SI20850A - Farmacevtske formulacije in postopki, ki obsegajo intranazalni morfin - Google Patents
Farmacevtske formulacije in postopki, ki obsegajo intranazalni morfin Download PDFInfo
- Publication number
- SI20850A SI20850A SI200020030A SI200020030A SI20850A SI 20850 A SI20850 A SI 20850A SI 200020030 A SI200020030 A SI 200020030A SI 200020030 A SI200020030 A SI 200020030A SI 20850 A SI20850 A SI 20850A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- morphine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- pharmaceutical formulation
- formulation
- Prior art date
Links
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims abstract description 242
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 title claims abstract description 119
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 18
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 19
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 19
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 18
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 claims description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 15
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 14
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 claims description 11
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 xanthangium Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 claims 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 claims 2
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 claims 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 135
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 134
- USAHOPJHPJHUNS-IFCNUISUSA-N morphine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O USAHOPJHPJHUNS-IFCNUISUSA-N 0.000 description 89
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 83
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 65
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 65
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 65
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 13
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 12
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 10
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 9
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 9
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 8
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 5
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- SVTKSKRNLMAUKF-HAIKCVHQSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O SVTKSKRNLMAUKF-HAIKCVHQSA-N 0.000 description 2
- RSMAIGNNANZTLL-VYKNHSEDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O RSMAIGNNANZTLL-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 2
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960003066 morphine tartrate Drugs 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UPWGQKDVAURUGE-KTKRTIGZSA-N 2-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(CO)CO UPWGQKDVAURUGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 240000006487 Aciphylla squarrosa Species 0.000 description 1
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEXKFONHRHFBZ-ZXDZBKESSA-N Morphine-3-glucuronide Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WAEXKFONHRHFBZ-ZXDZBKESSA-N 0.000 description 1
- GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N Morphine-6-glucuronide Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)O)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 206010031009 Oral pain Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- UEMQCYWLMNLODZ-KOFBORESSA-N [(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-7-hydroxy-3-methyl-1,2,3,4,4a,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-9-yl] sulfate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OS(O)(=O)=O UEMQCYWLMNLODZ-KOFBORESSA-N 0.000 description 1
- FSUXDJDFTDDUJZ-KBQPJGBKSA-N [(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-hydroxy-3-methyl-1,2,3,4,4a,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-yl] sulfate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OS(O)(=O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O FSUXDJDFTDDUJZ-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 229940052404 nasal powder Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004297 potassium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Predloženi izum se nanaša na farmacevtsko formulacijo za intranazalno dajanje, ki obsega morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0. Takšne formulacije zagotavljajo povečano absorpcijo morfina ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli. V eni izvedbi predloženi izum zagotavlja postopek za izzvanje analgetskega ali anestetskega odziva pri sesalcu, ki vključuje nazalno dajanje terapevtsko učinkovite količine morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0.ŕ
Description
Farmacevtske formulacije in postopki, ki obsegajo intranazalni morfin
Področje izuma
Predloženi izum se nanaša na farmacevtske formulacije za intranazalno dajanje, ki obsegajo morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0. Formulacije v smislu predloženega izuma zagotavljajo povečano absorpcijo, uporabno za izzvanje analgetskega ali anestetskega odziva pri sesalcih.
Ozadje izuma
Spojina morfin ali (-)7,8-didehidro-4,5cc-epoksi-17-metilmorfinan-3,6a-diol je fenantrenski derivat, ki izraža naslednjo strukturo:
Struktura A (glej stran pred zahtevki)
Morfin je centralno delujoč narkotični analgetik, ki deluje kot agonist primarno na mu, kapa in morda delta receptorjih v centralnem živčnem sistemu. Z delovanjem na te receptorje morfin povzroči analgezijo in anestezijo kot rezultat z receptorji posredovanega centralnega delovanja na percepcijo bolečine, skupaj z modulatomim učinkom na centralni prenos škodljivih občutkov, posredovanim z receptorji. Nekateri stranski učinki, kijih povzroči morfin, vključujejo zaspanost, respiratorno depresijo in evforijo.
V farmacevtski stroki so znane različne morfinske soli. Ena izmed najbolj običajno predpisanih morfinskih formulacij je npr. morfin sulfat. Druge morfinske soli, kot sta morfin tartrat in morfin laktat, so opisane v US patentu št. 5,880,132, izdanem Hill-u in US patentu št. 5,378,474 Morella in sod. za zdravljenje in preprečevanje bolečine ali nocicepcije. Nekatere polarne formulacije morfina, ki vključujejo morfin-3glukuronid in morfin-6-glukuronid so opisane v US patentu št. 5,629,011 Illum-a.
Morfin se uporablja za množico kliničnih indikacij. Nekateri primeri takih indikacij vključujejo analgezijo, zdravljenje akutne in kronične bolečine, anestezijo med operacijo in pomiritev strahu med akutnim pljučnim edemom.
Za dajanje morfina se uporablja več poti dajanja, Te poti vključujejo oralno, injektibilno, bukalno in intranazalno dajanje. Npr., za bolečino pri raku se običajno predpisuje oralni in injektibilni morfin sulfat. Oralni in injektibilni morfin sulfat sta razpoložljiva pri Roxane Pharmaceuticals Inc., ZDA.
Raziskovane so bile druge, bolj ustrezne poti dajanja. Npr., intranazalno dajanje morfina je pokazalo potencial za hiter začetek in trajanje delovanja. Nadalje intranazalno dajanje nudi možnost za minimalne zakasnitve v absorpciji, ni tako invazivno kot intravensko dajanje in dosega terapevtsko učinkovite količine zdravila v plazmi. Npr., intranazalno dajanje morfina je opisano v US patentu št. 5,629,011 Illum-a in US patentu št. 4,464,378 Hussain-a za zdravljenje kronične in akutne bolečine. Celoten opis US patenta št. 5,629,011 in US patenta št. 4,464,378 je tu vključen kot referenca.
Pri obravnavanju intranazalnega dajanja zdravil se pogosto preučuje njihova farmakokinetika. Npr., misli se, da ionizacija zdravila neposredno vpliva na membransko pentracijo zdravila in potemtakem na absorpcijski potencial zdravila v krvnem toku. Še zlasti je ionizacija zdravila in potemtakem njegov absorpcijski potencial zelo določen z disociacijsko konstanto zdravila pKa, kot tudi s pH raztopine, v kateri je zdravilo raztopljeno. Kot je poročal Mayersohn v Modem Pharmaceutics, Banker & Rhodes, 1979, pogl. 2, str. 40 se bazične spojine najbolje absorbirajo iz alkalnih raztopin, kjer je pH >pKa. Tako splošno mislimo, da se formulacije za dajanje bazičnih zdravil, zlasti še intranazalne formulacije, najbolje absorbirajo v krvni obtok kadar se bazično zdravilo pripravi v formulacij ski raztopini, ki ima pH nad disociacijsko konstanto zdravila. Zatorej se bi bazično zdravilo, kot je morfin, najbolje absorbiralo v bazični raztopini, saj bi bilo v svojem neioniziranem stanju.
Znano je, npr., da je morfin bazično zdravilo s pKa okoli 8. Da bi zagotovili učinkovito membransko penetracijo in absorpcijo preko intranazalnega dajanja gre torej potemtakem razumeti, da mora biti morfin sulfat formuliran v bazični raztopini, ki ima formulacijski pH večji od okoli 7,0.
Intranazalne formulacije morfin sulfata pri pH nivojih pod 7,0 bi imele več kot okoli 90 % zdravila ioniziranega. Mislimo, da takšna ionizacija zdravila vodi do slabe intranazalne absorpcije. Zatorej je več morfinskih formulacij v pršilu pripravljenih pri pH med 7-8,0. Npr. US patent št. 5,629,011 Illum-a in US patent št. 4,464,378 Hussain-a opisuje morfinske formulacije za intranazalno dajanje s pršilom, pripravljene pri pH 7,2 ±0,2. Te reference opisujejo dodajanje različnih sredstev za povečanje absorpcije za doseganje terapevtsko učinkovitih količin morfina po intranazalnem dajanju v takšnem pH območju.
Zaradi tega so napore usmerili k dodajanju sredstev za povečanje absorpcije k intranazalnim formulacijam morfina. Nekateri primeri sredstev za povečanje absorpcije vključujejo citozanske mikrokroglice, kationske polimere, bioadhezivna sredstva, površinsko aktivna sredstva, maščobne kisline, kelima sredstva, mukolitična sredstva in ciklodekstrin.
Na osnovi predhodnega obstaja potreba po morfinskih formulacijah, ki bi zagotovile povečano absorpcijo po intranazalnem dajanju. Torej predloženi izum zagotavlja farmacevtsko formulacijo za intranazalno dajanje, ki obega morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0. Takšne formulacije zagotovijo farmacevtsko učinkovite količine morfina za izzvanje analgetskega in anestetskega odziva.
Povzetek izuma
Predloženi izum zagotavlja farmacevtsko formulacijo za intranazalno dajanje, ki obsega morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0.
V eni izvedbi predloženi izum zagotavlja postopek za izzvanje analgetskega ali anestetskega odziva pri sesalcu, ki obsega nazalno dajanje terapevtsko učinkovite količine morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0.
V še eni izvedbi predloženi izum zagotavlja postopek izzvanja analgetskega ali anestetskega odziva pri sesalcu, ki obsega nazalno dajanje terapevtsko učinkovite količine morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0 sesalcu v kombinaciji s sistemom za nazalno dajanje.
Kratek opis risb
Slika 1 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 4,0 in je kot pufra vključevala natrijev citrat dihidrat in citronsko kislino.
Slika 2 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot pufer vključevala natrijev citrat dihidrat.
Slika 3 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvo za povečanje absorpcije vključevala Tween 20.
Slika 4 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvo za povečanje absorpcije vključevala natrijev salicilat.
Slika 5 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvo za povečanje absorpcije vključevala polioksil 40 stearat.
Slika 6 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 3,5 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala Tween 20 in gliceril monooleat.
Slika 7 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala Tween 20 in gliceril monooleat.
Slika 8 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala Tween 20 in lecitin.
Slika 9 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala Tween 20 in natrijev lavril sulfat.
Slika 10 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala Tween 20 in oleinsko kislino.
Slika 11 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 3,5 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala Tween 20 in oleinsko kislino.
Slika 12 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstva za povečanje absorpcije vključevala Tween 20, natrijev salicilat in natrijev lavril sulfat.
Slika 13 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo morfin sulfat dali po intranazalni poti. Formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstva za povečanje absorpcije vključevala Tween 20, natrijev salicilat in oleinsko kislino.
Podroben opis prednostnih izvedb
Predloženi izum je farmacevtska formulacija za intranazalno dajanje, ki obsega morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0. Kot uporabljamo tukaj, je mišljeno da farmacevtska formulacija vključuje farmacevtsko sprejemljiv nosilec, ki vključuje aktivno sredstvo, t.j. morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol. Za namene predloženega izuma farmacevtski nosilec vključuje pršila za nos, kapljice za nos, gele, mazila, kreme in podobne.
Morfin je (-)7,8-didehidro-4,5a-epoksi-17-metilmorfonan-3,6a-diol. Kot uporabljamo tukaj je mišljeno, da kemijsko modificirani ekvivalenti vključujejo sestavke, ki imajo lahko kemijsko strukturo, ki se razlikuje od morfina, toda ki delujejo v telesu na podoben način, kot npr. predzdravila, analogi, biološko aktivni fragmenti in podobni.
Kemijsko modificirani ekvivalenti morfina vključujejo oksimorfon ali (-)4,5a-epoksi-3,14-dihidroksi-17-metilmorfinan-6-on, hidromorfon ali (-)4,5aepoksi-3 -hidroksi-17 -metilmorfinan-6-on, levorfanol (-)-17-metilmorfinan-3 -ol, nalbufin ali (-)-17-(ciklobutilmetil)-4,5a-epoksimorfinan-3,5a,14-triol, nalokson ali (-)-17-alil-4,5a-epoksi-3,14-dihidroksimorfinan-6-on, naltrekson ali (-)-17(ciklopropilmetil)-4,5a-epoksi-3,14-dihidroksimorfinan-6-on, nalmefen ali 6-dezokso6-metilen-naltrekson, butorfanol ali (-)-17-(ciklo-butilmetil)-morfinan-3,14-diol, buprenorfm ali (-)- 17-(ciklopropilmetil)-a-( 1, l-dimetiletil)-4,5-epoksi-18,19-dihidro3-hidroksi-6-metoksi-a-metil-6,14-etenomorfman-7-metanol, kodein, buprenofin, nalorfin, hidrokodon, oksikodon, butorfanol in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Predloženi izum vključuje farmacevtsko sprejemljive soli morfina. Nekateri primeri farmacevtsko sprejemljivih soli vključujejo tiste sol tvoreče kisline in baze, ki ne povečajo znatno toksičnosti spojine. Nekateri primeri ustreznih soli vključujejo soli alkalijskih kovin, kot so magnezij, kalij in amoniak. Soli mineralnih kislin vključujejo klorovodikovo, jodovodikovo, bromovodikovo, fosforno, metafosfomo, dušikovo in žveplovo kislino, kot tudi soli organskih kislin, kot je vinska, ocetna, citronska, jabolčna, benzojska, jantarna, arilsulfonska, npr. p-toluensulfonske kisline in podobne.
Posamezni primeri prednostnih farmacevtsko sprejemljivih soli morfina vključujejo morfin sulfat, morfin-6-sulfat, morfm-3-sulfat, morfm-6-glukuronit, morfin-3glukuronit, morfin tartrat, morfin laktat, morfin hidroklorid in njihove kombinacije.
Prijaviteji so nepričakovano ugotovili, da imajo farmacevtske formulacije, ki vključujejo morfin ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli pri pH okoli 3,0 do okoli 7,0, povečano ali znatno absorpcijo, čeprav je zdravilo v glavnem ionizirano. Nadalje so ugotovili, da je pri pH območjih, kjer je zdravilo najbolj ionizirano, nazalna absorpcija občutljiva na pH. Prednostno je morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol pri pH od okoli 4,0 do okoli 7,0, bolj prednostno od okoli 4,0 do okoli 6,0 in najbolj prednostno od okoli 5,0 do okoli 6,0.
Kot uporabljamo tukaj, povečana ali znatna absorpcija vključuje povečanja v plazemskih koncentracijah prostega morfina za od okoli 5 % do okoli 700 %. Torej lahko za doseganje enakih terapevtskih nivojev, ki izzovejo analgetski ali anestetski odziv uporabimo nižjo količino zdravila.
Morfin, kemijske ekvivalente morfina in farmacevtsko sprejemljive soli morfina lahko dobimo od različnih izdelovalcev. Npr., morfin sulfat je razpoložljiv pri Roxane Pharmaceuticals Inc., ZDA.
Količina farmacevtsko sprejemljive morfinske soli, kot npr. morfin sulfata, ki ga lahko uporabimo za izdelavo formulacij v smislu predloženega izuma, lahko variira v odvisnosti od količine, kije potrebna za doseganje analgezije ali anestezije pri sesalcu. Prednostno je uporabljena količina morfinske soli od okoli 0,01 mas.% do pod okoli 50 mas.%, bolj prednostno od okoli 1 mas.% do pod okoli 10 mas.% in najbolj prednostno od okoli 3 mas.% do pod okoli 5 mas.% celokupne mase formulacije (m/m). V vsakem primeru zdravnika vodi izkušenost in znanje s področja in predloženi izum vključuje brez omejitev količine morfina, ki so potrebne za doseganje opisanega učinka.
V najbolj prednostni izvedbi se morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol raztopi v ustreznem topilu za intranazalno dajanje. Ustrezna topila vključujejo vodo, alkohol, glicerin, propilenglikol in podobne. Prednostno je količina topila dovoljšnja, da raztopi morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol. Najbolj prednostno se morfin zmeša pri sobni temperaturi in pri tlaku ene atmosfere.
Intranazalno dajanje
Predloženi izum vključuje nazalno dajanje terapevtsko učinkovite količine morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli sesalcu. Kot uporabljamo tukaj, dajanje nazalno ali nazalno dajanje vključuje dajanje morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli sluzničnim membranam nosnega prehoda ali nosne votline sesalca.
V eni izvedbi predloženi izum zagotavlja farmacevtsko formulacijo, ki obsega terapevtsko učinkovito količino morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli v kombinaciji s sistemom za nazalno dostavo.
Kot uporabljamo tukaj, farmacevtske formulacije vključujejo terapevtsko učinkovite količine morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli. Takšne formulacije lahko dajemo, npr., kot pršilo za nos, kapljice za nos, suspenzijo, gel, mazilo, kremo ali prašek. Dajanje morfinskih formulacij v smislu predloženega izuma lahko poteče tudi z uporabo nosnega tampona ali nosne spužve, ki vsebuje morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol.
Nazalne praškaste formulacije lahko izdelamo z mešanjem morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli z ekscipientom, pri čemer imata oba želeno velikost delcev. Izberemo lahko tudi druge metode za izdelavo ustreznih praškastih formulacij. Najprej izdelamo raztopino morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, čemur sledi obarjanje, filtriranje in upraševanje. Možno je tudi, da topilo odstranimo z liofilizacijo, čemur sledi uprašitev prahu v želeno velikost delcev z uporabo konvencionalnih tehnik, ki so znane v farmacevtski stroki. Praške lahko dajemo z uporabo nosnega insuflatorja ali s kakršnokoli drugo ustrezno napravo.
Praške lahko dajemu tudi na tak način, da jih namestimo v kapsulo. Kapsula je nameščena v inhalacijsko ali insuflacijsko napravo. Igla penetrira skozi kapsulo, naredi pore na vrhu in dnu kapsule in s pomočjo zraka se delci prahu izpihajo. Praškasto formulacijo lahko dajemo tudi v jet-pršilniku inertnega plina ali suspendirano v tekočih organskih tekočinah.
Morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol lahko privedemo tudi v viskozno bazo z uporabo običajno uporabljenih sistemov, npr. naravnih gum, metilceluloze in derivatov, akrilnih polimerov (karbopol) in vinilnih polimerov (polivinilpirolidon). Farmacevtske formulacije v smislu predloženega izuma lahko vključujejo številne druge ekscipiente, ki so znani v farmacevtski stroki, kot so konzervansi, surfaktantni, so-topila, adhezivi, antioksidanti, pufri, sredstva za povečanje viskoznosti in absorpcije, sredstva za naravnavo pH ter osmolaritete.
Prednostno je morfin ali njegova farmacevtsko sprejemlijva sol združen/a z usteznim sistemom za dostavo za absorpcijo preko nosne sluznice sesalca. Sistem za nazalno
-1010 dostavo vključuje farmacevtsko sprejemljiv pufer, zgoščevalno sredstvo, vlažilno sredstvo, sredstvo za povečanje absorpcije in njihove kombinacije. Takšen sistem za nazalno dostavo lahko zavzame različne oblike, vključno, npr. z vodnimi raztopinami in ne-vodni raztopinami.
Vodne raztopine vključujejo npr. vodne gele, vodne suspenzije, vodne liposome, vodne emulzije, vodne mikroemulzije. Ne-vodne raztopine vključujejo, npr., ne-vodne gele, ne-vodne suspenzije, ne-vodne liposome, ne-vodne emulzije in ne-vodne mikroemulzije.
Različne oblike sistemov za nazalno dostavo, podane zgoraj, lahko vključujejo pufer za vzdrževanje pH morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, farmacevtsko sprejemljivo zgoščevalno sredstvo, vlažilno sredstvo, sredstvo za povečanje absorpcije in njihove kombinacije.
Kot je navedeno zgoraj, so prijavitelji nepričakovano ugotovili, da imajo farmacevtske formulacije, ki vključujejo morfin ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, znatno absorpcijo preko nosne sluznice pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0, čeprav je morfin v svojem ioniziranem stanju. Ustrezno ravnovesje med stopnjo absorpcije zdravila, stabilnostjo zdravila in topnostjo zdravila je izbira pH nazalne formulacije. Prednostno je morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol združena s sistemom za nazalno dostavo pri pH od okoli 4,0 do okoli 7,0, bolj prednostno od okoli 4,0 do okoli 6,0 in najbolj prednostno od okoli 5,0 do okoli 6,0.
Za vzdrževanje formulacije pri pH pod okoli 7,0 lahko sistem za nazalno dostavo vključuje pufer z želeno pufersko kapaciteto, kot bo jasno strokovnjaku s področja. Posamezen pufer lahko seveda variira v odvisnosti od posameznega uporabljenega sistema za nazalno dostavo, kot tudi od specifične izbrane morfinske formulacije. Pufri, ki so primerni za uporabo v predloženem izumu, vključujejo, npr., acetatni, citratni, prolaminski, karbonatni in fosfatni pufer in njihove kombinacije. Nekatera posebno prednostna pufra sta natrijev citrat dihidrat in citronska kislina.
-1111
Z ozirom na ne-vodne in praškaste formulacije predstavljene zgoraj, lahko ustezne oblike puffnih sredstev izberemo tako, da se, ko formulacijo dostavimo v nosno votlino sesalca, izbrana pH območja dosežejo le-tam po kontaktu z npr. nosno sluznico.
Kot je navedeno zgoraj, mora biti pH farmacevtske formulacije od okoli 3,0 do okoli 7. Torej lahko farmacevtske formulacije v smislu predloženega izuma vključujejo sredstvo za naravnavo pH. Primeri sredstev za naravnavo pH vključujejo trolamin, žveplovo kislino, natrijev hidroksid, razredčeno klorovodikovo kislino in podobne. Bolj prednostno se sredstvo za naravnavo pH doda formulaciji po potrebi za vzdrževanje pH od okoli 4,0 do okoli 6,0 in bolj prednostno od okoli 5,0 do okoli 6,0.
Viskoznost formulacij v smislu predloženega izuma lahko vzdržujemo pri želenem nivoju z uporabo farmacevtsko sprejemljivega zgoščevalnega sredstva. Zgoščevalna sredstva, ki jih lahko uporabimo v skladu s predloženim izumom, vključujejo npr., metilcelulozo, ksantan gumi, karboksimetilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, karbomer, polivinilalkohol, alginate, akacijo, citozane in njihove kombinacije. Takšna sredstva bomo uporabili tudi v posameznih formulacijah predloženega izuma. Koncentracija zgoščevalnega sredstva bo odvisna od izbranega sredstva in želene viskoznosti. Najbolj prednostno zgoščevalno sredstvo je polivinilalkohol. Takšno sredstvo je lahko prisotno v formulaciji v koncentraciji od okoli 0,1 mas.% do okoli 20 mas.% celokupne mase formulacije.
Formulacije v smislu predloženega izuma lahko vključujejo tudi sredstvo za povečanje tolerance, da se zmanjša ali prepreči sušenje sluznične membrane in da se prepreči iritacija. Ustrezna sredstva za povečanje tolerance, ki jih lahko uporabimo v predloženem izumu, vključujejo vlažilna sredstva, kot je npr. sorbitol, mineralno olje, rastlinsko olje, glicerol, glicerin, pomirjevalna sredstva, sredstva za kondicioniranje membrane, sladila in njihove kombinacije. Koncentracija sredstva(ev) za povečanje tolerance v predloženih formulacijah bo variirala tudi z izbranim sredstvom. Sredstvo za povečanje tolerance je lahko prisotno v sistemu za dostavo v koncentraciji, ki sega od okoli 0,01 mas.% do okoli 20 mas.% farmacevtske formulacije.
-1212
Z namenom povečati absorpcijo morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli preko nosne sluznice se sistemu za nazalno dostavo doda terapevtsko sprejemljivo sredstvo za povečanje absorpcije. Ustrezna sredstva za povečanje absorpcije, ki jih lahko uporabimo v smislu predloženega izuma, vključujejo, npr. natrijev lavrilsulfat, natrijev salicilat, oleinsko kislino, lecitin, dehidratiran alkohol, Tween, Span, polioksil 40 stearat, polioksi etilen 50 stearat, edetat dinatrij, propilen glikol, glicerol monooleate, fuzieate, žolčne soli, oktoksinol in njihove kombinacije. Kot uporabljamo tukaj, Tween vključuje vse Tweene kot so Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80 in podobni. Span vključuje vse Špane kot so Span 20, Span 40, Span 80 in podobni. Ustrezna sredstva za povečanje absorpcije vključujejo neionske, anionske in kationske surfaktante. Ta sredstva za povečanje absorpcije so lahko prisotna v sistemu za dostavo v koncentraciji, ki sega od okoli 0,01 mas.% do okoli 50 mas.% celokupne formulacije.
Npr. prednostne koncentracije natrijevega salicilata, natrijevega lavril sulfata in edetat dinatrija so lahko od okoli 0,01 mas.% do okoli 5 mas.% celokupne formulacije. Prednostne koncentracije polioksil 40 stearata, lecitina, dehidratiranega alkohola so lahko od okoli 0,01 mas.% do okoli 10 mas.% celokupne formulacije. Prednostne koncentracije oleinske kisline so lahko od okoli 0,01 mas.% do okoli 5 mas.% celokupne formulacije. Prednostne koncentracije propilen glikola in Tween 20 so lahko od okoli 0,1 mas.% do okoli 25 mas.% celokupne formulacije.
Sredstva za povečanje absorpcije v smislu predloženega izuma povečajo plazemske nivoje prostega morfina nad tiste, ki jih opazimo brez sredstva za povečanje absorpcije. Prednostno se plazemske koncentracije prostega morfina povečajo za od okoli 5 % do okoli 700 %. Posledično lahko uporabimo nižjo količino zdravila za doseganje enakih terapevtskih nivojev, ki izzovejo analgetski ali anestetski odziv.
V predloženem izumu so lahko v sistem za nazalno dostavo vključene tudi druge poljubne sestavine, pod pogojem, da ne motijo delovanje morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli ali da ne zmanjšajo znatno absorpcije le-tega preko
-1313 nosne sluznice. Takšne sestavine lahko vključujejo, npr. farmacevtsko sprejemljive ekscipiente in konzervanse. Ekscipienti, ki jih lahko uporabimo v skladu s predloženim izumom, vključujejo, npr., bio-adhezive in/ali nabrekalna/zgoščevalna sredstva in njihove kombinacije.
Za podaljšanje skladiščne dobe lahko predloženim formulacijam dodamo konzervanse. Ustrezni konzervansi, ki jih lahko uporabimo s predloženimi formulacijami, vključujejo, npr., benzil alkohol, parabene, timerosal, klorobutanol, benzalkonij in njihove kombinacije, pri čemer je benzalkonijev klorid prednosten. Značilno bo v formulacijah konzervans prisoten v koncentraciji od okoli 0,001 mas.% do okoli 5 mas.% celokupne formulacije. Točna koncentracija konzervansa po bo variirala v odvisnosti od nameravane uporabe in jo bo strokovnjak zlahka določil.
Dodamo lahko tudi druge sestavine, ki podaljšajo skladiščno dobo, kot, npr., antioksidante. Nekateri primeri antioksidantov vključujejo natrijev metabisulfit, kalijev metabisulfit, askorbil palmitat in podobne. Značilno bo antioksidant prisoten v formulacijah v koncentraciji od okoli 0,01 mas.% do okoli 5 mas.% celokupne formulacije.
Nepričakovano smo odkrili, da farmacevtske formulacije, ki obsegajo morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol pri pH okoli 3,0 do okoli 7,0, dosežejo povečano ali znatno absorpcijo in jih lahko uporabimo za izzvanje analgetskih ali anestetskih učinkov, kot jih opazimo z morfinom pri višjih pH območjih. Nadalje smo ugotovili, daje pri pH območjih, kjer je zdravilo najbolj ionizirano, nazalna absorpcija odvisna od pH.
Terapevtsko učinkovite količine
Kot uporabljamo tukaj, je terapevtsko učinkovita količina morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, količina, ki je učinkovita, da izzove analgetski ali anestetski odziv. Npr., morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol lahko doseže lajšanje ali paliacijo akutne kronične ali prodorne bolečine. Prednostno morfin ali
-1414 njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol dajemo v količini, ki omeji najbolj običajne stranske učinke, kot je respiratorna represija, konstipacija in letargija.
Minimalna doza morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli je najnižja doza, ki izzove analgezijo ali anestezijo pri sesalcu. Npr., morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol lahko dajemo v minimalni dozi prednostno od vsaj okoli 0,01 mg/kg do okoli 4 mg/kg telesne teže, bolj prednostno od vsaj okoli 1 mg/kg do okoli 4 mg/kg telesne teže in najbolj prednostno od vsaj okoli 2 mg/kg do okoli 4 mg/kg telesne teže.
Maksimalna doza za sesalca je najvišja doza, ki izzove analgezijo ali anestezijo, ki pa ne povzroči neželenih ali netolerabilnih stranskih učinkov, kot je respiratorna depresija. V vsakem primeru strokovnjaka vodi usposobljenost in znanje s področja in predloženi izum vključuje brez omejitev doze, ki so učinkovite za doseganje opisanega učinka pri sesalcu.
Kot uporabljamo tukaj, analgezija ali analgetski odziv vključuje lajšanje bolečine pri sesalcu, ne da bi povzročil izgubo zavesti. Značilno lahko morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol uporabljamo za izzvanje analgezije v zdravljenju akutne in kronične bolečine. Morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol lahko uporabimo tudi za doseganje anestezije ali anestetskega odziva v sesalcu. Značilno sesalec doživlja izgubo občutka ali čutenja, še zlasti izgubo v čutenju bolečine, da se omogoči izvedbo operacije ali drugih bolečih postopkov. Torej, kadar je analgezija inducirana, sesalec izgubi zavest.
Sesalci vključujejo, npr., ljudi, kot tudi živali ljubljenčke, kot so psi in mačke, laboratorijske živali, kot so podgane in miši in farmske živali, kot so konji in krave.
Naslednji primeri so podani za ilustracijo formulacij v smislu predloženega izuma kot tudi presenetljivih rezultatov doseženih z njimi. Ti primeri so podani le za namene ponazoritve in niso mišljeni, da bi omejevali na kakršenkoli način.
-1515
PRIMER 1
Fromulacije morfin sulfata pH 4,0-6,0
Slika 1 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo 10 mg morfin sulfata dali zdravim prostovoljcem po intranazalni poti z uporabo formulacije 1 (tabela A). Ta formulacija je bila pH 4,0 in je kot pufra vključevala natrijev citrat dihidrat in citronsko kislino. Slika 2 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo 10 mg morfin sulfata dali po intranazalni poti z uporabo formulacije 2 (tabela B). Ta formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot pufer vključevala natrijev citrat dihidrat. Povprečni koncentracije vrhov (Cmax) koncentraciji za intranazalni formulaciji 1 in 2 sta bili 6,58 ng/ml oz. 10,3 ng/ml. Formulaciji 1 in 2 nista vključevali sredstva za povečanje absorpcije. Opazili smo, da je bila povprečna Cmax za formulacijo 2 okoli 60 % večja, kadar je pH narastel na 6,0 v primerjavi z isto 10 mg dozo morfin sulfata pri pH 4,0 (formulacija 1). Ugotovili smo tudi, da je topnost morfin sulfata pri pH območjih 4,0 do 6,0 nespremenljiva s pH. Ti rezultati so bili nepričakovani, saj je morfin sulfat v pretežno v svojem ioniziranem stanju pri pH območjih 4,0 do 6,0 in bi se moral slabo absorbirati in ne bi smel biti odvisen od pH. Nasprotno pa smo ugotovili znatno absorpcijo pri pH območjih 4,0 do 6,0, kjer je zdravilo pretežno ionizirano. Torej je nosna absorpcija v tem pH območju odvisna od pH.
PRIMER 2
Formulacija morfin sulfata s sredstvom za povečanje absorpcije Tween 20
Slika 3 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo 9 mg morfin sulfata dali zdravim prostovoljcem po intranazalni poti z uporabo formulacije 3. Ta formulacija je bila pri pH 6 in je kot sredstvo za povečanje absorpcije vključevala okoli 5 % Tween 20 (polisorbat 20) (tabela C). Povprečne koncentracije vrhov (CMAX) koncentracija za intranazalno formulacijo 3 je bila 17,8 ng/ml. Opazili smo, da je uporaba Tween 20 pri pH 6,0 povečala nazalno
-1616 absorpcijo morfin sulfata za okoli 73 % nad tisto, ki jo opazimo z uporabo citatnega pufra in brez sredstva za povečanje pri pH 6,0, kot v formulaciji 2 (tabela B). Ti rezultati so bili nepričakovani, saj je morfin sulfat pretežno v svojem ioniziranem stanju pri pH 4,0 do 6,0 in potemtakem pričakujemo, da bo absorpcija slaba. Nasprotno pa smo ugotovili znatno absorpcijo pri pH območjih 4,0 do 6,0, kjer je zdravilo pretežno ionizirano. Dodatek sredstva za povečanje absorpcije, Tween 20, je torej povečal intranazalno absorpcijo in vrhe plazemskih koncentracij morfina, čeprav smo uporabili nižjo dozo morfin sulfata.
PRIMER 3
Formulacija morfin sulfata s sredstvom za povečanje absorpcije natrijevim salicilatom
Slika 4 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo 10 mg morfin sulfata dali zdravim prostovoljcem po intranazalni poti z uporabo formulacije 4. Ta formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvo za povečanje absorpcije vključevala okoli 1 % natrijevega salicilata (tabela D). Povprečna koncentracija vrhov (Cmax) koncentracija za intranazalno formulacijo 4 je bila 13,3 ng/ml. Opazili smo, da je uporaba natrijevega salicilata pri pH 6,0 povečala nazalno absorpcijo morfin sulfata za okoli 30 % nad tisto, ki smo jo opazili z uporabo citatnega pufra in brez sredstva za povečanje pri pH 6,0, kot v formulaciji 2 (tabela B). Ti rezultati so bili nepričakovani, saj je morfin sulfat pretežno v svojem ioniziranem stanju pri pH 4,0 do 6,0 in torej pričakujemo, da bo absorpcija slaba in da ne bi smela biti odvisna od pH. Nasprotno pa smo ugotovili znatno absorpcijo pri pH območjih 4,0 do 6,0, kjer je zdravilo pretežno ionizirano. Dodatek sredstva za povečanje absorpcije ,kot je natrijev salicilat, je tudi povečal intranazalno absorpcijo in vrhove plazemskih koncentracij morfina.
-1717
PRIMER 4
Formulacije morfin sulfata s sredstvom za povečanje absorpcije polioksil 40 stearatom
Slika 5 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo
7,4 mg morfin sulfata dali zdravim prostovoljcem po intranazalni poti z uporabo formulacije 5. Ta formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvo za povečanje absorpcije vključevala okoli 10 % polioksil 40 stearata (tabela E). Povprečna koncentracija vrhov (Cmax) koncentracija za intranazalno formulacijo 5 je bila 14,1 ng/ml. Opazili smo, da je uporaba polioksil 40 stearata pri pH 6,0 povečala nazalno absorpcijo morfin sulfata za okoli 37 % na tisto, ki smo jo opazili ob uporabi citratnega pufra in brez sredstva za povečanje pri pH 6,0, kot v formulaciji 2 (tabela B). Nadalje se je uporaba polioksil 40 stearata absorbirala manj kot formulacija 3, ki je vključevala Tween 20 v okoli 5 % koncentraciji pri pH 6,0. Ti rezultati so bili nepričakovani, saj je morfin sulfat pretežno v svojem ioniziranem stanju pri pH 4,0 do 6,0 in potemtakem pričakujemo, da bo absorpcija slaba. Nasprotno pa smo ugotovili znatno absorpcijo pri pH območjih 4,0 do 6,0, kjer je zdravilo pretežno ionizirano. Dodatek sredstva za povečanje absorpcije, kot je polioksil 40 stearat in Tween 20, je tudi povečal intranazalno absorpijo in vrh plazemskih koncentracij morfina, čeprav smo uporabili nižjo dozo morfin sulfata.
PRIMER 5
Praškaste formulacije morfin sulfata s Tween 20 in gliceril monooleatom
Slika 6 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo 10 mg morfin sulfata dali zdravim prostovoljcem po intranazalni poti z uporabo formulacije 6 (tabela F). Formulacija je bila pri pH 3,5 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala okoli 5 % Tween 20 in okoli 5 % gliceril monooleata. Slika 7 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo 10 mg morfin sulfata dali po intranazalni poti z uporabo formulacije 7. Ta formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala okoli 5 % Tween 20 in okoli
-1818 % glicerin monooleata. Povprečni koncentraciji vrhov (Cmax) koncentraciji za intranazalni formulaciji 6 in 7 sta bili 19,0 ng/ml oz. 11,6 ng/ml. Z ozirom na formualcijo 6 je uporaba 5 % gliceril monoleata in 5 % Tween 20 zagotovila primerljivo nazalno absorpcijo morfin sulfata pri pH 3,5 v primerjavi s tisto, ki smo jo opazili ob uporabi okoli 5 % Tween 20 pri pH 6,0 (formulacija 3). Te ugotovitve so bile nepričakovane, saj bi morala formulacija pri pH 3,5 zagotoviti veliko nižjo absorpcijo morfina. Nadalje, sklicujoč se na formulacijo 7, je uporaba 5 % gliceril monooleata in 5 % Tween 20 povečala nazalno absorpcijo morfin sulfata pri pH 6,0 nad tisto, ki smo jo opazili ob uporabi citratnega pufra in brez sredstva za povečanje pri pH 6,0, kot v formulaciji 2 (tabela B). Nadalje se absorpcija formulacije 7 ni povečala nad tisto, ki smo opazili s formulacijo 3, ki vključuje 5 % Tween 20 tudi pri pH 6,0.
PRIMER 6
Formulacije morfin sulfata s sredstvi za povečanje absorpcije Tween 20, lecitinom in/ali natrijevim lavril sulfatom
Slika 8 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo 8,9 mg morfin sulfata dali zdravim prostovoljcem po intranazalni poti z uporabo formulacije 8 (tabela H). Ta formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala okoli 5 % Tween 20 in okoli 1 % lecitina. Slika 9 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo 9,4 mg morfin sulfata dali zdravim prostovoljcem po intranazalni poti z uporabo formulacije 9 (tabela I). Ta formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala okoli 5 % Tween 20 in 1 % natrijevega lavril sulfata. Povprečni koncentraciji vrhov (CMax) koncentraciji za intranazalni formulaciji 8 in 9 sta bili 13,1 ng/ml oz. 52,2 ng/ml. Sklicujoč se na sliko 8 je uporaba 1 % lecitina in 5 % Tween 20 povečala nazalno absorpcijo morfin sulfata pri pH 6 (formulacija 8) nad tisto, ki smo jo opazili ob uporabi citratnega pufra pri pH 6,0, kot v formulaciji 2 (tabela B). Formulacija 8 ni povečala absorpcije nad tisto, ki smo jo opazili s formulacijo 3, ki vključuje 5 % Tween 20 tudi pri pH 6,0. Sklicujoč se na sliko 9 uporaba okoli 1 %
-1919 natrijevega lavril sulfata in 5 % Tween 20 pri pH 6,0 (formulacija 9) poveča nazalno absorpcijo morfin sulfata pri pH 6 nad tisto, ki jo opazimo s formulacijo 3, ki vključuje 5 % Tween 20, tudi pri pH 6,0. Takšna povečana absorpcija je bila okoli 300 % če primerjamo povprečne koncentracije vrhov za formulaciji 3 in 9. Ti rezultati so bili nepričakovani, saj je morfin sulfat pretežno v svojem ioniziranem stanju pri pH 4,0 do 6,0 in zato pričakujemo, da bo absorpcija slaba. Nasprotno pa smo ugotovili znatno absorpcijo pri pH območjih 4,0 do 6,0, kjer je zdravilo pretežno ionizirano.
PRIMER 7
Formulacije morfin sulfata s sredstvima za povečanje absorpcije oleinsko kislino in
Tween 20
Slika 10 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo
9,5 mg morfin sulfata dali zdravim prostovoljcem po intranazalni poti z uporabo formulacije 10 (tabela J). Ta formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala okoli 0,25 % oleinske kisline in okoli 5 % Tween 20. Slika 11 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo 9,0 mg morfin sulfata dali zdravim prostovoljcem po intranazalni poti z uporabo formulacije 11 (tabela K). Ta formulacija je bila pri pH 3,5 in je kot sredstvi za povečanje absorpcije vključevala okoli 0,25 % oleinske kisline in okoli 5 % Tween 20. Povprečni koncentraciji vrhov (Cmax) koncentraciji za intranazalni formulaciji 10 in 11 sta bili 31,9 ng/ml oz. 27,5 ng/ml. Sklicujoč se na sliko 10 je uporaba 0,25 % oleinske kisline in 5 % Tween 20 povečala nazalno absorpcijo morfin sulfata pri pH 6,0 nad tisto, ki smo jo opazili s formulacijo 3, ki vključuje 5 % Tween 20, tudi pri pH 6,0. Sklicujoč se na sliko 11 je uporaba 0,25 % oleinske kisline in 5 % Tween 20 povečala nazalno absorpcijo morfin sulfata pri pH 3,5 nad tisto, ki smo jo opazili s formulacijo 3, ki vključuje 5 % Tween 20 pri pH 6,0. Ti rezultati so bili nepričakovani, saj je morfin sulfat pretežno v svojem ioniziranem stanju pri pH 3,5 do 6,0 in smo torej pričakovali, da bo absorpcija slaba. Nasprotno pa smo ugotovili znatno absorpcijo pri pH območjih 3,5 do 6,0, kjer je zdravilo pretežno ionizirano.
-2020
PRIMER 8
Formulacije morfin sulfata s sredstvi za povečanje absorpcije natrijevim lavril sulfatom, Tween 20 in oleinsko kislino ali natrijevim salicilatom
Slika 12 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo
8,5 mg morfin sulfata dali zdravim prostovoljcem po intranazalni poti z uporabo formualcije 12 (tabela L). Ta formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstva za povečanje absorpcije vključevala okoli 5 % Tween 20, okoli 0,5 % natrijevega salicilata in 0,5 % natrijevega lavril sulfata. Slika 13 je graf, ki prikazuje plazemske koncentracije prostega morfina, kadar smo 9,4 mg morfin sulfata dali zdravim prostovoljcem po intranazalni poti z uporabo formulacije 13 (tabela M). Ta formulacija je bila pri pH 6,0 in je kot sredstvo za povečanje absorpcije vključevala okoli 5 % Tween 20, okoli 1 % natrijevega lavril sulfata in okoli 0,5 % oleinske kisline. Povprečni koncentraciji vrhov (Cmax) koncentraciji za intranazalni formulaciji 12 in 13 sta bili 25,6 mg/ml oz. 51,7 ng/ml. Sklicujoč se na sliko 12 je uporaba 0,5 % natrijevega lavril sulfata, 0,5 % natrijevega salicilata in 5 % Tween 20 povečala nazalno absorpcijo morfin sulfata pH 6,0 nad tisto, ki smo jo uporabili z uporabo 5 % Tween 20, tudi pri pH 6,0. Sklicujoč se na sliko 13 je uporaba 1 % natrijevega lavril sulfata, 0,5 % oleinske kisline in 5 % Tween 20 povečala nazalno absorpcijo morfin sulfata pri pH 6 nad tisto, ki smo jo opazili ob uporabi 5 % Tween 20, tudi pri pH 6,0 (formulacija 3).
Če povzamemo, gornji rezultati so bili nepričakovani, saj je morfin sulfat pretežno v svojem ioniziranem stanju pri pH 3,0 do 6,0 in se torej pričakuje, da bo absorpcija slaba. Nasprotno pa smo ugotovili znatno absorpcijo pri pH območjih 3,5 do 6,0, kjer je zdravilo pretežno ionizirano. Dodatek sredstva za povečanje absorpcije, kot je Tween 20, natrijev lavril sulfat, natrijev salicilat in oleinska kislina, je povečal intranazalno absorpcijo in vrhove plazemskih koncentracij morfina.
-2121
Izum smo opisali, očitno je, da ga lahko variiramo na številne načine. Takšne variacije je gre smatrati kot odmik od duha in obsega izuma in mišjeno je, da so vse take modifikacije vključene znotraj obsega naslednjih zahtevkov.
-2222
TABELA A
Morfin sulfat
Formulacija 1 (partija 98083A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100 g | ||
| PH | = 4,0 | |
| 1 | morfin sulfat, USP | 5 |
| 2 | natrijev citrat dihidrat, USP | 1,27 |
| 3 | citronska kislina brezvodna, USP | 1,17 |
| 4 | glicerin 96 %, USP | 5,0 |
| 5 | natrijev metabisulfit, NF | 0,10 |
| 6 | benzalkonijev klorid, 50 % raztopina, NF | 0,04 |
| 7 | prečiščena voda, USP QS do velikosti šarže | 100 |
-2323
TABELA B
Morfin sulfat
Formulacija 2 (partija 99002A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100 g | ||
| pH | = 6,0 | |
| 1 | morfin sulfat, USP | 5 |
| 2 | natrijev citrat dihidrat, USP | 0,29 |
| 3 | glicerin 96 %, USP | 5,0 |
| 4 | natrijev metabisulfit, NF | 0,10 |
| 5 | benzalkonijev klorid, 50 % raztopina, NF | 0,040 |
| 6 | prečiščena voda, USP QS do velikosti šarže | 100 |
-2424
TABELA C
Morfin sulfat
Formulacija 3 (partija 99020A in partija 99024A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100 g | ||
| PH | = 6,0 | |
| 1 | morfin sulfat, US P | 4,5 |
| 2 | polisorbat 20, NF (Tween 20) | 5,0 |
| 3 | glicerin 96 %, USP | 5,0 |
| 4 | natrijev metabisulfit, NF | 0,10 |
| 5 | edetat dinatrij, USP | 0,075 |
| 6 | trolamin, NF | TAP |
| 7 | prečiščena voda, USP QS do velikosti šarže | 100 |
TAP = za naravnavo pH
-2525
TABELA D
Morfin sulfat
Formulacija 4 (partija 99006A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100 g | ||
| PH | = 6,0 | |
| 1 | morfin sulfat, USP | 5,0 |
| 2 | natrijev citrat dihidrat, USP | 0,30 |
| 3 | natrijev salicilat, USP | 1,0 |
| 4 | glicerin 96 %, USP | 5,0 |
| 5 | natrijev metabisulfit, NF | 0,10 |
| 6 | prečiščena voda, USP QS do velikosti šarže | 100 |
TAP = za naravnavo pH
-2626
TABELA E
Morfin sulfat
Formulacija 5 (partija 99021A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100 g | ||
| pH | = 6,0 | |
| 1 | morfin sulfat, USP | 3,70 |
| 2 | polioksil (40) stearat, NF | 8,70 |
| 3 | polisorbat 20, NF (Tween 20) | 8,70 |
| 4 | glicerin 96 %, USP | 8,70 |
| 5 | natrijev metabisulfit, NF | 0,090 |
| 6 | edetat dinatrij, USP | 0,065 |
| 7 | trolamin, NF | TAP |
| 8 | prečiščena voda, USP QS do velikosti šarže | 100 |
TAP = za naravnavo pH
-2727
TABELA F
Morfin sulfat
Formulacija 6 (partija 99028A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100 g pH = 3,5 | ||
| 1 | morfin sulfat, USP | 10,0 |
| 2 | gliceril monooleat (GRAS) | 5,0 |
| 3 | polisorbat 20, NF (Tween 20) | 5,0 |
| 4 | glicerin 96 %, USP | 5,0 |
| 5 | žveplova kislina NF | TAP |
| 6 | prečiščena voda, USP | 100 |
TAP = za naravnavo pH
-2828
TABELA G Morfin sulfat
Formulacija 7 (partija 99029A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100,0 g | ||
| PH | = 6,0 | |
| 1 | morfin sulfat, USP | 10,0 |
| 2 | glicerol monooleat (GRAS) | 5,0 |
| 3 | polisorbat 20, NF (Tween 20) | 5,0 |
| 4 | glicerin 96 %, USP | 5,0 |
| 5 | trolamin, NF | TAP |
| 6 | prečiščena voda, USP | 100 |
TAP = za naravnavo pH
-2929
TABELA H Morfin sulfat
Formulacija 8 (partija 99022A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100 g | ||
| pH | = 6,0 | |
| 1 | morfin sulfat, USP | 4,45 |
| 2 | lecitin, NF | 0,99 |
| 3 | polisorbat, NF (Tween 20) | 4,95 |
| 4 | natrijev metabisulfit, NF | 0,099 |
| 5 | glicerin 96 %, USP | 4,95 |
| 6 | edetat dinatrij, USP | 0,074 |
| 7 | trolamin, NF | TAP |
| 8 | prečiščena voda, USP | 100 |
TAP = za naravnavo pH
-3030
TABELA I Morfin sulfat
Formulacija 9 (partija 99015A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100 g | ||
| pH | = 6,0 | |
| 1 | morfin sulfat, USP | 4,69 |
| 2 | natrijev lavril sulfat, NF | 1,02 |
| 3 | polisorbat 20, NF (Tween 20) | 5,10 |
| 4 | natrijev metabisulfit, NF | 0,102 |
| 5 | edetat dinatrij, USP | 0,0765 |
| 6 | trolamin, NF | TAP |
| 7 | prečiščena voda, USP | 100 |
TAP = za naravnavo pH
-3131
TABELA J Morfin sulfat
Formulacija 10 (partija 99014A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100 g | ||
| PH | = 6,0 | |
| 1 | morfin sulfat, USP | 4,72 |
| 2 | oleinska kislina, NF | 0,255 |
| 3 | polisorbat 20, NF (Tween 20) | 5,10 |
| 4 | natrijev metabisulfit, NF | 0,10 |
| 5 | edetat dinatrij, USP | 0,077 |
| 6 | trolamin, NF | TAP |
| 7 | prečiščena voda, USP | 100 |
TAP = za naravnavo pH
-3232
TABELA K Morfin sulfat
Formulacija 11 (partija 99025A)
| Št. | Predmet | % količina m/m na šaržo |
| velikost šarže = 100 g | ||
| PH | = 3,50 | |
| 1 | morfin sulfat, USP | 4,47 |
| 2 | oleinska kislina, NF | 0,248 |
| 3 | polisorbat 20, NF (Tween 20) | 4,98 |
| 4 | glicerin 96 %, USP | 4,98 |
| 5 | natrijev metabisulfit, NF | 0,10 |
| 6 | edetat dinatrij, USP | 0,075 |
| 7 | prečiščena voda, USP | 100 |
-3333
TABELA L Morfin sulfat
Formulacija 12 (partija 99008A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100 g | ||
| pH | = 6,0 | |
| 1 | morfin sulfat, USP | 4,25 |
| 2 | natrijev lavril sulfat, NF | 0,50 |
| 3 | natrijev salicilat, USP | 0,50 |
| 4 | polisorbat 20 (Tween 20) | 5,0 |
| 5 | natrijev metabisulfit, NF | 0,10 |
| 6 | edetat dinatrij, USP | 0,075 |
| 7 | trolamin, NF | TAP |
| 8 | prečiščena voda, USP | 100 |
TAP = za naravnavo pH
-3434
TABELAM Morfin sulfat
Formulacija 13 (partija 99007A)
| Št. | Predmet | % količina m/m |
| velikost šarže = 100 g | ||
| pH | = 6,0 | |
| 1 | morfin sulfat, USP | 4,7 |
| 2 | natrijev lavril sulfat, NF | 1,0 |
| 3 | oleinska kislina, NF | 0,50 |
| 4 | polisorbat 20, NF (Tween 20) | 5,0 |
| 5 | natrijev metabisulfit, NF | 0,10 |
| 6 | edetat dinatrij, USP | 0,075 |
| 7 | trolamin, NF | TAP |
| 8 | prečiščena voda, USP | 100 |
TAP = za naravnavo pH
Claims (29)
- Patentni zahtevki1. Farmacevtska formulacija za intranazalno dajanje, označena s tem, da obsega morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0.
- 2. Farmacevtska formulacija po zahtevku 1, označena s tem, da obsega terapevtsko učinkovito količino morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli za izzvanje analgetskega ali anestetskega odziva pri sesalcu.
- 3. Farmacevtska formulacija po zahtevku 1, označena s tem, da nadalje obsega morfin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol v kombinaciji s sistemom za nazalno dostavo.
- 4. Farmacevtska formulacija po zahtevku 3, označena s tem, daje morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol dispergiran/a v vodni ali nevodni formulaciji.
- 5. Farmacevtska formulacija po zahtevku 4, označena s tem, daje morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol v koncentraciji pod okoli 50 % m/m.
- 6. Farmacetska formulacija po zahtevku 4, označena s tem, daje morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol v koncentraciji pod okoli 10 % m/m.
- 7. Farmacevtska formulacija po zahtevku 4, označena s tem, daje morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol dispergiran v suspenzijah, raztopinah, praških, gelih, mazilih in kremah.
- 8. Farmacevtska formulacija po zahtevku 3, označena s tem, da sistem za nazalno dostavo obsega pufer za vzdrževanje pH morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, zgoščevalno sredstvo, vlažilno sredstvo, sredstvo za povečanje absorpcije in njihove kombinacije.-3737
- 9. Farmacevtska formulacija po zahtevku 8, označena s tem, da nadalje obsega enega ali več farmacevskih ekscipientov.
- 10. Farmacevtska formulacija po zahtevku 8, označena s tem, da nadalje obsega konzervans.
- 11. Farmacevtska formulacija po zahtevku 8, označena s tem, da je pufer izbran iz skupine, ki sestoji iz acetata, citrata, prolamina, karbonata, fosfata in njihovih kombinacij.
- 12. Farmacevtska formulacija po zahtevku 8, označena s tem, da je zgoščevalno sredstvo izbrano iz skupine, ki sestoji iz metilceluloze, ksantangumija, karboksimetilceluloze, hidroksipropilceluloze, karbomera, polivinil alkohola, alginatov, akacije, citozana in njihovih kombinacij.
- 13. Farmacevtska formulacija po zahtevku 8, označena s tem, daje vlažilno sredstvo izbrano iz skupine, ki sestoji iz sorbitola, glicerola, mineralnega olja, rastlinskega olja in njihovih kombinacij.
- 14. Farmacevtska formulacija po zahtevku 8, označena s tem, da je sredstvo za povečanje absorpcije izbrano iz skupine, ki sestoji iz natrijevega lavril sulfata, natrijevega salicilata, oleinske kisline, lecitina, dehidratiranega alkohola, Tween-a, Span-a, polioksil 40 stearata, polioksi etilen 50 stearata, edetat dinatrija, propilen glikola, glicerol monooleata, fuzieatov, žolčnih soli, oktoksinola in njihovih kombinacij.
- 15. Farmacevtska formulacija po zahtevku 8, označena s tem, da je sredstvo za povečanje absorpcije izbrano iz skupine anionskih, kationskih in neionskih sredstev za povečanje absorpcije in njihovih kombinacij.-3838
- 16. Uporaba terapevtsko učinkovite količine morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0 za izdelavo zdravila za nazalno dajanje za izzvanje analgetskega ali anestetskega odziva pri sesalcu.
- 17. Uporaba terapevtsko učinkovite količine morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli pri pH od okoli 3,0 do okoli 7,0, v kombinaciji s sistemom za nazalno dostavo, za izdelavo zdravila za nazalno dajanje sesalcu za izzvanje analgetskega ali anestetskega odziva pri sesalcu.
- 18. Uporaba po zahtevku 17, označena s tem, daje morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol dispergiran/a v vodni ali nevodni formulaciji.
- 19. Uporaba po zahtevku 18, označena s tem, daje morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol v koncentraciji pod okoli 50 % m/m.
- 20. Uporaba po zahtevku 18, označena s tem, daje morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol v koncentraciji pod okoli 10 % m/m.
- 21. Uporaba po zahtevku 18, označena s tem, daje morfin ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol dispergiran/a v suspenzijah, raztopinah, praških, gelih, mazilih in kremah.
- 22. Uporaba po zahtevku 17, označena s tem, da sistem za nazalno dostavo obsega pufer za vzdrževanje pH morfina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, zgoščevalno sredstvo, vlažilno sredstvo, sredstvo za povečanje absorpcije in njihove kombinacije.
- 23. Uporaba po zahtevku 22, označena s tem, da nadalje obsega enega ali več farmacevtskih ekscipientov.-3939
- 24. Uporaba po zahtevku 22, označena s tem, da nadalje obsega farmacevtsko sprejemljiv konzervans.
- 25. Uporaba po zahtevku 22, označena s tem, daje pufer izbran iz skupine, ki sestoji iz acetata, citrata, prolamina, karbonata in fosfata in njihovih kombinacij.
- 26. Uporaba po zahtevku 22, označena s tem, da je zgoščevalno sredstvo izbrano iz skupine, ki sestoji iz metilceluloze, ksantan gumija, karboksimetilceluloze, hidroksipropilceluloze, karbomera, polivinilakohola, alginatov, akacije, citozana in njihovih kombinacij.
- 27. Uporaba po zahtevku 22, označena s tem, da je vlažilno sredstvo izbrano iz skupine, ki sestoji iz sorbitola, glicerola, mineralnega olja, rastlinskega olja in njihovih kombinacij.
- 28. Uporaba po zahtevku 22, označena s tem, daje sredstvo za povečanje absorpcije izbrano iz skupine, ki sestoji iz natrijevega lavril sulfata, natrijevega salicilata, oleinske kisline, lecitina, dehidratiranega alkohola, Tweena, Špana, polioksil 40 stearata, polioksietilen 50 stearata, edetat dinatrij a, propilen glikola, glicerol monooleata, fuzieatov, žolčnih soli, oktoksinola in njihovih kombinacij.
- 29. Uporaba po zahtevku 22, označena s tem, daje sredstvo za povečanje absorpcije izbrano iz skupine anionskih, kationskih in neionskih surfaktantov in njihovih kombinacij.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33453799A | 1999-06-16 | 1999-06-16 | |
| PCT/US2000/014157 WO2000076506A1 (en) | 1999-06-16 | 2000-05-23 | Pharmaceutical formulations and methods comprising intranasal morphine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20850A true SI20850A (sl) | 2002-10-31 |
Family
ID=23307687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200020030A SI20850A (sl) | 1999-06-16 | 2000-05-23 | Farmacevtske formulacije in postopki, ki obsegajo intranazalni morfin |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6677346B1 (sl) |
| EP (2) | EP1183027A4 (sl) |
| JP (1) | JP2003501467A (sl) |
| KR (1) | KR20020016831A (sl) |
| AU (1) | AU774175B2 (sl) |
| BG (1) | BG106221A (sl) |
| BR (1) | BR0012082A (sl) |
| CA (1) | CA2374877C (sl) |
| CZ (1) | CZ20014399A3 (sl) |
| DE (1) | DE10084709T1 (sl) |
| DK (1) | DK200101859A (sl) |
| EE (1) | EE200100677A (sl) |
| ES (1) | ES2197792B1 (sl) |
| FI (1) | FI20012462A (sl) |
| GB (1) | GB2367005A (sl) |
| HR (1) | HRP20010926A2 (sl) |
| HU (1) | HUP0201856A3 (sl) |
| IS (1) | IS6202A (sl) |
| LT (1) | LT4976B (sl) |
| LU (1) | LU90859B1 (sl) |
| LV (1) | LV12859B (sl) |
| MX (1) | MXPA01012879A (sl) |
| NO (1) | NO20015931L (sl) |
| NZ (1) | NZ515783A (sl) |
| PL (1) | PL352556A1 (sl) |
| SE (1) | SE0104203L (sl) |
| SI (1) | SI20850A (sl) |
| SK (1) | SK18172001A3 (sl) |
| TR (1) | TR200103613T2 (sl) |
| WO (1) | WO2000076506A1 (sl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9924797D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Compound |
| US20060083691A1 (en) * | 2000-05-10 | 2006-04-20 | Wermeling Daniel P | Intranasal opioid compositions, delivery devices and methods of using same |
| US20040115133A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
| WO2002024116A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Shahinian, Lee, Jr. | Self-preserved nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications |
| US20030003113A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-02 | Lewandowski Leon J. | Individualized addiction cessation therapy |
| GB0210264D0 (en) * | 2002-05-03 | 2002-06-12 | Arakis Ltd | The treatment of pain and migraine headache |
| US20040102476A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Chan Tai Wah | High concentration formulations of opioids and opioid derivatives |
| US20050175679A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-11 | Michael Moshman | Controlled release formulations |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| NZ555501A (en) | 2004-11-24 | 2010-01-29 | Medpointe Healthcare Inc | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US9415034B2 (en) * | 2005-01-05 | 2016-08-16 | National Defense Medical Center | Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B (UGT2B) |
| ES2277743B2 (es) * | 2005-06-02 | 2008-12-16 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina. |
| JP5276982B2 (ja) | 2005-08-26 | 2013-08-28 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | オキシトシンの投与による頭痛の処置のための方法 |
| US20070212307A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-09-13 | Daniel Wermeling | Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same |
| US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| BRPI0720434A2 (pt) * | 2006-12-22 | 2014-01-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Gel útil para liberação de fármacos oftálmicos |
| GB2477545B (en) * | 2010-02-05 | 2011-12-21 | Special Products Ltd | A liquid morphine composition for buccal administration |
| MX354249B (es) | 2011-05-13 | 2018-02-20 | Euro Celtique Sa | Formas de dosificación farmacéuticas intranasales que comprenden naloxona. |
| EP2877178A1 (en) | 2012-07-26 | 2015-06-03 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition comprising diamorphine for intranasal administration |
| EP3082817A4 (en) * | 2013-12-18 | 2017-06-21 | Aegis Therapeutics, LLC | Compositions for drug administration |
| US11135155B2 (en) | 2014-07-08 | 2021-10-05 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
| EP3242676B1 (en) | 2015-01-07 | 2023-10-04 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use |
| CA3041308A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Somniferum Labs LLC | Method, system and apparatus for controlled delivery of opioid and other medications |
| WO2019076997A1 (en) * | 2017-10-20 | 2019-04-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING AN OPIOID RECEPTOR AGONIST AS ACTIVE SUBSTANCES, METHODS OF MAKING THEM AND THERAPEUTIC USES THEREOF |
| EA202091615A1 (ru) | 2018-12-21 | 2021-03-05 | Аегис Терапьютикс, Ллс | Интраназальные составы на основе эпинефрина и способы лечения заболевания |
| CN115804754A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-03-17 | 广州新济药业科技有限公司 | 吗啡鼻喷剂及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| US4464376A (en) | 1982-07-22 | 1984-08-07 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| GB8514665D0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
| US5202128A (en) | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
| EP0689438B1 (en) * | 1993-03-26 | 2003-06-04 | Franciscus Wilhelmus Henricus Maria Merkus | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine |
| GB9426102D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Pharmacuetical compositions |
| JP2001501212A (ja) * | 1996-09-27 | 2001-01-30 | ナステック ファーマシューティカル カンパニー インク | 睡眠促進用鼻腔内調製物及び同物を用いる方法 |
-
2000
- 2000-05-23 EP EP00936212A patent/EP1183027A4/en not_active Withdrawn
- 2000-05-23 EP EP04001252A patent/EP1419774A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-23 WO PCT/US2000/014157 patent/WO2000076506A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-23 JP JP2001502839A patent/JP2003501467A/ja active Pending
- 2000-05-23 ES ES200150086A patent/ES2197792B1/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 SK SK1817-2001A patent/SK18172001A3/sk unknown
- 2000-05-23 AU AU51561/00A patent/AU774175B2/en not_active Ceased
- 2000-05-23 GB GB0128383A patent/GB2367005A/en not_active Withdrawn
- 2000-05-23 HU HU0201856A patent/HUP0201856A3/hu unknown
- 2000-05-23 NZ NZ515783A patent/NZ515783A/en unknown
- 2000-05-23 EE EEP200100677A patent/EE200100677A/xx unknown
- 2000-05-23 SI SI200020030A patent/SI20850A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 DE DE10084709T patent/DE10084709T1/de not_active Ceased
- 2000-05-23 KR KR1020017016009A patent/KR20020016831A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-23 CA CA002374877A patent/CA2374877C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-23 CZ CZ20014399A patent/CZ20014399A3/cs unknown
- 2000-05-23 BR BR0012082-0A patent/BR0012082A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 MX MXPA01012879A patent/MXPA01012879A/es unknown
- 2000-05-23 TR TR2001/03613T patent/TR200103613T2/xx unknown
- 2000-05-23 PL PL00352556A patent/PL352556A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-15 US US09/594,916 patent/US6677346B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-04 NO NO20015931A patent/NO20015931L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-12 DK DK200101859A patent/DK200101859A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-12-13 LT LT2001119A patent/LT4976B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 HR HR20010926A patent/HRP20010926A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-13 FI FI20012462A patent/FI20012462A/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 LU LU90859A patent/LU90859B1/en active
- 2001-12-14 BG BG106221A patent/BG106221A/xx unknown
- 2001-12-14 IS IS6202A patent/IS6202A/is unknown
- 2001-12-14 SE SE0104203A patent/SE0104203L/ not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-18 LV LVP-01-169A patent/LV12859B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU774175B2 (en) | Pharmaceutical formulations and methods comprising intranasal morphine | |
| AU775112B2 (en) | Compositions and methods comprising morphine gluconate | |
| KR101365458B1 (ko) | 구강 투여용 아포모르핀의 약제학적 제형 | |
| JP2003501468A (ja) | アポモルヒネの経鼻送達 | |
| EP1635783B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising fentanyl for intranasal delivery | |
| US20130095174A1 (en) | Compositions and Methods for Transmucosal Delivery of Lofexidine | |
| US20090246273A1 (en) | Ketorolac Sublingual Spray for the Treatment of Pain | |
| US20040101484A1 (en) | Nasal delivery of apomorphine in combination with glycol derivatives | |
| US10874658B2 (en) | Sublingual opioid formulations containing naloxone | |
| EP1706097A2 (de) | Arzneimittel zur topischen applikation bei tieren | |
| WO2000000193A1 (en) | Methods and pharmaceutical formulations for preventing and treating motion sickness | |
| WO2020129085A1 (en) | Intranasal formulation | |
| WO2000076507A1 (en) | Method for increasing the solubility of morphine and pharmaceutical compositions prepared therefrom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20070205 |