ES2340777T3 - Metodo de tratamiento de la rinosinusitis aguda. - Google Patents
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Abstract
Uso de partículas aerosolizadas de furoato de mometasona para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la rinosinusitis aguda de las vías respiratorias superiores en pacientes aquejados de dicha enfermedad, sin la administración simultánea de un antibiótico, donde la composición se formula para la administración al menos una vez al día en las superficies de dichas vías de dichos pacientes de una cantidad de partículas aerosolizadas de furoato de mometasona eficaz para tratar dicha enfermedad.
Description
Método de tratamiento de la rinosinusitis
aguda.
Prácticamente todas las personas se ven
ocasionalmente afectadas por infecciones agudas del tracto
respiratorio superior, exacerbación de alergias agudas o crónicas
de la nariz y/o rinosinusitis no alérgica aguda o crónica.
Habitualmente provocan molestias e incomodidad significativas en
personas aquejadas de dichas afecciones. Todos estos trastornos se
caracterizan por una inflamación intensa de las membranas nasales.
Varios síntomas que, al menos en parte, contribuyen a las molestias
e incomodidad asociadas con el resfriado común u otros síntomas de
rinosinusitis incluyen con frecuencia uno o más de los siguientes:
congestión nasal, exudado retronasal, sentido del olfato
disminuido, taponamiento de oídos, cefalea, dolor de garganta,
malestar, dolor muscular y articular, fatiga, tos, congestión
torácica, fiebre, escalofríos y enfermedades gastrointestinales. Se
ha realizado una investigación considerable a lo largo de los años
con el objetivo de reducir la incidencia y la duración de los
síntomas asociados con alergias y resfriados comunes, y de suprimir
o eliminar sus síntomas acompañantes.
La causa más común de rinosinusitis aguda es un
catarro vírico o gripe que infecta el tracto respiratorio superior
y causa obstrucción. Muchas veces, esta obstrucción crea un entorno
que es hospitalario para bacterias. La rinosinusitis bacteriana
sigue habitualmente a una infección vírica o rinitis alérgica. La
terapia antibacteriana es el tratamiento convencional para la
rinosinusitis aguda, a pesar del hecho de que la inflamación está
causada habitualmente por patógenos virales. La amoxicilina u otros
antibióticos se usan normalmente como terapia de primera línea para
la rinosinusitis aguda.
La terapia complementaria para la rinosinusitis
aguda extrahospitalaria incluye descongestivantes orales,
antitusígenos, antihistamínicos y agentes antiinflamatorios
esteroideos y no esteroideos administrados por vía oral o tópica.
En un estudio, un Pulverizador Nasal de Furoato de Mometasona, como
tratamiento complementario con un antibiótico oral, mejoraba
significativamente los síntomas de rinosinusitis. Nayak et
al., Ann. All. Asthma Immunol. Sep 2002; 89 (3):
271-8; véase también Charous et al., J. All.
Clin. Immunology, (105) S210 (2000).
Debido a las diversas y complejas causas de
rinosinusitis aguda, existe la necesidad de métodos nuevos y
mejorados para tratar esta enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, se describe un uso de acuerdo
con la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El furoato de mometasona es un corticosteroide
autorizado para uso dermatológico tópico para tratar manifestaciones
inflamatorias y/o pruriginosas de dermatosis sensibles a
corticosteriodes. El compuesto puede prepararse de acuerdo con los
procedimientos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº
4.472.393, 4.731.447, 4.873.335, 5.837.669 y 6.127.353.
La mometasona es un esteroide tópicamente activo
que no está fácilmente biodisponible que proporcionaría una ventaja
terapéutica sobre otros corticosteroides tópicamente activos que
están más sistémicamente biodisponibles y que también sería
superior a cualquier corticosteroide administrado por vía oral
mediante la deglución de, por ejemplo, una solución, comprimido o
cápsula. Está disponible en el mercado como un pulverizador para
administración intranasal con el nombre de Nasonex®. El uso de
mometasona para el tratamiento de enfermedades pulmonares y de las
vías respiratorias se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº
6.677.323, 6.677.322, 6.365.581, 6.187.765, 6.068.832. 6.057.307,
5.889.015, 5.837.699 y 5.474.759.
Aunque los corticosteriodes han sido eficaces en
el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias tales como
asma, dicho tratamiento con corticosteroides puede causar a menudo
efectos secundarios sistémicos tales como supresión de la función
del eje
hipotalámico-hipofisario-adrenocortical
("HHA") por reducción de la producción de corticotropina
(ACTH), que a su vez conduce a una secreción de cortisol reducida
por la glándula adrenal.
El furoato de mometasona presenta efectos
antiinflamatorios superiores en el tratamiento de enfermedades de
las vías respiratorias tales como rinitis alérgica por acción sobre
las superficies de las vías respiratorias superiores, al tiempo que
tiene un efecto sistémico sustancialmente mínimo. La minimización
sustancial del efecto sistémico del furoato de mometasona
administrado por vía intranasal se ha medido por generación de
perfiles de metabolitos mediante Cromatografía Líquida de Alto
Rendimiento (HPLC) de la radiactividad en plasma del furoato de
mometasona, su metabolismo de primer paso sustancialmente completo
(>98%) y por una reducción mínima en los niveles de secreción de
cortisol.
\newpage
La expresión "índice terapéutico", como se
usa en este documento, se refiere a la relación de la eficacia
local respecto a la seguridad sistémica. La seguridad sistémica de
dichos corticosteroides se mide habitualmente por la función del
eje HHA; otras medidas del efecto sistémico incluyen, por ejemplo,
mediciones de la supresión del crecimiento, de la densidad ósea y
del grosor de la piel.
Además del magnífico perfil de seguridad
presentado por el furoato de mometasona administrado a pacientes
con rinosinusitis aguda de acuerdo con la presente invención, el
furoato de mometasona también presenta un nivel de eficacia
inesperadamente superior en el tratamiento de la rinitis y
rinosinusitis aguda al que sugeriría el magnífico perfil de
seguridad.
Los dispositivos que se encuentran útiles para
proporcionar cantidades medidas sustancialmente no sistémicamente
biodisponibles de furoato de mometasona aerosolizado o composiciones
farmacéuticas aerosolizadas del mismo para su administración oral
en las vías respiratorias y pulmones por inhalación oral, o por vía
intranasal por inhalación, incluyen inhaladores de dosis medida
presurizados ("MDI") que suministran partículas aerosolizadas
suspendidas en propulsores de clorofluorocarburos tales como
CFC-11, CFC-12, o los propulsores
que no son de clorofluorocarburos o alternativos, tales como los
fluorocarburos HFC-134A o HFC-227
con o sin tensioactivos y agentes de unión adecuados; inhaladores
de polvo seco, activados por la respiración o suministrados por
presión de aire o gas, tales como el inhalador de polvo seco
descrito en la Solicitud de Patente de Internacional de Schering
Corporation Nº PCT/US92/05225, publicada el 7 de enero de 1993, así
como el TURBUHALER® (disponible en Astra Pharmaceutical Products,
Inc.) o el ROTAHALER® (disponible en Allen & Hanburys), que
pueden usarse para administrar el furoato de mometasona
aerosolizado como un polvo finamente molido en grandes agregados
solos o en combinación con algún vehículo farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, lactosa; y nebulizadores. La inhalación de
fármacos aerosolizados mediante el uso de nebulizadores e
inhaladores de dosis medida, tales como los usados para suministrar
el aerosol para inhalación Nasonex® (disponible en Schering
Corporation, Kenilworth, N. J.), se describe en Remington
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. Easton, Pa., 15ª Ed.
Capítulo 99, páginas
1910-1912.
1910-1912.
El furoato de mometasona también puede
administrarse en cantidades medidas específicas en forma de una
suspensión acuosa mediante el uso de un frasco pulverizador de
bomba, tal como los frascos usados para suministrar la
pulverización nasal NASONEX®, así como el frasco pulverizador
descrito en el Depósito de Diseño Industrial de Schering
Corporation DM/026304, registrado por la Hague Union el 1 de junio
de 1993 (ambos están disponibles en Schering Corporation). Las
composiciones de suspensión acuosa de la presente invención pueden
prepararse por mezcla del furoato de mometasona (que puede estar en
forma de furoato de mometasona monohidrato) con agua u otros
excipientes farmacéuticamente aceptables. Véase la Solicitud
Internacional Nº PCT/US91/06249, especialmente los Ejemplos
1-5 para la preparación de furoato de mometasona
monohidrato y suspensiones acuosas que lo
contienen.
contienen.
Las suspensiones acuosas de la invención pueden
contener de aproximadamente 0,10 a 10,0 mg, preferiblemente de 0,1
a 10,0 mg de furoato de mometasona monohidrato por gramo de
suspensión. Las composiciones de suspensión acuosa de acuerdo con
la presente invención pueden contener, entre otros, agua, adyuvantes
y/o uno o más de los excipientes, tales como: agentes de
suspensión, por ejemplo, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa,
humectantes, por ejemplo, glicerina y propilenglicol; ácidos, bases
o sustancias tamponantes para ajuste del pH, por ejemplo, ácido
cítrico, citrato sódico, ácido fosfórico, fosfato sódico, así como
mezclas de tampones citrato y fosfato; tensioactivos, por ejemplo,
polisorbato 80; y conservantes antimicrobianos, por ejemplo,
cloruro de benzalconio, alcohol feniletílico y sorbato de potasio.
La pulverización puede estar perfumada o no perfumada.
Basándose en el juicio del médico adjunto, la
cantidad de furoato de mometasona administrada y el régimen de
tratamiento usado dependerán, por supuesto, de la edad, sexo e
historia médica del paciente que se trate, de la gravedad de la
afección específica y de la tolerancia del paciente al régimen de
tratamiento según se demuestre por la toxicidad local (por ejemplo,
irritación y/o sangrado nasal) y por efectos secundarios sistémicos
(por ejemplo, nivel de cortisol). El cortisol (también denominado
hidrocortisona) es el glucocorticosteroide natural principal
elaborado por la corteza suprarrenal.
Para el tratamiento de la rinosinusitis aguda,
la cantidad sustancialmente no sistémicamente biodisponible de
furoato de mometasona que puede administrarse como una suspensión
acuosa o polvo seco está en el intervalo de aproximadamente 10 a
5000 \mug ("\mug")/día, de 10 a 4000 \mug/día, 10 a 2000
\mug/día, de 25-1000 \mug/día, de 25 a 400
\mug/día, de 25-200 \mug/día, de
25-100 \mug/día o de 25-50
\mug/día en dosis individuales o divididas.
En el tratamiento de la rinitis alérgica y no
alérgica, la suspensión acuosa de furoato de mometasona puede
administrarse por vía intranasal por inserción de un dispositivo
apropiado (tal como el frasco pulverizador de bomba usado para
suministrar la pulverización nasal NASONEX AQ®, así como el frasco
pulverizador descrito en el Depósito de Diseño Industrial de
Schering Corporation DM/026304 registrado el 1 de junio de 1993) en
cada orificio nasal. Después, el fármaco activo se expele
(dispositivo de pulverización nasal) o podría inhalarse por vía
nasal (aspirarse por la nariz) como un polvo. La eficacia se evalúa
generalmente de una forma doblemente a ciegas por una reducción en
los síntomas nasales (por ejemplo, estornudo, picor, congestión y
exudado). Otras mediciones objetivas (por ejemplo, resistencia y
flujo nasal máximo) pueden usarse como índices de apoyo de la
eficacia.
Pueden usarse los intervalos de dosificación
siguientes del furoato de mometasona: (1) para inhaladores de dosis
medida con CFC convencionales o propulsores alternativos,
aproximadamente de 10 a 5000 \mug/día o de 10 a 4000 \mug/día o
de 10 a 2000 \mug/día, o de 50 a 1000 \mug/día o de 25 a 1000
\mug/día, o de 25 a 400 \mug/día o de 25 a 200 \mug/día, o de
25-50 \mug/día; el intervalo de dosificación
preferido es de 50 a 1000 \mug al día y las dosificaciones
preferidas son de 25, 100, 200 y 250 \mug, administrados en de
una a cuatro descargas; preferiblemente de 1 a 3 descargas una vez
al día; (2) para el inhalador de polvo seco - aproximadamente de 10
a 5000 \mug/día o de 10-4000 \mug/día o de
10-2000 \mug/día o de 25-1000
\mug/día o de 25-400 \mug/día o de
25-200 \mug/día o de 50-200
\mug/día o de 25-50 \mug/día de furoato de
mometasona anhidro; el intervalo de dosificación preferido del
furoato de mometasona anhidro en el inhalador de polvo seco es de
50 a 600 \mug al día, más preferiblemente de 100 a 600 \mug al
día, y las dosificaciones preferidas son de 50, 100, 200 y 250
\mug, administradas en de una a tres descargas una vez al día;
típicamente la unidad de inhalador de dosis medida contendrá 120
dosis; (3) para una suspensión acuosa para inhalación, la
dosificación preferida variaba de 25 a 800 \mug/100 \mul y las
dosificaciones son de 25, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250,
300, 400, 500 y 800 \mug/100 \mul de furoato de mometasona en
una sola dosis o en dosis divididas. Se ha descubierto que la
suspensión acuosa de furoato de mometasona es segura y eficaz para
tratar la rinitis alérgica, por ejemplo, rinitis alérgica
estacional, de 25 \mug hasta 1600 \mug administrados una vez al
día; el intervalo de dosificación preferido es de
25-800 \mug al día, aunque típicamente no se
encuentran mejoras en el tratamiento por encima de 400 \mug al
día. Las dosificaciones más preferidas son de 25, 50 y 100 \mug
administrados dos veces en cada orificio nasal, una vez al día,
para una dosis total una vez al día de 100, 200 y 400 \mug.
Típicamente, pueden echarse 2-4 de una suspensión
de furoato de mometasona monohidrato en un recipiente nebulizador de
plástico y el paciente inhalará durante 2-10
minutos. La dosificación total introducida en dicho recipiente
estaría en el intervalo de 300-3000 \mug.
En un aspecto preferido de esta invención, el
furoato de mometasona anhidro puede mezclarse con un excipiente
seco, por ejemplo, lactosa seca para su uso en el inhalador de polvo
seco. La proporción de furoato de mometasona:lactosa seca varía
ampliamente de 1:19 a 1:0 y, preferiblemente, es de 1:19 a 1:4.
Típicamente, el intervalo de dosificación del furoato de mometasona
anhidro adecuado es de 25 a 600 \mug administrados una vez al día.
Las dosificaciones de furoato de mometasona preferidas para mezclar
con lactosa seca son de 25, 100, 200 y 250 \mug, que se
administran en de una a tres descargas al día. La dosis combinada
preferida de furoato de mometasona:lactosa es de 500 \mug para
cada dosis. Por ejemplo, para la proporción preferida de 1:19 se
mezclan 25 \mug de furoato de mometasona anhidro con 475 \mug
de lactosa anhidra, y para la proporción preferida de 1:4, se
mezclan 100 \mug de furoato de mometasona anhidro con 400 \mug
de lactosa anhidra para producir la dosis de 500 \mug de la
mezcla de furoato de mometasona:lactosa.
El régimen de dosificación variará de cuatro
veces al día a dos veces al día a una vez al día. Se prevé sin
embargo que el índice terapéutico superior del furoato de mometasona
dará como resultado un tratamiento eficaz de pacientes mediante una
dosificación una vez al día incluso al inicio de los métodos de esta
invención.
Para cualquier vía de administración pueden
usarse dosis divididas o individuales. Por ejemplo, cuando se usa
un inhalador de dosis medida para administrar, por ejemplo, 500
\mug de furoato de mometasona aerosolizado, una vez al día se
usarían normalmente 250 \mug para administrar el fármaco
aerosolizado.
Cuando se usa un recipiente nebulizador para
administrar, por ejemplo, 200 \mug al día de una suspensión
acuosa de furoato de mometasona, normalmente se usarían dos
opresiones del recipiente de 50 \mug en cada orificio nasal para
administrar el fármaco.
Cuando el inhalador de dosis medida se usa para
administrar, por ejemplo, 200 \mug de furoato de mometasona
anhidro, normalmente se usarían dos descargas de 500 \mug de una
mezcla de 100 \mug de furoato de mometasona y 400 \mug de
lactosa una vez al día para administrar el fármaco aerosolizado.
La invención se describirá adicionalmente con
respecto al siguiente ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se llevó a cabo un estudio de Fase 2
multinacional en múltiples centros, aleatorizado, con doble placebo,
doblemente a ciegas, de dosis variable con 4 cuatro grupos en
paralelo. Había tres regímenes de tratamiento: la pulverización
nasal de furoato de mometasona 200 \mug se administró una vez al
día; la pulverización nasal de furoato de mometasona 200 \mug
también se administró dos veces al día; se administró amoxicilina
500 mg tres veces al día. Los tres se administraron frente a
placebo. Los regímenes se administraron a sujetos de 12 años de
edad o mayores con rinosinusitis aguda que se había diagnosticado
clínicamente con síntomas presentes durante 7 días o más y 28 días
o menos. Se incluyeron sujetos con una puntuación de síntomas
importantes (suma de síntomas -dolor facial, rinorrea, exudado
retronasal, cefalea sinusal, congestión nasal- cada uno puntuado de
0 -ninguno- a 3 -grave) superior a o igual a 5 y menor de o igual 12
en las medidas basales, puntuándose menos de o igual a 3 síntomas
como graves. Los sujetos con rinosinusitis bacteriana sospechosos de
presencia de fiebre superior a o igual a 101ºF/38,3ºC, con dolor
facial unilateral/dolor dental grave persistente, hinchazón facial
orbitaria o periorbitaria, implicación dental; y/o síntomas que
empeoran después de una mejora inicial se excluyeron del
estudio.
\newpage
La variable de eficacia primaria del estudio era
la puntuación de síntomas importantes real (calculándose
diariamente el promedio para evaluaciones por la mañana y por la
tarde durante 15 días de tratamiento). Se realizó un seguimiento de
los sujetos durante 14 días adicionales para evaluar una posible
recaída. Se obtuvieron los resultados siguientes.
El 65% de los sujetos eran mujeres, el 42%
caucásicos de edades comprendidas entre los 12 y 76 años. Para la
puntuación de síntomas importantes, la Pulverización Nasal de
Furoato de Mometasona 200 \mug dos veces al día mostraba una
eficacia superior frente al placebo (p < 0,001) y frente a la
Amoxicilina (p = 0,002). La Pulverización Nasal de Furoato de
Mometasona 200 \mug una vez al día mostraba una eficacia superior
frente al placebo (p = 0,018), pero no frente a la Amoxicilina. La
Amoxicilina no era diferente del placebo (p = 0,275). La
Pulverización Nasal de Furoato de Mometasona 200 \mug dos veces al
día demostró una mejora en las puntuaciones de los síntomas frente
al placebo comenzando el Día 2 (p \leq 0,037) y frente a la
Amoxicilina comenzando el Día 4 (p \leq 0,012). El tratamiento
fracasó en más sujetos tratados con placebo (n = 27) que con la
Pulverización Nasal de Furoato de Mometasona 200 \mug dos veces al
día (n = 11) (p = 0,017). De los 951 sujetos admitidos en la fase
de seguimiento, 63 sujetos experimentaron reaparición de los
síntomas sin diferencia significativa entre los grupos de
tratamiento. El índice de reaparición era casi idéntico entre la
Pulverización Nasal de Furoato de Mometasona 200 \mug dos veces al
día, el placebo y la Amoxicilina (7,7 y 8%, respectivamente). La
respuesta terapéutica en el punto final era mejor con la
Pulverización Nasal de Furoato de Mometasona 200 \mug dos veces
al día que con el placebo (p = 0,001) o con Amoxicilina (p =
0,013).
115 de los sujetos (15,8%) experimentaron
acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en su mayor
parte de leves a moderados en gravedad, sin diferencias entre
grupos. La epistaxis era el acontecimiento adverso más común
(3,2%-5,1%) seguido de cefalea (1,2%-3,6%).
En conclusión, la Pulverización Nasal de Furoato
de Mometasona 200 \mug dos veces al día demostró una eficacia
superior frente al placebo y la amoxicilina en el tratamiento de la
rinosinusitis aguda extrahospitalaria clínicamente diagnosticada,
mientras que la amoxicilina no era distinta del placebo. La
Pulverización Nasal de Furoato de Mometasona 200 \mug dos veces
al día demostró mejoras en el alivio de los síntomas frente al
placebo y la Amoxicilina, tan pronto como el Día 2 y el Día 4,
respectivamente. Durante la fase de seguimiento, los índices de
reaparición eran similares entre los grupos de tratamiento. Los
acontecimientos adversos descritos eran de leves a moderados, de
baja incidencia y con índices similares entre los grupos.
Un experto en la materia apreciará que pueden
usarse otros corticosteroides dentro del alcance de la presente
invención. Otros corticosteroides para su uso en la presente
invención, sin limitación, incluyen butoxicart, rofleponida,
budesonida, deflazacort, ciclesonida, fluticasona, beclometasona,
loteprednol o triamcinolona. Por ejemplo, cuando el corticosteroide
es fluticasona, puede administrarse a la dosis de 2 pulverizaciones
de 50 \mug de propionato de fluticasona en cada orificio nasal una
vez al día. Como alternativa, puede administrarse a una dosis de
fluticasona de 1 pulverización de 50 \mug de propionato de
fluticasona en cada orificio nasal una vez al día. Cuando el
corticosteroide es triamcinolona, puede administrarse a una dosis de
triamcinolona de 220 \mug al día como dos pulverizaciones en cada
orificio nasal una vez al día. Como alternativa, puede
administrarse a una dosis de 110 \mug al día como una
pulverización en cada orificio nasal una vez al día. Cuando el
corticosteroide es budesonida, la dosis administrada de budesonida
puede ser de 64 \mug al día administrado como una pulverización
por orificio nasal de 32 \mug una vez al día.
Claims (12)
1. Uso de partículas aerosolizadas de furoato de
mometasona para la preparación de una composición farmacéutica para
tratar la rinosinusitis aguda de las vías respiratorias superiores
en pacientes aquejados de dicha enfermedad, sin la administración
simultánea de un antibiótico, donde la composición se formula para
la administración al menos una vez al día en las superficies de
dichas vías de dichos pacientes de una cantidad de partículas
aerosolizadas de furoato de mometasona eficaz para tratar dicha
enfermedad.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicha cantidad de furoato de mometasona varía de aproximadamente 25
\mug a aproximadamente 1600 \mug de partículas aerosolizadas de
furoato de mometasona.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que
dicha cantidad de furoato de mometasona varía de aproximadamente 25
\mug a aproximadamente 800 \mug.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que
dicha cantidad de furoato de mometasona varía de aproximadamente 25
\mug a aproximadamente 400 \mug.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que
dicha cantidad de furoato de mometasona varía de aproximadamente 25
\mug a aproximadamente 200 \mug.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que
dicha cantidad de furoato de mometasona varía de aproximadamente 25
\mug a aproximadamente 100 \mug.
7. El uso de la reivindicación 9, en el que
dicha cantidad de furoato de mometasona es de aproximadamente 100
\mug, 200 \mug o 400 \mug.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicha cantidad de furoato de mometasona se formula para su
administración dos veces al día.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que el
furoato de mometasona es furoato de mometasona monohidrato.
10. El uso de la reivindicación 1, en el que el
furoato de mometasona se formula para su administración en forma de
una suspensión acuosa.
11. El uso de la reivindicación 1, en el que el
furoato de mometasona se formula para su administración en forma de
un polvo seco.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que el
furoato de mometasona es anhidro.
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