FI122395B - Mometasonifuroaatin vesisuspension käyttö lääkkeen valmistuksessa - Google Patents

Description

Mometasonifuroaatin vesisuspension käyttö lääkkeen valmistuksessa - Användning av vattensuspension av mometasonfuroat vid tillverkning av läkemedel

Esillä oleva keksintö kohdistuu mometasonifuroaatin käyttöön lääkkeiden valmistami-5 seksi ylempien ja alempien ilmatiehyeiden ja keuhkojen kortikosteroidi-responsiivisten sairauksien, kuten astman ja allergisen nuhan käsittelyä varten, edullisesti kerran päivässä, jolloin käytännöllisesti katsoen ei esiinny mometasonifuroaatin sisäistä absorptiota ja tällaiseen systeemiseen absorptioon liittyviä sivuvaikutuksia.

10 Mometasonifuroaattia voidaan käyttää lääkkeiden valmistamiseksi ylempien ja alempien ilmatiehyeiden ja keuhkojen kortikosteroidi-responsiivisten sairauksien, kuten astman ja allergisen nuhan, kerran päivässä käsittelyä varten, jolloin käytännöllisesti katsoen ei esiinny mometasonifuroaatin sisäistä absorptiota ja tällaiseen systeemiseen absorptioon liittyviä sivuvaikutuksia.

15

Mometasonifuroaatti on kortikosteroidi, joka on hyväksytty tooppista dermatologista käyttöä varten kortikosteroidi-responsiivisen dermatoosin tulehdus- ja/tai kutinatilo-jen käsittelyyn. Yhdiste voidaan valmistaa menetelmillä, joita on kuvattu US-paten-teissa 4.472.393, 4.731.447 ja 4.873.335, jotka US-patentit täten liitetään tähän viit-20 tauksen muodossa.

Joitakin kortikosteroideja, esim. beklometasonidipropionaattia, on kaupallisesti saatavissa ilmatiehyeiden ja keuhkojen sairauksien, kuten nuhan ja bronkiaaliastman, hoitoon. Kuitenkin tekniikan tasossa mainitaan, että kaikki kortikosteroidit, joilla on 25 tooppinen tulehduksenvastainen vaikutus, ole aktiivisia nuhan ja/tai astman hoidossa, δ Lisäksi vaikkakin tooppisesti aktiivisella kortikosteroidilla voi olla aktiivisuus bronkiaa-

CVI

A liastman hoidossa, tällaisten steroidien pitkäaikaista hoitoa rajoittaa vakavien sivu- oo vaikutusten esiintyminen, mukaan lukien hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais(HPA)-

O

x akselinen tukahduttaminen. Tooppisesti aktiivisten steroidien käyttöönotto, joita an- 30 netaan määräannoksia antavalla inhalointilaitteella, ovat suuresti alentaneet, mutta 00 ^ eivät täysin eliminoineet steroiditerapian haitalliset sivuvaikutukset astman hoidossa.

(M

^ Potilas valitettavasti kuitenkin nielaisee suuremman osan inhaloidusta kortikostero- idiannoksesta. Koska tietyt kortikosteroidit ovat helposti biologisesti hyödynnettävissä, annoksen nielaistu osuus saattaa joutua systeemiseen kiertoon maha-suolistoalu- 2 eella ja saattaa aiheuttaa ei-toivottuja systeemisiä sivuvaikutuksia. Joidenkin kortiko-steroidien, jotka hiljattain on hyväksytty astman hoitoon, systeeminen biohyödynnet-tävyys oraalisen ottamisen jälkeen on suurempi kuin 10 % (budesonidi) tai jopa 20 % (triamsinoloniasetonidi ja flunisolidi) inhaloitavasta annoksesta. Näin tooppisesti 5 aktiivinen steroidi, joka ei ole helposti biologisesti hyödynnettävissä, antaisi terapeuttisen edun tooppisesti aktiivisiin kortikosteroideihin verrattuna, jotka ovat systeemi-sesti enemmän biohyödynnettävissä ja se olisi myös edullisempi kuin mikä tahansa kortikosteroidi, joka otetaan oraalisesti suun kautta nielemällä, esimerkiksi liuos, tabletti tai kapseli.

10

Tehokkaan kortikosteroidin löytäminen sairauksien, kuten astman, hoitoon, jolla on alhaiset systeemiset sivuvaikutukset, ei ole ennakoitavissa. Esimerkiksi kortikosteroi-dilla tipredanilla ei ainoastaan ole hyvä tulehduksen vastainen alkuaktiivisuus astmaa vastaan, mutta sillä on myös alhaiset systeemiset sivuvaikutukset. Kuitenkin tipredaa-15 nin kehittely astman hoitoon on keskeytetty, koska kliiniset kokeet eivät ole osoittaneet tehokkuustasoa astman hoidossa, jota voitaisiin pitää terapeuttisesti käyttökelpoisena. Hiljattain on ilmoitettu, että butiksokortpropionaatti, joka on toinen potentiaalinen tooppinen tulehduksenvastainen kortikosteroidi, jolla on ilmoitettu olevan alhaiset systeemiset sivuvaikutukset, on kehittelyn alla (faasi II) kroonisen bronkiaa-20 liastman hoitoon. Vaikka kliiniset tulokset, jotka hiljattain on saatu faasista II, osoittaa, että butiksokortpropionaatilla on jonkinlainen tehokkuus, jää kuitenkin nähtäväksi mikäli teho astman hoidossa on riittävä perustelemaan kliinisen kehittelyn jatkumisen. Näin ollen olisi toivottavaa löytää kortikosteroidi, joka on terapeuttisesti tehokas ilmatiehyeiden ja keuhkojen sairauksien, kuten astman, hoitoon ja jolla myös on al-25 hainen biologinen hyödynnettävyys ja alhaiset systeemiset sivuvaikutukset otettuna o nenän kautta tai suun kautta sisäänhengitettynä.

i oo Esillä oleva keksinnön kohteena on mometasonifuroaatin vesisuspension käyttö aller- o x gisen tai kausiluontoisen nuhan hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa.

tr 30 oo

Keksinnön kohteena on myös mometasonifuroaatin vesisuspension käyttö astman

(M

g hoitamiseen tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa.

3

Keksinnön kohteena on lisäksi mometasonifuroaatin vesisuspension käyttö ylempien ja alempien hengitysteiden tulehdustautien hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa.

5 Keksinnön edulliset suoritusmuodot on esitetty jäljempänä olevissa epäitsenäisissä patenttivaatimuksissa 2, 3, 5, 7-9.

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa esillä oleva keksintö esittää mometasonifuroaatin vesipitoisen suspension käyttöä valmistettaessa lääkettä allergisen nuhan tehok-10 kaan nenän kautta tapahtuvaa, kerran päivässä käsittelyä varten, jolloin pääasiassa ei esiinny mainitun mometasonifuroaatin systeemistä absorbointia verenkiertoon.

Mometasonifuroaattia voidaan edullisesti käyttää valmistettaessa aerosolilääkeainetta astman kerran-päivässä käsittelyä varten oraalisella sisäänhengityksellä, jolloin pää-15 asiassa ei esiinny mainitun mometasonifuroaatin systeemistä absorptiota verenkiertoon.

Mometasonifuroaattia voidaan edullisesti myös käyttää valmistettaessa aerosoli-lääkeainetta nopean vaikutuksen aikaansaamiseksi astman hoidossa oraalisella si-20 säänhengityksellä.

Mometasonifuroaattia voidaan edullisesti myös käyttää kuivan jauheen muodossa valmistettaessa aerosolilääkettä astman kerran-päivässä käsittelyä varten, jolloin pääasiassa ei esiinny mainitun mometasonifuroaatin systeemistä absorbointia verenkier-25 toon, δ

(M

-A Mometasonifuroaatin vesiliuosta voidaan edullisesti käyttää valmistettaessa lää- oo keainetta, jolla aikaansaadaan nopea vaikutus allergisen tai kausiluontoisen nuhan

O

x käsittelyssä, jolloin pääasiassa ei esiinny mainitun mometasonifuroaatin systeemistä tr 30 absorptiota verenkiertoon.

00 C\l 00

CM

^ Erääsen menetelmään ylempien ja alempien ilmatiehyeiden ja/tai keuhkojen kor- tikosteroidi-responsiivisen sairauksien hoitamiseksi potilaissa, joita vaivaa mainittu sairaus, kuuluu se, että annetaan kerran-päivässä mainitun potilaan mainittuihin tie- 4 hyeisiin tai keuhkoihin pääasiassa ei-systeeminen biohyödynnettävä määrä mainitun sairauden hoitoon tehokasta mometasonifuroaatin aerosolihiukkasia.

Erääseen menetelmään allergisen tai ei-allergisen nuhan hoitamiseksi potilaissa, joita 5 vaivaa mainittu nuha, kuuluu se, että annetaan kerran päivässä mainitun potilaan ylempien ilmatiehyeiden pintoihin mometasonifuroaatin aerosolihiukkasten määrä, joka on tehokas maksimoimaan mainitun nuhan käsittely ylemmissä ilmatiehyeissä, jolloin samanaikaisesti pääasiassa minimoidaan sen systeeminen absorptio.

10 Eräässä toisessa menetelmässä allergisten ja/tai tulehdussairauksien hoitamiseksi alemmissa ilmatiehyeissä ja/tai keuhkoissa potilaissa, joita vaivaa ainakin yksi mainituista sairauksista, annetaan kerran päivässä oraalisella inhaloinnilla mainitun potilaan ylempien ja alempien ilmatiehyeiden pinnoille mometasonifuroaatin aerosolihiukkasten määrä, joka on tehokas maksimoimaan mainitun allergisen ja/tai tu-15 lehdussairauden tooppinen käsittely alemmissa ilmatiehyeissä ja/tai keuhkoissa, jolloin samalla pääasiassa minimoidaan sen systeeminen absorptio.

Toisessa menetelmässä voidaan aikaansaada nopea vaikutus astman hoidossa potilaissa, joita astma vaivaa, jossa menetelmässä annetaan oraalisella sisäänhengityk-20 sellä potilaiden alempiin ilmatiehyeisiin tai keuhkoihin mometasonifuroaatin aerosolihiukkasten määrä, joka on tehokas aikaansaamaan nopea vaikutus astman hoidossa, samalla oleellisesti minimoidaan sen systeeminen absorptio.

Kuva 1 esittää graafisesti kokonaisradioaktiivisuuden (mitattuna ng-ekv/mL) plasma-25 pitoisuuden muutoksia ajan funktiona (mitattuna tunteina) tritium-merkityn mometa-o sonifuroaatin annostuksen jälkeen eri valmisteilla ja annettuna eri teitä vapaaehtoisil- -A le miehille. Täytettyjen ympyröiden (·) muodostama käyrä esittää plasmapitoisuuk- oo sien vaihteluita ajan myötä radio-merkityn lääkkeen oraalisen suspension antamisen

O

x jälkeen; täyttämättömien ympyröiden (o) muodostama käyrä esittää plasmapitoi- en 30 suuksien vaihteluita ajan myötä nasaalisprayna lääkkeen antamisen jälkeen; täytetty- 00 jen neliöiden () muodostama käyrä esittää plasmapitoisuuksien vaihteluita ajan

(M

^ myötä yksittäisinhalointiannoksen antamisen jälkeen; täyttämättömien neliöiden (□) muodostama käyrä esittää plasmapitoisuuksien vaihteluita ajan myötä, sen jälkeen kun lääkettä oli annettu Gentlehaler-laitteella; täytettyjen kolmioiden (±) muodosta 5 ma käyrä esittää plasmapitoisuuksien vaihteluita ajan myötä, kun lääkettä oli annettu suonen sisäisesti ja täyttämättömien kolmioiden (Δ) muodostama käyrä esittää plasmapitoisuuden vaihteluita ajan myötä, kun radio-merkittyä lääkettä oli annettu oraalisena liuoksena. Ks. taulukon tulokset osasta.

5

Vaikkakin kortikosteroidit ovat olleet tehokkaita käsiteltäessä ilmatiehyesairauksia, kuten astmaa, tällainen käsittely kortikosteroideilla voi usein aiheuttaa systeemisiä sivuvaikutuksia, kuten hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais- ("HPA") -akselin vaikutusten tukahduttamista alentamalla kortikotrofiinin (ACTH) tuotantoa, joka vuorostaan 10 johtaa alennettuun lisämunuaisen krotisolieritykseen.

Olemme yllättäen havainneet, että mometasonifuroaatilla on erinomaiset tulehduk-senvastaiset vaikutukset käsiteltäessä ilmatiehyesairauksia, kuten astmaa ja allergista nuhaa, vaikuttamalla ylempien ja alempien ilmatiehyeiden ja keuhkojen pintoihin 15 mutta on kuitenkin huomattava systeeminen minimivaikutus. Mometasonifuroaatin systeemisen vaikutuksen oleellinen minimointi annettuna nenän kautta tai oraalisesti sisäänhengittämällä on mitattu käyttämällä suurtehonestegromatografiaa (HPLC) mometasonifuroaatin plasmaradioaktiivisuuden metaboliittiprofiilina, sen käytännöllisesti katsoen täydellisenä (> 98 %) ensiläpikulkumetabolismina maksassa ja kortiso-20 lieritetasojen minimaalisena vähennyksenä.

Kun mometasonifuroaattia annetaan suun kautta (ts. niellään oraalisena suspensiona) tai suun tai nenän kautta tapahtuvana sisäänhengityksenä, niin pääasiassa ei esiinny mometasonifuroaatin systeemistä absorptiota verenkiertoon, ts. käytännölli-25 sesti katsoen ei yhtään päälääkeainetta (vähemmän kuin 1 % mometasonifuroaattia) o pääsee verenkiertoon maha-suolisto-alueelta. Verenkierrossa löydetty mometasoni- -A furoaatti annettuna suun tai nenän kautta tapahtuvalla inhaloinnilla on jo kulkenut co läpi keuhkojen ja/tai ilmatiehyeiden. Näin ollen ei ole mitään "hukka"-lääkettä (ts.

O

x lääkettä, joka saavuttaa kyseiset kudokset keuhkoissa ja/tai ilmatiehyeissä ainoas-

CC

30 taan verenkierron kautta). Näin mometasonifuroaatti on ihanteellinen lääke hoidet- 00 gj taessa ilmatiehye- ja keuhkosairauksia, kuten astmaa ja allergista nuhaa.

(M

CO

CD

Mometasonifuroaatin antaminen astmaattisten potilaiden ilmatiehyeiden pinnoille maksimoi terapeuttisen indeksin. Ilmaisu "terapeuttinen indeksi" tässä käytettynä 6 tarkoittaa paikallisen tehon suhdetta systeemiseen turvallisuuteen. Kortikosteroidien, kuten mometasonifuroaatin paikallinen tehokkuus astmassa on arvioitu mittaamalla keuhkon toimintaa ja oireiden frekvenssiä ja vakavuuden alentumista. Tällaisten kor-tikostereoidien systeeminen turvallisuus mitataan yleensä HPA-akselitoiminnoilla; 5 systeemisen tehon muita mittoja ovat, esimerkiksi kasvun tukahduttamista-, luun tiheys- ja ihonpaksuusmittaukset.

Mometasonifuroaatin, jota annetaan potilaille, joilla on astmaa tai allergista nuhaa esillä olevan keksinnön mukaisella tavalla, erinomaisen turvallisuusprofiilin lisäksi 10 mometeasonifuroaatti myös omaa yllättäen korkeamman tehokkuustason käsiteltäessä astmaa ja allergista nuhaa, kuin mitä erinomainen turvallisuusprofiili antaisi aiheen olettaa.

Ilmaisu "nopea reaktio käsiteltäessä astmaa astmasta kärsivissä potilaissa" tässä käy-15 tettynä tarkoittaa että on huomattava kliinisesti merkityksellinen parannus astmapoti-laiden keuhkotoiminnassa, 7, 3 ja 1 päivän mometasonifuroaatin keksinnön mukaisen antamisen aloituksen jälkeen. Nämä odottamattoman tulokset on saatu plasebo-kontrolloidussa, rinnakkaisryhmän Faasi I-turvallisuus-ja mallitehokkuutta koskevissa kokeissa, joissa mometasonifuroaattia annettiin yksikköannoksen inhalointilaitteella 2 20 kertaa päivässä 48 potilaalle, joilla on lievä astma (12 potilasta jokaisessa käsittely-ryhmässä). Mometasonifuroaatilla käsitellyt kolme potilasryhmää osoittivat kliinisesti merkitseviä keuhkotoiminnan lisäyksiä mitattuna pakotetun uloshengitystilavuuden parannuksena yhden sekunnin aikana (FEVi).

25 Nämä FEVHisäykset ovat odottamattoman ylivoimaisia vaikkakin mometasonifuroaa- o tiliä on erinomainen turvallisuusprofiili. Lisäksi nämä lisäykset eivät olleet odotettavis- -A sa muiden kortikosteroidien tunnettujen kliinisten tietojen perusteella, jotka ovat saa- oo tavissa astman hoitoon, o

X

cc 30 Ilmaisu "kortikosteroidi-responsiivinen ilmantiehyeiden ja keuhkojen sairaus" tässä 00 käytettynä tarkoittaa ylempien ja alempien ilmatiehyeiden tai keuhkojen niitä allergies ^ siä, ei-allergisia ja/tai tulehdussairauksia, jotka ovat käsiteltävissä antamalla kortiko- steroideja, kuten mometasonifuroaattia. Tyypillisiin kortikosteroidi-responsoiviin sai- 7 rauksiin kuuluu astma, allerginen ja ei-allerginen nuha kuten myös ilmatiehyeiden ja keuhkojen ei-pahalaatuiset uudiskasvuiset ja tulehdussairaudet.

Ilmaisu "astma" tässä käytettynä käsittää minkä tahansa astmaattisen tilan, jolla on 5 ominaista kohtauksittaisten hengenahdistusten toistuvat kohtaukset (ts. "reversiibeli obstruktiivinen ilmatiehyesairaus"), johon kuuluu raskas hengitys johtuen keuhkoputkien kouristuksenomaisesta supistumisesta (nk. "bronkospasma"). Astmaattisia tiloja, joita tällä keksinnöllä voidaan käsitellä ja jopa ennakkoehkäistä, ovat allerginen astma ja bronkiaalinen allergia, jolle on tunnusomaista se, että se ilmenee herkistetyissä 10 henkilöissä monen tekijän provosoimana, johon kuuluu kuntoilu, erityisesti kiihkeä kuntoilu ("kuntoilun aiheuttama bronkospasma"), ärsyttävät hiukkaset (siitepöly, pöly, puuvilla, kissanhilse) kuten myös lievä - kohtuullinen astma, krooninen astma, vakava krooninen astma, vakava tai epästabiili astma, yöllinen astma ja psykologinen stressi. Tämän keksinnön menetelmät ovat erityisen käyttökelpoisia estämään ast-15 man puhkeaminen selkärankaisissa, esimerkiksi ihmisissä, joita vaivaa reversiibeli obstruktisairaudet alemmissa ilmatiehyeissä ja keuhkoissa kuten myös harjoittelun aiheuttamat bronkospasmat.

Tämän keksinnön menetelmät ovat käyttökelpoisia hoidettaessa allergista ja ei-20 allergista nuhaa, kuten myös ei-pahalaatuiset uudistuskasvuiset ja/tai tulehdussairaudet ilmatiehyeissä ja keuhkoissa.

Ilmaisu "allerginen nuha" tässä käytettynä tarkoittaa mitä tahansa allergista reaktiota nenäontelossa ja siihen kuuluu heinänuha (kausiluontoinen allerginen nuha) ja moni- 25 vuotinen nuha (ei kausiluontoinen allerginen nuha) jolle tunnusomaista on kausiluon- o toinen tai monivuotinen aivastus, nenän vuoto, nenäverentungos, kutina ja silmien A kutina, punotus ja kyynelehtiminen.

00 o x Ilmaisu "ei-allerginen nuha" tässä käytettynä tarkoittaa eosinomielteistä ei-allergista tr 30 nuhaa, jota tapaa potilaissa, joilla on negatiiviset ihokokeet ja joiden nenäeritteessä 00 £J on runsaasti eosinisoluja.

CM

CD

O)

Ilmaisulla "ei-pahalaatuinen uudistuskasvuinen ja/tai tulehdussairaus" tässä käytettynä pulmonaarijärjestelmän yhteydessä tarkoittaa yhtä tai useampaa (1) hammas- 8 kuopan tulehdus, kuten ulkoa tuleva allerginen hammaskuopan tulehdus, ja lääke-ainemyrkyllisyys kuten sellainen, jonka on aiheuttanut esimerkiksi sytotoksiset ja/tai alkyloivat aineet; (2) suonitulehdus, kuten Vegenerin jyväiskasvamatauti, allerginen jyväiskasvamatauti, pulmonaarinen hemangiomastoosis ja itsenäinen pulmonaarinen 5 fibroosi, krooninen eosinofiilinen pneumonia, eosinofiilinen granulooma ja sarkoidoo-si.

Mometasonifuroaattia, jota annetaan esimerkiksi oraalisesti sisäänhengittämällä tai nenän kautta alempien ja/tai ylempien ilmateiden ja/tai keuhkojen sairauksien hoi-10 toon, voidaan käyttää monoterapiana tai lisäterapiana esimerkiksi natriumkromolyy-nin tai natriumnedokromiilin (saatavana Fisonsilta) kanssa; immunosupressiivisten aineiden, kuten natriummetotreksaatin (saatavana Astra Pharmaceuticla Products, Inc:ltä), kanssa, tai oraalisen kullan tai syklosporiinin A kanssa (joka saa Sandoz:ilta tuotenimellä SANDIMMUNE® ); bronkodillatoorien, kuten albuterolin (saatavana 15 Schering Corporationilta tuotenimellä PROVENTIL®) tai teofylliinin (saatavana Sche-ring Corporationin Key Pharmaceuticalilta tuotenimellä Thoe-Dur®) kanssa.

Laitteet, jotka on todettu käyttökelpoisiksi aikaansaamaan mitattuja pääasiassa ei-systeemisesti bio-hyödynnettäviä määriä aerosoli-mometasonifuroaattia tai sen far-20 maseuttisia aerosoliseoksia syötettäväksi oraalisiin ilmatiehyeisiin ja keuhkoihin oraalisella sisäänhengityksellä tai nenän kautta sisäänhengittämällä, kuuluu paineistetut yksittäisannosinhalointilaitteet ("MDI"), jotka tuottavat aerosolihiukkasia suspendoi-tuna kloorifluorikarbonaattiponneaineeseen, kuten CFC-11, CFC-12, tai ei-kloorifluori-hiilet tai vaihtoehtoisia ponneaineita, kuten fluorihiilet, HCF-134Atai HFC-227 pinta-25 aktiivisten aineiden ja sopivien sillastusaineiden kanssa tai ilman; kuivajauhe-inhaloin-o tilaitteet, jotka ovat joko hengityksellä aktivoitavia tai toimivat ilma- tai kaasupai- A neella, kuten kuivajauhe-inhalointilaite, joka on kuvattu Schering Corporationiin kan- oo sainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/US92/05225, julkaistu 7. tammikuuta 1993,

O

x kuten myös TURBUHALER™ (saatavissa Astra Pharmaceutical Products, Inc. ilta) tai

CC

30 ROTAHALER™ (saatavissa Allen & Hanburysilta), joita voidaan käyttää aerosoli-mo- 00 metasonifuroaatin syöttämiseksi hienosti jauhettuna jauheena suuremmissa aggre-

C\J

^ gaateissa joko yksistään tai yhdistettynä jonkun toisen farmaseuttisesti hyväksyttä vän kantaja-aineen, esimerkiksi laktoosin kanssa, ja nebulointilaitteet. Aerosolilääke-aineiden inhalointi käyttämällä nebulointilaitteita ja kerta-annosinhalointilaitteita, ku- 9 ten niitä, joita käytetään syöttämään VANCENASE® (beklometasonidipropionaatin tuotenimi) -inhalointiaerosolia (saatavana Schering Corporaiton:lta, Kenilworth, NJ) on kuvattu teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. Easton PA, 15th Ed. Chapter 99, sivut 1910-1912.

5

Mometasonifuroaattia voidaan myös antaa erityisinä, mitattuina määrinä vesisuspension muodossa käyttämällä pumppuspraypulloa, kuten pulloja joita käytetään VANCENASE AQ®-nenäsprayn annostukseen, kuten myös spraypulloa, joka on kuvattu Schering Corporationin mallisuojahakemuksessa DM/026304, rekisteröity Haagin 10 Unionissa 1. kesäkuuta 1993 (molemmat saatavissa Schering Corporationilta). Esillä olevan keksinnön mukaisia vesipitoisia suspensioseoksia voidaan valmistaa sekoittamalla mometasonifuroaattia tai mometasonifuroaattimonohydraattia (suositellusti mometasonifuroaattimonohydraattia) veden ja muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien apuaineiden kanssa. Kts. kansainvälinen hakemus PCT(US91/06249, erityisesti 15 esimerkit 1 - 5 mometasonifuroaattimonohydraatin ja sitä sisältävien vesisuspensioiden valmistamiseksi. Keksinnön mukaiset vesisuspensiot voivat sisältää noin 0,01 - 10,0 mg, edullisesti 0,1 -10,0 mg mometasonifuroaattimonohydraattia suspension grammaa kohti. Esillä olevan keksinnön mukaiset vesisuspensioseokset voivat, inter alia, sisältää vettä, lisäaineita ja/tai yhtä tai useampaa apuainetta, kuten suspendoin-20 tiainetta, esim. mikrokiteistä selluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa, hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaa; kostutusaineita, esim. glyseriiniä ja propyleeniglykolia; happoja, emäksiä tai puskuriaineita pH:n säätämiseksi, esim. sitruunahappoa, natri-umsitraattia, fosforihappoa, natriumfosfaattia, kuten myös sitraatti-ja fosfaattipusku-reiden seoksia; pinta-aktiivisia aineita, esim. Polysorbate 80; ja antimikrobisia säilön-25 täaineita, esim. bentsalkoniumkloridia, fenyyIietyyliaIkoholia ja kaliumsorbaattia. δ

(M

-A Hoitavan kliinikoiden arvioiden perusteella mometasonifuroaatin annettava määrä ja οό käytetyt hoito-ohjeet riippuvat tietysti hoidettavan potilaan iästä, sukupuolesta ja

O

x kunnosta, kyseessä olevan astmaattisen tai ei-pahalaatuisen pulmonaarisairauden cc 30 kunnon vakavuudesta ja potilaan sietokyvystä hoitotoimenpiteille ilmeten paikallisina

OO

myrkytyksinä (esim. nenän ärsytystä ja/tai verenvuotoa) ja systeemiset sivuvaikutuk-

(M

g set (esim. kortisolitasot). Kortisoli (myös kutsuttu hydrokortisoniksi) on yleisin luon nollinen glukokortikosteroidi, jota kehittää lisämunuaiskuori.

10

Allergisen, ei-allergisen nuhan ja/tai ylempien tai alempien ilmatiehyeiden inflammatoristen sairauksien hoito esimerkiksi astman tai allergisen tai -allergisen nuhan hoitoa varten, mometasonifuroaatin ei-systeeminen biohyväksyttävä määrä, jota voidaan antaa vesisuspensiona tai kuivana jauheena on välillä noin 10 - 5000 pg 5 ("mcg")/päivä, 10 - 4000 mcg/päivä, 10 - 2000 mcg/päivä, 25 - 1000 mcg/päivä, 25 -400 mcg/päivä, 25 - 200 mcg/päivä, 25 - 100 mcg/päivä tai 25 - 50 mcg/päivä yksittäisinä tai jaettuina annoksina.

Allergisen tai ei-allergisen nuhan käsittelyssä mometasonifuroaatin vesisuspensio 10 voidaan antaa nenän kautta viemällä sopiva laite (kuten pumppusuihkutuspullo, jota käytetään Vancenase AQ®-suihkun antamiseksi, kuten myös suihkupullo, jota on kuvattu Schering Corporationin teollisessa mallisuojahakemuksessa DM/026304, rekisteröity 1. heinäkuuta 1993) jokaiseen sieraimeen. Aktiivinen lääkeaine sumutetaan (nenäspraylaite) tai se voidaan nenän kautta inhaloida (nuuhkaista) jauheena. Te-15 hokkuus arvioidaan yleisesti kaksoissokkomenetelmällä nenäoireiden (esim. aivastus, kutina, verentungos ja märkävuoto) vähenemisenä. Muita objektiivisia mittausmenetelmiä (esim. nasaalinen huippuvuoto ja vastus) voidaan käyttää tehokkuuden tuki-indekseinä.

20 Alempien ilmatiehyeiden ja keuhkojen peroskudosten allergisten ja/tai inflammatoristen sairauksien, erityisesti sairauksien, kuten astman kroonisten obstruktiivisten pul-monaarisairauksien ("COPD"), keuhkojen ja alempien ilmatiehyeiden granuloomasai-rauksien, keuhkojen ei-pahalaatuisen proliferatiivisen sairauden, esim. idiopaattinen pulmonaarifibroosi, hypersensitiivinen pneumoniitis ja bronkopulmonaarinen dyspla-25 siä, hoitoon voidaan käyttää seuraavia mometasonifuroaatin annoksia: (1) kerta- δ annosinhalontilaitteisiin, joissa on standardi-CFC tai vastaava ponneaine, noin 10 - -A 5000 mcg/päivä tai 10 - 4000 mcg/päivä tai 10 - 2000 mcg/päivä, tai 50 - 1000 oo mcg/päivä tai 25 - 100 mcg/päivä, tai 25 - 400 mcg/päivä, tai 25 - 200 mcg/päivä, o x 25 - 50 mcg/päivä; suositeltava annosväli on 50 - 1000 pg päivässä ja suositeltavat

CC

30 annokset ovat 25, 100, 200 ja 250 mcg, annettuna yhtenä - neljänä sisäänhenkäi- 00 oo synä; edullisesti 1-3 sisäänhenkäisyä kerran päivässä; (2) kuivajauheinhalaattoria C\l varten - noin 10 - 5000 mcg/päivä tai 10 - 4000 mcg/päivä, tai 10 - 2000 mcg/päivä tai 25 - 1000 mcg/päivä tai 25 - 400 mcg/päivä tai 25 - 200 mcg/päivä tai 50 - 200 mcg/päivä tai 25 - 50 mcg/päivä vedetöntä mometasonifuroaattia; vedettömän mo- 11 metasonifuroaatin suositeltava annosväli kuivajauhe-inhalaattorissa on 50 - 600 Mg päivässä, edullisimmin 100 - 600 mcg/päivässä ja suositeltavat annokset ovat 50, 100, 200 ja 250 mcg, annettuna yhtenä - kolmena sisäänhenkäisynä, kerran päivässä; tyypillinen kerta-annosinhalointiyksikkö sisältää 120 annosta; (3) inhaloitavat ve-5 sisuspensiot, edullinen annosväli on 25 - 800 mcg/100 μ ja annokset ovat 25, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 400, 500 ja 800 mcg/100 μ mometasoni-furoaattia yksittäisannoksina tai jaettuina annoksina. Mometasonifuroaatin vesisuspensio on osoittautunut olevan turvallinen ja tehokas käsiteltäessä allergista nuhaa, esimerkiksi kausiluontoista allergista nuhaa 25 pg - korkeintaan 1600 pg, otettuna 10 kerran päivässä; edullinen annostusväli on 25 - 800 pg päivässä, vaikkakaan mitään oleellista parannusta käsittelyyn ei yleensä ole havaittu yli 400 pg päivässä. Kaikkein suositelluimpia annoksia ovat 25, 50 ja 100 pg annettuna kaksi kertaa jokaiseen sieraimeen kerran päivässä, jolloin kerran päivässä - kokonaisannos on 100, 200 ja 400 mcg. Tyypillisesti voidaan 2 - 4 ml mometasonifuroaattimonohydraatin vesisuspensio-15 ta asettaa muovinebulointisäiliöön ja potilas sisäänhengittää 2 -10 minuuttia. Tällaiseen säiliöön laitetun kokona isä n noksen määrä on välillä 300 - 3000 mcg.

Tämän keksinnön edullisessa sovellutuksessa vedetöntä mometasonifuroaattia voidaan sekoittaa kuivan apuaineen, esimerkiksi kuivan laktoosin kanssa käytettäväksi kuivajauheinhalaattorissa. Mometasonifuroaatti:kuivalaktoosi-suhde vaihtelee suuresti 20 välillä 1:19-1:0, suositeltavaa on 1:19 -1:4. Tyypillisesti sopiva vedetön mome-tasonifuroaattiannos on välillä 25 - 600 pg annettuna kerran päivässä. Suositeltavat mometasonifuroaattiannokset sekoitettavaksi kuivan laktoosin kanssa ovat 25,100, 200 ja 250 pg, jotka annetaan 1-3 sisäänhengityksenä päivässä. Suositeltava yhdistetty mometasonifuroaatti:laktoosi-annos on 500 pg annosta kohti. Esimerkiksi suosi-25 teltavaa l:19-suhdetta varten, 25 pg vedetöntä mometasonifuroaattia sekoitetaan o 475 pg kanssa vedetöntä laktoosia ja suositeltavaa l:4-suhdetta varten 100 pg vede- A töntä mometasonifuroaattia sekoitetaan 400 pg kanssa vedetöntä laktoosia, jolloin oo saadaan mometasonifuroaatti:laktoosi-seoksen 500 pg annos.

0 cc 30 Alempien ilmatiehyesairauksien, kuten astman, annostusmenetelmät vaihtelevat 4

OO

kertaa päivästä 2 kertaan päivässä ja kerran päivässä. Kerran päivässä(kuten 8 aa-

CM

^ mulla)-ylläpitoterapia pitäisi olla riittävä, kun astman kontrolli on saavutettu. On kui tenkin huomattava, että mometasonifuroaatin edullinen terapeuttinen indeksi johtaa 12 potilaiden tehokkaaseen hoitoon kerranpäivässä-annostuksella jopa keksinnön mukaisen menetelmän alkuvaiheissakin.

Muiden alempien ilmatiehyeiden ja/tai keuhkojen sairauksia varten annostus on to-5 dennäköisesti 2 - 4 kertaa päivässä, edullisesti 2 - 3 kertaa ja kaikkein suositelluim-min kerran päivässä, kun sairauden riittävä kontrolli on saavutettu.

Kaikissa antamistavoissa voidaan käyttää jaettuja tai yksittäisiä annoksia. Esimerkiksi kun käytetään kerta-annostusinhalointilaitetta syöttämään esimerkiksi 500 mcg aero-10 lisi-mometasonifuroaattia, käytetään yleensä kerran päivässä annostusta kahdella sisäänhenkäisyllä 250 mcg aerosolilääkeaineen annostamiseksi. Kun käytetään muo-vinebuloitisäiliötä, esimerkiksi 200 pg päiväannoksen antamiseksi mometasonifuro-aatin vesisuspensiota, 50 pg:n sisäänhenkäisy kuhunkin sieraimeen käytetään yleensä lääkeaineen annostamiseksi. Kun käytetään kerta-annostusinhalointilaitetta vedet-15 tömän mometasonifuroaatin 200 mcg annoksen annostamiseksi käytetään normaalisti kaksi sisäänhenkäisyä 500 pg seoksesta, jossa on 100 mcg mometasonifuroaattia ja 400 mcg laktoosia, kerran päivässä aerosolilääkkeen annostamiseksi.

Keksinnön mukaisten menetelmien tehokkuutta voidaan myös esittää kliinisesti nisäk-20 käissä esimerkiksi ihmisissä, joita vaivaa ei-pahanlaatuinen proliferoiva ja/tai inflammatorinen sairaus, kuten idofaattinen pulmonaarinen fibroosi, tai ovat sen altistamia tai käyttämällä potilaita, joilla on inter alia seuraavat sisääntulokriteerit: 1. parannettu Karnofsky-käyttäytymisstatus; (2) riittävä pulmonaarinen toiminta selviytyäkseen tyydyttävästi vaaditusta inhalointikäsittelystä, joita kuvaa (a) parannettu pakotettu 25 uloshengitytilavuus (FEV) ja (b) parannettu pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) ja (3) o ei vakavia systeemitulehduksia ja/tai kuumetta.

i oo Voidaan olettaa vastaavanlaisia tuloksia kuin mitä on saavutettu astmaa käsiteltäes- o x sä.

tr 30

Tulokset

(M

CO

CD

Seuraava on yhteenveto astmaa ja astmaattisia tiloja hoidettaessa saaduista kliinisistä tuloksista.

13

Ennen osallistumistaan potilaat arvioitiin tarkkaan niiden lääkinnällisen historian, fysikaalisen tutkimuksen, rintaröntgenin, elektrokardiogrammin ja hematoloogisen ja veren kemiallisen mittauksen perusteella. Pulomaarifunktio, johon kuuluu huippu-uloshengitysnopeus (PEF), pakotettu uloshengitystilavuus yhden sekunnin aikana 5 (FEVi), ja pakotettu viaalikapasiteetti (FVC) ja kortisolitasot voidaan myös mitata. Objektiiviset oireet, mukaanluettuna yskäkohtausten lukumäärä ja vakavuus, hengityksen lyhyys, rintapaine ja raskashengitys arvioidaan normaalisti.

Suoritettiin useita Faasi I-kokeita käyttämällä mometasonifuroaattia, joka on formu-10 loitu annettavaksi suspensiona paineistetussa yksittäis-annosinhalointilaitteessa (MDI). Satunnaisessa, kolmannen osapuolen sokko-, plasebokontrolloidussa kohoavassa yksittäisannoksen turvallisuus- ja toleranssikokeessa, aerosoli-mometasonifuro-aatti annettiin yksittäisannosinhalointilaitteella kahdeksalle terveelle miespuoliselle vapaaehtoiselle. Annokset annettiin klo 11 illalla ja plasman kortisolipitoisuudet mitat-15 tiin seuraavan 24 tunnin aikana. Plaseboon verrattuna mometasonifuroaatin annokset 1000 mcg, 2000 mcg ja 4000 mcg supistivat 24 tunnin aikana plasmakortisoliprofiilin käyrän alapuolista aluetta (AUC 0-24) 13 %, 23 % ja 36 %, vastaavasti. Vastaavat määrät beklometasonidipropionaattia (BDP) supistivat AUC 0-24 30 %, 38 % ja 65 %, vastaavasti.

20

Seuraavassa plasebo-kontrolloidussa, rinnakkaisryhmän Faasi I-kokeessa turvallisuutta ja mallitehokkuutta varten, mometasonifuroaattia annettiin MDI:llä annoksina 500 mcg kaksi kertaa päivässä ("BID"), 1 mg BID, ja 2 mg BID 28 päivää 48 potilaalle, joilla oli lievä astma (12 potilasta per hoitoryhmä) tai plaseboa, jota myös annettiin 25 BID MID:llä. Mometasonifuroaattiterapiaa siedettiin hyvin ja kaikki potilaat suorittivat o terapian loppuun. Potilaille, joille annettiin 1000 mcg mometasonifuroaattia päivässä -A plasmakortisoliarvot klo 8 aamupäivällä olivat vastaavat kuin potilailla, joita käsiteltiin oo 2000 mcg:llä mometasonifuroaattia päivässä kaikkina ajankohtina; pieniä alenemia

O

x todettiin perusarvosta päivinä 15 ja 21, jotka olivat tilastollisesti merkittäviä verrattu- cc 30 na plaseboon. Potilailla, joita käsiteltiin 4000 mcg mometasonifuroaattia päivässä, oli 00

So suurempia plasmakortisolin alenemia, jotka olivat tilastollisesti erilaisia plaseboon

(M

^ verrattuna päivästä 3 - päivään 28. Virtsakortisolin keskiarvot pyrkivät alenemaan kokeen aikana 2000 mcg - 4000 mcg -ryhmille; virtsakortisolin keskiarvot 1000 mcg-ryhmälle eivät olleet erilaisia kuin plasebolla. ACTH-infuusion vasteen kohdalla jälki- 14 käsittelyssä (päivä 30), kaikki käsittelyryhmät osoittivat huomattavaa plasman kortisolin lisäystä perusarvosta sekä välittömästi 8 tunnin infuusion jälkeen että 24 tuntia infuusion alkamisesta (toisin sanoen normaalivaste). Astma potilaat, joita käsiteltiin mometasonifuroaatilla tässä plasebokontrolloidussa Faasi I-kokeessa, osoittivat odot-5 tamattomasti kliinisesti merkittävää FEVi-arvojen lisäystä, jotka olivat > 15 % perusarvosta lähes kaikkina aikoina. FEVi-arvojen keskimääräinen nousu 1 mg/päivä-, 2 mg/päivä- ja 4 mg/päivä-käsittelyryhmille oli tilastollisesti huomattavasti suurempi kuin plasboryhmällä kaikkina ajankohtina päivästä 3 päivään 28. 1 mg/päivä-käsit-telyryhmä osoitti tilastollisesti merkittävää, kliinisesti merkityksellistä FEVi-arvojen 10 parannusta jopa päivänä 1 verrattuna plaseboryhmän FEVi-arvoon.

Hiljattain päättyneessä, satunnaisessa, monikeskeisessä Faasi II -kaksoissokkoko-keessa, 395 potilasta, joilla oli astma, joka vaati käsittelyä inhaloitavalla kortikoste-roidilla, jaettiin sattumanvaraisesti yhdestä viiteen käsittelyryhmään: mometasoni-15 furoaattia (MDI 112 mcg/päivä, 400 mcg/päivä tai 1000 mcg/päivä, deklometasonidi-propionaatti (BDP) 336 mcg/päivä, tai plasebo. Kaikki käsittely tapahtui BID-annos-tuksella 4 viikkoa. PROVENTIL-inhalointiaerosolia (albuteroli, USP) toimitettiin vara-lääkityksenä.

20 Tehokkuuden arviointi

Tehokkuus arvioitiin spirometrillä ja lääkärin avulla ja potilaan astman tuntomerkkien ja oireiden arvioinnilla. Pakotettu uloshengitystilavuus sekunnin aikana (FEVi), pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) ja pakotettu uloshengitysnopeus välillä 25 % - 75 % 25 (FEF25%-75%) mitattiin jokaisella käyntikerralla tutkijan luona. Huippu-uloshengitysno- o peus (PEFR) potilas mittasi kaksi kertaa päivässä (AM ja PM). FEVi käsittelyn lopussa -A (viimeinen arviointikäynti) oli tehokkuuden ensisijainen mitta. Tutkija (kaikkina käyn- oo tikertoina) ja potilas (kaksi kertaa päivässä) arvioi hengityksen raskauden, rintakehä-

O

x paineen, hengityksen lyhyyden ia yskän asteikolla 0 (ei havaintoa) 6 (kykenemättä- en 30 myys). Tämän lisäksi tutkijat arvioivat astman kokonaistilanteen samalla asteikolla,

OO

jokaisen käyntikerran yhteydessä, ja potilas piti päiväkirjaa astmakohtauksen koko-

(M

^ naislukumäärästä päivittäin, astmasta johtuvien yöheräämisien lukumäärästä ja käy tetyistä Proventil-(hoito-ohjelman sallima varalääkitys)-sisäänhengitysten lukumäärästä. Todelliset arvot ja muutokset perusarvoihin analysoitiin joka käyntikerralla.

15

Kaikki käsittelyt siedettiin hyvin; kaikkein useimmiten raportoituja haitallisia kokemuksia olivat änkytys, nielun tulehdus, yskä ja päänsärky, jotka vakavuudeltaan olivat yleensä laimeita tai keskinkertaisia. Kaikki neljä aktiivista käsittelyä olivat tilastollisesti tehokkaampia kuin plasebo kaikilla käyntikerroilla kun otetaan huomioon paran-5 nus FEVi (p<0,01)-arvoissa verrattuna plasebo-käsittelyryhmään, jossa koettiin tämän muuttujan yleinen lasku. Mometasonifuroaatin kaksi korkeampaa annosta olivat tehokkaampia kuin beklometasonidipropionaatti (BDP) päivinä 14, 21 ja 28. Päivänä 21 ja päivänä 28 kaksi korkeampaa mometasonifuroaattiannosta olivat huomattavasti tehokkaampia kuin alempi mometasonifuroaattiannos. Päiväkirjan a.m.-ja p.m.- 10 PEFR-arvot olivat vastaavanlaiset kuin FEVi. Käsittelyn viimeisen viikon aikana kaikki mometasonifuroaattiannokset olivat huomattavasti parempia kuin BDP:n 336 mg annos parantamaan a.m.-PEFR-arvoa. Astman kokonaisarvosanat, kokonaiskunnon arviointi ja terapeuttinen vaste käsittelyyn vahvisti kaikkien mometasonifuroaattiannos-ten paremmuus verrattuna plaseboon, sekä yhteys käsittelyryhmien välillä.

15 Mometasonifuroaattia (nenään annettuna) mometasonifuroaattimonohydraatin vesi-suspension muodossa) on käytetty käsiteltäessä potilaita, joilla on kausiluontoinen allerginen nuha. Ilmaisu "kausiluontoinen allerginen nuha" tässä käytettynä tarkoittaa yli herkistettyä reaktiota kausiluontoiselle siitepölylle, jolle on tunnusomaista nenäli-makalvojen tulehdus, nenän vuoto, aivastus ja veren tungos.

20

Useita Faasi I -kokeita on suoritettu käyttämällä mometasonifuroaattimonohydraatin vesipitoisia nenäspray-suspensiovalmisteita. Sattumanvaraisessa, plasebokontrolloi-dussa yksittäisannoksen turvallisuuden ja toleranssin kolmannen osapuolen sokkoko-keessa, vesipitoista nenäspraysuspensiovalmistetta annettiin kahdeksalle terveelle 25 miespuoliselle vapaaehtoiselle. Annokset annettiin klo 11 illalla ja plasmakortisolipitoi- S suuksia mitattiin seuraavan 24 tunnin aikana. Plaseboon verrattuna mometasoni-

C\J

-A furoaatin annokset 1000 mcg, 2000 mcg ja 4000 mcg eivät merkittävästi vaikuttaneet e» plasmakortisoliprofiilin (AUC 0-24) käyrän alapuoliseen 24 tunnin pinta-alaan.

0

CC

30 Moniannoksen seurantatutkimuksessa, 48 normaalia miespuolista vapaaehtoista valit- 00 tiin sattumanvaraisen, plasebo- ja aktiivisesti kontrolloituun rinnakkaisryhmän kol-

(M

^ mannen osapuolen sokkokokeeseen. 12 vapaaehtoiselle kussakin neljässä ryhmässä annettiin 1 seuraavista käsittelyistä 28 päivän aikana: A) nenän sisäistä mometasoni-furoaattimonohydraatin nenäsprayn vesisuspensiovalmistetta, 400 mcg/päivä; B) 16 nenän sisäisesti mometasonifuroaattimonohydraatin nenäsprayn vesisuspensiovalmis-tetta, 1600 mcg/päivä; C) nenän sisäistä plaseboa; D) oraalisesti prednisonia, 10 mg/päivä. Kaikki käsittelyt annettiin kerran päivässä tapahtuvana annostuksena aamulla. Mometasonifuroaatin vesipitoista nenäsprayvalmistetta siedettiin hyvin, ja 5 kaikki potilaat veivät kokeen loppuun. Mihinkään mometasonifuroaatin vesipitoisen nenäsprayvalmisteen kahteen annokseen ei liittynyt mitään muutoksia kortisolierit-teessä verrattuna plaseboon.

Lisäksi suoritettiin yksittäisen annoksen absorptio, erite- ja metabolismitutkimus käyt-10 tämällä 200 mcg 3H-mometasonifuroaattia nenäspray-valmisteena 6 normaalilla miespuolisella vapaaehtoisella. Kun systeemistä absorptiota (perustuen virtsaerit-teeseen) verrattiin suonen sisäisesti annettuun 3H-mometasonifuroaattiannokseen, se 011 8 %. Alkuperäislääkkeen plasmapitoisuuksia ei voitu mitata metabolointiprofiloin-nilla, koska plasman radioaktiivisuustasot olivat alle määritystasojen. Nämä arvot 15 vastaavat pääasiassa vähemmän kuin 1 % mometasonifuroaatin biohyödynnettävyy-destä. Kts. taulukot 1 ja 2 jäljempänä.

Annostuksen turvallisuus- ja tehokkuuskokeissa, mometasonifuroaatin vesipitoista nenäsprayvalmistetta annettiin annoksina 50 mcg/päivä, 100 mcg/päivä, 200 20 mcg/päivä, 800 mcg/päivä tai plaseboa 480 potilaalle, joilla oli kausiluontoista allergista nuhaa, neljän viikon aikana. Kaikki käsittely kestettiin hyvin; tulosten tilastolliset analyysit osoittivat, että kaikki mometasonifuroaatin annokset olivat tehokkaita verrattuna plaseboon. Tulokset osoittavat, että mometasonifuroaatin vesisuspension antaminen nenäsprayna potilaille, joilla oli kausiluontoista allergista nuhaa, oli teho-25 kasta, hyvin siedettävää ja aiheuttaa vähäisiä systeemisiä sivuvaikutuksia ja vastaaja vat mometasonifuroaatin alhaista oraalista biohyödynnettävyyttä.

oo Ilmaisu "nopea vaikutus käsiteltäessä allergista tai kausiluontoista allergista nuhaa"

O

x tässä käytettynä tarkoittaa kliinisesti ja tilastollisesti huomattavaa vähennystä nenä- cc 30 oireiluiden kokonaismäärään alkuarvoista kausiluontoista allergista nuhaa kärsivissä oo £J potilaissa, joita on käsitelty mometasonifuroaatin nenäsprayillä, jolloin saavutetaan

CM

^ keskinkertainen vaikutus - keskinkertainen tai täydellinen lievennys kolmessa päiväs sä (35,9 tuntia) verrattuna 72 tuntiin potilaissa, jotka on käsitelty plasebo-nenä-sprayllä. Nämä tulokset on saatu satunnaisessa, monikeskeisessä plasebokontrolloi- 17 dussa rinnakaisryhmän kaksoissokkotutkimuksessa, jossa selvitetään aikaväli mome-tasonifuroaatin nenäsprayannostuksen alkamisen ja kliinisen vaikutuksen, joka on mitattu nenäoireiden kokonaisarvioinnilla symptomaattisissa potilaissa, joilla on kausiluontoista allergista nuhaa, välillä. Tutkimus kesti 14 päivää. 201 potilaan arvot käy-5 tettiin analyysiin.

A. Kliiniset arvioinnit 1. Kausiluontoinen allerginen nuha 10 a. Tuntomerkit ja oireet arvioi potilas henkilökohtaisesti päiväkirjaan ja tutkija tai kokeen luoja arviointi- ja lähtöajankohtana (päivä 1), päivänä 4, päivänä 8 ja päivänä 15 käsittelyn jälkeen.

Nuhan tuntomerkkejä ia oireita 15 _Nasaali_Ei-Nasaali_

Nenän tukkeutuminen/veren- Kutina/kirvelevät silmät tungos (nenän vuoto/ Kyynelehtivät/kosteat vuotava nenä) silmät

Nenäkutina Korvien ja kitalaen 20 Aivastus_kutina_

Tutkijat ja kokeen laatijat arvioivat kaikki oireet (nasaali ja ei-nasaali) seuraa-van mittataulukon mukaan: 0 = ei mitään: Ei merkkejä/oireita nähtävissä 25 1 = lievä: Merkkejä/oireita selvästi läsnä, mutta minimaalinen tietoi- ^ suus; helposti siedettävä.

2 = kohtalainen: Selvä tietoisuus merkeistä/oireista, jotka ovat harmillisia i g mutta siedettäviä.

g 3 = vakava: Merkit/oireet vaikeasti siedettäviä; saattavat hankaloittaa

CL

30 jokapäiväistä toimintaa ja/tai nukkumista

(M

00

(M

σ> 2. Kausiluontoisen allergisen nuhan kokonaistila 18

Tutkija tai menetelmän luoja ja potilas arvioi nuhan kokonaistilanteen samanaikaisesti oireena ja arvioivat seuraavien kriteerien mukaan: 0 = ei mitään: Ei merkkejä/oireita nähtävissä 5 1 = lievä: Merkkejä/oireita selvästi läsnä, mutta minimaalinen tietoi suus; helposti siedettävä.

2 = kohtalainen: Selvä tietoisuus merkeistä/oireista, jotka ovat harmillisia mutta siedettäviä.

3 = vakava: Merkit/oireet vaikeasti siedettäviä; saattavat hankaloittaa 10 jokapäiväistä toimintaa ja/tai nukkumista

Satunnaistamisen kelpuuttamiseksi potilaalla on oltava: 1. Nasaali verentungos >2 (lievä) sekä skriinauksessa että alkulähtökoh-dassa 15 2. Neljän nenäoireen kokonaisarvio >7 sekä skriinauksessa että perusläh tökohdassa.

3. Kokonaistila >2 (lievä) sekä skriinauksessa että peruslähtökohdassa.

Alkuajankohdan jälkeisillä käyntikerroilla arviointi sisältää koko ajanjakson edellisen 20 käynnin jälkeen sen hetken havainnot mukaan luettuna.

3. Lääkeaine - jokaiselle potilaalle annettiin määrämittainen nasaalipumppu spraypullo, joka sisälsi joko mometasonifuroaatin vesisuspensiota tai plasbeoa. Pullon annostusohjeet ilmoittivat potilaalle, että kaksi lääkeaineen (mometasonifuroaattia 25 50 mcg/spray) tai plasebon suihkua oli otettava jokaisen sieraimeen kerran päivässä, o joka aamu.

oo 4. Kliininen tehokkuus o x 1. Parametrit cn 30 Alkukäynnin jälkeen jokaista potilasta kehotettiin lisäämään hänen päiväkirjaansa 00

So nenän lievennyksen alkamisaika sekä nenäoireiden lievennyksen ... ei-lievennyksenä,

(M

heikko, keskinkertainen, huomattava tai täydellinen.

19

Alkuajankohtana ja sitä seuraavina käynteinä lääkäri arvioi allergisen nuhan seuraa-vat merkit ja oireet arvosanoilla 0 = ei mitään, 1 = lievä, 2 = kohtalainen, 3 = vakava.

5 a. Nenäoireet: nenän vuoto verentungos/tukos aivastus kutina 10 b. Nasaali kokonaisarvo: 4 yksittäisen nasaaliarvon summa c. Yhdistetyt kokonaisarvot: 8 nasaali- ja ei-nasaaliarvojen summa 15 Sekä lääkäri että potilas arvioivat myös nuhan kokonaistilan käyttämällä samaa arviointijärjestelmää.

Jokaisella alkukäynnin jälkeisellä käynnillä lääkäri ja potilas arvioivat terapeuttiset vasteen: 5 = ei lievennystä, 4 = lievä lievennys, 3 = kohtalainen lievennys, 2 = huo-20 mättävät lievennykset, 1 = täydellinen lievennys.

Alkukäynnin jälkeen potilas täydensi joka aamu ja ilta päiväkirjaansa arvioimalla allergisen nuhan 8 merkkiä ja oiretta, joita edellä on kuvattu.

25 Tulokset δ cv -A Primääriset tehokkuustulokset perustuvat olemassa olevaan analyysiin lievennyksen oo alkamisajasta (määriteltynä ensimmäisenä ajankohtana, jolloin potilas kokee ainakin o x kohtuullisen nenäoireiden lievennyksen) mometasonifuroaatin nenäspray- ja plasebo ni “ 30 ryhmillä. Tässä analyysissä potilaat, jotka ilmoittivat lievää lievennystä tai ei mitään 00 kolmen ensimmäisen päivän jälkeen käsittelyn jälkeen todettiin päivänä 3. Myös poti-

(N

^ laan säännöllisen päiväkirjan (15 päivän keskiarvo) tietojen tulokset arvoitiin.

20 201 potilaan tiedot käytettiin selvitysanalyysissä. Mometasonifuroaatti nenäspray-ryhmässä oli 101 potilasta ja plaseboryhmässä 100 potilasta. Yksittäisten potilaiden päiväkirjan alkutiedoista todetaan, että oli yhteensä 24 potilasta, jotka merkitsivät lievän lievennyksen tai ei ollenkaan (tasapainotettu) päivänä 3 mometasonifuroaatin 5 nenäsprayryhmässä verrattuna 50 potilaaseen plaseboryhmässä, jotka samanaikaisesti merkitsivät lievän lievennyksen tai ei olleenkaan lievennystä (ts. tasapainotettu).

Tutkimusanalyysitulokset viittaavat siihen, että mometasonifuroaatin nenäsprayryh-10 mällä oli lievennyksen mediaanialoitusaika 35,9 tuntia verrattuna plaseboryhmän 72 tuntiin (johtuen useammista sensuroiduista havainnoista tässä ryhmässä). Näiden kahden ryhmän tulosten käyrästä nähdään, että se osuus, joka ilmoittaa lievää lievennystä tai ei laisinkaan lisääntyvällä aikajaksolla (kokonaistunneissa) plaseboryhmässä oli suurempi kuin mometasonifuroaatin nenäsprayryhmässä. Käyttämällä log-15 asteikkoa näkyi tilastollisesti merkittävä ero kahden käsittelyryhmän (p-arvo < 0,001) välillä.

Aamun ja illan päiväkirjan keskiarvojen analyysit osoittavat, että (15 päivän keskiarvolla) vähennys nenäoireiden kokonaisarvosanoissa alkulähtökohdasta mometasoni-20 furoaatin nenäsprayryhmälle oli tilastollisesti merkityksellisesti korkeampi kuin plase-boryhmälle.

Mometasonifuroaatin kuivajauhe-inhalaattorin (DPI) ensimmäisessä Faasi I-kokeessa, mometasonifuroaatti-DPI annettiin kerran päivässä kahdeksalle normaalille vapaaeh-25 toiselle yksittäisannoksina 400, 800, 1600, 3200 mcg ja plaseboa. Vapaaehtoisten o rinnakkaisryhmille annettiin joko budesondi-kuivajauhetta (400, 800, 1600, 3200 mcg -A ja plaseboa) tai prednisonia (5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tai plaseboa). Kaikki anoo nokset annettiin klo 11 illalla ja plasmakortisolitasot mitattiin seuraavan 24 tunnin

O

x aikana.

cc ^ 30 00

Tutkimus lääkkeen metabolismista/kliinisestä farmakologiasta

Suoritettiin tutkimus lääkkeen metabolismista ja kliinisestä farmakologiasta antamalla (eri reittejä) tritium-merkittyä mometasonifuroaattia ("3H-MF") 6 ryhmälle, jossa jo-

(M

CD

σ> 21 kaisessa ryhmässä oli 6 normaalia miespuolista vapaaehtoista. Otettiin veri- ja virtsanäytteet kokonaislääkemäärän (mukaan luettuna metaboliittien) mittaamiseksi.

Näiden miespuolisilla vapaaehtoisilla suoritettujen tutkimusten tarkoituksena oli sel-5 vittää 3H-merkityn mometasonifuroaatin ("3-MF") absorptio, metabolismi ja eritys oraalisen nielemisen jälkeen monohydraattiliuoksena tai vesisuspensiona, oraalisesti sisäänhengittämällä suspensio standardoidusta yksittäisannosinhalointilaitteesta (MDI) ja yksittäisannosinhalointilaitteesta, joka sisältää spacer-laitteen (Gentlehaler), nenän kautta tapahtuvalla inhaloinnilla mometasonifuroaattimonohydraatin vesisus-10 pensiolla nenäspray-yksiköstä ja suonensisäisellä ruiskeella liuoksena.

Tutkittava joukko 36 (n = 6 käsittelyryhmää kohti) normaalia tervettä miespuolista vapaaehtoista iäl-15 tään välillä 19 ja 40 vuotta (keski-ikä 29 vuotta), joiden paino noudatti tavanomaista jakautumataulukko (+ 10 %) käytettiin näihin yksittäisannostutkimuksiin ja kaikilla todettiin olevan hyvä terveys niiden terveyskertomuksen, lääkärin tutkimusten, kliinisten ja laboratoriokokeiden perusteella.

20 T utkimusmenetelmä

Kuudelle vapaaehtoiselle kussakin kuudessa käsittelyryhmässä annettiin jokin seuraa-vista 3H-MF-annosmuodoista, jotka on lueteltu taulukossa 1.

25 Taulukko 1 δ cv -A _Annos*_ oo Annosmuoto mg/kohde pCi/kohde Antamistapa

O

x Oraaliliuos 1,03 209 33,3 ml (0,031 mg/ml) cc 30 suun kautta nieltynä oo to MDI (yksikköannos- 0,86 163 4 sisäänhengitystä MDI- σ> inhalointilaite säiliöstä (215 pg/käyttö)

Nenäsuihke 0,19 197 4 suihketta nenäsuihke- pullosta 22

Gentlehaler 0,40 79 4 suihketta MDI-säiliöstä, joka sisältää spacer-laitteen (kutsutaan Gentlehaleriksi) (101 pg/suihke) 5 Suonensisäinen 1,03 204 1,03 mg/ml annettu nopeu- liuos della 1 ml/min.

Oraalisuspensio 0,99 195 1,6 ml (0,62 mg/ml suun (hydratoitu) kautta nieltynä) 10 * Annokset, jotka perustuvat annostusmuotoanalyysiin ennen tutkimuksen alkua.

Plasma-, virtsa-, uloshengityssuodatin-, Respirgard- ja ulostusnäytteet kerättiin ja tutkittiin radioaktiivisen sisällön kannalta. Plasman radioaktiivisuuden kvantifioinnin raja (LOQ) oli 0,103 - 0,138 ng ekv/ml, lukuunottamatta nenäspray-käsittelyä, jossa LOQ oli 0,025 ng ekv/ml. Valittuja plasma-, virtsa-ja ulostenäytteitä analysoitiin me-15 taboliittiprofiileja varten.

Tulokset

Kliininen yhteenveto - Mometasonifuroaatti todettiin olevan turvallinen ja hyvin sie-20 dettävä kaikilla vapaaehtoisilla antamisen jälkeen kaikissa annosmuodoissa.

Farmakokinetiikka - Kokonaisradioaktiivisuuden keskimääräinen (n = 6) plasmapitoisuus on esitetty yhteenvetona kuvassa 1, ja keskimääräiset (n = 6) farmakokineettiset parametrit, jotka perustuvat plasman kokonaisradioaktiivisuuteen on esitetty tau- 25 lukossa 2.

δ

CM

^ Kuvassa 1 esitetyn plasman radioaktiivisuuden vertailu ja/tai virtsan eritysarvojen ja § esitetty taulukossa 2 erilaisten valmisteiden jälkeen, arvoihin suonensisäisen käsittein lyn jälkeen osoittavat, että lääkkeestä peräisin oleva radioaktiivisuus oli täysin absor- Q_ ^ 30 hoitunut kun 3H-MF oli annettu suun kautta liuoksena. Sitä vastoin lääkeaineesta pe- CVI ,

oo räisin olevan radioaktiivisuuden systeeminen absorbointi, joka oli tulos kun H-MF

co annettiin oraalisena suspensiona tai nenäspray-suspensiona, oli noin 8 % annoksesta. Lääkeaineesta peräisin olevan radioaktiivisuuden systeeminen absorptio, jota seurasi kun 3H-MF annettiin MDI:llä (30 %) ja Gentlehaler™-laitteella (67 %), oli korkeampi 23 kuin nenäsprayllä tai oraalisuspensiolla saatiin. Vaikkakin radioaktiivisuuden huippupi-toisuus oli pienempi kuin 1 ng ekv/ml sekä MDI:lle että Gentlehalenlla, vastaavan annoksen normalisoidut AUC-radioaktiivisuustiedot ja virtsaerityksen tiedot osoittavat, että lääkkeestä johtuvan radioaktiivisen absorptio MDI:stä ja Gentlehaleri:sta oli noin 5 23-30 % ja 67-69 %, vastaavasti. Lääkkeestä peräisin olevan radioaktiivisuuden ar vot osoittavat, että systeeminen biohyödynnettävyys oli suurempi kuin antaminen suoritettiin Gentlehalenlla kuin MDI:llä. Tämä voi johtua lääkkeen lisääntyvästä kerrostumisesta keuhkoihin, joka on seurausta spacer-laitteen käytöstä Gentlehalenssa. Gentlehaler-laite on MDI-laite, jota on kuvattu US-patentissa 4,972,830.

10 Radioaktiivisuus erittyy pääasiassa ulosteisiin riippumatta annosmuodosta tai annostavasta. Radioaktiivisuuden eritys virtsaan oli noin 25 % suonensisäisen ja oraalisen liuosvalmisteiden kohdalla, 7 % MDI:llä ja 16 % Gentlehalenlla ja 2 % tai vähemmän sekä nenäsprayllä että oraalisuspensiovalmisteilla, vastaavasti. Nämä arvot osoittavat selvästi, että lääke oli hyvin absorboitunut kun sitä annettiin suun kautta liuosvalmis-15 teenä mutta absorboitui huonosti, kun sitä annettiin oraalisesti tai suonensisäisesti suspensiovalmisteena.

Taulukko 2 20 Kokonaisradioaktiivisuuden farmakokineettiset parametrit 3H-MF antamisen jälkeen miespuolisissa vapaaehtoisissa _Annosmuoto_

Suonen- Oraali- Gentle- Nenä- Oraali- 25 Parametri sisäinen liuos MDI haler suihke suspensio

§ Cmax 23,7 4,8 0,80 0,69 BQL** BQL

;= (0,93*) (1,71*) i

§ AUC(l) 401 488 81 110 BQL BQL

£ (94*) (275*)

CL

oo 30 Virtsa (U) 24 25 7 16 2 2

(M

c3 (% annos)

CD

05 Uloste (F) 54 62 86 89 78 73 (% annos) U + F 78 87 94 105 80 75 24 (% annos) % Absorboitunut AUC -- 122 23* 69*

Virtsa -- 104 30 67 8 8 5 * Perustuen annoksen normalisoituun tietoon ** BQL = alle kvantifoitavan rajan

Parametri yksiköt Määritelmä 10 Cmax ng ekv/ml Plasmapitoisuuden maksimi, lukuun ottamatta suo nensisäistä käsittelyä, jossa C5min· AUC(l) ng ekv hr/ml Plasmapitoisuuden-aikakäyrä alapuolinen pinta-ala äärettömyyteen.

Virtsa (U) % Annetun radioaktiivisuuden eritysprosentti 15 (% annos) virtsaan 168 h aikana.

Uloste (F) % Annetun radioaktiivisuuden eritysprosentti (% annos) ulosteeseen 168 h aikana.

U + F % Kokonaisprosentti virtsasta ja ulosteesta taiteenko annos) otetusta annoksesta 168 h aikana.

20 % Absorboitunut (AUC) % Annetun radioaktiivisuuden absorptioprosentti perus tuen normalisoituun annokseen verrattuna suonensisäiseen arvoon.

Käsitellyt tiedot δ 25 % Absorboitunut

(M

t“— (Virtsa) % Annetun radioaktiivisuuden absorptioprosentti οό tieto (perustuen virtsan eritykseen) verrattuna suonen- o x sisäiseen annokseen.

CC

CL

00 a> 30 Valikoidut plasma-, virtsa- ja ulostenäytteet analysoitiin suurtehonestekromatografial-

(M

la (HPLC) jossa oli radio-virtausmittaus meta bol iitti profi il ien selvittämiseksi. Näiden analyysien tulokset osoittavat, että oraalisen liuoksen antamisen jälkeen suurin osa plasmaradioaktiivisuudesta liittyy enemmän polaarisiin metaboliitteihin kuin käytettä- 25 vissä oleviin standardeihin!. Noin 1,5 % plasman radioaktiivisuudesta liittyi alkupe-räislääkkeeseen, joka osoittaa ensimmäisen läpikulun metabolismia ja nopeata inakti-voitumista maksan toimesta. Sitä vastoin suonensisäisen antamisen jälkeen noin 39 % kolmen tunnin plasmaradioaktiivisuudesta liittyy alkuperäislääkkeeseen. Noin 5 12 % ja 33 % kolmen tunnin plasmaradioaktiivisuudesta liittyy alkuperäislääkkeeseen MDI- ja Gentlehaler-antamisen jälkeen. Yleensä radioaktiivisuuden plasmapitoisuudet nenä- ja oraalisuspensioantamistavan jälkeen olivat liian alhaisia metaboliittiprofiilin aikaansaamiseksi.

10 Sekä suonensisäisen että oraalisen liuoksen antamistavan jälkeisten sekä virtsa- että ulostenäytteiden HPLC/radio-virtausanalyysit osoittivat, että kaikki radioaktiivisuus liittyi enemmän polaarisiin metaboliitteihin kuin alkuperäislääkkeeseen. 3H-MF-ainetta Gentlehalenlla annettujen koehenkilöiden virtsanäytteiden analyysi osoitti, että kaikki radioaktiivisuus liittyi enemmän polaarisiin metaboliitteihin kuin alkuperäislääkkee-15 seen. Kuitenkin nenäsuihke-, oraalisuspensio- ja inhalointi(MDI ja Gentlehalerjformu-laatioiden antamisen jälkeen saadut ulostenäytteiden analyysit osoittavat pääasiassa mometasonifuroaatin läsnäolon, joka luultavasti johtuu niellystä absorboimattomasta lääkkeestä. Plasman ja virtsan hydrolyysi suoritettiin entsyymivalmisteella, joka sisälsi β-glukoronidaasia ja aryylisulfataasia. Nämä kokeet antoivat kohtuullisia muutoksia 20 HPLC-metaboliittiprofiileihin, jotka vastasivat konjugoitujen meta bol iittien hydrolyyt-tista vapautusta.

Annoksen prosentti tritioituna vetenä kehossa arvoihin virtsantislauskokeesta noin 3,7 %:ksi suonensisäisen antamisen jälkeen ja 2,9 %:ksi oraalisen liuosannostuksen 25 jälkeen, δ

(M

-A Nämä havainnot osoittavat, että vähemmän kuin 4 % tritium-merkitystä oli vaihtunut οό kehoveden kanssa 3H-MF antamisen jälkeen miespuolisissa vapaaehtoisissa, o

X

en 30 Näiden lääkkeen metabolismia ja kliinistä farmakologiaa käsittävien tutkimusten tu- 00 lokset osoittavat että: 1. Lääkkeistä peräisin oleva radioaktiivisuus absorboitui täydellisesti kun 3H-MF annettiin oraalisesti liuoksena miespuolisille vapaaehtoisille. Kuitenkin muuttumattoman

(M

CD

σ> 26 mometasonifuroaatin absoluuttinen biohyödynnettävyys oli erittäin alhainen (vähemmän kuin 1 %) johtuen laajasti ensimmäisestä läpäisymetabolismista.

2. Lääkeaineesta peräisin oleva radioaktiivisuus absorboitui kohtuullisesti 3H-MF oraa-5 lisen inhaloinnin jälkeen yksikköannosinhalointilaitteella (23 - 30 %) ja Gentlehalerillä (67 - 69 %).

3. Lääkkeestä johtuvan radioaktiivisuuden absorptio 3H-MF nenäsuihkeen antamisen ja oraalisen suspensiovalmisteen antamisen jälkeen oli noin 8 %.

10 4. Muuttumattoman mometasonifuroaatin plasmakonsentraatioita ei pystytty selvit tämään oraalisen inhaloinnin jälkeen suspensiona MDI:stä tai Gentlehaleristä, tai mometasonifuroaattimonohydraatin vesisuspension nenän kautta tapahtuvalla si-säänhengityksellä nenäsuihkeyksiköstä tai oraalisesti nielemällä monohydraatin vesisuspensio, koska kokonaisradioaktiivisuuden plasmapitoisuus oli liian alhainen me-15 taboliittiprofiilin muodostamiseksi.

5. Mometasonifuroaatti metabolisoitui erittäin laajasti kaikkien antamistapojen jälkeen.

20 Kuten taulukosta 2 ilmenee, 3H-MF-perustuva radioaktiivisuus osoittaa, että systeeminen absorptio oli suurempi oraalisesti niellystä liuoksesta (noin 100 %) kuin oraalisesti nielletystä suspensiosta tai nenän kautta sisäänhengitetystä suspensiosta (8 %). Mometasonifuroaatti oli havaittavissa plasmassa meta bol i itti prof i loi n n i ssa kun lääkettä oli annettu suonensisäisellä ruiskeella tai oraalisesti liuosannosmuodossa, mutta 25 ei kun sitä ole annettu oraali- tai nasaalisuspensioina. Samalla tavalla radioaktiivi-o suuden erittyminen virtsaan liuosvalmisteiden antamisen jälkeen oli suurempi (25 %) tL kun nenäsuihkeen tai oraalisuspension (2 %) antamisen jälkeen. Radioaktiivisuuden οό kokonaistalteenotto virtsassa tai ulosteessa oli 87 % ja 75 % vastaavasti, jolloin suu-

O

x rin osa radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen. Suonensisäisen antamisen jälkeen cc 30 radioaktiivisuuden kokonaiseritys oli 78 %, joista 24 % oli erittynyt virtsaan ja 54 %

OO

erittynyt ulosteeseen.

(M

CD

σ>

Claims (9)

1. Mometasonifuroaatin vesisuspension käyttö allergisen tai kausiluontoisen nuhan hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa. 5

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, jossa lääke on tarkoitettu allergisen tai kausiluontoisen nuhan kerran päivässä tapahtuvaan hoitoon.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen käyttö, jossa lääke on tarkoitettu allergisen 10 kausiluontoisen nuhan hoitoon.

4. Mometasonifuroaatin vesisuspension käyttö astman hoitamiseen tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen käyttö, jossa lääke on tarkoitettu astman kerran päivässä tapahtuvaan hoitoon.

6. Mometasonifuroaatin vesisuspension käyttö ylempien ja alempien hengitysteiden tulehdustautien hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa. 20

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen käyttö, jossa lääke on tarkoitettu alempien ja ylempien hengitysteiden sairauksien kerran päivässä tapahtuvaan hoitoon.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 2-4 mukainen käyttö, jossa lääke on tarkoitettu in-25 tranasaaliseen antoon. δ (M -A

9. Jonkin patenttivaatimuksen 2-4 mukainen käyttö, jossa lääke on tarkoitettu oraali- οό seen inhalaatioon. o X en CL 00 (M 00 (M CD σ>