ES2369516T3 - Uso de furoato de mometasona para tratar enfermedades de las vías respiratorias y pulmonares. - Google Patents

Uso de furoato de mometasona para tratar enfermedades de las vías respiratorias y pulmonares. Download PDF

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Abstract

Una suspensión acuosa de furoato de mometasona para usar como medicamento para el tratamiento intranasal de la rinitis alérgica insertando un dispositivo adecuado en cada fosa nasal, en la que el medicamento está formulado de modo que la cantidad de furoato de mometasona administrada está en el intervalo de 200 a 400 mcg/día.

Description

Uso de furoato de mometasona para tratar enfermedades de las vías respiratorias y pulmonares
Introducción a la invención
La presente invención se refiere al uso de una suspensión acuosa de furoato de mometasona para la preparación de medicamentos para tratamiento intranasal de una vez al día de una enfermedad sensible a los corticosteroides de las vías respiratorias superiores e inferiores y de los pulmones, que es rinitis alérgica en ausencia sustancial de absorción sistémica a la circulación sanguínea del furoato de mometasona y de los efectos secundarios asociados a tal absorción sistémica.
El furoato de mometasona es un corticosteroide autorizado para uso dermatológico tópico para tratar manifestaciones inflamatorias y/o pruríticas de dermatosis sensible a corticosteroides. El compuesto puede prepararse según los procedimientos desvelados en las patentes de EE.UU. 4.472.393, 4.731.447 y 4.873.335.
Ciertos corticosteroides, por ejemplo, el dipropionato de beclometasona, están comercialmente disponibles para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y los pulmones tales como rinitis y asma bronquial. Sin embargo, la materia enseña que no cualquier corticosteroide que tenga actividad antiinflamatoria tópica es activo en el tratamiento de la rinitis y/o el asma. Además, aún cuando un corticosteroide tópicamente activo pueda presentar actividad en el tratamiento del asma bronquial, el uso a largo plazo de tales esteroides se ha limitado por la aparición de graves efectos secundarios sistémicos que incluyen supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA). La introducción de esteroides tópicamente activos administrados por inhalación de dosis medida se ha reducido enormemente, pero no se han eliminado los efectos secundarios del sistema perjudiciales de la terapia con esteroides en el tratamiento del asma. Sin embargo, desafortunadamente, una gran porción de una dosis de corticosteroides inhalada es tragada por el paciente. Como ciertos corticosteroides están fácilmente biodisponibles, la porción tragada de la dosis puede alcanzar la circulación sistémica por el tracto gastrointestinal y puede producir efectos secundarios sistémicos no deseados. Algunos corticosteroides actualmente autorizados para tratar asma tienen biodisponibilidad sistémica después de la ingestión por vía oral de más del 10% (budesónida) o incluso del 20% (acetónido de triamcinolona y flunisolida) de la dosis de inhalación. Por tanto, un esteroide tópicamente activo que no está fácilmente biodisponible proporcionaría una ventaja terapéutica con respecto a los otros corticosteroides tópicamente activos que están más sistémicamente biodisponibles, y también sería superior a cualquier corticosteroide administrado por vía oral por deglución oral, por ejemplo, una solución, comprimido o cápsula.
Los documentos EP-A-0518601 y EP-A-0518600 se refieren ambos a formulaciones de aerosol no clorofluorocarbonadas que contienen un medicamento que puede ser furoato de mometasona y el uso de formulaciones para tratar el asma.
Wang y col., “A Sensitive Enzyme Immunoassay (EIA) for Quantitation of Mometasone Furoate (SCH 32088) Directly in Biological Fluids”, Faseb J., vol. 6, nº 4, 1992, página A1302, XP002183700 -Abstract” trata un inmunoensayo enzimático competitivo para la determinación directa de furoato de mometasona en plasma humano. La formulación usada es una disolución de furoato de mometasona administrada por deglución oral al paciente.
Lee y col., “Anti-Inflammatory Steroids: Research Trends and New Compounds”, Drugs Today, vol. 25, nº 9, septiembre de 1989 (1989-09), páginas 577-588, XP002183702, página 580, columna izquierda” identifica grandes grupos de esteroides antiinflamatorios que incluyen furoato de mometasona.
El descubrimiento de un corticosteroide eficaz para tratar enfermedades tales como el asma con efectos secundarios sistémicos bajos es impredecible. Por ejemplo, el tipredano de corticosteroide no sólo exhibió una buena actividad antiinflamatoria inicial contra el asma, sino también efectos secundarios sistémicos bajos. No obstante, el desarrollo de tipredano para tratar el asma se ha interrumpido porque los ensayos clínicos no han demostrado un nivel de eficacia en el tratamiento del asma que se considere terapéuticamente útil. Recientemente se ha divulgado que el propionato de butixocort, otro potente corticosteroide antiinflamatorio tópico que tiene efectos secundarios sistémicos bajos está en desarrollo (Fase II) para tratar el asma bronquial crónica. Aunque los resultados clínicos actualmente disponibles de los estudios de fase II muestran que el propionato de butixocort tiene alguna eficacia, todavía queda por ver si la eficacia en el tratamiento del asma será suficiente para justificar continuar con el desarrollo clínico.
Por tanto, se desearía encontrar un corticosteroide que fuera terapéuticamente eficaz en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y los pulmones, tales como asma, que también presentara baja biodisponibilidad y bajos efectos secundarios sistémicos cuando se administra por vía intranasal o por inhalación oral.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una suspensión acuosa de furoato de mometasona para uso como medicamento para tratamiento intranasal eficaz de la rinitis alérgica definida en la reivindicación 1 y las reivindicaciones 2 a 5 adjuntas.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra gráficamente la variación con el tiempo (medido en horas) de las concentraciones en plasma de radiactividad total (medida en ng-eq/ml) tras la administración de furoato de mometasona marcado con tritio por diversas formulaciones y vías de administración a voluntarios masculinos. La curva representada con los círculos oscurecidos (●) representa las variaciones de concentraciones en plasma con el tiempo después de la administración del fármaco radiomarcado por suspensión oral; la curva representada con círculos blancos (○) representa la variación de concentraciones en plasma con el tiempo después de la administración del fármaco por espray nasal; la curva representada con los cuadrados oscurecidos (■) representa la variación de las concentraciones en plasma con el tiempo después de la administración por un inhalador de dosis medida; la curva representada con los cuadrados blancos (□) representan la variación de las concentraciones en plasma con el tiempo después de la administración del fármaco con Gentlehaler; la curva representada con los triángulos oscurecidos (Δ) representa la variación de las concentraciones en plasma con el tiempo después de la administración del fármaco por vía intravenosa y la curva representada con los triángulos blancos (Δ) representan las variaciones de la concentración en plasma con el tiempo después de la administración del fármaco radiomarcado mediante solución oral. Véanse las tablas en la sección de resultados más adelante en el presente documento.
Descripción detallada de la invención y de las realizaciones preferidas
Aunque los corticosteroides han sido eficaces en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias tales como el asma, tal tratamiento con corticosteroides puede frecuentemente producir efectos secundarios sistémicos tales como supresión de la función del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (“HPA”) reduciendo la producción de corticotropina (ACTH), que a su vez conduce a una reducción de la secreción de cortisol por la glándula suprarrenal.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que el furoato de mometasona presenta efectos antiinflamatorios superiores en el tratamiento de rinitis alérgica actuando sobre superficies de las vías respiratorias superiores e inferiores y los pulmones a la vez que tiene un efecto sistémico sustancialmente mínimo. La sustancial minimización del efecto sistémico del furoato de mometasona administrado intranasalmente se ha medido por perfilado de metabolitos con cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de la radiactividad en plasma de furoato de mometasona, su metabolismo de primer paso sustancialmente completo (>98%) en el hígado y por una reducción mínima en los niveles de secreción de cortisol.
Cuando el furoato de mometasona se administra por inhalación nasal hay una ausencia sustancial de absorción sistémica en la circulación sanguínea del furoato de mometasona, es decir, esencialmente no hay fármaco parental (sustancialmente inferior al 1% de furoato de mometasona) que alcance la circulación sanguínea desde el tracto gastrointestinal. Cualquier furoato de mometasona encontrado en la circulación sanguínea después de que haya sido administrado por inhalación nasal ya ha pasado por los pulmones y/o tejido de las vías respiratorias. Por tanto, no hay fármaco “desperdiciado” (es decir, el fármaco que llega al tejido relevante en los pulmones y/o las vías respiratorias sólo por la circulación sanguínea). Por tanto, el furoato de mometasona es un fármaco ideal para tratar enfermedades de las vías respiratorias y los pulmones, tales como el asma y la rinitis alérgica.
Además del perfil de seguridad excelente presentado por el furoato de mometasona administrado a pacientes con rinitis alérgica según la presente invención, el furoato de mometasona también presenta un inesperado nivel de eficacia en el tratamiento de la rinitis alérgica mayor que el que sugeriría elexcelente perfil de seguridad.
El término “enfermedad de las vías respiratorias y los pulmones sensible a corticosteroides”, como se usa en el presente documento, quiere decir las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores e inferiores o de los pulmones que se pueden tratar mediante la administración de corticosteroides tales como furoato de mometasona. Las enfermedades respondedoras a corticosteroides típicas incluyen asma, rinitis alérgica y no alérgica, así como enfermedades inflamatorias y proliferativas no malignas de las vías respiratorias y los pulmones.
Los procedimientos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica.
El término “rinitis alérgica” como se usa en el presente documento significa cualquier reacción alérgica de la mucosa nasal e incluye fiebre del heno (rinitis alérgica estacional) y rinitis perenne (rinitis alérgica no estacional) que se caracterizan por estornudos estacionales o perennes, rinorrea, congestión nasal, prurito y picor de los ojos, enrojecimiento y lagrimeo.
El furoato de mometasona administrado intranasalmente para tratar la enfermedad de las vías respiratorias inferiores y/o superiores y/o de los pulmones puede usarse como monoterapia o como terapia adyuvante con, por ejemplo, cromolino sódico o nedocromilo sódico (disponible de Fisons); agentes inmunosupresores tales como metotrexato sódico (disponible de Astra Pharmaceuticals, Inc.), oro oral o ciclosporina A (disponible de Sandoz con el nombre comercial SANDIMMUNE®); broncodilatadores tales como albuterol (disponible de Schering Corporation con el nombre comercial PROVENTIL®) o teofilina (disponible de Key Pharmaceuticals de Schering Corporation con el nombre comercial Theo-Dur®).
El furoato de mometasona puede administrarse también en cantidades medidas específicas en forma de una suspensión acuosa usando un atomizador con bomba tal como los frascos usados para administrar el espray nasal VANCENASE AQ®, además del atomizador desvelado en depósito de diseño industrial de Schering Corporation DM/026304 registrado por Hague Union el 1 de junio de 1993 (cada uno está disponible de Schering Corporation). Las composiciones en suspensión acuosa de la presente invención pueden prepararse mezclando furoato de mometasona o furoato de mometasona monohidratado (preferentemente furoato de mometasona monohidrato) con agua y otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Véase la solicitud internacional nº PCT/US91/06249, especialmente los Ejemplos 1-5, para la preparación de furoato de mometasona monohidrato y suspensiones acuosas que lo contienen. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener de aproximadamente 0,01 a 10,0 mg, preferentemente de 0,1 a 10,0 mg de furoato de mometasona monohidrato por gramo de suspensión. Las composiciones en suspensión acuosa según la presente invención pueden contener, entre otros, agua, sustancias auxiliares y/o uno o más de los excipientes tales como: agentes de suspensión, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa; humectantes, por ejemplo glicerina y propilenglicol; ácidos, bases o sustancias tampón para ajustar el pH, por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido fosfórico, fosfato sódico, además de mezclas de citrato y tampones fosfato; tensioactivos, por ejemplo, polisorbato 80; y conservantes antimicrobianos, por ejemplo, cloruro de benzalconio, alcohol feniletílico y sorbato de potasio.
Basándose en el juicio del médico adjunto, la cantidad de furoato de mometasona administrada y la pauta de tratamiento usada dependerán, por supuesto, de la edad, el sexo y los antecedentes médicos del paciente que está tratándose, la gravedad de la enfermedad asmática o pulmonar no neoplásica específica y la tolerancia del paciente a la pauta de tratamiento como se evidencia por la toxicidad local (por ejemplo, irritación nasal y/o hemorragia) y por efectos secundarios sistémicos (por ejemplo, nivel de cortisol). El cortisol (también denominado en lo sucesivo hidrocortisona) es el principal glucocorticosteroide natural elaborado por la corteza suprarrenal.
Para el tratamiento de la rinitis alérgica, la cantidad sustancialmente no sistémicamente biodisponible de furoato de mometasona que puede administrarse como una suspensión acuosa está en el intervalo de 200 a 400 microgramos (“mcg”) en dosis únicas o divididas.
En el tratamiento de la rinitis alérgica, la suspensión acuosa de furoato de mometasona puede administrarse intranasalmente insertando un dispositivo apropiado (tal como el atomizador con bomba usada para administrar el espray nasal Vancenase AQ®, además del atomizador develado en el depósito del diseño industrial de Schering Corporation DM/026304 registrado el 1 de junio de 1993) en cada orificio nasal. A continuación, el fármaco activo es expulsado (dispositivo de nebulización nasal) o podría inhalarse nasalmente (esnifarse) como un polvo. La eficacia se evalúa generalmente en un modo de ciego doble mediante una reducción de los síntomas nasales (por ejemplo, estornudos, picor, congestión y rinorrea). Otras medidas objetivas (por ejemplo flujo máximo nasal y resistencia) se pueden usar como índices que soportan la eficacia.
Para el tratamiento de las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores y del parénquima pulmonar se pueden usar los siguientes intervalos de dosis de furoato de mometasona; para suspensión acuosa para inhalación, la dosis preferida varió de 25 a 800 mcg/100 µ y las dosis son 25, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 400, 500, 400, 500 y 800 mcg/100 µ de furoato de mometasona en dosis únicas o divididas. Se ha encontrado que el furoato es seguro y eficaz en el tratamiento de la rinitis alérgica, por ejemplo la rinitis alérgica estacional de 25 microgramos hasta 1600 microgramos administrados una vez al día; el intervalo de dosificación preferido es 25-800 microgramos al día, aunque normalmente no se encuentra ninguna mejoría en tratamiento por encima de 400 microgramos al día. Las dosificaciones más preferidas son 25, 50 y 100 microgramos administrados dos veces a cada orificio nasal, una vez al día durante una dosis de una vez al día total de 100, 200 y 400 mcg. Normalmente, 24 ml de la suspensión acuosa de furoato de mometasona monohidratado pueden colocarse en un recipiente nebulizador de plástico y el paciente lo inhalaría durante 2-10 minutos. La dosificación total contenida en un recipiente tal estaría en el intervalo de 300-3000 mcg. Para cualquier vía de administración se pueden usar dosis divididas o únicas. Por ejemplo, si se usa un recipiente nebulizador de plástico para administrar, por ejemplo, 500 mcg de furoato de mometasona aerosolizada, una vez al día, normalmente se usarían dos inhalaciones de 250 microgramos en cada orificio nasal para administrar el fármaco aerosolizado. Cuando se usa un contenedor nebulizados de plástico para liberar, por ejemplo, 200 microgramos al día de una suspensión de furoato de mometason normalmente se realizarían dos inhalaciones de 50 microgramos en cada fosa nasal para liberar el fármaco. Cuando se usa el inhalador de dosis medida para liberar, por ejemplo, 200 mcg de furoato de mometasona anhidro, normalmente se usarían dos inhalaciones de 500 microgramos de una mezcla de 100 mcg de furoato de mometasona y 400 mcg de lactosa una vez al día para liberar el fármaco aerosolizado.
La eficacia de los procedimientos de la presente invención también se puede mostrar clínicamente en mamíferos, por ejemplo seres humanos afectados con o susceptibles de sufrir una enfermedad inflamatoria y/o proliferativa no maligna tal como fibrosis pulmonar idiopática o con pacientes con, entre otros, los siguientes criterios de entrada: 1. Un estado funcional de Karnofsky mejorado; (2) una función pulmonar adecuada para someterse al tratamiento de inhalación requerido de forma satisfactoria, como se pone de manifiesto mediante (a) un volumen espiratorio forzado (FEV) mejor y (b) una capacidad vital forzada (FVC) mejorada y (3) ausencia de infecciones sistémicas graves y/o fiebre.
Se esperan resultados similares a los obtenidos en el tratamiento del asma.
Resultados
El furoato de mometasona (intranasalmente en forma de una suspensión acuosa de furoato de mometasona monohidratado) se ha usado para tratar pacientes con rinitis alérgica estacional. El término “rinitis alérgica estacional” como se usa en este documento significa una respuesta de hipersensibilidad a pólenes estacionales caracterizada por inflamación de las membranas mucosas nasales, rinorrea, estornudos y congestión.
5 Se han completado varios estudios de fase I usando la formulación en suspensión acuosa de espray nasal de furoato de mometasona monohidratado. En un estudio de seguridad y de tolerancia aleatorizado, ciego para terceros de dosis únicas crecientes controladas por placebo, la formulación en suspensión acuosa de espray nasal se administró a ocho voluntarios masculinos sanos. Las dosis se administraron a las 11 pm, y las concentraciones de cortisol en plasma se midieron durante el siguiente periodo de 24 horas. En comparación con el placebo, el furoato
10 de mometasona a dosis de 1000 mcg, 2000 mcg y 4000 mcg no afectó significativamente el área a las 24 horas bajo la curva del perfil de cortisol en plasma (AUC 0-24).
En un estudio de dosis múltiples de seguimiento, 48 voluntarios masculinos normales se inscribieron en un estudio aleatorizado, ciego para terceros, de grupos paralelos controlados por placebo y activo. Doce voluntarios en cada uno de los cuatro grupos recibieron uno de los siguientes tratamientos durante 28 días: A) Formulación en 15 suspensión de espray nasal acuoso intranasal de furoato de mometasona monohidratado, 400 mcg/día; B) Formulación en suspensión de espray nasal acuoso intranasal de furoato de mometasona monohidratado, 1600 mcg/día; C) Placebo intranasal; D) Prednisona oral, 10 mg/día. Todos los tratamientos se administraron como una dosificación diaria por la mañana. La formulación de espray nasal acuoso de furoato de mometasona fue bien tolerada, y todos los pacientes completaron el estudio. Ninguna de las 2 dosis de la formulación de espray nasal
20 acuoso de furoato de mometasona se asoció a ningún cambio en la secreción de cortisol en comparación con placebo.
Además, se realizó un estudio de absorción, excreción y metabolismo de dosis única usando 200 mcg de 3H-furoato de mometasona como formulación de espray nasal en 6 voluntarios masculinos normales. Cuando la absorción sistémica (basada en la excreción urinaria) se comparó con una dosis intravenosamente administrada de 3H-furoato
25 de mometasona, fue el 8%. Las concentraciones en plasma de fármaco parental no pudieron determinarse por perfilado de metabolitos debido a que los niveles de radiactividad en plasma estuvieron por debajo del límite de cuantificación. Estos datos están de acuerdo con sustancialmente menos del 1% de biodisponibilidad de furoato de mometasona. Véanse las Tablas 1 a 2 en este documento más adelante.
En un estudio de seguridad y eficacia de búsqueda de dosis, la formulación de espray nasal acuoso de furoato de
30 mometasona a dosis de 50 mcg/día, 100 mcg/día, 200 mcg/día, 800 mcg/día o placebo se administró a 480 pacientes con rinitis alérgica estacional durante 4 semanas. Todos los tratamientos fueron bien tolerados; los resultados del análisis estadístico indicaron que todas las dosis de furoato de mometasona fueron eficaces con respecto a placebo. Estos resultados mostraron que la administración de una suspensión acuosa de furoato de mometasona como espray nasal a pacientes con rinitis alérgica estacional fue eficaz, bien tolerada con pocas
35 posibilidades de efectos secundarios sistémicos y está de acuerdo con la baja biodisponibilidad oral de furoato de mometasona.
El término “aparición rápida de la acción en el tratamiento de rinitis alérgica o alérgica estacional” como se usa en este documento significa que hay una reducción clínicamente y estadísticamente significativa en la puntuación de síntomas nasales total desde el nivel inicial para pacientes con rinitis alérgica estacional tratados con espray nasal 40 de furoato de mometasona con aparición media a alivio moderado o completo a aproximadamente 3 días (35,9 horas) en comparación con 72 horas para los pacientes tratados con un espray nasal de placebo. Estos resultados se obtuvieron en un estudio aleatorizado, de doble ciego, multicentro, controlado por placebo de grupos paralelos para caracterizar el periodo entre el inicio de la dosificación con espray nasal de furoato de mometasona y la aparición de la eficacia clínica como se mide por la puntuación de síntomas nasales total en pacientes sintomáticos
45 con rinitis alérgica estacional. El estudio duró 14 días. Los datos de 201 pacientes se usaron para el análisis.
A. Evaluaciones clínicas
1. Rinitis alérgica estacional
a. Los signos y los síntomas se puntuaron individualmente por el paciente en la tarjeta diario, y por el investigador o representante en el cribado y el nivel inicial (Día 1), Día 4, Día 8, y Día 15 después de tratamiento.
Signos y síntomas de rinitis
Nasales No nasales
Congestión nasal/congestión Picor/ardor de ojos Rinorrea (secreción Lagrimeo/ojos llorosos nasal/rinorrea)
Enrojecimiento de ojos Picor nasal, estornudos Picor de orejas o paladar Estornudos
Todos los síntomas (nasales y no nasales) se puntuaron por el investigador o representante según la siguiente escala: 0 = Ninguno: Sin signos/síntomas evidentes 1 = Ligeros: Los signos/síntomas están presentes, pero coincidencia mínima; fácilmente tolerados 2 = Moderados: Coincidencia definitiva de signos/síntomas que son molestos pero tolerables 3 = Graves: Los signos/síntomas son difíciles de tolerar; pueden producir interferencia con actividades de la vida cotidiana y/o el sueño
2. Afección global de rinitis alérgica estacional
La afección global de rinitis se evaluó por el investigador o representante y paciente al mismo tiempo que los síntomas, y se puntuaron según los siguientes criterios: 0 = Ninguno: Sin signos/síntomas evidentes 1 = Ligeros: Los signos/síntomas están presentes, pero coincidencia mínima; fácilmente tolerados 2 = Moderados: Coincidencia definitiva de signos/síntomas que son molestos pero tolerables 3 = Graves: Los signos/síntomas son difíciles de tolerar; pueden producir interferencia con actividades de la
vida cotidiana y/o el sueño Con el fin de clasificar para la aleatorización, un paciente debe haber tenido:
1.
Congestión nasal ≥ 2 (moderado) tanto en el cribado como en el nivel inicial.
2.
Puntuación total de los cuatro síntomas nasales ≥ 7 tanto en el cribado como en el nivel inicial.
3.
Afección global ≥ 2 (moderada) tanto en el cribado como en el nivel inicial.
En las visitas después del nivel inicial, las evaluaciones incluyeron el periodo de tiempo entero desde la última visita, hasta e incluyendo el tiempo de las presentes observaciones.
3.
Fármaco – A cada paciente se le administró un atomizador con bomba nasal medida que contenía tanto una suspensión acuosa de furoato de mometasona como placebo. Las instrucciones de dosificación en el frasco informaron al paciente de administrar 2 pulverizaciones de fármaco (furoato de mometasona 50 mcg/espray) o placebo en cada orificio nasal una vez al día, cada mañana.
4.
Eficacia clínica
1. Parámetros
Después de la visita inicial, cada paciente se instruyó para entrar en su diario la información sobre el momento de aparición del alivio nasal y el nivel de alivio de síntomas nasales como sin alivio, leve, moderado, apreciable o completo.
En la visita inicial y de seguimiento, el médico evaluó los siguientes signos y síntomas de rinitis alérgica, se puntuaron como 0= ninguno, 1=l eves, 2= moderados, 3= graves.
a. SÍNTOMAS NASALES
rinorrea congestión nasal estornudos picor
b.
PUNTUACIÓN NASAL TOTAL: suma de las 4 puntuaciones nasales individuales
c.
PUNTUACIÓN TOTAL COMPUESTA: suma de las 8 puntuaciones nasales y no nasales
La afección global de rinitis también fue evaluada tanto por el médico como el paciente usando el mismo sistema de puntuación.
En cada visita de seguimiento después de la inicial, el médico y el paciente evaluaron la respuesta terapéutica como 5 = sin alivio, 4 = alivio leve, 3 = alivio moderado, 2 = alivio acusado, 1 = alivio completo.
Después de la visita inicial, cada mañana y tarde el paciente completó un diario para evaluar los 8 signos y síntomas de rinitis alérgica como se ha descrito anteriormente.
Resultados
Los resultados de eficacia primaria se basan en un análisis de supervivencia de los momentos de aparición del alivio (definidos como la primera vez que el paciente experimentó al menos alivio moderado de síntomas nasales) para los grupos de espray nasal de furoato de mometasona y placebo. En este análisis, los pacientes que informaron alivio leve o sin alivio durante los 3 primeros días después del tratamiento se censuraron en el Día 3. Por tanto, se evaluaron los resultados a partir de los datos del diario habitual del paciente (promedio de 15 días).
Los datos de 201 pacientes se usaron en el análisis de supervivencia. Hubo 101 pacientes en el grupo de espray nasal de furoato de mometasona y 100 pacientes en el grupo de placebo. De los datos del diario de aparición del paciente individual se encontró que hubo un total de 24 pacientes que registraron alivio leve o sin alivio (es decir, se censuraron) en el Día 3 en el grupo de espray nasal de furoato de mometasona con respecto a 50 pacientes en el grupo de placebo que registraron similarmente alivio leve o sin alivio (es decir, se censuraron).
Los resultados del análisis de supervivencia sugieren que el grupo de espray nasal de furoato de mometasona tuvo una mediana del tiempo de aparición para el alivio de 35,9 horas con respecto a las 72 del grupo de placebo (debido a más observaciones censuradas en este grupo). De una representación de la distribución de supervivencia para los dos grupos se observó que la proporción que informa de alivio leve o sin alivio con duración creciente (en horas totales) en el grupo de placebo fue mayor en comparación con el grupo de espray nasal de furoato de mometasona. Usando datos de rango logarítmico se mostró un diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento (valor p <0,001).
Los análisis de los datos del diario promediados por la mañana y la tarde mostraron que la reducción (para el promedio de 15 días) en la puntuación de síntomas nasales total desde el nivel inicial para el grupo de espray nasal de furoato de mometasona fue estadísticamente significativamente superior que para el grupo de placebo.
En un primer ensayo de fase I del inhalador de polvo seco (DPI) de furoato de mometasona, el DPI de furoato de mometasona se administró una vez al día a ocho voluntarios normales en dosis únicas de 400, 800, 1600, 3200 mcg y placebo. Grupos paralelos de voluntarios recibieron tanto polvo seco de budesonida (400, 800, 1600, 3200 mcg y placebo) como prednisona (5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, o placebo). Todas las se administraron a las 11 p.m., y se monitorizaron los niveles de cortisol en plasma durante las siguientes 24 horas.
Estudio de metabolismo del fármaco/de farmacología clínica
Se realizó un estudio de metabolismo del fármaco y de farmacología clínica administrando (por diversas vías) furoato de mometasona marcado con tritio (“3H-MF”) a 6 grupos de 6 voluntarios masculinos normales en cada grupo. Se recogieron muestras de sangre y de orina para la medición del fármaco total (incluyendo metabolitos).
Los objetivos de estos estudios en voluntarios masculinos fueron determinar la absorción, el metabolismo y la excreción de furoato de mometasona marcado con 3H (“3H-MF”) tras la administración por deglución oral como una disolución y como una suspensión acuosa del monohidrato, por inhalación oral como una suspensión de un inhalador de dosis medida (MDI) y de un inhalador de dosis medida que contiene un dispositivo espaciador (Gentlehaler), por inhalación nasal como una suspensión acuosa del furoato de mometasona monohidratado de una unidad de espray nasal y mediante inyección intravenosa como una disolución.
Población
Treinta y seis (n=6 por grupo de tratamiento) voluntarios masculinos sanos normales entre las edades de 19 y 40 años (promedio 29 años) que tenían pesos según las presentes tablas actuariales (+ 10%) se enrolaron en estos estudios de dosis única. Se determinó que todos los sujetos tenían buena salud por sus antecedentes médicos, exámenes físicos, pruebas clínicas y de laboratorio.
Diseño del estudio
Seis voluntarios en cada uno de los seis grupos de tratamiento recibieron una de las siguientes formas farmacéuticas de 3H-MF enumeradas en la Tabla 1:
TABLA 1
Dosis*
Forma farmacéutica
mg/sujeto µCi/sujeto Modo de administración
Disolución oral
1,03 209 33,3 ml (0,031 mg/ml)
por deglución oral
MDI
(inhalador de 0,86 163 4 inhalaciones de un bote de MDI
dosis medida)
(215 µg/activación)
Espray nasal
0,19 197 4 esprays de un atomizador nasal
(cont.)
(47 µg/espray)
Gentlehaler
0,40 79 4 descargas de un bote de MDI que contiene un espaciador
(denominado en lo sucesivo Gentlehaler) (101 µg/descarga)
Disolución
1,03 204 1,03 mg/ml administrado a una tasa de 1 ml/min
intravenosa
Suspensión oral
0,99 195 1,6 ml (0,62 mg/ml)
(hidratada)
por deglución oral
*Dosis basadas en el análisis de formas farmacéuticas antes del inicio del estudio
Se recogieron plasma, orina, filtros de aire espirado, Respirgard y muestras fecales y se ensayaron para contenido de radiactividad. El límite de cuantificación (LOQ) para la radiactividad en plasma osciló de 0,103 a 0,138 ng eq/ml, excepto para el tratamiento con espray nasal en el que el LOQ fue 0,025 ng eq/ml. Se analizaron muestras de
5 plasma, orina y fecales seleccionadas para perfiles de metabolitos.
Resultados
Resumen clínico – Se encontró que el furoato de mometasona era seguro y fue bien tolerado por todos los voluntarios después de la administración de todas las formas farmacéuticas.
Farmacocinética – Las concentraciones medias (n=6) en plasma de radiactividad total se ilustran en resumen en la
10 Figura 1 y los parámetros farmacocinéticos medios (n=6) derivados de la radiactividad en plasma total se presentan en la Tabla 2.
La comparación de la radiactividad en plasma ilustrada en la Figura 1 y/o los datos de excreción urinaria y presentados en la Tabla 2 después de las diversas formulaciones con aquella después del tratamiento intravenoso demostró que la radiactividad derivada del fármaco se absorbió completamente cuando el 3H-MF se administró por 15 vía oral como una disolución. A diferencia, la absorción sistémica de la radiactividad derivada del fármaco tras la administración de 3H-MF como una suspensión oral o como una suspensión de espray nasal fue aproximadamente el 8% de la dosis. La absorción sistémica de la radiactividad derivada del fármaco tras la administración de 3H-MF por el MDI (30%) y Gentlehaler™ (67%) fue superior a la de tras el espray nasal o la suspensión oral. Aunque la concentración máxima en plasma de radiactividad fue inferior a 1 ng eq/ml para tanto MDI como Gentlehaler, los 20 datos de radiactividad del AUC normalizados a la dosis comparativos y los datos de excreción urinaria sugirieron que la absorción de radiactividad derivada del fármaco del MDI y de Gentlehaler fue aproximadamente el 23-30% y el 6769%, respectivamente. Los datos de radiactividad derivada del fármaco sugirieron que la biodisponibilidad sistémica fue mayor tras la administración con Gentlehaler™ en comparación con la administración con MDI. Esto puede haber sido el resultado de un potenciamiento de la deposición pulmonar de fármaco debido al uso de un dispositivo 25 espaciador en Gentlehaler™. El dispositivo Gentlehaler™ es un activador de MDI descrito en el documento USP
4.972.830.
La radiactividad se excretó predominantemente en las heces independientemente de la forma farmacéutica y la vía de administración. La excreción de radiactividad en la orina fue aproximadamente el 25% para las formulaciones de disolución intravenosa y oral, el 7% para MDI y el 16% para Gentlehaler y el 2% o menos para tanto las
30 formulaciones en suspensión de espray nasal como orales, respectivamente. Por tanto, estos datos demuestran que el fármaco fue bien absorbido cuando se administró por vía oral como una disolución formulación, pero malamente absorbido tras la administración oral o intranasal como una formulación en suspensión.
TABLA 2 PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE RADIACTIVIDAD TOTAL TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE 3H-MF EN
VOLUNTARIOS MASCULINOS Forma farmacéutica
Parámetro
Intravenosa Disolución oral MDI Gentlehaler Espray nasal Suspensión oral
Cmáx
23,7 4,8 0,80 (0,93*) 0,69 (1,71*) BQL** BQL
AUC(1)
401 488 81 (94*) 110 (275*) BQL BQL
Orina
24 25 7 16 2 2
(% de dosis)
Heces
54 62 86 89 78 73
(% de dosis)
O+H
78 87 94 105 80 75
(% de dosis)
% absorbido
AUC
- 122 23* 69* - --
Orina
- 104 30 67 8
* Basado en datos de dosis normalizadas
**BQL = límite inferior cuantificable
Parámetro Unidades Definición Cmáx ng eq/ml Máxima concentración en plasma, excepto para los tratamientos
intravenosos, que es C5mín. AUC(1) ng eq h/ml Área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo hasta el infinito. Orina (% de dosis) % Porcentaje de radiactividad administrada excretada en la orina a lo largo
de 168 h. Heces (% de dosis) % Porcentaje de radiactividad administrada excretada en las heces a lo largo de 168 h. O+H (% de dosis) % Dosis en porcentaje total recuperada en la orina y las heces a lo largo de
168 h. % absorbido Datos de tratamiento % Porcentaje de radiactividad administrada absorbida basándose en datos (AUC) normalizados a la dosis frente a datos intravenosos. % absorbido Datos (Orina) % Porcentaje de radiactividad administrada absorbida (basándose en la
excreción urinaria en comparación con la dosis intravenosa. 5
Se analizaron extractos de plasma, orina y fecales seleccionados por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con monitorización del flujo de radio para determinar perfiles de metabolitos. Los resultados de estos análisis demostraron que tras la administración de la disolución oral, la mayoría de la radiactividad en plasma se asoció a metabolitos más polares que los patrones disponibles. Aproximadamente el 1,5% de la radiactividad en plasma a las 10 3 h se asoció a fármaco parental que indica un amplio metabolismo de primer paso y la rápida inactivación por el hígado. A diferencia, tras la administración intravenosa, aproximadamente el 39% de la radiactividad en plasma a las 3 h se asoció a fármaco parental. Aproximadamente el 12% y el 33% de la radiactividad en plasma a las 3 h se asociaron a fármaco parental tras la administración de MDI y Gentlehaler, respectivamente. En general, las concentraciones en plasma de la radiactividad tras las vías de administración de suspensión nasal y oral fueron
15 demasiado bajas para el perfilado de metabolitos.
El análisis de flujo de radio por HPLC de tanto los extractos de orina como fecales tras la administración intravenosa y oral de disolución demostró que toda la radiactividad se asoció a metabolitos más polares que el fármaco parental. El análisis de especímenes de orina obtenidos de sujetos que recibieron 3H-MF por Gentlehaler también demostró que toda la radiactividad se asoció a metabolitos más polares que el fármaco parental. Sin embargo, el análisis de
20 extractos fecales tras la administración del espray nasal, la suspensión oral y las formulaciones de inhalación (MDI y Gentlehaler) demostró la presencia principalmente de furoato de mometasona, supuestamente debido a que se tragó fármaco sin absorber. La hidrólisis de plasma y orina se realizó con una preparación enzimática que contenía tanto β-glucuronidasa como arilsulfatasa. Estos experimentos dieron modestos cambios en los perfiles de metabolitos por HPLC que estuvieron de acuerdo con la liberación hidrolítica de metabolitos conjugados.
25 Se estimó que el porcentaje de dosis como agua tritiada en el cuerpo a partir de experimentos de destilación urinaria fue aproximadamente el 3,7% después de la dosificación de disolución intravenosa y el 2,9% después de la dosificación de disolución oral.
Estos hallazgos sugirieron que menos de un 4% de la marca de tritio se había intercambiado con agua corporal tras la administración de 3H-MF a voluntarios masculinos.
Los resultados de estos estudios de metabolismo de fármaco / farmacología clínica demuestran que:
1.
La radiactividad derivada del fármaco fue completamente absorbida cuando se administró 3H-MF por vía oral como una disolución a voluntarios masculinos. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta de furoato de mometasona sin cambiar fue extremadamente baja (inferior a aproximadamente el 1%) debido a un amplio metabolismo de primer paso.
2.
La radiactividad derivada del fármaco fue moderadamente absorbida tras la inhalación oral de 3H-MF por el inhalador de dosis medida (23-30%) y Gentlehaler™ (67-69%).
3.
La absorción de la radiactividad derivada del fármaco tras la administración de las formulaciones de espray nasal y suspensión oral de 3H-MF fue aproximadamente el 8%.
4.
Las concentraciones en plasma de furoato de mometasona sin cambiar no pudieron determinarse después de la administración por inhalación oral como una suspensión de un MDI o un Gentlehaler, o por inhalación nasal de una suspensión acuosa de furoato de mometasona monohidratado de una unidad de espray nasal o por deglución oral de una suspensión acuosa del monohidratado debido a que las concentraciones en plasma de radiactividad total fueron demasiado bajas para el perfilado de metabolitos.
5.
El furoato de mometasona se metabolizó ampliamente tras todas las vías de administración.
Como se muestra en la Tabla 2, la radiactividad derivada de 3H-MF sugiere que la absorción sistémica fue mayor a partir de una disolución tragada por vía oral (aproximadamente 100%) que a partir de una suspensión tragada por vía oral o una suspensión intranasalmente inhalada (8%). El furoato de mometasona fue detectable en plasma por perfilado de metabolitos después de la administración del fármaco mediante inyección intravenosa o administración por vía oral como formas farmacéuticas en disolución, pero no después de la administración de las suspensiones orales o nasales. Similarmente, la excreción de radiactividad en orina después de la dosificación con la formulación de disolución fue mayor (25%) que después de la dosificación con el espray nasal o suspensión oral (2%). La recuperación o radiactividad total en orina y heces fue el 87% y 75%, respectivamente, excretándose la mayoría de la radiactividad en las heces. Después de la dosificación intravenosa, la radiactividad total excretada fue del 78%, excretándose el 24% en la orina y excretándose el 54% en las heces.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una suspensión acuosa de furoato de mometasona para usar como medicamento para el tratamiento intranasal de la rinitis alérgica insertando un dispositivo adecuado en cada fosa nasal, en la que el medicamento está formulado de modo que la cantidad de furoato de mometasona administrada está en el intervalo de 200 a 400
    5 mcg/día.
  2. 2.
    La suspensión acuosa para el uso de la reivindicación 1, en la que el medicamento está formulado de modo que el furoato de mometasona se administra en una dosis o en dosis divididas.
  3. 3.
    La suspensión acuosa para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el medicamento está formulado de modo que el tratamiento es un tratamiento de una vez al día.
    10 4. La suspensión acuosa para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el medicamento está formulado de modo que el furoato de mometasona se administra para inhalación en dosis de 50, 100, 200 o 400 mcg por 100 µl.
  4. 5. La suspensión acuosa para el uso de la reivindicación 3, en la que el medicamento está formulado de modo que
    el furoato de mometasona se administra en dosis de 50 microgramos administrados dos veces en cada fosa nasal 15 una vez al día para una dosis total de una vez al día de 200 mcg.
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