etter oral inhalering av <3>H-MF ved hjelp av dosemåleinhalereren (23-30 %) og Gentlehaler<®> (67-69 %). 3. Absorpsjon av medikamentavledet radioaktivitet etter administrasjon av <3>H-MF neséspray og oralt suspensjons-preparat var ca. 8 %. 4. Plasmakonsentrasjonene av uendret mometasonfuroat kunne ikke bli bestemt etter administrering ved oral inhalering i form av en suspensjon fra en MDI eller en Gentlehaler eller ved nasal inhalering av en vandig suspensjon av mometasonfuroatmonohydrat fra en nesesprayenhet eller ved oral svelging av en vandig suspensjon av monohydratet etter som plasmakonsentrasjonene av total radioaktivitet var for lave for metabolittprofilering. 5. Mometasonfuroat ble kraftig metabolisert etter alle administreringsruter.
Som vist i Tabell 2 tyder radioaktivitet fra <3>H-MF på at systemisk absorpsjon var større fra en oralt svelget løs-ning (ca. 100 %) enn fra en oralt svelget suspensjon eller en intranasalt inhalert suspensjon (8 %). Mometasonfuroat var målbart til stede i plasma ved metabolittprofilering etter administrasjon av medikamentet ved intravenøs injeksjon eller
administrasjon i form av en doseløsningsform, men ikke etter administrasjon av orale eller nasale suspensjoner. Utskillelse av radioaktivitet i urin etter dosering med oppløsningspre-paratet var likeledes høyere (25 %) enn etter dosering med neséspray eller oral suspensjon (2 %). Total gjenvinning eller radioaktivitet i urin og feces var henholdsvis 87 % og 75 %, idet det meste av radioaktiviteten ble utskilt i feces. Etter intravenøs dosering var den totalt utskilte radioaktivitet 78 % med 24 % utskilt i urin og 54 % utskilt i feces.
Claims (7)
1. Anvendelse av en vandig suspensjon av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for behandling av allergisk eller årstidsbestemt rhinitt.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori medikamentet er ment for daglig behandling én gang pr. dag av allergisk eller årsbestemt
rhinitt.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori medikamentet er ment for behandling av årsbestemt, allergisk rhinitt.
4. Anvendelse av en vandig suspensjon av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for behandling av astma.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvori medikamentet er ment for daglig behandling én gang pr. dag av astma.
6. Anvendelse av en vandig suspensjon av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske sykdommer i de øvre og nedre luftveier.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori medikamentet er ment for daglig behandling én gang pr. dag av sykdommer i de øvre og nedre luftveier.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18837294A | 1994-01-27 | 1994-01-27 | |
| PCT/US1995/000550 WO1995020393A1 (en) | 1994-01-27 | 1995-01-26 | Use of mometasone furoate for treating airway passage and lung diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO963132D0 NO963132D0 (no) | 1996-07-26 |
| NO963132L NO963132L (no) | 1996-09-26 |
| NO314535B1 true NO314535B1 (no) | 2003-04-07 |
Family
ID=22692858
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19963132A NO314535B1 (no) | 1994-01-27 | 1996-07-26 | Anvendelse av en vandig suspensjon av mometasonfuroat for fremstilling av et medikament for behandling av allergisk eller arstidsbestemt rhinitt, samt behandling av astma og inflammatoriske sykdommer i de ovre og nedre luftveier |
| NO20025002A NO328698B1 (no) | 1994-01-27 | 2002-10-17 | Anvendelse av mometasonfuroat for fremstilling av et torrpulverinhaleringsmedikament for behandling av sykdommer i de ovre eller nedre luftveier eller lunger |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20025002A NO328698B1 (no) | 1994-01-27 | 2002-10-17 | Anvendelse av mometasonfuroat for fremstilling av et torrpulverinhaleringsmedikament for behandling av sykdommer i de ovre eller nedre luftveier eller lunger |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (6) | EP0740550B1 (no) |
| JP (6) | JP3480736B2 (no) |
| KR (1) | KR100234864B1 (no) |
| CN (4) | CN100358528C (no) |
| AT (5) | ATE531364T1 (no) |
| AU (1) | AU691880B2 (no) |
| CA (1) | CA2182086C (no) |
| CO (1) | CO4340692A1 (no) |
| CY (2) | CY2616B2 (no) |
| CZ (1) | CZ219196A3 (no) |
| DE (1) | DE69526425T2 (no) |
| DK (3) | DK2156840T3 (no) |
| ES (3) | ES2369516T3 (no) |
| FI (2) | FI122395B (no) |
| HK (5) | HK1040911B (no) |
| HU (1) | HU227837B1 (no) |
| IL (1) | IL112459A (no) |
| MX (1) | MX9602246A (no) |
| MY (1) | MY114665A (no) |
| NO (2) | NO314535B1 (no) |
| NZ (1) | NZ279979A (no) |
| PE (1) | PE44995A1 (no) |
| PL (1) | PL315575A1 (no) |
| PT (3) | PT1174138E (no) |
| SG (1) | SG47387A1 (no) |
| SK (1) | SK283338B6 (no) |
| TW (1) | TW329387B (no) |
| WO (1) | WO1995020393A1 (no) |
| ZA (1) | ZA95637B (no) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE44995A1 (es) * | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
| DE69731473T2 (de) * | 1996-05-09 | 2005-10-27 | Amrad Operations Pty. Ltd., Richmond | Verwendung von steroiden zur behandlung von asthma und atemwegerkrankungen |
| CA2263905C (en) * | 1996-08-29 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations |
| US6068832A (en) * | 1996-08-29 | 2000-05-30 | Schering Corporation | Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| HU226671B1 (en) * | 1997-03-20 | 2009-06-29 | Schering Corp | Preparation of powder agglomerates |
| ATE216244T1 (de) * | 1997-10-09 | 2002-05-15 | Schering Corp | Mometasonfuroat-suspensionen zum zerstäuben |
| MY133181A (en) * | 1998-09-10 | 2007-10-31 | Schering Corp | Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines |
| GB9904919D0 (en) | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SE9900833D0 (sv) * | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Astra Ab | Novel combination |
| WO2001026658A2 (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Schering Corporation | Topical nasal treatment using desloratadine |
| AR029189A1 (es) * | 1999-11-02 | 2003-06-18 | Smithkline Beecham Corp | Uso de un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y un corticoesteroide antiinflamatorio en forma combinada, separadamente o separadamente secuencial para la preparacion de un medicamento |
| GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2417973A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration |
| CN1481246A (zh) | 2000-12-22 | 2004-03-10 | SS��ҩ��ʽ���� | 炎症性呼吸道疾病的预防/治疗剂 |
| GB0207906D0 (en) | 2002-04-05 | 2002-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Formoterol and mometasone aerosol formulations |
| US20050148563A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-07-07 | Schering Corporation | Pulmonary disease treatment |
| WO2005037245A2 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Direct-Haler A/S | A multiple route medication for the treatment of rhinitis and asthma |
| JP2007509941A (ja) * | 2003-10-28 | 2007-04-19 | グラクソ グループ リミテッド | ラクトース無水物を用いる吸入医薬製剤およびその投与方法 |
| ES2340777T3 (es) * | 2004-01-21 | 2010-06-09 | Schering Corporation | Metodo de tratamiento de la rinosinusitis aguda. |
| WO2006043655A1 (ja) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 吸入用医薬組成物 |
| US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US20090131386A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-21 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| WO2009064458A2 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| EP2309858A4 (en) | 2008-07-31 | 2011-09-14 | Dekel Pharmaceuticals Ltd | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES |
| HUE051538T2 (hu) * | 2008-08-20 | 2021-03-01 | Univ California | Kortikoszteroidok a gyomor-bél traktus gyulladásos betegségeinek kezelésére |
| JP2012505236A (ja) * | 2008-10-10 | 2012-03-01 | シェーリング コーポレイション | コルチコステロイド組成物およびそれの治療方法 |
| US9937189B2 (en) | 2013-09-13 | 2018-04-10 | Glenmark Specialty S.A. | Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine |
| US9370483B2 (en) | 2013-09-13 | 2016-06-21 | Glenmark Specialty S.A. | Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine |
| US10758550B2 (en) | 2013-10-04 | 2020-09-01 | Glenmark Specialty S.A. | Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine |
| JP6419195B2 (ja) | 2013-10-04 | 2018-11-07 | グレンマーク・スペシャルティー・エスエー | モメタゾンおよびオロパタジンの組み合わせを使用するアレルギー性鼻炎の治療 |
| US10548907B2 (en) | 2013-10-04 | 2020-02-04 | Glenmark Specialty S.A. | Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine |
| US10016443B2 (en) | 2013-10-04 | 2018-07-10 | Glenmark Specialty S.A. | Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine |
| US10653661B2 (en) | 2013-10-04 | 2020-05-19 | Glenmark Specialty S.A. | Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine |
| US11679210B2 (en) | 2014-10-03 | 2023-06-20 | Glenmark Specialty S.A. | Dispensing device and pharmaceutical composition for the treatment of rhinitis |
| CN107260665B (zh) * | 2016-04-08 | 2021-03-30 | 天津金耀集团有限公司 | 一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物 |
| JP7391026B2 (ja) | 2018-02-23 | 2023-12-04 | グレンマーク・スペシャルティー・エスエー | モメタゾン及びオロパタジンの組み合わせを用いた小児対象におけるアレルギー性鼻炎の治療 |
| CN113933415B (zh) * | 2021-09-30 | 2023-03-24 | 北京阳光德美医药科技有限公司 | 一种hplc-ms/ms测定人血浆中糠酸酯浓度的方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3260474D1 (en) | 1981-02-02 | 1984-09-06 | Schering Corp | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR890000664B1 (ko) * | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| US4731447A (en) | 1985-05-13 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof |
| US4972830A (en) | 1985-07-31 | 1990-11-27 | Vortran Medical Technology, Inc. | Inhalation device and method |
| US4873335A (en) | 1986-03-12 | 1989-10-10 | Schering Corporation | 3-phenethyl-2-benzene-amides or aza-derivatives thereof |
| US4910192A (en) * | 1987-12-04 | 1990-03-20 | Sri International | Topically active steroidal anti-inflammatory agents |
| WO1990013327A1 (en) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Riker Laboratories, Inc. | Dry powder inhalation device |
| DE69131867T2 (de) * | 1990-03-23 | 2000-05-18 | Minnesota Mining & Mfg | Anwendung von löslichen fluorhaltigen Tensiden zur Herstellung von Aerosol-Präparaten mit dosierter Abgabe |
| WO1992004365A1 (en) | 1990-09-10 | 1992-03-19 | Schering Corporation | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions |
| WO1992006706A1 (en) * | 1990-10-16 | 1992-04-30 | John Lezdey | Treatment of inflammation |
| CA2094266C (en) * | 1990-10-18 | 1999-06-01 | Robert K. Schultz | Aerosol formulations of beclomethasone-17,21-dipropionate |
| GB9105705D0 (en) * | 1991-03-18 | 1991-05-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| ATE134509T1 (de) * | 1991-06-10 | 1996-03-15 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungen |
| EP1277467B1 (en) * | 1991-06-10 | 2006-09-20 | Schering Corporation | Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations |
| KR970006097B1 (ko) * | 1991-06-26 | 1997-04-23 | 쉐링 코포레이션 | 분말 약제용 흡입 장치 |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IL104068A (en) * | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
| AU663906B2 (en) * | 1991-12-12 | 1995-10-26 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| CA2455115C (en) * | 1991-12-12 | 2008-05-27 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
| ES2099428T3 (es) * | 1992-03-10 | 1997-05-16 | Fisons Plc | Composiciones farmaceuticas para inhalacion. |
| GB9207400D0 (en) * | 1992-04-02 | 1992-05-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel use |
| PE44995A1 (es) * | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
-
1995
- 1995-01-24 PE PE1995260142A patent/PE44995A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-01-26 CN CNB951913603A patent/CN100358528C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 CA CA002182086A patent/CA2182086C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 WO PCT/US1995/000550 patent/WO1995020393A1/en active Application Filing
- 1995-01-26 AT AT02001144T patent/ATE531364T1/de active
- 1995-01-26 DK DK09007995.5T patent/DK2156840T3/da active
- 1995-01-26 KR KR1019960704076A patent/KR100234864B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 CN CNB2004100324736A patent/CN100441192C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 ES ES09007995T patent/ES2369516T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 AU AU17271/95A patent/AU691880B2/en not_active Expired
- 1995-01-26 EP EP95909242A patent/EP0740550B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 AT AT01119614T patent/ATE525075T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 PT PT01119613T patent/PT1174138E/pt unknown
- 1995-01-26 EP EP01119615A patent/EP1192946A1/en not_active Ceased
- 1995-01-26 EP EP01119614A patent/EP1174139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 CZ CZ962191A patent/CZ219196A3/cs unknown
- 1995-01-26 EP EP02001144A patent/EP1201242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 AT AT01119613T patent/ATE518520T1/de active
- 1995-01-26 PT PT95909242T patent/PT740550E/pt unknown
- 1995-01-26 SG SG1996000423A patent/SG47387A1/en unknown
- 1995-01-26 AT AT95909242T patent/ATE216243T1/de active
- 1995-01-26 JP JP52007495A patent/JP3480736B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 DK DK95909242T patent/DK0740550T3/da active
- 1995-01-26 NZ NZ279979A patent/NZ279979A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 AT AT09007995T patent/ATE519489T1/de active
- 1995-01-26 PT PT09007995T patent/PT2156840E/pt unknown
- 1995-01-26 CO CO95002738A patent/CO4340692A1/es unknown
- 1995-01-26 IL IL11245995A patent/IL112459A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 CN CNA2007101867146A patent/CN101164542A/zh active Pending
- 1995-01-26 ES ES95909242T patent/ES2173947T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 PL PL95315575A patent/PL315575A1/xx unknown
- 1995-01-26 EP EP01119613A patent/EP1174138B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 EP EP09007995A patent/EP2156840B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 CN CNA2007101867131A patent/CN101156860A/zh active Pending
- 1995-01-26 DK DK01119613.6T patent/DK1174138T3/da active
- 1995-01-26 SK SK822-96A patent/SK283338B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 ZA ZA95637A patent/ZA95637B/xx unknown
- 1995-01-26 ES ES01119613T patent/ES2368827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 TW TW084100705A patent/TW329387B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 HU HU9602043A patent/HU227837B1/hu unknown
- 1995-01-26 DE DE69526425T patent/DE69526425T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 MX MX9602246A patent/MX9602246A/es active IP Right Grant
- 1995-01-27 MY MYPI95000213A patent/MY114665A/en unknown
-
1996
- 1996-07-12 FI FI962828A patent/FI122395B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 NO NO19963132A patent/NO314535B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-30 JP JP10340817A patent/JPH11286447A/ja not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-27 HK HK02101490.1A patent/HK1040911B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 HK HK02101491.0A patent/HK1040912A1/zh unknown
- 2002-04-08 HK HK02102575.7A patent/HK1040918A1/zh unknown
- 2002-05-21 HK HK02103767.3A patent/HK1041829A1/zh unknown
- 2002-10-17 NO NO20025002A patent/NO328698B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-03 JP JP2003158657A patent/JP2003313128A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-10-19 JP JP2007273211A patent/JP2008031184A/ja not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-07-02 JP JP2008174020A patent/JP5247265B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-03-31 HK HK10103328.5A patent/HK1135331A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-08 FI FI20115742A patent/FI123580B/fi not_active IP Right Cessation
- 2011-10-27 CY CY1100006A patent/CY2616B2/xx unknown
- 2011-10-27 CY CY1100007A patent/CY2617B2/xx unknown
- 2011-11-09 JP JP2011245814A patent/JP2012036222A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5889015A (en) | Use of mometasone furoate for treating lower airway passage and lung diseases | |
| EP1201242B1 (en) | Use of mometasone furoate in an adjuvant therapy | |
| JP2004507494A (ja) | サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンとの合剤の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP Free format text: NEW ADDRESS: 126 EAST LINCOLN AVENUE, US-NJ07065 RAHWAY, US |
|
| MK1K | Patent expired |