PT1711164E - Método de tratamento da rinossinusite aguda - Google Patents

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Description

ΕΡ 1 711 164/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Método de tratamento da rinossinusite aguda"
ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO
Praticamente todas as pessoas são ocasionalmente atingidas por infecções respiratórias superiores agudas, surtos (flare-ups) de alergia aguda ou crónica do nariz e/ou rinossinusite não alérgica aguda ou crónica. As pessoas afectadas por essas condições estão geralmente sujeitas a desconforto e inconveniência significativos. Todos estes distúrbios são caracterizados por inflamação intensa das membranas nasais. Uma série de sintomas que, pelo menos em parte, contribuem para o desconforto e inconveniência associados à constipação comum ou outros sintomas de rinossinusite incluem frequentemente um ou mais dos seguintes: congestão nasal, escorrimento retronasal, diminuição do olfacto, sensação de ouvido tapado, dor de cabeça, garganta inflamada, mal-estar, dores musculares e articulares, fadiga, tosse, congestão no peito, febre, calafrios e doenças gastrointestinais. Têm sido conduzidas investigações consideráveis ao longo dos anos com o objectivo de reduzir a incidência e a duração dos sintomas associados a alergias e a constipações comuns e de suprimir e eliminar os sintomas que as acompanham. A causa mais comum de rinossinusite aguda é uma constipação virai ou gripe que infecta o tracto respiratório superior e causa obstrução. Esta obstrução cria frequentemente um ambiente hospitaleiro para as bactérias. A uma infecção virai ou uma rinite alérgica geralmente segue-se a rinossinusite bacteriana. A terapia antibacteriana é o tratamento padrão para a rinossinusite aguda, apesar do facto de a inflamação ser geralmente causada por patogénios virais. A amoxicilina ou outros antibióticos são habitualmente usados como terapia de primeira linha para a rinossinusite aguda. A terapia adjuvante para a rinossinusite aguda contraída na comunidade inclui descongestionantes orais, antitússicos, anti-histamínicos e agentes anti-inflamatórios esteróides e 2 ΕΡ 1 711 164/ΡΤ não esteróides entregues por via oral ou tópica. Num estudo, o Furoato de Mometasona em Pulverizador Nasal, como tratamento adjuvante com um antibiótico oral, melhorou significativamente os sintomas de rinossinusite. Nayak, et al., Ann. All. Asthma Immunol. 2002 Set.; 89(3): 271-8; veja-se também Charous et al., J. All. Clin. Immunology, (105) S210 (2000).
Devido às causas complexas e diversificadas da rinossinusite aguda, existe uma necessidade de métodos novos e melhorados para o tratamento desta doença.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Consequentemente, divulga-se uma utilização de acordo com a reivindicação 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O furoato de mometasona é um corticosteróide aprovado para utilização dermatológica tópica no tratamento de manifestações inflamatórias e/ou pruriginosas de dermatoses responsivas a corticosteróides. O composto pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos nas Patentes U.S. 4 472 393, 4 731 447, 4 873 335, 5 837 699 e 6 127 353. A mometasona, sendo um esteróide topicamente activo que não está prontamente biodisponivel, proporcionará uma vantagem terapêutica sobre outros corticosteróides topicamente activos que estão mais sistematicamente biodisponíveis e será também superior a qualquer corticosteróide administrado oralmente pela ingestão oral de, por exemplo, uma solução, um comprimido ou uma cápsula. Está comercialmente disponível na forma de um pulverizador para administração intranasal com o nome Nasonex®. A utilização de mometasona para o tratamento de doenças dos pulmões e das vias aéreas é divulgada nas Patentes U.S. 6 677 323, 6 677 322, 6 365 581, 6 187 765, 6 068 832, 6 057 307, 5 889 015, 5 837 699 e 5 474 759.
Embora os corticosteróides tenham sido eficazes no tratamento de doenças das vias aéreas como a asma, este tratamento com corticosteróides pode frequentemente causar efeitos secundários sistémicos como a supressão da função do 3 ΕΡ 1 711 164/ΡΤ eixo hipotalâmico-hipofisário-supra-renal ("ΗΡΑ") pela redução da produção de corticotrofina (ACTH), que por sua vez conduz a uma secreção reduzida de cortisol pela glândula supra-renal. 0 furoato de mometasona exibe efeitos anti-inflamatórios superiores no tratamento de doenças das vias aéreas como a rinite alérgica por actuação nas superfícies das vias aéreas superiores com um efeito sistémico substancialmente mínimo. A minimização substancial do efeito sistémico do furoato de mometasona administrado por via intranasal foi medida pelo perfil de metabolitos da radioactividade plasmática do furoato de mometasona mediante Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC), o seu metabolismo de primeira passagem no fígado substancialmente completo (>98%) e mediante uma redução mínima nos níveis de secreção de cortisol. 0 termo "índice terapêutico", como aqui utilizado, significa a razão entre eficácia local e segurança sistémica. A segurança sistémica destes corticosteróides é medida geralmente pela função do eixo HPA; outras medidas de efeito sistémico incluem, por exemplo, medições da supressão do crescimento, da densidade óssea e da espessura da pele.
Para além do excelente perfil de segurança exibido pelo furoato de mometasona administrado a pacientes com rinossinusite aguda de acordo com a presente invenção, o furoato de mometasona exibe também um inesperado nível mais elevado de eficácia no tratamento da rinite da rinossinusite aguda do que o excelente perfil de segurança sugeriria.
Os dispositivos úteis para fornecerem quantidades medidas substancialmente não sistematicamente biodisponíveis de furoato de mometasona aerossolizado ou suas composições farmacêuticas aerossolizadas para entrega nas vias aéreas orais e pulmões por inalação oral ou por via intranasal por inalação incluem inaladores de dose calibrada ("IDC") pressurizados que entregam partículas aerossolizadas suspensas em propulsores de clorofluorocarbonetos tais como CFC-11, CFC-12, ou em propulsores não clorofluorocarbonados ou alternativos tais como os fluorocarbonetos, HFC-134A ou HFC-227 com ou sem agentes tensioactivos e de ponte (bridging agents) adequados; inaladores de pó seco activados pela 4 ΕΡ 1 711 164/ΡΤ respiração ou entregues por pressão de ar ou de gás tais como o inalador de pó seco descrito no Pedido Internacional de Patente PCT/US92/05225 da Schering Corporation, publicado a 7 de Janeiro de 1993, assim como o TURBUHALER® (disponível de Astra Pharmaceutical Products, Inc.) ou o ROTAHALER® (disponível de Allen & Hanburys) que podem ser utilizados para entregar o furoato de mometasona aerossolizado na forma de um pó finamente moído em grandes agregados tanto isoladamente como em combinação com algum transportador farmaceuticamente aceitável, e.g. lactose, e nebulizadores. A inalação de fármacos aerossolizados através do uso de nebulizadores e inaladores de dose calibrada tais como os utilizados para entregar o aerossol de inalação Nasonex® (disponível de Schering Corporation, Kenilworth, N.J.) é descrita em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. Easton, Pa., 15a Ed. Capítulo 99, páginas 1910-1912. 0 furoato de mometasona pode também ser administrado em quantidades medidas específicas, na forma de uma suspensão aquosa por utilização de um frasco pulverizador com bomba tais como os frascos utilizados para a entrega do pulverizador nasal NASONEX® Nasal Spray assim como o frasco pulverizador descrito no Desenho Industrial DM/026304 da Schering Corporation, registado na União da Haia (Hague Union) em 1 de Junho de 1993 (ambos disponíveis de Schering Corporation). As composições de suspensão aquosa da presente invenção podem ser preparadas por mistura de furoato de mometasona (que pode estar na forma de furoato de mometasona mono-hidratado) com água e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Veja-se o Pedido Internacional PCT/US91/06249, especialmente os Exemplos 1-5 para a preparação de furoato de mometasona mono-hidratado e suspensões aquosas contendo o mesmo.
As suspensões aquosas da invenção podem conter de cerca de 0,01 a 10,0 mg, preferivelmente 0,1 a 10,0 mg de furoato de mometasona mono-hidratado por grama de suspensão. As composições da suspensão aquosa de acordo com a presente invenção podem conter, inter alia, água, auxiliares e/ou um ou mais dos excipientes, tais como: agentes de suspensão, e.g., celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose; humectantes, e.g. glicerina e propilenoglicol; ácidos, bases ou substâncias tampão para o 5 ΕΡ 1 711 164/ΡΤ ajuste do ρΗ, e.g., ácido cítrico, citrato de sódio, ácido fosfórico, fosfato de sódio assim como misturas de tampões citrato e fosfato; tensioactivos, e.g. Polisorbato 80 e conservantes antimicrobianos, e.g., cloreto de benzalcónio, álcool feniletílico e sorbato de potássio. O pulverizador pode ser ou não perfumado.
Com base na avaliação do médico assistente, a quantidade de furoato de mometasona administrada e o regime de tratamento utilizado dependerão, naturalmente, da idade, sexo e historial médico do paciente que está a ser tratado, da gravidade da condição específica e da tolerância do paciente ao regime de tratamento evidenciada por toxicidade local (e.g., irritação nasal e/ou hemorragia) e por efeitos secundários sistémicos (e.g., nível de cortisol). O cortisol (também referido como hidrocortisona) é o principal glucocorticosteróide natural produzido pelo córtex supra-renal.
Para o tratamento da rinossinusite aguda, a quantidade substancialmente não sistematicamente biodisponível de furoato de mometasona que pode ser administrada na forma de uma suspensão aquosa ou pó seco encontra-se nos intervalos de cerca de 10 a 5000 microgramas("yg")/dia, 10 a 4000 yg/dia, 10 a 2000 yg/dia, 25-1000 yg/dia, 25 a 400 yg/dia, 25-200 yg/dia, 25-100 yg/dia ou 25-50 yg/dia em doses únicas ou divididas.
No tratamento da rinite alérgica e não alérgica, a suspensão aquosa de furoato de mometasona pode ser administrada por via intranasal através da inserção de um dispositivo apropriado (tal como o frasco pulverizador com bomba usado para entregar NASONEX AQ® Nasal Spray assim como o frasco pulverizador divulgado no Desenho Industrial DM/026304 da Schering Corporation registado em 1 de Junho de 1993) em cada narina. O fármaco activo é então expelido (dispositivo de pulverização nasal) ou pode ser inalado por via nasal (cheirado) na forma de pó. A eficácia é genericamente avaliada de um modo duplamente cego por uma redução nos sintomas nasais (e.g., espirros, prurido, congestão e descarga). Outras medições objectivas (e.g., o pico de fluxo e a resistência nasal) podem ser usadas como índices de eficácia de suporte. 6 ΕΡ 1 711 164/ΡΤ
Podem ser utilizados os seguintes intervalos de dosagem de furoato de mometasona: (1) para inaladores de dose calibrada com CFC padrão ou propulsor alternativo, cerca de 10 a 5000 pg/dia ou 10 a 4000 pg/dia ou 10 a 2000 pg/dia, ou 50 a 1000 pg/dia ou 25 a 100 pg/dia, ou 25 a 400 pg/dia, ou 25 a 200 pg/dia, ou 25-50 pg/dia; o intervalo de dosagem preferido é de 50 a 1000 pg por dia e as dosagens preferidas são 25, 100, 200 e 250 pg, administradas em uma a quatro aerossolizações (puff) ; preferivelmente uma a três aerossolizações, uma vez por dia; (2) para o inalador de pó seco - cerca de 10 a 5000 pg/dia ou 10-4000 pg/dia ou 10-2000 pg/dia ou 25-1000 pg/dia ou 25-400 pg/dia ou 25-200 pg/dia ou 50-200 pg/dia ou 25-50 pg/dia de furoato de mometasona anidro; o intervalo de dosagem preferido de furoato de mometasona anidro no inalador de pó seco é de 50 a 600 pg por dia, mais preferivelmente de 100 a 600 pg por dia e as dosagens preferidas são 50, 100, 200 e 250 pg, administradas em uma a três aerossolizações, uma vez por dia; a unidade do inalador de dose calibrada conterá tipicamente 120 doses; (3) para suspensão aquosa para inalação, a dosagem preferida varia de 25 a 800 pg/100 pL e as dosagens são 25, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 400, 500 e 800 pg/100 pL de furoato de mometasona em doses únicas ou divididas. Verificou-se que a suspensão aquosa de furoato de mometasona administrada uma vez por dia de 25 pg até 1600 pg é segura e eficaz no tratamento da rinite alérgica e.g. rinite alérgica sazonal; o intervalo de dosagem preferido é 25-800 pg por dia, embora tipicamente não sejam verificadas melhorias no tratamento acima de 400 pg por dia. As dosagens mais preferidas são 25, 50 e 100 pg administradas duas vezes em cada narina, uma vez por dia para uma dose total de uma vez por dia de 100, 200 e 400 pg.
Tipicamente podem ser colocadas 2-4 suspensões de furoato de mometasona mono-hidratado num recipiente nebulizador de plástico e o paciente inala durante 2-10 minutos. A dosagem total colocada nesse recipiente estará no intervalo de 300-3000 pg.
Num aspecto preferido da presente invenção, o furoato de mometasona anidro pode ser misturado com um excipiente seco, por exemplo lactose seca para utilização no inalador de pó seco. A razão furoato de mometasona:lactose seca varia largamente de 1:19 a 1:0 e é preferivelmente 1:19 a 1:4. 7 ΕΡ 1 711 164/ΡΤ
Tipicamente, ο intervalo de dosagem adequado de furoato de mometasona anidro é de 25 a 600 pg administrado uma vez por dia. As dosagens preferidas de furoato de mometasona para mistura com lactose seca são 25, 100, 200 e 250 pg que são administradas em uma a três aerossolizações por dia. A dose combinada preferida de furoato de mometasona:lactose é 500 pg por cada dose. Por exemplo, para a razão preferida de 1:19, são misturados 25 pg de furoato de mometasona anidro com 475 pg de lactose anidra e para a razão preferida de 1:4, são misturados 100 pg de furoato de mometasona anidro com 400 pg de lactose anidra, para produzir a dose de 500 pg da mistura de furoato de mometasona:lactose. O regime de dosagem variará de quatro vezes por dia para duas vezes por dia para uma vez ao dia. Prevê-se, no entanto, que o índice terapêutico superior do furoato de mometasona irá resultar no tratamento eficaz dos pacientes com dosagem uma vez por dia, mesmo no início dos métodos da presente invenção.
Para qualquer via de administração, podem ser usadas doses únicas ou divididas. Por exemplo, quando é usado um inalador de dose calibrada para entregar, por exemplo, 500 pg de furoato de mometasona aerossolizado, seriam normalmente usados 250 pg uma vez por dia para entregar o medicamento aerossolizado.
Quando é usado um recipiente nebulizador para entregar por exemplo 200 pg por dia de uma suspensão aquosa de furoato de mometasona, seriam normalmente usadas duas compressões de 50 pg em cada narina para entregar o medicamento.
Quando o inalador de dose calibrada é usado para entregar por exemplo 200 pg de furoato de mometasona anidro, seriam normalmente usadas duas aerossolizações de 500 pg de uma mistura de 100 pg de furoato de mometasona e 400 pg de lactose uma vez por dia para entregar o medicamento aerossolizado. A invenção será adicionalmente descrita relativamente ao exemplo seguinte.
Exemplo 1
Foi efectuado um ensaio de fase 2, com ajuste de dosagem, em dupla ocultação, em dupla simulação (double-dummy) , 8 ΕΡ 1 711 164/ΡΤ randomizado, multicêntrico, multinacional com 4 grupos paralelos. Havia três regimes de tratamento: administraram-se 200 yg de Furoato de Mometasona em Pulverizador Nasal, uma vez por dia; administraram-se também 200 yg de Furoato de Mometasona em Pulverizador Nasal, duas vezes por dia; administraram-se 500 mg de Amoxicilina, três vezes por dia. Os três regimes foram administrados contra placebo. Os regimes foram administrados a indivíduos de 12 anos de idade ou mais velhos com rinossinusite aguda que foi clinicamente diagnosticada com sintomas presentes durante 7 ou mais dias e 28 ou menos dias. Incluíram-se os indivíduos com uma pontuação de sintomas principais (somatório dos sintomas - dor facial, rinorreia, escorrimento retronasal, cefaleia de sinusopatia, congestão nasal - cada um pontuado de 0-nenhum a 3-grave) igual ou superior a 5 e inferior ou igual a 12 na linha de base com um número de sintomas pontuados como graves inferior ou igual a 3. Excluíram-se do estudo os indivíduos com suspeita de rinossinusite bacteriana na presença de febre igual ou superior a 101°F/38,3°C, dor facial unilateral persistente e grave/dor de dentes, edema facial orbital ou periorbital, complicações dentárias e/ou agravamento dos sintomas após melhoria inicial. A variável de eficácia primária do estudo foi a pontuação de sintomas principais real (média diária para avaliações AM e PM durante 15 dias de tratamento). Seguiram-se os indivíduos durante um período adicional de 14 dias para avaliar possível recorrência.
Obtiveram-se os seguintes resultados. Número de indivíduos Furoato de mometasona em Pulverizador Nasal, 200 ug, uma vez por dia Furoato de mometasona em Pulverizador Nasal, 200 pg, duas vezes por dia Amoxicilina Placebo Total Fase de tratamento 243 235 251 252 981 Fase de seguimento 235 230 245 241 951 65% dos indivíduos eram do sexo feminino, 42% caucasianos, com idades compreendidas entre 12 a 76 anos. Para 9 ΕΡ 1 711 164/ΡΤ a pontuação de sintomas principais, a administração de 200 yg de Furoato de Mometasona em Pulverizador Nasal duas vezes por dia apresentou eficácia superior vs. placebo (p<0,001) e vs. amoxicilina (p=0,002). A administração de 200 yg de Furoato de Mometasona em Pulverizador Nasal uma vez por dia apresentou eficácia superior vs. placebo (p=0,018), mas não vs. amoxicilina. A amoxicilina não foi diferente do placebo (p=0,275). A administração de 200 yg de Furoato de Mometasona em Pulverizador Nasal duas vezes por dia demonstrou melhorias na pontuação de sintomas vs. placebo com inicio no Dia 2 (p<=0,037) e vs. amoxicilina com inicio no Dia 4 (p<=0,012). O tratamento falhou em mais indivíduos tratados com placebo (n=27) do que com 200 yg de Furoato de Mometasona em Pulverizador Nasal duas vezes por dia (n=ll) (p=0,017) . Dos 951 indivíduos que entraram na fase de seguimento, 63 indivíduos tiveram recorrência dos sintomas sem diferença significativa entre os grupos de tratamento. A taxa de recorrência foi quase idêntica entre a administração de 200 yg de Furoato de Mometasona em Pulverizador Nasal duas vezes por dia, de placebo e de amoxicilina (7, 7 e 8%, respectivamente). A resposta terapêutica no ponto final foi melhor com a administração de 200 yg de Furoato de Mometasona em Pulverizador Nasal duas vezes por dia do que com placebo (p=0,001) ou com amoxicilina (p=0,013). 155 dos indivíduos (15,8%) experienciaram eventos adversos relacionados com o tratamento de gravidade principalmente ligeira a moderada sem diferença entre grupos. A epistaxe foi o evento adverso mais comum (3,2%-5,l%) seguida de cefaleia (l,2%-3,6%).
Em conclusão, a administração de 200 yg de Furoato de Mometasona em Pulverizador Nasal duas vezes por dia demonstrou eficácia superior vs. placebo e amoxicilina no tratamento da rinossinusite aguda clinicamente diagnosticada contraída na comunidade enquanto a amoxicilina não foi diferente do placebo. A administração de 200 yg de Furoato de Mometasona em Pulverizador Nasal duas vezes por dia demonstrou melhorias no alívio dos sintomas vs. placebo e amoxicilina, logo no Dia 2 e no Dia 4, respectivamente. Durante a fase de seguimento, as taxas de recorrência foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os eventos adversos relatados foram ligeiros a 10 ΕΡ 1 711 164/ΡΤ moderados, de baixa incidência e com taxas semelhantes entre os grupos.
Será notado por um perito na especialidade que outros corticosteróides podem ser utilizados no âmbito da presente invenção. Outros corticosteróides para utilização na presente invenção incluem, mas não se lhes limitam, butixocort, rofleponida, budesonida, deflazacort, ciclesonida, fluticasona, beclometasona, loteprednol ou triancinolona. Por exemplo, quando o corticosteróide é a fluticasona, esta pode ser administrada na dose de 2 vaporizações de 50 pg de propionato de fluticasona cada, em cada narina, uma vez por dia. Alternativamente, pode ser administrada numa dose de fluticasona na forma de 1 vaporização de 50 pg de propionato de fluticasona em cada narina uma vez por dia. Quando o corticosteróide é a triancinolona, esta pode ser administrada numa dose de 220 pg de triancinolona por dia na forma de duas vaporizações em cada narina uma vez por dia. Alternativamente, pode ser administrada numa dose de 110 pg por dia na forma de uma vaporização em cada narina uma vez por dia. Quando o corticosteróide é a budesonida, a dose administrada de budesonida pode ser 64 pg por dia administrada na forma de uma vaporização de 32 pg por narina uma vez diariamente.
Lisboa, 2010-06-22

Claims (12)

  1. ΕΡ 1 711 164/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de partículas aerossolizadas de furoato de mometasona para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da rinossinusite aguda das vias aéreas superiores em pacientes afectados com a referida doença, sem a administração concomitante de um antibiótico, em que a composição é formulada para administração, pelo menos uma vez por dia nas superfícies das referidas vias dos referidos pacientes, de uma quantidade de partículas aerossolizadas de furoato de mometasona eficaz no tratamento da referida doença.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida quantidade de furoato de mometasona varia de cerca de 25 pg a cerca de 1600 pg de partículas aerossolizadas de furoato de mometasona. a reivindicação 2, em que a mometasona varia de cerca de a reivindicação 3, em que a mometasona varia de cerca de a reivindicação 4, em que a mometasona varia de cerca de a reivindicação 5, em que a mometasona varia de cerca de
  3. 3. Utilização de acordo com referida quantidade de furoato de 25 pg a cerca de 800 pg.
  4. 4. Utilização de acordo com referida quantidade de furoato de 25 pg a cerca de 400 pg.
  5. 5. Utilização de acordo com referida quantidade de furoato de 25 pg a cerca de 200 pg.
  6. 6. Utilização de acordo com referida quantidade de furoato de 25 pg a cerca de 100 pg.
  7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a referida quantidade de furoato de mometasona é cerca de 100 pg, 200 pg ou 400 pg.
  8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida quantidade de furoato de mometasona é formulada para ser administrada duas vezes por dia. ΕΡ 1 711 164/ΡΤ 2/2
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o furoato de mometasona é furoato de mometasona mono-hidratado.
  10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o furoato de mometasona é formulado para ser administrado na forma de uma suspensão aquosa.
  11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o furoato de mometasona é formulado para ser administrado na forma de um pó seco.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o furoato de mometasona é anidro. Lisboa, 2010-06-22
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