CN107362140A - 喷雾剂以及喷雾组件 - Google Patents

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CN107362140A CN201710326518.8A CN201710326518A CN107362140A CN 107362140 A CN107362140 A CN 107362140A CN 201710326518 A CN201710326518 A CN 201710326518A CN 107362140 A CN107362140 A CN 107362140A
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赵步文
黄芳芳
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Abstract

本发明涉及喷雾剂以及喷雾组件，具体地，提供了一种喷雾剂，其活性成分为福莫特罗或其异构体、或其水合物、或其盐、或其异构体的盐，其中，所述喷雾剂中粒度分布为1.0μm‑6.0μm的粒子比例占60％以上。该新型喷雾剂，雾化后的福莫特罗或阿福特罗绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，提高药物的利用度；同时，该喷雾剂中不使用抛射剂，环境友好，且减少了患者使用过程中的不适感和降低安全风险。

Description

喷雾剂以及喷雾组件
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及喷雾剂以及喷雾组件。
背景技术
β2-肾上腺受体激动剂具有很强的促进支气管扩张作用，从而成为多年来治疗哮喘的一线药物。β2-肾上腺素受体激动药作用机制为通过刺激细胞腺苷环化酶，后者催化三磷酸腺苷转化成3'-5'-环-磷酸腺苷，使支气管平滑肌舒张，并抑制细胞(特别是肥大细胞)释放炎症介质。福莫特罗是由肾上腺素衍生的N—酰苯胺，是一个选择性β2-肾上腺素能受体激动剂。对于可逆性阻塞性呼吸疾病的患者来说，福莫特罗具有支气管扩张的效果。而阿福特罗是福莫特罗的(R，R)对映异构体，是一种选择性的长效β2-肾上腺受体激动剂，其药效为福莫特罗消旋体的2倍，为(S，S)对映异构体的1000倍。现有吸入制剂大致可分为三种类型：供吸入液体制剂(Nebulization)，含抛射剂气溶胶(MDIs)，干粉吸入剂(DPIs)。Nebulization需要特定的雾化装置使液体雾化，使用不方便，并且其雾化效率低，重现性差，雾化耗时长，使用过后仪器需要清洗，细菌污染风险大。MDIs需要使用氢氟烷烃(HFA)做抛射剂，会污染环境；由于MDIs喷出药物的速度极快，患者难以在喷出药物时有效的将药物吸入肺部，这导致进入肺部的药物仅为喷出量的10％至20％，并且每次吸入药物量变异大；此外MDIs吸入设备使用不当会使气溶胶内药物颗粒在口腔和咽部大量沉积，也使进入肺部的药物量大大减少。DPIs在喷出药物后由吸入气流将药物与载体分离后进入肺部，吸入气流还决定气溶胶的粒度大小。由于患者之间呼吸气流量及速度差异较大，导致DPIs给药剂量个体差异大；并且进入肺部的药物量也非常低。
CN 1187044C虽然公开了二种可储存的含福莫特罗的活性物质浓縮液，但使用不方便，需稀释后才可使用。CN 1638730A公开了一种福莫特罗超细制剂，该发明提供了一种通过加压计量吸入器(pMDIs)给药的气溶胶制剂，包括活性成分福莫特罗、推进剂HFA和适量的助溶剂，其中所述活性成分完全溶解在推进剂-助溶剂体系中。但气溶胶制剂含抛射剂HFA，可污染环境和刺激呼吸道。
CN 101342155A公开了一种(R，R)-福莫特罗吸入粉雾剂及其制备方法，该发明提供了一种由载体微粉和(R，R)-福莫特罗的载药微粉组成的吸入粉雾剂。但吸入粉雾剂存在流动性较差，，且吸入气流不一致导致个体差异大等问题。
发明内容
现有的福莫特罗制剂有气雾剂、干粉和供吸入用溶液。但是气雾剂存在以下缺陷：1)含有氢氟烷烃作为抛射剂，污染环境；2)生物利用度低。而干粉吸入剂的流动性较差，且患者之间呼吸气流量及速度差异较大，导致DPIs给药剂量个体差异大。目前上市的阿福特罗供吸入用溶液，为单次给药，雾化效率低，易染菌，雾化耗时长，患者在使用时不方便。
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种喷雾剂。根据本发明的实施例，所述喷雾的活性成分为福莫特罗或其异构体、或其水合物、或其盐、或其异构体的盐，根据本发明的一些实施例，其活性成分为阿福特罗或酒石酸阿福特罗，根据本发明的一些实施例，其活性成分为福莫特罗、富马酸福莫特罗或者富马酸福莫特罗二水合物，其中，所述喷雾剂中粒度分布为1.0μm-6.0μm的粒子比例占60％以上。本发明提供了一种新型喷雾剂，相比于现有技术，雾滴的粒度分布更均匀，范围更窄，有效粒子的比例更高，便于患者吸收，雾化后的福莫特罗或阿福特罗绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，提高药物的利用度；同时，该喷雾剂中不使用抛射剂，环境友好，且减少了患者使用过程中的不适感和降低安全风险；进一步地，该喷雾剂可多次取用给药，解决Nebulization只能单次给药，雾化效率低，使用不方便，易染菌等问题，并可以改善MDIs、DPIs药物进入肺部的量少，个体差异大的问题。
根据本发明的实施例，上述喷雾剂还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述活性成分为阿福特罗。
根据本发明的实施例，所述活性成分为酒石酸阿福特罗。
根据本发明的实施例，所述喷雾剂中粒度分布为1.0μm-10.0μm的粒子占90％以上。从而雾化后的酒石酸阿福特罗绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，进一步地提高药物的利用度。
根据本发明的实施例，所述活性成分为富马酸福莫特罗或富马酸福莫特罗水合物。
根据本发明的实施例，所述活性成分为富马酸福莫特罗二水合物。
根据本发明的实施例，所述喷雾剂中雾化的粒度分布有49.89％-61.30％在最佳的质量空气动力学粒度分布范围。从而使得雾化后的富马酸福莫特罗或富马酸福莫特罗二水合物绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，进一步地提高药物的利用度。
根据本发明的实施例，喷雾剂中粒度为1.0μm-6.0μm的粒子占73.63％以上；任选地，喷雾剂中粒度分布为1.0μm-10.0μm的粒子占95.31％以上。从而使得雾化后的富马酸福莫特罗或富马酸福莫特罗二水合物绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，进一步地提高药物的利用度。
根据本发明的实施例，所述活性成分的浓度为0.001mg/mL-1.0mg/mL，根据本发明的一些实施例，所述活性成分的浓度为0.01mg/mL-0.8mg/mL。根据本发明的实施例，所述活性成分为福莫特罗、富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物、阿福特罗或者酒石酸阿福特罗。所述喷雾剂保存的温度为2℃-8℃。从而保证活性成分的有效治疗剂量。
根据本发明的实施例，所述喷雾剂还包含稳定剂，等渗调节剂，缓冲剂和pH调节剂中的至少之一。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。
根据本发明的实施例，所述稳定剂为乙二胺四乙酸或其盐，氮三乙酸或其盐，或其组合。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。
根据本发明的实施例，所述稳定剂的用量范围为0.1mg/mL-10mg/mL；任选地，所述稳定剂的用量范围为0.1mg/mL-1mg/mL；任选地，所述稳定剂的用量范围为0.25mg/mL-0.75mg/mL。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。
根据本发明的实施例，所述缓冲剂为乙酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、苹果酸，或其盐，或其组合。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。
根据本发明的实施例，所述缓冲剂的用量范围为0.05mg/mL-20.0mg/mL；任选地，所述缓冲剂的用量范围为0.05mg/mL-15.0mg/mL。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。
根据本发明的实施例，所述缓冲剂为柠檬酸和柠檬酸钠，所述柠檬酸用量范围为0.05mg/mL-20.0mg/mL，或为0.05-15.0mg/mL；所述柠檬酸钠的用量范围为0.05mg/mL-20.0mg/mL；或为0.05mg/mL-15.0mg/mL。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。
根据本发明的实施例，所述pH调节剂为酸性pH调节剂或碱性pH调节剂，任选地，所述酸性pH调节剂为盐酸、乙酸、磷酸，或其组合；任选地，所述碱性pH调节剂为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。有效调节喷雾剂的pH，从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。
根据本发明的实施例，所述酸性pH调节剂为盐酸；根据本发明的实施例，所述碱性pH调节剂为氢氧化钠。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。
根据本发明的实施例，所述喷雾剂的pH值范围为3-7；任选地，所述喷雾剂的pH值范围为4.5-6.5；任选地，所述喷雾剂的pH值范围为4.8-5.8。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。
根据本发明的实施例，所述喷雾剂可进一步添加防腐剂，任选地，所述防腐剂为苯扎氯铵、尼泊金酯、苯甲酸或其盐。从而保障喷雾剂的储存或使用效期内的无菌性，提高喷雾剂的安全性。
根据本发明的一些实施例，所述防腐剂的用量范围为0.05mg/mL–0.2mg/mL；或用量范围为0.05mg/mL-0.15mg/mL；或用量范围为0.08mg/mL-0.12mg/mL。从而保障喷雾剂的储存或使用效期内的无菌性，提高喷雾剂的安全性。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种喷雾装置。根据本发明的实施例，所述喷雾装置包括：储液罐；第一中空毛细管，所述第一中空毛细管与储液罐相连；活塞，所述活塞设置于所述第一中空毛细管中；第一多孔材料组件，所述第一多孔材料组件设置于所述第一中空毛细管的远离所述储液罐的另一端；第二中空毛细管，所述第二中空毛细管与所述第一多孔材料组件相连；第二多孔材料组件，所述第二多孔材料组件具有喷雾剂出口，所述第二多孔材料组件与第一多孔材料组件相连，且所述第二多孔材料组件与所述第一多孔材料组件和所述第二中空毛细管位于同一水平面内；活塞杆，所述活塞杆可移动地与所述第二中空毛细管相连；弹簧；第一挡板，所述第一挡板分别与所述弹簧和所述活塞杆相连，且适于压缩所述弹簧，以便带动所述活塞杆在所述第二中空毛细管中移动；第二挡板，所述第二中空毛细管穿过所述第二挡板，且所述第二挡板用于固定所述第二中空毛细管。喷雾剂(sprays)是指采用压缩空气或惰性气体作动力，以非金属喷雾器将药液喷出的剂型。本发明所提供的喷雾装置采用压缩空气或惰性气体作为动力，将福莫特罗或其对映异构体或二者的盐或水合物，如阿福特罗、酒石酸阿福特罗、福莫特罗、富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物，作为活性成分的药液喷出从而获得前面所述的喷雾剂。本发明中该喷雾装置具有以下优点：(1)尺寸小，适宜患者随身携带，使用方便；(2)可将固定体积的溶液喷出雾化形成可吸入的溶液，雾化后的活性成分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，提高药物的利用度；(3)可控制每次喷出的喷雾剂的体积，病人每次吸入的药物剂量能保持一致；(4)可控制喷出的速率，与人体呼吸速率配合。
为了方便理解，提供上述喷雾装置的使用方式，具体如下：
(1)通过所述第一挡板压缩所述弹簧，使得活塞杆相对第二中空毛细管轴向移动，活塞相对第一中空毛细管轴向移动，从而使得储液罐中的喷雾剂沿第一中空毛细管流到第一多孔材料组件；
(2)释放所述第一挡板，使得活塞相对第二中空毛细管快速地轴向移动，活塞杆相对第二中空毛细管轴向移动，将喷雾剂经第一多孔材料组件和/或第二多孔材料组件喷出。
根据本发明的一些实施例，所述喷雾瓶装置每次喷出的溶液体积为0.01mL-0.03mL；每次喷雾的持续时间为1.0秒-3.0秒。控制每次喷出的喷雾剂的体积，病人每次吸入的药物剂量能保持一致；控制喷出的速率，与人体呼吸速率配合，使得雾化后的活性成分绝大部分进入肺部，进一步地提高药物的利用度。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种喷雾组件。根据本发明的实施例，所述组件包括前面所述的喷雾剂和喷雾装置，其中，所述喷雾装置包括：储液罐；第一中空毛细管，所述第一中空毛细管与储液罐相连；活塞，所述活塞设置于所述第一中空毛细管中；第一多孔材料组件，所述第一多孔材料组件设置于所述第一中空毛细管的远离所述储液罐的另一端；第二中空毛细管，所述第二中空毛细管与所述第一多孔材料组件相连；第二多孔材料组件，所述第二多孔材料组件具有喷雾剂出口，所述第二多孔材料组件与第一多孔材料组件相连，且所述第二多孔材料组件与所述第一多孔材料组件和所述第二中空毛细管位于同一水平面内；活塞杆，所述活塞杆可移动地与所述第二中空毛细管相连；弹簧；第一挡板，所述第一挡板分别与所述弹簧和所述活塞杆相连，且适于压缩所述弹簧，以便带动所述活塞杆在所述第二中空毛细管中移动；第二挡板，所述第二中空毛细管穿过所述第二挡板，且所述第二挡板用于固定所述第二中空毛细管。
根据本发明的一些实施例，所述喷雾瓶装置每次喷出的溶液体积为0.01mL-0.03mL；每次喷雾的持续时间为1.0秒-3.0秒。
附图说明
图1是根据本发明的一个实施例的喷雾器装置吸液状态的结构示意图；
图2是根据本发明的一个实施例的喷雾器装置喷液状态的结构示意图；
图3是根据本发明的一个实施例，喷雾剂在喷雾器的喷口距测试位置水平距离10cm，垂直距离5cm时喷雾的粒度分布图；
图4是根据本发明的一个实施例，在喷雾器的喷口距测试位置的距离为10cm时所喷出的喷雾剂粒度分布。
图5是根据本发明的一个实施例，在喷雾器的喷口距测试位置的距离为20cm时所喷出的喷雾剂粒度分布。
附图标记：
1：储液罐，2：第一中空毛细管，3：活塞，4：第一多孔材料组件，5：第二多孔材料组件，6：第二中空毛细管，7：活塞杆，8：第一挡板，9：弹簧，10：第二挡板。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和 1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry"by Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:1999，和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and JerryMarch，John Wiley&Sons，New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
“福莫特罗”指福莫特罗、福莫特罗水合物，“福莫特罗盐”指福莫特罗药学上可接受的盐，包括富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物；“福莫特罗异构体”包括阿福特罗，“福莫特罗异构体的盐”包括阿福特罗药学上可接受的盐，如酒石酸阿福特罗。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
术语“用量”为单位毫升溶液中的量。
术语“最佳的质量空气动力学粒度分布范围”为1微米-5微米。
术语“粒度分布”为雾化后粒度分布。
术语API是指活性成分。
术语Dv(10)是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到10％时所对应的粒径。
术语Dv(50)是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到50％时所对应的粒径。
术语Dv(90)是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到90％时所对应的粒径。
μm指微米，mg指毫克，mL指毫升，EDTA指乙二胺四乙酸，min指分钟，g指克，mm指毫米，nm指纳米，cm指厘米，μl指微升，℃指摄氏度，MeOH指甲醇。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的目的在于，制备便于携带的无抛射剂的福莫特罗或阿福特罗新型喷雾剂，使用时，与喷雾器组合将溶液雾化成特定粒度分布的雾滴后吸入给药即可。
下面参照图1-图2描述根据本发明一个实施例的喷雾装置。
根据本发明的另一个方面，本发明提出了一种喷雾装置，包括：储液罐1；第一中空毛细管2，第一中空毛细管2与储液罐1相连；活塞3，活塞3设置于第一中空毛细管2中；第一多孔材料组件4，第一多孔材料组件4设置于第一中空毛细管2的远离储液罐1的另一端；第二中空毛细管6，第二中空毛细管6与第一多孔材料组件4相连；第二多孔材料组件5，第二多孔材料组件5具有喷雾剂出口，第二多孔材料组件5与第一多孔材料组件4相连，且第二多孔材料组件5与第一多孔材料组件4和第二中空毛细管6位于同一水平面内；活塞杆7，活塞杆7可移动地与第二中空毛细管6相连；弹簧9；第一挡板8，第一挡板8分别与弹簧9和活塞杆7相连，且适于压缩弹簧9，以便带动活塞杆7在第二中空毛细管6中移动；第二挡板10，第二中空毛细管6穿过第二挡板10，且第二挡板10用于固定第二中空毛细管6。喷雾剂(sprays)是指采用压缩空气或惰性气体作动力，以非金属喷雾器将药液喷出的剂型。本发明所提供的喷雾装置采用压缩空气或惰性气体作为动力，将酒石酸阿福特罗或其水合物作为活性成分的药液喷出从而获得前面所述的喷雾剂。本发明中该喷雾装置具有以下优点：(1)尺寸小，适宜患者随身携带，使用方便；(2)可将固定体积的溶液喷出雾化形成可吸入的溶液，雾化后的活性成分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，提高药物的利用度；(3)可控制每次喷出的喷雾剂的体积，病人每次吸入的药物剂量能保持一致；(4)可控制喷出的速率，与人体呼吸速率配合。
为了方便理解，提供上述喷雾装置的使用方式，具体如下：
(1)通过所述第一挡板8压缩弹簧9，使得活塞杆7相对第二中空毛细管6轴向移动，活塞3相对第一中空毛细管2轴向移动，从而使得储液罐1中的喷雾剂沿第一中空毛细管2流到第一多孔材料组件4；
(2)释放第一挡板8，使得活塞3相对第二中空毛细管6快速地轴向移动，活塞杆7相对第二中空毛细管6轴向移动，将喷雾剂经第一多孔材料组件4和/或第二多孔材料组件5喷出。
根据本发明的一些实施例，所述喷雾瓶装置每次喷出的溶液体积为0.01mL-0.03mL；每次喷雾的持续时间为1.0秒-3.0秒。控制每次喷出的喷雾剂的体积，病人每次吸入的药物剂量能保持一致；控制喷出的速率，与人体呼吸速率配合，使得雾化后的活性成分绝大部分进入肺部，进一步地提高药物的利用度。
根据本发明的又一个方面，本发明提出了一种喷雾组件，包括前面所述的喷雾剂和前面所述的喷雾装置。
除非明确说明，实施例1～5中采用下述检测方法
含量和有关物质HPLC方法如下：
色谱条件
仪器：HPLC；色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C8(150×4.6mm，5μm)；
流动相A：3.7g/L一水合磷酸二氢钠及0.35g/L磷酸(pH3.1±0.1)的缓冲液；
流动相B：乙腈；
波长：214nm；
进样量：10μL(含量)，20μL(有关物质)；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
运行时间：18min(含量)，55min(有关物质)；
后运行：5min；
梯度(含量)：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 84 16
10 84 16
37 30 70
40 84 16
55 84 16
梯度(有关物质)：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 84 16
10 84 16
12.7 30 70
12.8 84 16
18 84 16
实施例1：不同浓度的酒石酸阿福特罗喷雾剂的制备
向烧杯中加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，加入处方量EDTA-2Na，柠檬酸，柠檬酸钠，NaCl，苯扎氯铵，搅拌至各辅料完全溶解，称取处方量的酒石酸阿福特罗加入水中，继续搅拌至完全溶解；测定初始pH值，2％NaOH调节pH至5.0，加入纯化水定容至50mL，测定定容后的pH。处方见表1-1。将酒石酸阿福特罗喷雾剂分装于棕色西林瓶中，并于25℃和6℃放置，分别于0d，10d，30d取样检测酒石酸阿福特罗含量和有关物质。
表1-1：处方组成
表1-2：不同浓度的酒石酸阿福特罗喷雾剂25℃稳定性研究
表1-3：不同浓度的酒石酸阿福特罗喷雾剂6℃稳定性研究
结论：不同浓度的酒石酸阿福特罗喷雾剂在低温6℃时稳定性较好，放置30d杂质基本无增长，而25℃时，在放置过程中杂质略有增长，浓度不同，杂质变化趋势一致。
实施例2：不同pH值(4.0，5.0，5.5，6.5)的酒石酸阿福特罗喷雾剂的制备和稳定性研究
分别向四个50mL烧杯中加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，再分别加入处方量的柠檬酸，柠檬酸钠，NaCl，苯扎氯铵，EDTA-2Na，用磁力搅拌器进行搅拌溶解后，加入酒石酸阿福特罗，继续进行磁力搅拌溶解，待完全溶解后，测pH值，后用稀盐酸或2％氢氧化钠溶液调节pH至4.0，5.0，5.5，6.5，最后加入纯化水定容至50mL。处方见表2-1。
表2-1：四个不同pH值的喷雾剂处方表
组分 用量(g)
酒石酸阿福特罗(API) 0.035
柠檬酸(缓冲剂) 0.015
柠檬酸钠(缓冲剂) 0.025
EDTA-2Na(稳定剂) 0.025
NaCl(等渗调节剂) 0.45
苯扎氯铵(防腐剂) 0.005
稀盐酸/氢氧化钠(pH调节剂) 适量至pH 4.0/5.0/5.5/6.5
纯化水(溶剂) 适量至50mL
将四个不同pH值(4.0，5.0，5.5，6.5)的酒石酸阿福特罗喷雾剂放置于25℃和6℃进行短期稳定性研究，于0d、10d和30d取样，检测酒石酸阿福特罗含量和有关物质，结果见表2-2和2-3。
表2-2：不同pH值(4.0，5.0，5.5，6.5)的喷雾剂25℃稳定性研究
表2-3：不同pH值(4.0，5.0，5.5，6.5)的喷雾剂6℃稳定性研究
结论：低温6℃条件下，pH为5.0～6.5时，酒石酸阿福特罗喷雾剂稳定性较好。
实施例3：低浓度的酒石酸阿福特罗喷雾剂的制备
向烧杯中加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，加入处方量EDTA-2Na，柠檬酸，柠檬酸钠，NaCl，苯扎氯铵，搅拌至各辅料完全溶解，称取处方量的酒石酸阿福特罗加入水中，继续搅拌至完全溶解；测定初始pH值，2％NaOH调节pH至5.0，加入纯化水定容至50mL，测定定容后的pH。处方见表3-1。
表3-1：处方组成
实施例4：酒石酸阿福特罗喷雾液滴粒度测试
表4-1：pH 5.0的酒石酸阿福特罗喷雾剂处方表
组分 用量(g)
酒石酸阿福特罗(API) 0.025
柠檬酸(缓冲剂) 0.015
柠檬酸钠(缓冲剂) 0.025
NaCl(等渗调节剂) 0.45
EDTA-2Na(稳定剂) 0.025
苯扎氯铵(防腐剂) 0.005
氢氧化钠(pH调节剂) 适量至pH 5.0
纯化水(溶剂) 适量至50mL
处方制备工艺：取100mL烧杯，加入处方量75％的纯化水；称取处方量柠檬酸，柠檬酸钠，NaCl，苯扎氯铵，EDTA-2Na溶解于上述纯化水中；待辅料完全溶解后，再称取处方量酒石酸阿福特罗，溶解于上述溶液中；搅拌至完全溶解后，2％的NaOH溶液调节pH至5.0；纯化水定容至50mL，测量终溶液pH值为5.02。将获得的终溶液分装于棕色西林瓶中，加塞，扎盖，并将样品置于喷雾装置中，测定喷雾液滴粒度分布情况。
所采用的喷雾器如图1、2所示，其中，第一多孔材料组件4由聚丙烯构成，第一多孔材料组件4的孔径为0.2-10微米，第二多孔材料组件5由铜构成，第二多孔材料组件5的孔径为2-6微米。
喷雾器的喷口距测试位置的水平距离10cm，垂直距离5cm的喷雾剂粒度分布，如图3所示。
粒度测试步骤和方案：
仪器：马尔文spraytec喷雾粒度仪。
步骤：固定雾化器距检测与水平距离10cm，垂直距离5cm，试喷一次，保证检测的激光位于喷出的雾的中央。设定采样速度100次每秒，测定背景，喷雾，测定雾的粒度。结果见图3。
表4-2：酒石酸阿福特罗喷雾剂喷雾液滴粒度测试
粒度分布
Dv(10) 2.387(μm)
Dv(50) 4.788(μm)
Dv(90) 9.032(μm)
结论：酒石酸阿福特罗喷雾剂经雾化后雾滴粒度分布在1.0～6.31μm的粒子占70.20％，1.0～10.0μm的粒子占93.56％。
实施例5:酒石酸阿福特罗喷雾剂剂量准确度测试
将自制的酒石酸阿福特罗喷雾剂(同实施例4处方)装入实施例4所述喷雾器中，利用减重法称量得到每喷的剂量，结果见下表5-1。
表5-1：酒石酸阿福特罗喷雾剂剂量准确度测试
结论：该喷雾剂每喷给药剂量均一性较好。
除非明确说明，实施例6～13中采用下述检测方法。
含量和有关物质HPLC方法如下：
色谱条件：
仪器：Agilent HPLC TI-00245；
色谱柱：ZORBAX SB-C8(150×4.6mm，5μm)，编号：EB-A-215；
流动相A：3.7g/L一水合磷酸二氢钠+0.35g/L磷酸(pH3.1±0.1)的缓冲液，
流动相B：乙腈；
波长：214nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：10μL(含量)，20μL(有关物质)；
柱温：25℃；
运行时间：18min(含量)，55min(有关物质)；
后运行：5min；
梯度(含量)：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 84 16
10 84 16
12.7 30 70
12.8 84 16
18 84 16
梯度(有关物质):
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 84 16
10 84 16
37 30 70
40 84 16
55 84 16
实施例6：富马酸福莫特罗水中溶解度实验
向烧杯中加入10mL的水，称取5mg的富马酸福莫特罗，用磁力搅拌器进行搅拌，10min内可溶解。再继续加入5mg富马酸福莫特罗，搅拌1h可溶解，溶液澄清透明，再继续加入2mg富马酸福莫特罗，搅拌1h液体表面或烧杯壁上仍有少许未溶解的富马酸福莫特罗漂浮或悬挂。
结论：富马酸福莫特罗可微溶于水。
实施例7：不同pH值(3.02，5.01，7.15)富马酸福莫特罗喷雾剂的制备和稳定性研究
分别向三个50mL烧杯中加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，再分别加入处方量的柠檬酸，NaCl，苯扎氯铵，EDTA-2Na，用磁力搅拌器进行搅拌溶解后，加入富马酸福莫特罗，继续进行磁力搅拌溶解，目测富马酸福莫特罗溶解情况，待富马酸福莫特罗完全溶解后，测pH值，后用盐酸或氢氧化钠调至所需pH 3.0，5.0，7.0，最后加入纯化水定容至20mL。处方见表7-1。
表7-1：三个不同pH值的喷雾剂处方表
将柠檬酸，NaCl，苯扎氯铵，EDTA-2Na加入水中后，搅拌可快速溶解，再加入富马酸福莫特罗后，搅拌30min可完全溶解，溶液澄清透明、无色。测定初始pH分别为2.91，2.83，2.89，用2％NaOH调节pH至2.97，4.96，7.14，定容后测定pH分别为3.02，5.01，7.15。
对三个不同pH值(3.02，5.01，7.15)的溶液进行常温放置短期稳定性研究，检测API含量和有关物质，结果见表7-2。
表7-2：不同pH值(3.02，5.01，7.15)的喷雾剂常温放置稳定性研究
结论：不同pH值的喷雾剂常温放置短期稳定性结果表明，pH 3.02和7.15时，杂质增长较快，而pH 5.01时，杂质变化不明显，较稳定。所以，富马酸福莫特罗的稳定性具有pH依赖性。
实施例8:不同pH值(3.97，4.96，5.97)的富马酸福莫特罗喷雾剂的制备和加速稳定性研究
表8-1：三个不同pH值(3.97，4.96，5.97)的喷雾剂处方表
将柠檬酸，NaCl，苯扎氯铵，EDTA-2Na加入水中后，搅拌10min可溶解，再加入富马酸福莫特罗后，搅拌30min可完全溶解，溶液澄清透明、无色。测定初始pH分别为2.88，2.90，2.90，用2％NaOH调节pH至3.98，4.98，5.98，定容后测定pH分别为3.97，4.96，5.97。
对三个不同pH值(3.97，4.96，5.97)的溶液进行加速稳定性研究，于0d，10d检测API含量和有关物质，结果见表8-2。
表8-2：不同pH值(3.97，4.96，5.97)的喷雾剂加速(40℃)稳定性研究
结论：40℃加速稳定性的实验结果表明，当喷雾剂溶液的pH值分别为3.97，4.96，5.97时，含量和杂质变化均较明显，而pH 4.96时，相对较稳定。
实施例9：不同pH值(4.69，4.85，5.00，5.12，5.27)的富马酸福莫特罗喷雾剂中间条件(30℃)下稳定性研究
表9-1：不同pH值的富马酸福莫特罗喷雾剂中间条件(30℃)下稳定性研究
结论：pH为4.69，4.85，5.00，5.12，5.27时，随着pH值的变大，30℃中间条件下溶液的稳定性逐渐增加。
实施例10：不同pH值(5.53，5.79，6.00，6.28，6.56)的富马酸福莫特罗喷雾剂25℃条件下稳定性研究
表10-1：不同pH值时富马酸福莫特罗喷雾剂中间条件(25℃)下稳定性研究
结论：pH为5.53，5.79，6.00，6.28，6.56时，随着pH值的变大，在25℃条件下，溶液的稳定性逐渐降低。
实施例11：富马酸福莫特罗喷雾剂低温(6℃)稳定性研究和喷雾液滴粒度测试
表11-1：富马酸福莫特罗喷雾剂低温稳定性研究和液滴粒度测试处方表
处方制备工艺：取200mL烧杯，加入处方量75％的纯化水；称取处方量柠檬酸，NaCl，苯扎氯铵，EDTA-2Na溶解于上述纯化水中；再称取处方量富马酸福莫特罗，溶解于上述溶液中；搅拌至完全溶解后，2％NaOH调节溶液pH至4.98；纯化水定容至100mL，测量终溶液pH值为5.02。将获得的终溶液置于喷雾装置中，Malvern测定喷雾液滴粒度分布情况，粒度分布结果见表11-2。
所采用的喷雾装置如图1、2所示，其中，第一多孔材料组件4由聚丙烯构成，第一多孔材料组件4的孔径为0.2-10微米，第二多孔材料组件5由铜构成，第二多孔材料组件5的孔径为2-6微米。
表11-2：富马酸福莫特罗喷雾剂喷雾液滴粒度测试
注：1.0～6.31μm的粒子占73.63％，1.0～10.0μm的粒子占95.31％。
粒度测试步骤和方案：
仪器：马尔文spraytec喷雾粒度仪。
步骤：固定雾化器距检测与水平距离10cm，垂直距离5cm，试喷一次，保证检测的激光位于喷出的雾的中央。设定采样速度100次每秒，测定背景。
固定雾化器距检测与水平距离10cm和20cm，垂直距离5cm，分别喷雾，测定雾滴粒度分布。结果见图4和图5。
将pH 5.02的富马酸福莫特罗喷雾剂于2～8℃低温保存，分别于0d，15d，30d测含量和有关物质，结果见表11-3。
表11-3：富马酸福莫特罗喷雾剂低温(6℃)稳定性研究
结论：6℃低温保存时，富马酸福莫特罗喷雾剂溶液稳定性较好，含量和杂质变化均在可控范围内。
实施例12：不同pH值的富马酸福莫特罗喷雾剂低温(6℃)稳定性研究
表12-1：不同pH值时富马酸福莫特罗喷雾剂低温稳定性研究处方表
将柠檬酸，NaCl，苯扎氯铵，EDTA-2Na加入水中后，搅拌可溶解，再加入富马酸福莫特罗后，搅拌完全溶解至溶液澄清透明、无色。用2％NaOH分别调节pH至4.5，5.0，
5.5，6.0，6.5定容。
对五个不同pH值(4.5，5.0，5.5，6.0，6.5)的溶液进行低温稳定性研究，于0d，15d，30d检测API含量和有关物质，结果见表12-2。
表12-2：不同pH值时富马酸福莫特罗喷雾剂低温条件(6℃)下稳定性研究
结论：pH值在4.5～6.5时，富马酸福莫特罗喷雾剂在低温条件下稳定性较好，含量和杂质变化均在一定的可控范围内。
实施例13：富马酸福莫特罗喷雾剂剂量准确度测试
将自制富马酸福莫特罗溶液(最佳实施例处方，见表13-2)装入喷雾器中，利用减重法称量得到每喷的剂量，结果见表13-1。
表13-1：富马酸福莫特罗喷雾剂剂量准确度测试
喷雾次数 喷雾器和药液称重/g 喷出重量/mg
0 723.5 /
1 708.01 15.49
2 692.38 15.63
3 676.73 15.65
4 661.1 15.63
5 645.46 15.64
6 629.64 15.82
7 613.76 15.88
8 597.94 15.82
9 582.26 15.68
10 566.5 15.76
11 550.7 15.8
12 534.84 15.86
13 519.04 15.8
14 503.13 15.91
15 487.49 15.64
平均值 15.73
表13-2：最佳实施例处方表
处方制备工艺：取50mL烧杯，加入处方量75％的纯化水；称取处方量柠檬酸，NaCl，苯扎氯铵，EDTA-2Na溶解于上述纯化水中；再称取处方量富马酸福莫特罗，溶解于上述溶液中；搅拌至完全溶解后，2％NaOH调节溶液pH至5.0左右；纯化水定容至20mL，测量终溶液pH值。将获得的终溶液于2～8℃低温保存。
所采用的喷雾器如图1、2所示，其中，第一多孔材料组件4由聚丙烯构成，第一多孔材料组件4的孔径为0.2-10微米，第二多孔材料组件5由铜构成，第二多孔材料组件5的孔径为2-6微米。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征“上”或“下”可以是第一和第二特征直接接触，或第一和第二特征通过中间媒介间接接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”可是第一特征在第二特征正上方或斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”可以是第一特征在第二特征正下方或斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (18)

1.一种喷雾剂，其特征在于，其活性成分为福莫特罗或其异构体、或其水合物、或其盐、或其异构体的盐，其中，所述喷雾剂中粒度分布为1.0μm-6.0μm的粒子占60％以上。
2.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分为阿福特罗。
3.根据权利要求2所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分为酒石酸阿福特罗。
4.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分为富马酸福莫特罗或富马酸福莫特罗水合物。
5.根据权利要求4所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分为富马酸福莫特罗二水合物。
6.根据权利要求1-5任一项所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分的浓度为0.001mg/mL-1.0mg/mL，任选地，所述活性成分的浓度为0.01mg/mL-0.8mg/mL。
7.根据权利要求1-5任一项所述的喷雾剂，其特征在于，所述喷雾剂还包含稳定剂，等渗调节剂，缓冲剂和pH调节剂中的至少之一。
8.根据权利要求7所述的喷雾剂，其特征在于，所述稳定剂为乙二胺四乙酸或其盐，氮三乙酸或其盐，或其组合。
9.根据权利要求8所述的喷雾剂，其特征在于，所述稳定剂的用量范围为0.1mg/mL-10mg/mL；任选地，所述稳定剂的用量范围为0.1mg/mL-1mg/mL；任选地，所述稳定剂的用量范围为0.25mg/mL-0.75mg/mL。
10.根据权利要求7所述的喷雾剂，其特征在于，所述缓冲剂为乙酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、苹果酸，或其盐，或其组合。
11.根据权利要求10所述的喷雾剂，其特征在于，所述缓冲剂的用量范围为0.05mg/mL-20.0mg/mL；任选地，所述缓冲剂的用量范围为0.05mg/mL-15.0mg/mL。
12.根据权利要求10所述的喷雾剂，其特征在于，所述缓冲剂为柠檬酸和柠檬酸钠。
13.根据权利要求7所述的喷雾剂，其特征在于，所述pH调节剂为酸性pH调节剂或碱性pH调节剂，任选地，所述酸性pH调节剂为盐酸、乙酸、磷酸，或其组合；任选地，所述碱性pH调节剂为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。
14.根据权利要求13所述的喷雾剂，其特征在于，所述酸性pH调节剂为盐酸；任选地，所述碱性pH调节剂为氢氧化钠。
15.根据权利要求1-5任一项所述的喷雾剂，其特征在于，所述喷雾剂的pH值范围为3-7；任选地，所述喷雾剂的pH值范围为4.5-6.5；任选地，所述喷雾剂的pH值范围为4.8-5.8。
16.根据权利要求1-5任一项所述的喷雾剂，其特征在于，可进一步添加防腐剂，任选地，所述防腐剂为苯扎氯铵、尼泊金酯、苯甲酸或其盐。
17.一种喷雾组件，其特征在于，包括权利要求1-16任一项所述的喷雾剂和喷雾装置，
其中，所述喷雾装置包括：
储液罐；
第一中空毛细管，所述第一中空毛细管与储液罐相连；
活塞，所述活塞设置于所述第一中空毛细管中；
第一多孔材料组件，所述第一多孔材料组件设置于所述第一中空毛细管的远离所述储液罐的另一端；第二中空毛细管，所述第二中空毛细管与所述第一多孔材料组件相连；
第二多孔材料组件，所述第二多孔材料组件具有喷雾剂出口，所述第二多孔材料组件与第一多孔材料组件相连，且所述第二多孔材料组件与所述第一多孔材料组件和所述第二中空毛细管位于同一水平面内；
活塞杆，所述活塞杆可移动地与所述第二中空毛细管相连；
弹簧；
第一挡板，所述第一挡板分别与所述弹簧和所述活塞杆相连，且适于压缩所述弹簧，以便带动所述活塞杆在所述第二中空毛细管中移动；
第二挡板，所述第二中空毛细管穿过所述第二挡板，且所述第二挡板用于固定所述第二中空毛细管。
18.根据权利要求17所述喷雾组件，其特征在于，所述喷雾瓶装置每次喷出的溶液体积为0.01mL-0.03mL；每次喷雾的持续时间为1.0秒-3.0秒。
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