HU227837B1

HU227837B1 - Use of mometasone furoate for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment or airway passage and lung diseases

Info

Publication number: HU227837B1
Application number: HU9602043A
Authority: HU
Inventors: Mitchell Cayen; Imtiaz A Chaudry; Francis M Cuss; Nagamani Nagabhushan; Keith B Nolop; James E Patrick; Joel A Sequeira
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1995-01-26
Publication date: 2012-05-02
Also published as: IL112459A; FI122395B; EP2156840A3; JPH11286447A; CN100441192C; JP2008285497A; ATE519489T1; PE44995A1; EP1201242A2; DK0740550T3; SG47387A1; EP1201242B1; DK2156840T3; CN1139384A; JP2008031184A; HK1040918A1; NO963132L; ZA95637B; EP2156840A2; TW329387B

Description

A találmány tárgya aometazort-furoát felhassrxálása a felső és alsó légutak és tüdő kortikoszteroidra reagáló betegségei, például asztma vagy allergiás orrnyálkahártya-gyuiiadás (rhinitís) napi egyszeri kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, ahol a. kezelés a mometazon-furoát véráramba való szisztemikus abszorpcióéa és az ilyen szisztemikus abszorpcióval járó mellékhatások nélkül elvégezhető.

á rmomé tazon-íuroát helyi bőrkezelésre engedélyezett szer kortíkoszteroidra reagáló borbán.balnak gyulladásos és/vagy viszketéséé tüneteinek kezelésére. A vegyület előállítható a 4,47.2,353, a 4,731,4.47 és a 4,873,335 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal, amely szabadalmi leírások itt hivatkozásként vannak feltüntetve.

Bizonyos kortikoszteroídok, például a beclometazon-dípropionát kereskedelemben kapható szerek a légutak és tüdő betegségei, például az orrnyálkahártya-gyuiiadás és a hörgőasztma kezelésére. A szakirodalomból azonban ismeretes, hogy nem minden kor tikos ztero lónak van gyuiiadásgátió hatása az orrnyálkahártyagyuiiadás és/vagy asztma kezelésében. Emellett, ha a. helyileg alkalmazható hatásos kortíkosztereid aktív lenne is a hörgőasztma kezelésében, az ilyen szteroídok hosszú távú. alkalmazását korlátozza a komoly szisztemikus mellékhatások előfordulása, köztük a hipotalamusz—hipofízis—mellékvese (HPA) tengely szupresszió. Az adagolt inhaiáeíőval bevitt helyileg aktív szteroldok nagy mértekben csökkentették, de nem szüntették meg a szteroidos terápia káros szisztemikus mellékhatásait az asztma kezelése során. Sajnos a belélegzett kortíkoszkérőid adag nagy ré~ szét a páciens lenyeli. Mivel bizonyos kortikoszteroidok biológiailag könnyen elérhetők, a dózis lenyelt része a -szisz-temikus keringésbe jut a gyomor-bél rendszeren- át, és nemkívánt szisztemikus mellékhatásokat válthat ki. Az asztma kezelésére nemrég engedélyezett egyes kortiko-sztereidok szisztemikusan biológiai rendelkezésre állnak a szájon át való lenyelés után az inkáiéit dózis több mint 10%-a (budesonide) , sőt, 20%-a (triamcinoloneacetonid és flunlsolldej fölötti mennyiségében. Tehát egy biológiailag nem könnyen elérhető, helyileg hatásos szteroíd gyógyászati szempontból előnyösebb lenre a többi helyileg aktiv kortikoszteroidhoz képest, amelyek szisztemikusan biológiailag könnyebben elérhetők, és megfelelőbb lenre az összes orálisan adagolt kortikoszteroidhoz képest, szájon, át adagolva például oldat, tabletta vagy kapszula formájában.

Az asztma kezelésére megfelelő, kevés mellékhatással járó hatékony kortikoszteroíd felfedezése nem jelezhető előre. A tipredane kortikoszteroid. például nemcsak hogy jó kezdeti gyulladásgátló hatást mutatott az asztma ellen, de kicsi volt a mellékhatása is. A. tipredane fejlesztése asztma kezelésére azonban abbamaradt, mert a klinikai tesztek nem mutattak olyan szintű hatékonyságot az asztma kezelése során, amelyet gyógyászatilag hasznosnak lehetett volna nevezni, A közelmúltban vált ismertté, hogy a batixocort-propionát, egy másik potens, helyileg alkalmazható gyulladásgátló kortikoszteroid áll fejlesztés alatt (fázis 11} krónikus hörgőasztma kezelésére, és ennek alacsony a. szisztemikus mellékhatása. Bár a Fázis 11 rendelkezésre állő klinikai eredményei szerint a batixocort-propionát mutat bizoί nyos hatékonyságot, még nem ismeretes, hogy az asztma keselésében mutatott hatékonyság indokolja-e majd a klinikai fejiesetések folytatását.

Az SP 518601 és SP 51.8600 közrebocsátási iratok aometazonfuroátot tartalmazó aeroszol formulázásokra vonatkoznak. A készítmények széles körét ismertetik, melyek közül sok nagymenynyíségü alkoholt tartalmaz, így a mometazon-furoát egész menynyi sége oldatba jutva nagy biofelhasználhatöságot és nagymértékű abszorpciót eredményez a véráramban. Szék a dokumentumok semmiféle információt nem tartalmaznak arra vonatkozólag., hogy bármelyik formulázás olyan alkalmazáshoz vezetne, ameiy minimalizálja a mometazon-furoát szisztemikus abszorpcióját.

A F&S3SB J.. 6(4), A13Ö2 (1932) egy előadás kivonata, amely egy analitikai módszerre vonatkozik mometazon-furoát meghatározására biológiai folyadékokban, mint például humán plazmában.. Megállapították, hogy a plazma-koncentrációk rendkívül alacsonyak a szer inhalálása után, de semmiféle javaslatot nem tartalmaznak naponta egyszer beadható készítményekre.

A Clin. Sxp. Allergy 22(4). <32-433 (1332) egy átfogó cikk, amely megadja a mometazon-furoát kémiai szerkezetét, és megállapítja, hogy a szert egy topíkális asztma-elleni szerként fejlesztették ki. Azonban nem tárgyalják egyáltalán a szisztemikus biofelhasználhat óság- kérdését vagy a dozirozás gyakoriságátA Drugs of Today 25(3), 577-588 (1988) szintén egy összefoglaló cikk, amely a szteroid szereket tárgyalja. Itt megemlítik a mometazon-furoátot, mivel kémiailag hasonlít a beolomethasonedrpropronátra. Azonban ez a cikk semmiféle információt nem tarν««*

halmaz, amely a mome fazon - fúr oát. felhasználásához' vezetne inhalációs terápiában, vagy bármiféle információt a szissfemikus biofelhasználhatóságról,

Tehát kívánatos lenne olyan kortikoszteroidot találni, amely gyógyászatilag hatásos a légutak és tüdő betegségei, pl. az asztma kezelésében, és amelynek alacsony a biológiai elérhetősége és kicsi a .szisztemikus melékhatása orron vagy szájon át való baiélegertetés után.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a mometazon-furöát kiváró gyulladásgátló hatást fejt kí a légúti betegségek, pl. az asztma és az allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, kezelése során a felső és alsó légutak és a tüdő felületére hatva, miközben lényegében minimális szisztemikus hatás figyelhető meg.

Ennélfogva a mometazon-furoát alkalmas felső és alsó légutak vagy tüdő kortikosztaroidra reagáló betegségei kezelésére szolgáló, a mometazon-furcátnak a véráramba történő szisztemikus abszorpcióját minimalizáló, naponta egyszer vagy kétszer beadandó kezdeti vagy fenntartó dózis formájú gydgyszerkészítmények előállítására .

Előnyös az a találmány szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszerkészítmény a felső légutak betegségeinek, pl. allergiás orrnyálkahártya-gyuíladás kezelésére szolgáló, intranazálisan beadható formában van. Ezekben az esetekben a mometazon-furoát napi dózisa 25-1000 míkrogramm.

A. találmány szerint a mometazon-furoát vizes .szuszpenzióját alkalmazzuk allergiás orrnyálkahártya-gyuíladás napi egyszeri, hatékony, intranazális kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, a monietazon-furoátnak a véráramba való jelentős szisztemikus abszorpciója nélkül.

A fentiek alapján a találmány egyik tárgya mometa.zon-'furoát vizes szuszpenziőiának alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására allergiás orrnyálkahártya-gyulladás intranazális kezelésére, amelyben a beadott mometuzon-futcát mennyisége 200-400 mikrogramm/nap.

Előnyösen a mometa zon- £ utcát 50, 100, 200 vagy 4ÖÜ mikrogramm dózisban kerül beadásra, például 50 mikrogramm dózisokban naponta kétszer, mindegyik orrlyukba egyszer, összesen 200 mikrogramm napi egyszeri dózisban.

Előnyösen a gyógyszerkészítmény napi egyszeri intranazális kezelésre alkalmas.

A találmány szerint a mometazon-furoátot alkalmazhatjuk száraz por formájában is a fentiekben megadott betegségek, különösen asztma kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására .

A fentiek alapján a találmány további tárgya mometazonfuroát alkalmazása száraz por ínhalációs készítmény előállítására asztma kezelésére orális inhaiációval, amelyben a beadott momet&zon-fnroat mennyisége 200-800 mikrogramm/nap.

Előnyösen a mometazon-furoátot laktózzal összekeverve használjuk fel,

Ha a mometazon-furoátot krónikus obstruktív tüdőgyulladás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására alkalmazzuk, ezekben a mometazcn-furoát dózisa 10-2000 mikrogramm/nap.

** ♦ *♦♦♦ φ-φ « * * * φ φ X φ * * « X β » «

Az 1. ábra bemutatja a Ing ekv/ml-ben megadott) teljes radioaktivitás (órákban mért) idővel változó mennyiségét a plazmában, tr idommal jelölt mo-metazon-furoát adagolását követően, különböző készítményekben és adagolási módszerek mellett, önként jelentkezett férfiakban, A befeketített körökkel {*} jelölt görbe bemutatja. a plazmakoncentráció változását az idd függvényében, radioaktív anyaggal jelölt -gyógyszer orális szus-zpenzió formájában való adagolását követően; az üres körökkel <o; jelölt görbe .oemutatja a plazmakoncentráció változását az iqc tuggvényeoen orrspray formájában való győgyszeradagolás után; a befeketített négyszögekkel (B) jelölt görbe bemutatja a plazmakoncentráció változását az idő függvényében, kimért adagokkal működő inhalátorral való adagolás után; az üres négyszögekkel. I□) jelölt görbe bemutatja a plazmakoncentráció- változását az idő függvényében a gyógyszer Gentlehaier-rel való adagolása után; a befeketített háromszögekkel I ) jelölt görbe bemutatja a plazmakoncentráció változását az idő függvényében, a gyógyszer intravénás, beadását követően, és az üres háromszögekkel ( ) jelölt görbe bemutatja, a. plazmakoncentráció változását az idő függvényében a radioaktív anyaggal jelölt gyógyszer orális oldat formájában való alkalmazása után. Az eredmények a táblázatokban láthatók.

Habár a ko/rtikoszteroídok. hatékonyak a légúti betegségek, például az asztma kezelésében, a kortikoszteroidokkal való Ilyen, kezelés szísztemikus mellékhatásokkal jár, például hípotalamusz—hipofízis—mellékvesekéreg („KPA) tengely szupress sióval, a kortíkotropín (ACTH; termelés csökkentése révén, amely viszont a mellékvese csökkentett kortizolszekréciójához vezet.

* φ» * * X Φ * · Φ Φ Φ μ ♦ Φ * X ’» «XX .«V

Meglepő módon. azt tapasztaltuk, hogy a mometazon.-fúróét kiváló gyulladásgátló hatást fejt ki a légúti betegségek, például asztma és allergiás orrnyáikahártya-gyulladás kezelése során a felső és alsó légutak és tüdő felületére hatva, miközben lényegében minimális szisztemikus hatás figyelhető meg. Az íntranazálisan és orálisan. beiéi egez tetett mometazon-fúróét szisztemikus hatásának lényeges csökkenését a mometazon-fúroát metabolitjainak plazmában fellelhető radioaktivitása alapján, a májban az első átfutás után tapasztalt, lényegében teljes 098%) metaboiizmusa alapján, és a kertizol-szekréciós szint minimális csökkenése alapján., nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás

ÍHFLC) módszerrel mértük.

Ha a. mometazon-furoátot orálisan adagoljuk (vagyis szuszpenzió formájában lenyeli a beteg), vagy orális vagy nazális inhalálással visszük be, lényegében alig tapasztalható a mometazonruroat szrszremmus abszorpció,'] a a veraramnan, vagyis .lényégében nincs anyagyógyszer (lényegében 1%-nái kevesebb a mometazon··· fúróét koncentráció), amely elérné a véráramot a gyomorból rendszerből. Az orális vagy nazális beléiegeztetés után a véraramban talált mometazon-furoát már átment a tüdőn és/vagy a légúti szöveteken. Tehát nincs „elpocsékolt gyógyszer (vagyis olyan, gyógyszer, amely csak a véráramon át jut a tüdő és/vagy légutak megfelelő szöveteibe). Tehát a mometazon-furoát ideális gyógyszer a légutak és tüdő betegségei, például az asztma és az allergiás orrnyálkahártya-gyulladás kezelésére.

A mometazon-fúróét beadagolása az asztmás beteg Iágútjainak felületére maximálisra növeli a terápiás indexet. A „terápiás * « ·φ » « ♦ « * Μ* « »ΦΦ * * * » Φ Κ ♦ Κ· ♦ * φφ φφ »»« φ« index kifejezés a leírásban a helyi hatás és a szisztemikus biztonság arányát jelöli. A kortikoszteroidok, például a mometazon-furoát helyi hatását az asztmában a tüdőműködés és a tünetek gyakorisága és komolysága csökkenésének mérésével lehet becsülni, As ilyen kortikoszteroidok szisztemikus hatását rendszerint a HFA tengeiy funkciója alapján mérik; a szisztemikus hatás további mérései lehetnek például a növekedésszuppre&sziő, a csontsűrűség és a bőrvastagság mérése.

Az asztmás és allergiás orrnyálkahártya-gyuliadásban szenvedő betegeknek adott találmány szerinti mometazon-furoát kiváló biztonsági profilja mellett a mometazon-furoát váratlanul nagy hatékonyságot mutat az asztma és allergiás orrnyálkahártyagyulladás kezelésében, nagyobbat, mint amilyen a kiváló biztonsági profil alapján várható lenne.

A „gyors hatás elérése az asztmás betegek asztmájának kezelésében kifejezés a. leírásban azt jelenti, hogy jelentős klinikai javulás áll be az asztmás beteg tüdőműködésében a találmány szerinti mometazon-furoáttal való kezelés kezdetétől számított

7, 3, sőt 1 napon belül. Ezeket a váratlan eredményeket plaoeboval kontrollált, párhuzamos csoportban tapasztalták a Fázis I biztonsági és kísérleti hatásvizsgálatok során, amikor is a m.ometazon-furoátot kimért adagokkal dolgozó inhalátorral, napi kétszer adagolták 48, enyhe asztmában szenvedő betegnek, (minden csoportban 12 páciens volt). A. mometazon-furoáttal kezelt betegek három csoportja jelentős javulást mutatott a tüdőműködés terén, amelyet az egy másodperc alatt mért kilégzés! tartalék térfogat (EEV;;) javulása alapján mértek.

lö * * * « X φ

-* »** « φφφ φ *· * φ φ φ « »♦ #* ΧΦ ΦΜΚ φ

A ESVj növekedései váratlanul jobbak voltak, annak ellenére, hogy a raorjefcazon-furoát kiváló biztonsági profilt matat. Emellett az ismert klinikai adatok alapján más, az asztma kezelésére rendelkezésre álló korti koszt erői dókra, nem várnánk ilyen növekedés t.

A. „légutak és tüdő kortikoszteroidra reagáló betegségei kifejezés a leírásban a felső és alsó légutak vagy a tüdő allergiás, nem allergiás és/vagy gyulladásos betegségeit jelenti, amelyek kortikoszteroidokkal, például .mometazon-íaroáttai kezeibetök. Tipikus kortikoszteroidra reagáló betegségek az asztma, as allergiás és nem allergiás orr nyálkahártya·-gyulladás, valamint a légutak és tüdő nem rosszindulatú sarjadzásos (proli£erativ; és gyulladásos be t eg s ege i.

Az „asztma kifejezés a leírásban a rohamokban fellépő légzési zavarok (például a „reverzibilis -elzáródással járó légúti betegség) ismétlődő rohamaival jellemezhető asztmás állapotot jelenti, amely a hörgők görcsös összehúzódásai miatt bekövetkező kapkodó lélegzéssel (az úgynevezett „hörgögörccsel) jár. Az asztmás állapot, amely kezelhető, sőt, megelőzhető a találmány szerint, lehet allergiás asztma és hörgöallergia, amelyeket az érzékeny szegélyeknél számos tényező kiválthat, például tornagyakorlatok, különösen az erőteljes gyakorlatok („tornainö.ukált hörgőgörcs}, irritáló részecskék (pollen, por, pamut, macskaszőr), valamint az enyhétől a közepesig terjedő asztma, a krónikus asztma, a súlyos krónikus asztma, a súlyos és nemstafoil asztma, az éjszakai asztma és a pszichológiai stressz, A találmány szerinti eljárások különösen alkalmasak az asztma kialsku*♦»» ΦΧ ¢) * * * * «*.♦ * * X * iásának megelőzésében emlősöknél, például embereknél, akik az alsó légutak és tüdő reverzibilis elzárőöasos betegségében, valamint a tornaindukált hcrgögörcs.hen. szenvednek.

As „allergiás orr nyálkahártya-gyűlladás” kifejezés a leírásban az orrnyálkahártya minden allergiás reakcióját, a szénanáthát (szezonális allergiás orrnyálkahártya-gynliadást) és az egész éven át tartó orrnyálkahártya-gyulladást (nem szezonális allergiás orrnyálkahártya-gyulladást) jelenti, amelyeket szezonális vagy egész éven át tartó tásszogés, orrváladékfolyás, nazális vérbőség, viszketés és szemviszketés, szemvörösség és könnyezés jellemez.

A »nem allergiás orrnyáikahártya-gyuliadas kifejezés a leírásban eozlnofíl nem allergiás orrnyálkahártya-gyulladást jelent, amely a negatív bőrtesztét mutató betegeknél és azoknál fordul elő, akiknek orrváladékában számos eozinofil van.

A „.jóindulatú sarjadzásos es/vagy gyulladásos betegség kifejezés a leírásban a tüdörendszerrel. kapcsolatban jelentheti (1) egy vagy több léghóiyagocska gyulladását- például a külső allergiás alveoiítiszt, és gyógyszer, például eítotoxikus és/vagy alkilezö szer által, okozott toxicítást; (2 5 vaskuli tiszt, például Wegener féle granulomatosist, allergiás granulomatosist, puimonárís hemangíomatosist és idíopatiás puimonáris fibrózist, krónikus eozinofil tüdőgyulladást, eozinofil granulomát és sár co idős is -t.

Az alsó és/vagy felső légutak és/vagy tüdő kezelésére orális inhalálással vagy intranazáiisan beadott mometazon-furoátot alkalmazhatjuk monoterápiás szerként, vagy kisegítő terápiában, **** ΦΧ χ «« * * ♦ * « például cromolyn-náfcriummal vagy nedocromil-xxátriuirunal (a P'isorxs cég terméke); isamunoszupress-ziv szerekkel, például methotrexatenátriummal (az Astra Pharmaceutical Products, Inc. cég terméke), orális aranykezeléssel, vagy ciklosporin A-val (a Sandoz cég SANDiMlíUNE márkanevű terméke); hörgőtágitőkkal, például alkuterei iái (a Schering Corporation PROVENTIL' márkanevű terméke), vagy theophyliíne-nel (a Scheríng Corporatíon/Key ip

Pharmaceutieals: cég Theo-Bur ' márkanevű terméke).

Az aeroszolos mometazon-furoátnak vagy az abból készült aeroszclos gyógyszerkészítményeknek lényegében szisztemikusan biológiailag nem elérhető mennyiségben, orális inhalálással vagy intranazális úton az orális légutakba és tüdőbe való bevitelére a megfelelő készülékek a nyomás alatt működő, mért adaggal dolgozó inhalátorok (»®Γ)ζ amelyek klór-fluor-szénhidrogén hajtőgázban, például CFC-ll-ben, CFC-12-ben vagy a megfelelő, nemklór- fluor-szénhidrogénekben vagy alternatív hajtőgázokban, például fluor--szénhidrogénekben, HFC-Í34A~ban, HFC-227-ben, felőle taktiv anyaggal vagy anélkül, és megfelelő kötőanyagokban szuszpendalt aeroszolos részecskék szállítására alkalmasak; a szárazpor-belélegertecö készülékek, amelyek lélegzéssel, illetve levegő- vagy gáznyomással működtethetők, ilyen például a Schering Corporation PCT/VS92/0522S számú nemzetközi szabadalmi

TM bejelentésében ismertetett készülék, valamint a TURBUHALER (az Astra Pharmacenticai Products, Inc. cég terméke), vagy a

TM

ROTAHALER (az Allén & Hanburys cég terméke), amelyek alkalmazhatók aeroszolos mometazon-furoát szállítására finomra Őrölt por alakjában nagy aggregátumokon belül, vagy magában, vagy egyes $

·>--- **** *« «««» ΦΦΦΦ φ« • ♦ · φ β φ «

4 **1 . * ♦·*♦ * * * * 4 Λ 0 χ, 4 ₈ ** »* *# «φφ «φ gyógyászatilag elfogadható vivő-anyagokkal, például laktózzal; és a porlasztókészül-ékek. Az aeroszo-'los gyógyszerek inhalálását porlasztókészülékek segítségével és mért adagos inhalátorokkal, Klánt például a VAdCEHASE^ (a beolometazon-dípropíonát márkaneve) ínhalációs aeroszol (a Sohering- Corporation, Keuilworth, bű.

termékei bevitelére használt eszközökkel Rominaton: p'harmaceutical Sciences, Hack Publishing Co. Easton PA, 15.kiadás, 99. fejezet, p.1910-1912. munkája ismerteti.

A mometazon-furoát bevihető speciális mért mennyiségekben is vizes szuszpenzió formájában, pumpán aeroszolos üvegből, példáui <n amilyeneket a VAhCSdA.SE AQ‘ orrspray bevitelére használunk, vagy amilyet a Schering Corporation KM/026304 számú, letétbe helyezett ipari mintája ismertet. A. találmány szerinti vizes szuszpenzios készítmények előáiirthatok a mometason-furoát vagy mometazon-furoát-monohídrát (előnyösen mometazon-£uroát-monotidrát) keverésével vízzel és más gyógyszerészetlieg elfogadható kötőanyaggal. A PCT/US91/06249 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 1-5, példái ismertetnek eljárást moraetazon-furoát-monohidrát és azt tartalmazó vizes szuszpenzió előállítására. A találmány szerinti vizes szuszpenziok körülbelül 0,01 és 10,0 mg közötti, előnyösen 0,1 és 10,0 mg közötti mometazon-furnátmonohidrátot tartalmaznak, a szuszpenzió 1 grammjára megadva. A találmány szerinti vizes ssuszpenzíös készítmények tartalmazhatnák, többek között, vizet, segédanyagokat, és/vagy egy vagy több kötőanyagot, például: szuszpendálő szereket, például mikrokristályos cellulózt, (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumot, (hidroxi-propil)-metil-oeliulózt; folyékony vivőanyagokat, például glice·**♦ ·« «Φίλ ί»*« * ♦ * * « Φ Φ ♦ 9 *

’..* .» ·.. · ...» » » ri.nt és propilénglikolt; savakat, bázisokat vagy puff ereket a pH beállítására, például citromavat, nátrium-citrátot, foszforsavat, nátrium-foszfátot, valamint extrát- és foszfátpufferek keverékét; felületaktív anyagokat, például Folysorbate SO-at; mikroba elleni tartósító szereket, például foensalkonínm-kloridot, fen.il-etil-alkoholt és kálium-szorbátot.

A kezelőorvos megítélése alapján, beadott moretaron-furoát mennyiség és kezelési mód természetesen a kezelendő beteg korától, nemétől és kortörténetétől, a speciális asztmás vagy jóindulatú daganatos tüdőbetegség súlyosságától és a páciens kezeléstűrésétől függ, amelyet a helyi toxicltás (például orrirrítáoxő és/vagy vérzés) mutat, valamint a szisztemíkus mellékhatásoktól (például a kortizolssinttől). A kortízoi (amelyet másnéven hidrokortisonnak neveznek), a legnagyobb természetes glükokortikoszteroid, amelyet a meilékvesekéreg termel.

A felső és alsó légutak allergiás és nem allergiás orrnyalkahártya-gyulladása és/vagy gyulladásos betegségei kezelésére, például asztma, vagy allergiás illetve nem allergiás orrnyálkahártya- gyulladás esetében a mornetason-furoát lényegében biológiailag szíszkémikusán nem elérhető mennyisége, amely vizes szuszpenziő vagy száraz por formájában beadagolható, körülbelül lö és 5000 mikrogramm/nap, 10 és 4000 mikrogramm/nap, 10 és 2000 mikrogramm/nap, 25 és 1ÖÖÖ mikrogramm/nap, 25 és 400 mikrogramm/nap, 25 és 200 mikrogramm/nap, 25 és 100 mikrogramm/nap vagy 25 és 50 mikrogramm/nap közötti tartományban van, egyszerre vagy felosztott adagokban beadva.

Allergiás vagy nem allergiás orrnyálkahártya-gyulladás ke15 *·.♦«» *

* \ «XX » *«Φ « 6 «- ♦ * * X ♦ ** «« ««φ Χφ zelósekor a mometazon-£ uroát vizes szusspenzió ját beadhatjuk intranazálisan, megfelelő eszköz odeillesztésével (például a (p

Vancenase A£f orrspray beviteléhez használatos pompás permetszóró üveggel vagy a Schering Corporation DM/026304 számú letétbe helyezett ipari mintájára leírt permetszóró üveggel; a két orrlyukba. A gyógyszer hatóanyag azután bepermeteshető (orrspray eszköz) vagy az orron át (szippantással; belélegezhető por alakban. A hatékonyság általában kettős vakpróbával becsülhető az orrtünetek (például tüsszentés, viszketés, vérbőség és váladékozás ; csökkenése alapján. További mérések (például orrcsúcsfolyás és ellenállás) szintén alkalmazhatók a hatékonyság kiegészítő mérésére.

Az alsó légutak ás tüdöszövetek allergiás és/vagy gyulladásos betegségei kezelésére, különösen az asztma, a krónikus eizáródásos tüdőbetegségek („COPD), a tüdő és az alsó légutak granulomatus betegségei, a tüdő jóindulatú sarjadzásos betegségei, az idiopatiás tüdőiíbrőzis, a hiperszenzitiv nem fertőző tüdőgyulladás és a hörgő- és tüdődiszplázía kezelésére a következő romé razon-furoát adagolási, értékeket lehet használni: (1) mért adagú inhalátorokban szabványos CFü vagy alternatív hajtógáz esetén körülbelül 10 és 5000 mikrogramm/nap, vagy 10 és 4000

mi kr ogr amm / nap,	vagy	10 és 2000	mikrogramm/nap, vagy 50 és 1000
mikrogramm/nap,	vagy	25 és 100	mikrogramm/nap, vagy 25 és 400
mikrogramm/nap,	vagy	25 és 200	mikrogramm/nap, vagy 25 és 50

mikrogramm/nap közötti értékeket; az előnyös adagolási tartomány 50 és 1000 mikrogramm/nap naponta, és az előnyös dózisok 25, 100, 200 és 250 mikrogramm, egy és négy közötti szórással beadva;

f iO * ··* ·« ♦>.«» »«»» _* # ♦ * * ♦ .0 » x ·< X “ ·’· * · * * * ♦ X ♦ « » '* »» ♦» »«» «» előnyösen egy és három közötti szórással, napi egyszer; i 2} száraspor inhalátorokban körülbelül lö és 5000 mikrograon/nap vagy 10 és 4000 mikrogramm/nap vagy 10 és 2000 mikrogramm/nap vagy 25 és 1000 mikrograim/nap vagy 25 és 400 mikrogramm/nap vagy 25 és 200 mikrogramm/nap vagy 50 és 200 míkrogrartxn/nap vagy 25 és 50 mikrograa®i./tiap közötti vízmentes mometazon-furáét mennyiség; az előnyös adag -vízmentes mometazon-furoátbói, szárazporos inhalátorban 50 és 000 közötti mikrogramm/nap naponta, előnyösebben 100 és 600 közötti mikrogramm/nap naponta, és az előnyős dózisok 50, 100, 2 00 és 250 mikrogramm, egy és három közötti szórással, napi egyszer; a mért adagos inhalátor rendszerint 120 adagot tartalmaz; (3) vizes szuszpenzió belélegeztetésére az előnyős adagok tartománya 25 és 800 mikrograwm/ /100 μ. között van, és a dózis-ok 25, 50, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 400, 500 és 300 míkrogramm/100 μ mometazon~furoát egyszerre vagy osztott adagokban, A mometazon-furoát vizes szuszpenzíót biztonságosnak és hatékonynak találták az allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, például szezonális allergiás orrnyálkahártya-gyulladás kezelésében, 25 mikrogramm és 1600 mikrogramm közötti mennyiségben, napi egyszer adva; az előnyös adagolási tartomány 25-800 mikrogramm/nap, habar 400 mikrogramm/nap fölött rendszerint nem tapasztaltak javulást a kezeléskor, A legelőnyösebb adagolás a 25, 50 és 100 mikrogramm beadása kétszer mindkét orrlyukba, napi egyszer, így a teljes napi adag 100, 200 és 400 mikrogramm lesz. Rendszerint 2-1 ml mometazon-furoát-monohíörát vizes szuszpenzíót helyeznek egy műanyag porlasztőkészülék tartályába, és a beteg 2-10 percen át inhalál. Az ilyen tartályba behelyezett teljes adag 300-3000 <♦»* «« «ΦΦ* «*ν* ΦΦ β φ * φ : ♦ φ

Μ Φ ΦΦ * « Φφ * X » * φ φ φ φ * *

ΦΦ *Φ φφ ΦΦ* ΦΦ mikrogramm tartományban van.

A találmány egy előnyös Megvalósításában a vízmentes mometazön-furoátot -száras kötőanyaggal, például száraz laktózzal keverünk a szárazporos inhalátorban való alkalmazáshoz. A mometazcn-furoát : száraz lakiőz arány széles tartományban, 1:.19 és 1:0 között, előnyösen 1:19 és 1:4 között változik. A megfelelő vízmentes mometazon-furoát adagolási tartomány 25 és 600 mikrogramm adagolása napi egyszer. Az előnyös mometazon-furoát adagok száraz laktózzál való keveréshez 25, 100, 200 és 2SÖ mikrogramm, amelyeket napi egy és három közötti szórással adónk be. Az előnyös kombinált mometazon-furoát : Iaktöz adagok nagysága SöO mikrogramm mindkét adagra. Például az előnyős 1:19 arány mellett 25 mikrogramm vízmentes mometazon-furoátot keverünk 475· mikrogramm vízmentes laktőzzai, és az előnyös 1:4 arány esetén 100 mikrogramm vízmentes mometazon--foroátot keverünk 400 mikrogramm vízmentes laktózzal, hogy 500 m.ikrogrammnyi mometazon-furoát ; Iaktöz keverék dózist kapjunk.

Az. adagolási rezsim az alsó légúti betegségek, például asztma esetén változhat napi négyszeri, kétszeri és napi egyszeri alkalmazás között. Napi egyszeri (például reggel 8 érakor történő; fenntartó terápiának elegendőnek keli lenni, ha. az asztma már kézbentarthatő állapotban van. ügy gondoljuk azonban, hogy a mometazon-furoát kiváló terápiás indexe elérhető a beteg napi egyszeri kezelésével már a találmány szerinti eljárások kezdetén is.

Az alsó légutak és/vagy tüdő más betegségei esetén az adagolás valószínűleg napi kétszeri és napi négyszeri érték között «♦*· ♦* «««« «ΦΧ« X « * ♦ * · ♦ » * * * ♦ » X -X * ♦ « <

« « β β 9 « « « * * β» * ♦ ♦ ♦ * χ lehet, előnyösen két és három alkalmazás közötti., és legelőnyösebben napi egyszeri, ha a betegség már megfelelően kézbentartható.

Bármelyik beadagolási eljárás esetén használható egyszeres vagy osztott adag. Ha például a mért adagos inhalátort, alkalmazzuk, például 500 mikrogramm. aeroszolos mometazon-furoát bevitelére, rendszerint napi egyszer, két 2:50 mikrogrammos adagot használunk az aeroszolos gyógyszer bevitelére. Ha műanyag poriasstőkészülék tartályát használjuk például 200 mikrogramm./.nap mometazon-fnroáfc vizes szuszpenziőiának bevitelére, két 50 mikrogrammos adagot nyomunk be mindkét orrlyukba a -gyógyszer bevitele céljából. Ha mért adagos inhalátort használunk például

200 mikrogramm vízmentes mometazon-furoát bevitelére, az aeroszolos gyógyszer bevitelére napi egyszer két adag 500 mikrogramm-os keveréket adunk be, amelyek mindegyike 100 mikrogramm mernetazon-furoátót és 400 mikrogramm Íaktózt tartalmas.

á találmány szerinti alkalmazások hatékonysága kiinikaílag bemutatható emlősökön, például embereken, akik jóindulatú daganatos és/vagy gyulladásos betegségekben szenvednek vagy erre hajlamosak, például idiopatiás tüdőiibrózisban szenvednek, vagy olyan betegeken, akik többek között a következő kritériumokkal jellemezhetők: (1.) javított Kárnoisky teljesitmény; í,2) megfelelő- tüdőműködés a szükséges inhalálás-os kezelés alatt, amelyet ja) javított kilégzési tartalék térfogat ÍFBV) és (b) javított kilégzést vitálkapacitás (FVC) bizonyít, valamint (3; nem súlyos szísztemikus fertőzések és/vagy láz.

Az itt elértekhez hasonló- eredmények. várhatok asztma kezeié19

4X4 ··♦:

seben is.

A következőkben összegezzük az asztma és asztmatikus állapot kezelésekor elért klinikai eredményeket.

A nyilvántartásbavétel. előtt az összes pácienset gondosan, értékeltük kortörténetük, fizikai vizsgálatuk, a mellkasi röntgen, elektrokardiogram, hematológiai és a vár kémiai összetételének mérése alapján. Mérhetők a tüdőműködés, köztük a maximális kilégzési áramlási sebesség {FSFi, a kilégzési tartalék térfogat egy másodperc alatt {FSVi} , a kilégzésé vitálkapacitás (FVC) és a kortizolszintek. rendszerint felmérjük a szubjektív és objektív tüneteket, köztük a köhögési rohamok számát és súlyosságát, a légzés rövidségét, a mellkasi szorulást és a kapkodó légzést.

Több Fázis I vizsgálatot folytattunk beadagolásra előkészített mometazon-furoáttai, például szuszpenziőval, nyomással működő márt adagos inhalátorban (MCI?. Egy random, egyharmad részben vakpröbás, plaoeboval kontrollált, növekvő egyadagos biztonsági és tolerancia vizsgálatban aeroszolos sometazonfuroátot adagoltunk be mért. adagos inhalátorral, nyolc egészséges, önként jelentkezett férfinak. Az adagokat éjjel II órakor adtuk be, és mertük a plazma kortízoikoncenfráoíóit a következő 24 órás időszak során. A plaoeboval összevetve az 1000 mikrogramm. 2000 mikrogramm és 4000 míkrogramm műmet azon- túróst adagok sorrendben 13%-kal, 23%-kal és 3S%~kal csökkentették a plazma, kortizolprofil 24 órás görbe alatti területét (AUC 0-24} . A beelometazon--dípropionát illP; egyenértékű adagjai az AUC 0-24 értéket sorrendben 30%-kai, 38%-kai és 65%-kal csökkentették.

Sgy megfelelő, plaoeboval kontrollált, párhuzamos Fázis I

Φ Φ Φ * X Φ φ φ φ X

X X φ ♦ ♦ « Φ φ ΦΦΧ φ Φ φ

Φ Φ X φ 4 Φ ♦ * .oraxor

2000 mikroqrsmm biztonsági és kísérleti hatékony-sági tesztben HDl-vel 500 mikrogramm mometason-fúroát-ot. adagoltunk napi kétszer 1 mgot BID és 2 mg-ofe BID 28 napon át, negyvennyolc, enyhe asztmában szenvedő páciensnek (tündén kezelési csoportban 12 beteg volt) , vagy placebot adtunk BID MDi-vei, A mometaron--furoátos kezelést jól viselték, minden beteg végigment a terápián. A napi 1000 mikrogramm wmetazon-fnroáttal kezeit betegek reggel .mért kortizolszintje hasonló volt a napi mometazon-furoáttal kezelt betegekével minden időpontban; volt egy kis csökkenés az alapszinthez képest a 15. és 21. napon, amely eltérések statisztikusan szignifikánsak voltak a placeboboz képest, A napi 4000 mikrogramm mometazon-furoáttal kezelt betegek nagyobb csökkenést mutattak plazmakortizon szintjükben, ami statisztikailag eltérő volt a placebotöl a 3, naptól a 28, napig. A. viselet átlagos kortizolszintjei csökkenést mutattak a vizsgálat folyamán a 2000 és 4000 mikrogrammos csoportoknál; az 1000 mikrogrammos csoport vizeletének átlagos kortizolszintjei nem különböztek a placebotöl, Ami a ACTH infúziókra adott válaszokat illeti az utókezeléskor (a 30. napon), az összes kezelési csoport jelentős növekedést mutatott a pla.smakortizo-1 szintben az alapszinthez képest, mind a 8 órás infúzió után azonnal aérve, mind az infúzió kezdete utáni 24. órában mérve (vagyis a normál válaszban). A mometazon-furoáttal kezeit asztmás betegek ebben a piacéba-kontrollált Fázis 1 vizsgálatban váratlan, kíinikaiíag jelentős FEVi növekedést mutattak, amelynek értéke

215% volt az alapszinthez képest a pontok többségében. A FBIA értékek átlagos növekedése az 1 mg/nap, a 2 mg/nap és 4 mg/nap « « *

mennyiséget kapott csoportok esetében statisztikailag szignifikáns mértékben nagyobb volt, mint a placebot kapott csoporté, minden Időpontban, a 3. naptól a 33. napig. Az 1 mg/nap adagot kapott csoport statisztikailag szignifikáns, klinikaiiag jelentékeny javulást mutatott a FSV-. értékben már az eisö napon is a placebot kapott csoport FEV·, értékéhez képest.

Egy nemrég befejezett, randomizált, kettős vakprófoás, többközpontos Fázis II vizsgálatban 335 asztmás páciens irihalálásos kortikoszteroidos kezelése során öt kezelési csoportot alakítottunk ki találomra, az öt csoport, kezelése: mosmacazon-farcát (MD.I) 112 mikrogrammlnap, 400 mifcrogramm/nap vagy 1000 mikrogramm/nap, beelometazon-dipropíonát (BBF) 336 mikrogramm/nap, vagy piaoebo. Az összes kezelési rezsim FID adagolásból állt 4 héten át. PRGVEKTIu inhalácíós aeroszolt (alkuterei, ü'SP) kaptak mentőgyogys zerként.

A hatékonyságot légzésméréssel, valamint az asztmacünetek és jelek orvos és beteg általi értékelése alapján becsültük, A vizsgáló minden vizitkor mérte a kilégzési tartalék térfogatot egy másodperc alatt (PEVA , a kilégzés! vitálkapacítást (FVG) és a kilégzési tartalék áramlást 25% és 75% (FEf^!25%-75%) között, A maximális kilégzés! áramlási sebességet (PEFR)-t napi kétszer (délelőtt és délután) mérte a páciens. A kezelés végpontján (utolsó értékelési vízit) a EEvj. mérése volt a legfontosabb hatékonysági mérés. A vizsgáló {az Összes vizit során) és a páciens (napi kétszer) mérte a fulladást, s mellkasi szorulást, a légzés rövidségét, és a köhögést egy δ (nincs) és 6 (fulladás) közötti skálán. Emellett a vizsgáló személy mérte az asztma teljes ál0· ο * * ♦ φ * ♦ ♦ *

ΦΦ ** «« ΦΦΧ «.♦ laposát ugyanazon a skálán minden vizitkor, és a páciens napiét vezetett a napi asztmarohamokról, az asztma miatti éjszakai felébredéskröi es a Proventil adagok teljes számáról (a szabályok szerint ez volt a megengedett mentogyógyszer5. A tényleges és az alapszinttől eltérő értékeket minden vizitkor elemeztük.

Az összes kezelést igen jói tolerálták; a. leggyakrabban. jelentett negatív események a díszfőnia, a garatgyulladas, köhögés és fejfájás voltak, rendszerint enyhe és közepes közötti komolysággal. Mind a 4 aktív kezelés statisztikailag jobbnak mutatkozott a vizitek során a placebohoz képest a FSVj-ben íp < 0,01} tapasztalt javulás alapján a plaoeboval kezeit csoporthoz képest, amely jelentéktelen csökkenést mutatott e változó terén. A két nagyobb adag mometazon-furoát jobbnak mutatkozott a beclometazou-dipropionásaál (BDP} a 14,, 21, és 28. napon. A 21. és 28, napon a két nagyobb mometazon-furoát adag szignifikánsan jobb volt az alacsony mometazon-furoát adaghoz képest. A napi délelőtti és délutáni PEFR adatok hasonlóak voltak a FBV1 adatokhoz. A kezelés utolsó hete során az összes mometazon-furoát adagok szignifikánsan jobbak voltak a 336 mg BDP adaghoz képest a délelőtti PEFR javulása alapján. A teljes asztma pontszámok, az általános állapot becslése és a kezelésre adott terápiás válasz bebizonyította az összes mometazon-furoát adagok fölényét a placebohoz képest, valamint az aktív kezeit csoportok közötti vi szonyokat i s.

A mometazon-furoátot (intranazálís vizes szuszpenzíő formájában vagy mometazon-furoát-monohidrát vizes szuszpenziójában} alkalmaztuk szezonális allergiás orrnyálkahártya-gyulla-dásban

Μ * ♦ XV

Φ φ» ΦΦ Μ «

X ΦΦΦ Α ΧΦΦ Φ Α

Φ W * .* V * » Φ

Φφ Φ * Φ φ Φ Φ * X Φ szenvedő páciensek kezelésére. A. „szezonális allergiás orrnyálkáhártya-gyulladás kifejezés a leírásban hiperérzékeny választ jelent az évszakkal járó pollenekre, amely választ az o-rrnyál ka hártyák gyulladása, orrváladé'kozás, tüsszentés és vérbőség jelremez.

Néhány Fázis 1 vizsgálatot végeztünk mometazon-furoát vizes orrspray szuszpensíókkal. Random, egyharmadrész vakpróbás, piacefoo-kontrollált, növekvő egyadagos biztonsági és toleranciavizsgálatban a vizes orrspray szuszpenziót nyolc egészséges, önként jelentkezett férfinak adtuk be. Az adagokat éjjel 11 órakor adtuk be, majd a következő 24 óra folyamán mértük a plazma kortizolkoncentráciőját. A placeboval összevetve az 1OQÖ mikrogramm, 2000 mikrogramm és 4000 mikrogramm mometazon-furoát adagok nem befolyásolták szignifikánsan a plazmakortizol profil 24 órás görbe alatti területét (AüC 0-24).

Egy többadagos követő vizsgálatban 48 normál, Önként jelentkező férfit osztottunk szét találomra, egyharmadrészt vakpróbás, placeboval és hatóanyaggal kontrollált párhuzamos csoportvizsgálatra. A négy csoportban levő minden 12 önkéntes a következő kezelések egyikét kapta 28 napon át: A) 400 mikrogramm/nap mometazon-furoát intranazális vizes orrspray szuszpenzíő; B) 1600 mikrogramm/nap momatazon-furoát-monohidrát intranazális vizes orrspray szuszpenzíő; C) Intranazális piacéba; b) 10 mg/nap prednizon, orálisan.. Az összes kezelést napi egyszer, reggel adtuk. A mometazon-furoát vizes orrspray készítményt jói tolerálták, az összes páciens végigcsinálta a kezelést. Egyik 2 adagos mometazon-furoát vizes orrspray készítmény alkalmazása mellett sem taί, 0 « 0 « 0 0 X » * «00* 0 0 0 « 00» 0 000 « X 0 0 X «

0 »» *0 «00 láltu.nk változást a kort!zolszekrécióban a placebohoz képest.

Emellett egyadagos abszorpciós, exkréciós és métábólizmus vizsgálatot végeztünk 200 mifcrogramm ³H-mometazon-furoát alkalmazásával orrspray készítménnyel, 6 normál férfi önkéntessel. Mikor a (vizeletkiválasztás alapján mért) szisztemikus abszorpciót összevetettük az intravénásán adagolt ’H-mometazon-furoát adagéval, azt 8%-nak találtuk.. Az anyagyógyszer plazmakoncentrációját nem lehetett meghatározni az anyagcsere termékek profilja alapján, mert a plazma radioaktivitás szintjei a mérhetőségi határ alatt voltak. Ezek az adatok összhangban vannak a mometazonfuroát lényegében 1%-nál alacsonyabb biológiai elérhetőségével.

Lásd az 1. és 2. táblázatot.

Az adagolástartomány biztonsági és hatásvizsgálata során a mometazon-furoát vizes orrpsray készítményt 50 mikrogramm/nap, 100 mikrogramm/nap, 200 mikrogramm/nap, 800 mikrogramm/nap vagy placebó adagokban 480, szezonális allergiás orrnyálkahártyagyulladásban szenvedő páciensnek adtuk' 1 héten át. Az összes kezelést jól tolerálták; a statisztikai elemzések eredményei szerint a mometazon-furoát összes adagjai hatékonynak bizonyultak a placebohoz képest, Az edredmények azt mutatják, hogy a mometazon-futcát vizes szuszpenziója orrspray formájában hatásos volt a szezonális allergiás orrnyálkahártya-gyű11adásban szenvedő betegeknél, azt jól tolerálták, kicsi volt. a szisztemikus mellékhatás, és az eredmények összhangban voltak a mometazon-furoát alacsony orális biológiai elérhetőségével.

Ά „gyors hatás elérése as allergiás vagy szezonális allergiás orrnyálkahártya-gyuiiadás kezelésében' kifejezés a leírásban « * azt jelenti, hogy klini.ka.ilag és statisztikailag szignifikáns csökkenés tapasztalható a. teljes orrtüneti pontszámokban az alapszinthez képest a szezonális allergiás orrnyálkahártyagyulladásban szenvedő pácienseknél mometazon-furoát orrsprayes kezelés esetén, közepestől mérsékelt vagy teljes megkönnyebbülésig, körülbelül a 3. naptól {35,3 óra), a piacékor tartalmazó orrspray-vei kezelt betegek esetében tapasztalt 72 órával összevetve, Ezeket az eredményeket rangomésált, kettős vakpróbás, többközpontos, placébóvai kontrollált, párhuzamos csoportokkal végzett vizsgálatokban kaptuk a mometazon-furoát orrspray adagolás kezdete és a klinikai hatás beállása között, amely utóbbit a tüneteket mutató páciensek összes orrtüneteinek pontozásával .kaptuk szezonális allergiás orrnyálkabartya-gyulladás esetén. A vizsgálat 14 napig tartott, 201 páciens adatait használtuk fel elemzésre.

A. Klinikai értékelés

1. Szezonális allergiás orrnyálkabártya-gyulladás

a. A jeleket és tüneteket egyedileg pontozta a páciens a naplókat ionon é.s a vizsgáló személy vagy tervező a szűréskor és az alapszinten (1. nap) , a 4, napon, 8. napon és a kezeléseket követő 15. napon.

A rbinitis jelei és tünetei ........... Nazális.................... .bem nazális

Orrd.ugul ás/vér bőség Szemviszketés /égés

Rhínorrhoea (orrváladék/orr- Könnyező/nadvedző szem folyás j

Orrviszketés

Szemvörösség

Pül- vagy íny visz két és φ*Φ« κ««* ♦*

Φ X X Φ X # #

Φ »β· Φ #»* χ ♦

V * * » * » * «

Tüsszentés

Az összes tünetet (nazális és nem nazális) a vizs mély vagy tervező a következő skála alapján értékelte:0 ~ Nincs ~ Enyhe

Mérsékelt ~ komoly és/vagy nincs érzékelhető jel/tünet

A jel/tünet láthatóan jelen van, de minimális mértékben; könnyen elviselhető A jelek/tünetek határozottan érezhetők, zavarónk, ée elviselhetek

A jelek/tünetek alig elviselhetek;

zavartatják a napi tevékenységet alvást,

2. A szezonális allergiás orrnyáikahártya-gynlladás általános állapota

Az orrnyáikahártya-gynlladás általános állapotát a vizsgáié vagy tervező személy és páciens ugyanabban az időpontban a tünetek alapján értékelik, és a következő pontrendszer alapján pontozzák:

- Nincs1 - Enyhe ~ Mérsékelt

Súlyos és/vagy

Nincs érzékelhető jel/tünet

A jelek/tünetek jelen vannak, de minimálisak; könnyen elviselhetok A jelek/tünetek határozottan érzékelhetők, zavaróak, de elviselnetök

A jelek/tünetek alig elviselhetők;

zavarhatják a napi tevékenységet az azvast.

A találomra való kiválasztás minőségi jellemzésére a pácierx ** 5ÍX Φ» sek. tüneteinek a kővetkezőknek kellett lenniük:

1. Orr vérbőség á 2 (mérsékelt) mind a szűréskor, mind az alapszinten.

2. A négy nazális tünet teljes pontszáma >7 minő szűréskor, mind alapszinten.

1. Az általános állapot > 2 (mérsékelt) mind szűréskor, mind alapszinten.

Az alapszürés utáni vízit során as értékelések magukba foglalták az utolsó szűrés utáni teljes időtartamot, az adott megfigyelési időt is beleértve.

- Gyógyszer — Minden beteg kapott egy mért adagos pompás orr sprayt;., amely vagy mometazon-furoát vizes szuszpenziöt, vagy piacékor tartalmazott. Az üvegen levő adagolási útmutató alapján a betegnek két adag gyógyszert (50 mikrogramm/pe.rmetezés mometason.-fúróét) vagy placebot kellett bevinni mindkét orrlyukába, napi egyszer, reggelenként.

- Klinikai hatásvlzsgálat

1· Paraméterek

Az alapszint vizsgálat, után minden beteget tájékoztattak arról, hogy vezesse be az információt a. naplójába az orrmegkönynyebbülés időpontjárói, az orrmegkönnyebbülési tünetek szintjéről, vagy ha nincs megkönnyebbülés, ha enyhe, mérsékelt, kifejezett vagy teljes megkönnyebbülést észlel.

Az alapszintű és az azt követő vízitek során az orvos az allergiás orrnyálkahártya-gyulladás jeleit és tüneteit a következő módon pontozta; 0 -- nincs, 1 - enyhe, 2 ~ mérsékelt és 3 - súlyos .

γ .*·, > * X χ « » « g» «Μ

a. NAZÁLIS TÜNET orrfolyás vérbőség/dugulás tüsszentés viszketés fo. TELJES NAZÁLIS PONTSZÁM: a négy egyedi nazális pontszám összege

c. teljes PONTSZÁH MINDÖSSZESEN: a 8 nazális és nem nazális pontszám összege

Az orrnyálkahártya-gyulladás általános állapotát szintén minő. az orvos, mind a páciens értékelte, ugyanennek a pontrendszernek a segítségévei.

Az alapszint felmérését követő összes vizit során az orvos és a páciens értékelte e terápiás választ: 5 ~ nincs megkonrlyefoölés, 4 ~ enyhe megkönnyebbülés, 3 ~ mérsékelt megkönnyebbül, és, 2 ~ kifejezett megkönnyebbülés, 1 -- teljes megkönnyebbülés .

Az aiapszintfelmérö vizit után minden, reggel és este a páciens kitöltötte a naplóját, ennek .során a fentiek szerint értékelte az allergiás orrnyálkahártya-gyulladás 8 jelet és tünetét.

Az elsődleges hatékonysági vizsgálatok a megkönnyebbülés·! idők beállását áttekintő elemzésén alapulnak (ezt annak alapján határozzuk meg, hogy a páciens mikor érez először legalább mérsékelt megkönnyebbülést a nazális tünetekben) a mometazon-fúróét orrsprayt és a placebot kapott csoportokban. Ezen elemzés során azokat a pácienseket, akik csak enyhe vagy semmilyen megkönnyebbülést nem tapasztaltak a kezelést követő első három napon, a 3.

napon kizártuk. Amellett értékeltük, a páciensek rendszeres napióadatait (a 15 napos átlagot) .

Ά 201 páciens adatait áttekintő elemzésnek vetettük alá. löl páciens volt a mometazon-furoát orrsprayt. kapott csoportban, és 100 a placéboc kapott csoportban. Az egyes páciensek naplóadatai alapján azt találtuk, hogy összesen 24 páciens jegyzett fel enyhe vagy semmilyen megkönnyebbülést (ezeket kizártuk) a 3. napon a mometazon-furoát orrsprayt kapott csoportban, mig 50 páciens volt a piacebo csoportban, akik hasonlóan enyhe vagy semmilyen megkönnyebbülést nem tapasztaltak (ezeket kizártuk).

A megmaradt eredmények elemzése szerint a mometazon-furoát orrsprayt kapott csoportnál a megkönnyebbülés beállásának átlagos ideje 35_f 9 óra. volt a piacebo csoport 72 órájával szemben (a kizárt megfigyelések nagyobb száma miatt ebben a csoportban). A két csoportra felvett maradvány eloszlási görbéből látható, hogy az enyhe vagy semmilyen megkönnyebbülést nem találtak aránya az időtartam, növekedésével (az Összes órában kifejezve) a piacebo csoportban nagyobb volt a mometazon-furoát orrsprayt kapott csoporthoz 'képest. Logaritmikus besorolási adatokat alkalmazva, statisztikailag szignifikáns különbség található a két kezelt csoport között ip-érték < fuOöl),

A reggeli és esti átlagos adatok elemzése szerint (a 1.5 nap átlagában) az összes nazális tünet pontokban kifejezett csökkenése az alapszinthez képest a mometazon-furoát orrsprayt kapott csoportban statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a piacéból kapott csoporthoz képest.

A mometazon-furoát száraz porral végzett inhalátoros (DPI) φφ*« φ* * χ β φ φφφ φ φ

Fázis ΐ kísérletben a momstazon-furoát-DPI-t napi egyszer nyolc normál önkéntes jelentkezőnek adtuk egyszeri, 400. 800, 1600, 3200 és 0 (piacebo) mikrogrammos adagokban, önkéntesek párhuzamos csoportja vagy budesonide szárazport (400, 800, 1600, 3200 és 0 /piacebo/ mikrogramm) vagy predni zent (5 mg, 10 mg, 2 0 mg, 40 mg vagy piacebo) kapott. Az összes adagot éjjel 11-kor* adtuk be, majd a következő 24. óra folyamán mértük a plazma kortizolszintjét.

GYÓGYSZER AhYAGÚSFRE/RbrbiRAI FARMAKOLÓGIA! VIZSGÁLATOK

A. győgyszermetabolizmust és a klinikai farmakológial vizsgálatokat tríciummal jelölt mometazon-furoát () adagolásával végeztük, 6 csoportban elosztott 6--6 normál férfi önkéntessel. Vér- és vizeletmintáfcat gyűjtöttünk a teljes gyógyszermennyiség mérésére (beleértve a metabolitofcatj .

A. férfi önkéntes jelentkezőkkel végzett vizsgálatok célja az abszorpció, metabolízmus és a íi-jelölt mometazon-furoát („^JKMF) meghatározása volt az oldat és a monohidrát vizes szuszpenziója formájában történt orális lenyelését követően, a szuszpenzió orális inhalálásával szabványos mért adagos inhalátorból (Wl) és térközállító eszközt (Géntlehaler) tartaimaző mért adagos inhalátorból, mometazon-furoát-monohidrát vizes szuszpenziőj ának nazális inhalálásával orrspray eszközből és intravénás ínjekciőeldat formájában.

Résztvevők ín ~ 6 kezelési csoportonként} 19 és 40 év közötti korú (átlagéletkor 29 év) normál, egészséges, önként jelentkező férfit, akiknek testtömege a jelenlegi biztosítási statisztikai

Λ

-X * # ♦♦ « ♦ * * ♦

Λ ♦ *·

tábiásátokban. található értékekkel azonos (+10%) , választottunk ki az egyszeri adagos kísérletekhez, A résztvevőket kortörténetük, fizikai vizsgálatuk, klinikai és laboratóriumi vizsgálataik alapján egészségesnek nyilvánítottuk.

kizs gálát t ervez ése

A hat kezelési csoport mindegyikében hat önkéntes az 1. táblázatban látható következő iK-MF adag valamelyikét kapta:

X. táblázat

Adagolási forma	Adag*
mg/személy	gCi/személy	Adagolási mód
Oldat, szájon át 1O1 (mért adagos	1,03	203	33,3 ml (0,031 mg/ml) lenyelve
inhalátor)	0,85	163	4 szórás MDI tartályból (2.1S mikrogramm/löket
Orrspray	Q, IS	1 θ'·?· — -Z í	4 permet orrspray üvegből ( 4 7 mi k.r o gramm /permet)
Cent i ebeier	0,04	79	4 adag MDI térközállitós tartályból (Géntlehaler) (101 mi kr ogramm /adag)
Intravénás oldat	1,03	U 4	1,03 mg/ml, 1 ml/perc sebességgel
Orális szuszpenziő (hidratált)	0,99	195	1,6 ml )0,52 mg/ml) lenyelve

* Az adagok az adagolási formák vizsgálat előtti elemzésén alapulnak.

orrspray-es

A plazmát, vizeletet, a kilélegzett levegő szűrőit, a

Heseírgardot és székletmintákat összegyűjtöttük, és mértük a radioaktivitásukat. A plazma radioaktivitás mérhetősége (LOQ) határa 0,103 és 0,130 ng ekv/mi köpött volt, kivéve as kezeléseket, ahol az LOQ 0,02 5 ng ekv/al volt. Egyes plazma-, vizelet- és székletmintákat vizsgáltunk az anyagcsere termékekre is.

Κ11 η 1kai osszege zés — A mernetazon-furoátót biztonságosnak találtuk, az összes önkéntes jól tolerálta az Összes adagolási forma, beadása után,

Farmakoklnetlka A teljes radioaktivitás átlagos (n - 6) plazmakoncentrációja az 1. ábrán látható, és a teljes plazmaradioaktivitásból kapott átlagos (n ~ 5} farmakokinetikai paraméterek a 2. táblázatban láthatók.

A plazma radioaktivitás 1. ábrán bemutatott adatai és /vagy a vizeletkiválasztás 2. táblázatban bemutatott adatai a különböző készítményekkel végzett intravénás kezelés után azt mutatják, hogy a gyógyszer eredetű. radioaktivitás teljesen abszorbeálódoti, amikor a -’B-hF-et. orálisan, oldat formájában adtuk be. Ezzel szemben, a gyógyszer eredetű radioaktivitás a ~H~MF orális szuszpenzíőban vagy orrspray szuszpenzióban való adagolása után körülbelül az adag 3%-a volt. A gyógyszer eredetű radioaktivitás szisztemifcus elnyelése H-bF KDl-vel (30%) és Gentlehaler™ segítségével (67%) végzett adagolása után nagyobb volt, mint az azt követő orrspray vagy orális szuszpenziő eseten. Bár a plazma radioaktivitásának csűcskoncentrácíója 1 ng ekv/ml-nél kisebb volt mind MDI, mind Gentlehaler esetén, az összehasonlítható dózisok szerint normálizált AUC radíoaktívitási adatok. és vize-letkiválasztásí adatok alapján feltételezhető, hogy a gyógyszer eredetű radioaktivitás elnyelése MDI és

Gentlehaler esetén sorrendben körülbelül 23-30% és 67-69% volt.

««♦#

A gyógyszer eredetű radioaktivitási adatok szerint a szisztemikus biológiai elérhetőség nagyobb volt a Gentlehaler™ esetében., mint MDI-vel való beadagoláskor. Ez lehet annak a következménye, hogy a térközállító eszköz alkalmazása következtében nagyobb mértékű a gyógyszer lerakódása a Gentlehaler™-ben levő térközállító miatt. A Gentlehaler™ eszköz egy MDI működtető szerkezet, amelyet a 4.972,83ο számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet.

A radioaktivitás elsősorban a székletben választódott kí az alkalmazási formától és beviteli úttól függetlenül. A radioaktivitás kiválasztódása a vizeletben körülbelül 25% volt intravénás és orális oldat készítmények esetében, 7% az MSI és 16% a Gentlehaler alkalmazásakor, és 2% vagy annál kisebb, ha orrspray-t és orális ssuszpenziót alkalmaztunk. Szék az adatok azt mutat jak, hogy a gyógyszer -jól abszorbeálődik, ha orálisan adagoljuk oldat formájában, de gyengén abszorbeálódik, ha orálisan vagy intranazálisan szusznenziós készítményt adaoolunk.

dt

2. táblázat

A TELJES RADIOAKTIVITÁS TARNAKOKITÉTIKAI PARAMÉTEREI

ADAGOLÁSÁT KÖVETŐEN, TÉRTI ÖNKÉNTESEKBEN

Adagolási forma

Paraméter Intravénás Orális MDx oldat

Gentlehaler Orrspray Orális szuszpenzió trasx (C, 33*)

0, 63 (1,71*)

BQL·** BQL

AUC(1)

401

488 81(34*) 110(275*)

Bf

BQL

Viselet(U) (dózis!) 24

Széklet(F) (dózis!) 7;

SÍnyeit! AÜC

Vizelet

R^;67 * - A formalizált adatok alapján **BQL = A meghatározható mennyiség alatt

Meghatározások p araméter Egység

Cmax ng ekv/ml

ANC {I) n g ekv / h / ,m

Vizelet (dózis!) %

Meghatározás

A maximális plazmakoncentráció, kivéve az intravénás kezelést, ahol Cs^reA plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a végtelens égi g.

A vizelet által 168 óra alatt kiválasztott radioaktivitás %.

49 * «

ζ.

α

Széklet (dózís%) % A széklet által 168 óra alatt kiválasztott radioaktivitás %,

Π+Ε (dŐZÍS%; %

Elnyelt % (AUC) %

Elnyelt % {Vizelet? %

A vizelet és széklet által 168 óra alatt kiválasztott teljes dózis %.

A normáliséit kezelési adatokon alapuló beadott radioaktivitás és az intravénás adat %os aránya.

A beadott radioaktivitás elnyelt %~a {vizeletkiválasztás alapon, az intravénás adaggal összehasonlítva).

Egyes plazma-, vizelet- és székletéivonatokat nagy teljesítményű kromatográfiával OPEC: elemeztünk zt metabolitok profiljának meghatározására, radioáramlásí monitoringgel. Ezen elemzések eredményei azt mutatják, hogy az orális oldat beadása után a plazma radioaktivitás legnagyobb része inkább a polárísabb metanol!tokhoz köthető, mint a rendelkezésre álló szabályosakhoz. a 3. órában, mért plazma radioaktivitás körülbelül 1,5%-a az anyagyógyszerhez köthető, ami azt jelzi, hogy kiterjedt első átfutási métábólizmus van, majd gyors inaktiválás megy végbe a májban. Ezzel szemben az intravénás kezelést követően a 3. órában mért plazma radioaktivitás körülbelül 39%-a. köthető az anyagyógyszerhez. A 3. órában mért plazma radioaktivitás sorrendben 12%~a és 3 3%-a köthető az anyagyógyszerhez az MSI-s és b

* φ * » **·♦ «φ

Gentlehaleres adagolás után. Általában a plazma radioaktivitás! koncentrációk a nazális és orális szuszspenzíők adagolása után túl alacsonyak voltak a metaholltok profiljának felvételéhez.

.A vizelet- és székietkívonatok HPLC/radioáramlásí elemzése intravénás és orális oldatbea.dás után azt mutatják, hogy a teljes radioaktivitás inkább a poláris metaboiitokhoz, mint az arxyagyőgy szerhez köthető. A ³H-bF-et Gentlehalerrel kapott páciensek vizelatmintáinak elemzése szerint a teljes radioaktivitás a poláros metaboiitokhoz köthető inkább, mint az anyagyőgysserhez . Az orrspray, orális szuszpenziő és inhalálásra alkalmas (MD1 és Gentlehalerrel beadott) készitményeket kapott páciensek ssékletkivonatainak elemzése azt mutatja, hogy elsősorban xnometazon-furoát van jelen, valószínűleg az elnyelt gyógyszer nem abszorbeálőőott gyógyszertartaIma miatt. A plazma és vizelet hidrolízisét β-glükoroníőázt és arí1-szuifatázt tartaimaző enzimkészítménnyel végeztük el. Ezek a kísérletek kis változást hoztak a HPLC-vel kapott metabolitprofálban, ami összhangban van a konjugált metaboiítok hídrolitikus felszabadulásával,

A testben levő dózis ariciumos víz formában levő %-os menynyiségét a vizeietdesztillácíős kísérletek alapján becsültük körülbelül 3,'7%~ra az intravénás és 2,9%-ra az orális Cíldatadagolás után.

Ezek alapján feltételezhető, hogy a tríeíummai jelölt anyag kevesebb mint 4%-a kicserélődött a testfolyadékkal a -^SH-MF adagolást követően a férfi önkéntesekben.

A gyógyszer métábólizmus/klinikai farmakolőgiai vizsgálatok azt mutatják, hogy:

rf **** ♦* :** « »44 * 4 4 4

4 ♦ ♦ * « y X <f · ♦ * ♦ ♦

.1 .	A gyógyszer eredetű radioaktivitás teljesen elnyelődött,
amikor	^sH-MF~et orálisan, oldat formájában adtunk férfi önkénte-
sexnek,	Ugyanakkor a változatlan mometazon-furoát abszolút bio-
lógiai	elérhetősege rednkivül kicsi volt {kisebb mint körülbelül
1%;. az	extenziv első átfutási metabolizmas következtében.
Γ·\ z	A gyógyszer eredetű radioaktivitás mérsékelten elnyelő-
dóit a	•’H-MF orális inhalációját követően, márt adagos inhalátor
(23-30%	) és Gentlehaler™ (67-69%) alkalmazásakor.
3 ,	.A gyógyszer eredetű, radioaktivitás elnyelése dl-MF orr-
spray s	ís orális szuszpenzió beadása után körülbelül 8% volt. A változatlan mometazon-furoát plazmakoncentrációját nem.

méghatáró sásába z

5	A mometaron-furoát extenziv mértekben metabolizáiódott az
ös szes.	adagolási módszert követően. iinfc a 2, táblázatban látható, a ’H-MF eredetű, radioaktivi-

gvobb \	zolt orálisan lenyelt oldat {körülbelül 100%) esetén, mint
óráiis«	m lenyelt szuszpenzió vagy íntranazálisan inhalált szusz-
penzió	(8%) esetén. A mometazon-furoát kimutatható volt a plaz-
mában í	retabolltok vizsgálatával a gyógyszer intravénás injektá-
.•.'pxSctü- ~	i/agy az. oldat orális beadását követően, de nem volt kimu-

»*«*»*·>· ·♦

Φ » ♦ ·

Φ 4 4 4 4 4 ♦ ♦ *

».« **» ♦♦ tatható orális és radioaktivitás ki?

nagyobb volt (25%' (2%) . A xaclioaktí· etfoen sor-rendben legnagyobb része ; iás után a teljes

24% a vizeletben <

nazális Szuszpenzió beadása után. Hasonlóan, a yálasztódása a vizeletben oldatok beadása után

;. mint orrspray vagy orális szustpénziő esetén zitás teljes helyreállása a vizeletben és szék87%; és 75% volt, amikor is a radioaktivitás a székletbe?;, választódott ki, Intravénás adagokíválasztődott radioaktivitás 78% volt, ebből is 54% a székletben.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1< Mometazon-furoát vizes szuszpenziójának alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására allergiás orrnyálkahártya gyulladás (rhínitis) intranazális kezelésére, amelyben a. beadott mometazon-furoát mennyisége 200-400 mikrogramm/nap.
2. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a mometazon-furoát egyszeres vagy osztott adagokban kerül beadás53 ♦ «·
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a kezelés napi egyszeri kezelés.
4. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti alkalmazás, amelyben, a mometazon-furoát. 50, 100, 200 vagy 400 mikrogramm dózisokban kerül beadásra.

A 3 » i cí énypont szerinti alkalmazás, amelyben a mome fazon- -furoát 50 míkrograr! rrt dózisokban kétszer mindegyik orr- lyukba, eg y iü θ χ, θ cr y nap, öss zesen 200 mikrogramm napi egyszeri dózisban > terül beadá sra. 6 , Momefazon- -J.XO5. au kaImazása száraz por inhalációs ké- s i CHíísriy előállítás ara aszú ra kezelésére őrá1is inhaláoióvai,

amelyben a beadott merne tanon-furcsát mennyisége 200-800 mikrogramm/nap.
7. Mometazon-furoát alkalmazása száraz por inhalációs készítmény előállítására asztma napi egyszeri kezelésére orális

Ínbalációval.

X* χχχ* «* **** _β „ β* *χχϊ * *'*♦· * *

- χ X * * * * *

χ.χ χχ ** 9«9 **
8. Mometazon.-fúróét alkalmazása száraz por inhalácíós készítmény előállítására alsó légutak és/vagy tüdő allergiás és/vagy gyulladásos betegségének napi egyszeri kezelésére orális inbaláclóval„