JP2020512328A - 新規組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、遊離塩基、共結晶もしくは塩形態で１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンまたは１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２,２−ｄ２−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンまたは−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−１,１,２,２−ｄ４−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンを含む新規経粘膜および皮下医薬組成物を、それを製造および使用する方法と共に提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月２４日出願の米国仮出願６２／４７６,５３８に基づく優先権を主張し、その内容は、引用により全体として本明細書に包含させる。
分野
本発明は、置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類を含む、ある新規経粘膜および皮下医薬製剤、このような製剤の製造および、例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン輸送体(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する、疾患または異常状態の処置における、その使用方法に関する。本発明は、不安、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛を伴う状態、社会恐怖症、消化管運動障害などの消化器障害および肥満；うつ病(大うつ病性障害(ＭＤＤ)を含む)および精神病またはパーキンソン病と関連する気分障害；うつ病と関連する統合失調症などの精神病；双極性障害(例えば、双極性うつ病)；および他の精神および神経症状を含むが、これらに限定されない、疾患および障害の処置および／または予防方法ならびに他の薬剤との組み合わせを含む。
背景
１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(場合により、４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノンまたはＩＴＩ−００７と称されることもある)は、次の構造を有する。
式Ｉの化合物は、強力な５−ＨＴ２Ａ受容体リガンド(Ｋｉ＝０.５nM)であり、ドーパミン(ＤＡ)Ｄ２受容体(Ｋｉ＝３２nM)およびセロトニン輸送体(ＳＥＲＴ)(Ｋｉ＝２６nM、ヒト組み換えＳＥＲＴに対する３Ｈ−イミプラミン結合置換を使用して測定)に強親和性を有するが、抗精神病剤の認知および代謝副作用に関連する受容体への結合は無視できる(例えば、Ｈ１ヒスタミン作動性、５−ＨＴ２Ｃおよびムスカリン受容体)。この化合物は、統合失調症、双極性障害およびアルツハイマー病を含む認知症の処置に対する臨床試験が現在進行中である。式Ｉの化合物およびそのアナログ、その塩およびこのような化合物を含む処置方法およびこのような化合物の製造方法は、例えば、米国特許６,５４８,４９３；７,２３８,６９０；６,５５２,０１７；６,７１３,４７１；７,１８３,２８２；ＲＥ３９,６８０；ＲＥ３９,６７９；米国特許公開２００４／２０９８６４、２０１０／１１３７８１、２０１１／０７１０８０、２０１１／１１２１０５、２０１３／０２０２６９２、２０１５／００７９１７２、２０１７／０１８３３５０；およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１７／１６５８４３およびＷＯ２０１７／１１７５１４に開示されている。これら米国特許、米国特許公開およびＰＣＴ公開の内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
ＩＴＩ−００７の重水素化バリアントは、ＵＳ２０１７／０１８３３５０およびＷＯ２０１７／１６５８４３に一般に開示される。重水素化化合物は、代謝活性の標的である分子位置でＩＴＩ−００７の水素原子を重水素原子に置換することにより、インビボ代謝を減速または阻止するよう設計される。ＩＴＩ−００７の天然代謝物は薬理学的に活性であるが、幾分異なる受容体選択性プロファイルを有する。それ故、これら重水素化誘導体は、代謝率またはその経路の変更により修飾された薬物動態プロファイルならびに活性親種と活性代謝種のバランスシフトにより全体的に修飾された薬理学的プロファイルをもたらし得る。
一つの重水素化化合物は、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２,２−ｄ２−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン、式IIの化合物である。
他の重水素化化合物は、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−１,１,２,２−ｄ４−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン、式IIIの化合物である。
式Ｉ、IIおよび式IIIの化合物は、各々肝臓で相当な初回通過代謝を受ける。代謝が高い割合であるため、そうでないときより高い経口用量の薬物の投与が必要となり、肝臓の負荷増加、製造費用増加、製剤困難およびおそらく用量応答の高い患者間変動を生じる。それ故に、初回通過代謝を避け、それに応じて必要用量の低下をもたらす、新規投与経路が必要となる。
舌下送達、頬側送達および鼻腔内送達および皮下送達などの多数の薬物経粘膜送達は、非経腸および経口投与などの伝統的投与形態の有効な代替であることが開示されている。非経腸(静脈内)投与は、初回通過代謝回避に極めて有効であるが、通常、臨床的環境で習熟した専門家による投与が必要であるため、その有用性は限定的である。対照的に、経粘膜送達系は、専門的介助なしに患者により適用でき、最小限の初回通過代謝で迅速な薬物吸収をもたらし得る。皮下送達は、同様に最小初回通過代謝での高度に有効な薬物吸収を提供し、一方また(ＩＶ投与と比較して)遅延または長期放出の可能性も提供し得る。
経粘膜薬物送達製剤の使用は周知であり、１８４７年のニトログリセリンの舌下製剤にさかのぼる。これら製剤は、活性薬剤の、口腔粘膜、鼻粘膜および膣粘膜を含む粘膜を越える輸送を含む。これら粘膜表面は、皮膚(角化上皮)よりはるかに薬物を透過させ、消化器粘膜と類似の透過性を有するが、薬物のＧＩ吸収が代謝のために直ちに肝臓を通過するという問題がない。口腔粘膜送達系は、頬側および舌下系を含む。
既存の経粘膜送達系は、速崩壊性錠剤およびウェーハ剤、薄い、溶解可能フィルム剤、エアロゾルスプレー剤、溶解可能ゲル剤、ならびに水溶液を含む。溶解可能フィルム送達系の例は、米国特許４,１３６,１４５(Fuchs)、米国特許４,８４９,２４６(Schmidt)、米国特許５,６２９,００３(Horstmann)、米国特許５,９４８,４３０(Zerbe)、米国特許９,１０８,３４０(Yang)、米国特許８,９０６,２７７(Yang)、米国特許８,９００,４９８(Yang)、米国特許８,９００,４９７(Yang)、米国特許８,６５２,３７８(Yang)、米国特許８,６０３,５１４(Yang)、米国特許９,４２７,４１２(Bryson)および米国特許８,４１４,９２２(Bryson)に開示されたものを含む。他の経粘膜系は、米国５,７６３,４７６(Delbressine)(舌下および頬側溶液および固体)、米国特許９,２１６,１７５(Amancha)(舌下スプレー剤)、米国特許８,８３５,４５９(Kottayil)(舌下スプレー剤)および米国６,５５２,０２４(Chen)(種々の粘膜送達系)に開示される。しかしながら、アポモルヒネなどの一部薬物は、ある経粘膜送達形態で耐容性であり、有効であることが判明しているが、他は異なる(舌下錠剤および鼻腔内スプレー剤では有効性または耐容性が欠失するが、舌下フィルム剤は異なることを記載する、米国特許９,４２７,４１２参照)。さらに、個々の製剤は、送達の信頼性を確実にするために、特定の活性医薬成分に対して微調整しなければならない。それ故に、経粘膜薬物送達の分野は長い歴史を有するが、特定の活性医薬成分に対して選択的経粘膜送達技術を適用するのに、相当な労力を要する。
皮下注射も当分野で周知であり、インスリン、モルヒネ、メトトレキサートおよび多くの他の薬物およびワクチンの投与に広く使用されている。皮下注射は、小ゲージ針を備えた伝統的シリンジを使用してしばしば医師および他の医療専門家によりなされるが、予充填シリンジ、自己注射器および装着型注射器などの皮下注射の患者自己使用のための多くの特殊器具も存在する。このような器具は、インスリン注射用HumatroPen(Eli Lilly, Indianapolis, Indiana, U.S.)およびメトトレキサート注射用Otrexup自己注射器(Antares Pharma, Ewing, New Jersey, U.S.)を含む。
式Ｉの化合物および／または式IIの化合物の安全で、有効で、信頼できる送達のための改善された医薬送達系の必要性がある。本発明は、既存の非経腸および経口送達系の欠点がない、これらの化合物の送達のための新規経粘膜および皮下製剤を提供する。
概要
本発明は、遊離塩基、共結晶または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンならびにその重水素化バリアントを含む、新規経粘膜および皮下医薬製剤に関する。経粘膜製剤は、舌下、頬側、鼻腔内および膣内錠剤、ウェーハ剤、フィルム剤、スプレー剤およびゲル剤を含む、液体、固体および／またはエアロゾル形態の、経口、経鼻および膣製剤を含むが、これらに限定されない。
本発明のさらなる適応領域は、ここに提供する詳細な記載から明らかである。詳細な記載および具体例は、本発明の好ましい実施態様を示すが、説明のみを目的することを意図し、本発明の範囲を限定する意図はないことは理解されるべきである。
詳細な記載
好ましい実施態様の次の記載は、単なる特徴の例示であり、いかなる意味でも本発明、その適用または用途を制限する意図はない。
本明細書をとおして、範囲は、該範囲内のそれぞれのおよび全ての値への言及の省略として使用する。範囲内のあらゆる値は、範囲の端として選択し得る。さらに、ここに引用する全ての文献は、全体として引用により本明細書に包含させる。本記載と引用文献で定義に矛盾があるならば、本記載が優先する。
特に断らない限り、ここにおよび明細書の他の箇所に記載する全てのパーセンテージおよび量は、重量パーセンテージをいうことは理解されるべきである。示す量は、遊離塩基当量形態の材料の活性重量に基づく。
第一の実施態様において、本発明は、遊離塩基、共結晶または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式Ｉの化合物)を含む、経粘膜医薬製剤(製剤１)を提供する。本発明は、さらに次の製剤を提供する。
１.１. 製剤が遊離塩基形態の式Ｉの化合物を含む、製剤１。
１.２. 製剤が、所望により非晶質固体または結晶塩形態の、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態；または共結晶形態、例えば、ニコチンアミドまたはイソニコチンアミド共結晶形態の式Ｉの化合物を含む、製剤１。
１.３. 塩形態がトシル酸塩、シュウ酸塩、サイクラミン酸塩、４−アミノサリチル酸塩または塩酸塩形態であり、所望により、該塩形態が結晶塩形態である、製剤１.２。
１.４. 製剤が０.０１〜１００mg、例えば、０.０１〜７５mg、０.０１〜５０mg、０.０１〜３０mg、０.０１〜２０mg、０.１〜２０mg、５〜２０mg、１０〜２０mg、１０〜３０mg、２０〜３０mg、２０〜５０mgまたは５０〜１００mgの式Ｉの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
１.５. 製剤が０.０１〜１０mgの式Ｉの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
１.６. 製剤が０.０５〜８mg、例えば、０.１〜５mgまたは５〜１０mgの式Ｉの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
１.７. １以上の親水性水可溶性または水膨潤性ポリマーをさらに含む、前記何れかの製剤。
１.８. ポリマーが天然または修飾セルロースポリマー、エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリマー、アクリル酸モノマーを含むポリマー、天然または修飾ゴム(例えばキサンタンガム)、天然または修飾デンプン(例えば、アルファ化デンプン)またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、製剤１.７。
１.９. 疎水性ポリマーまたは難水溶性ポリマー、例えば、シリコーンポリマーまたはポリアルキレンポリマー(例えば、ポリエチレン)をさらに含む、前記何れかの製剤。
１.１０. 可塑剤、界面活性剤、乾燥剤、香味剤、甘味剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤(例えば、ポリオール)、湿潤剤、抗酸化剤、緩衝剤(例えば、酸、塩基および／またはその塩)および濃化剤(例えば、ゲル化剤)からなる群から選択される１以上の添加物をさらに含む、前記何れかの製剤。
１.１１. １以上の添加物が次のアルコール(エタノール、グリセロール、プロピレングリコール)、ゴム(例えば、アカシア、グアー、寒天、キサンタン、トラガカント、カラヤ、ゲラン)、多糖および多糖誘導体(例えば、デンプン、デキストラン、ペクチン、アルギン酸、カラギーナン、セルロース、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース))、非ゲル剤化およびゲル剤化タイプを含むゼラチン(例えば、哺乳動物ゼラチン、例えば、ウシゼラチン、ブタゼラチン）、トリゼラチン、魚ゼラチン(例えば、混合高分子量および低分子量ゼラチン)、合成ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドポリマーおよびコポリマー(例えば、ポロクサマー１８８などのポロクサマー)、ポリアクリル酸ポリマー(例えば、カーボポール)、ポリアミドポリマー)、糖および糖アルコール(例えば、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、スクロース、トレハロース、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、ガラクチトール、イノシトール)、ポリペプチド／タンパク質、アミノ酸、無機または有機酸(例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸、酒石酸、シュウ酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸)およびそれらの塩(例えば、前記酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム塩)、無機または有機塩基(例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物)、アニオン性界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム)、カチオン性界面活性剤(例えば、ベンズアルコニウムハライド、セチルピリジニウムハライド、セトリモニウムハライド、ベンゼトニウムハライド)、双性イオン性界面活性剤(例えば、コカミドプロピルベタインなどのコカミドアルキルベタイン)、非イオン性界面活性剤(例えば、脂肪アルコールエトキシレート(例えば、ポリエチレングリコールポリドデシルエーテル)、ソルビタンエステル(例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート)、ポリエトキシル化ソルビタンエステル(例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０)および抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＴＢＨＱ、没食子酸プロピル、ベータ−カロテン、トコフェロール、トコトリエノール)の何れかから選択される、製剤１.１０。
１.１２. 該添加物の任意の１以上が、製剤の重量の０.０１〜２０％、例えば、０.０１〜１５％または０.０１〜１０％または０.１〜２０％または０.１〜１５％または０.１〜１０％または０.５〜１０％または０.５〜５％または１〜５％または２.５〜５％または１〜３％または０.１〜１％の量で存在する、製剤１.１１。
１.１３. 添加された可塑剤、界面活性剤または湿潤剤(例えば、ポリオール)を含まない、前記何れかの製剤。
１.１４. 製剤が０.０１〜９９％水、例えば、０.０１〜１０％水または０.０１〜５％水または５０〜９９％水または７５〜９９％水または２５〜７５％水を含む、前記何れかの製剤。
１.１５. 製剤が速溶性錠剤またはウェーハ剤、例えば、舌下錠剤またはウェーハ剤である、前記何れかの製剤。
１.１６. 製剤が経口スプレー剤、例えば、舌下スプレー剤または頬側スプレー剤である、製剤１または１.１〜１.１４の何れか。
１.１７. 製剤が速溶性フィルム剤、例えば、舌下フィルム剤または頬側フィルム剤である、製剤１または１.１〜１.１４の何れか。
１.１８. フィルム剤が単層または多層フィルム剤である、製剤１.１７。
１.１９. フィルム剤が均一または実質的に均一な厚さを有する、製剤１.１７または１.１８。
１.２０. 式Ｉの化合物が、フィルム剤全体に渡って均一にまたは実質的に均一に分散されている、製剤１.１７、１.１８または１.１９。
１.２１. 製剤が鼻腔内スプレー剤である、製剤１または１.１〜１.１４の何れか。
１.２２. 製剤が経口ゲル剤、例えば、速溶性舌下または頬側ゲル剤である、製剤１または１.１〜１.１４の何れか。
１.２３. 製剤が膣内製剤、例えば、膣内速溶性錠剤、ウェーハ剤またはゲル剤または膣内スプレー剤または膣内速溶性フィルム剤である、製剤１または１.１〜１.１４の何れか。
１.２４. 式Ｉの化合物が微粒子(例えば、５０μm未満、３０μm未満、１０μm未満または５μm未満または１μm未満の平均直径を有する粒子)として製剤に取り込まれている、前記製剤の何れか。
１.２５. 式Ｉの化合物がナノ粒子(例えば、１００nm未満または５０nm未満または１０nm未満の平均直径を有する粒子)として製剤に取り込まれている、前記製剤の何れか。
１.２６. 製剤が投与後３０秒以内に粘膜により吸収される(例えば、溶解する)、前記何れかの製剤。
１.２７. 式Ｉの化合物の投与量が経口投与の単位一日投与量の１〜２０％、例えば、経口投与量の５〜１５％である、前記何れかの製剤。
１.２８. 製剤がさらに式IIの化合物または式IIIの化合物またはそれらの組み合わせを含む、前記何れかの製剤。
１.２９. 製剤が１日１回または１日２回または１日３回または１日４回または２日に１回または３日に１回投与用に製剤されている、前記何れかの製剤。
１.３０. 製剤がトシル酸塩形態、例えば、一トシル酸塩形態または二トシル酸塩形態またはそれらの混合物の式Ｉの化合物を含む、前記何れかの製剤。
１.３１. 製剤がさらにトルエンスルホン酸を含み、例えば、製剤がトシル酸塩形態の式Ｉの化合物とトルエンスルホン酸を１：３〜３：１または１：２〜２：１または１：１.５〜１.５：１または約１：１比で含む、製剤１.３０。
１.３２. 式Ｉの化合物が、１以上の水素原子位置で重水素が富化されている、例えば、任意の１以上の水素原子位置で、化学構造の同様な位置での重水素の天然レベルの取り込みより実質的に大きい(例えば、０.１％を超えるまたは０.５％を超えるまたは１％を超えるまたは５％を超える)、前記何れかの製剤。
１.３３. 式Ｉの化合物が、化学構造の任意の１以上の水素原子位置で重水素の５０％を超える取り込み(すなわち、５０原子％を超えるＤ)、例えば、６０％を超えるまたは７０％を超えるまたは８０％を超えるまたは９０％を超えるまたは９５％を超えるまたは９６％を超えるまたは９７％を超えるまたは９８％を超えるまたは９９％を超える取り込みがある、製剤１.３２。
１.３４. 式Ｉの化合物の全水素原子位置が重水素で富化されていない(すなわち、全ての水素原子位置が天然存在度の重水素または０.１％未満の重水素を含む)、製剤１または１.１〜１.３１の何れか。
第二の実施態様において、本発明は、遊離塩基、共結晶または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２,２−ｄ２−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式IIの化合物)を含む、経粘膜医薬製剤(製剤２)を提供する。本発明は、さらに次の製剤を提供する。
２.１. 製剤が遊離塩基形態の式IIの化合物を含む、製剤２。
２.２. 製剤が、所望により非晶質固体または結晶塩形態の、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態；または共結晶形態、例えば、ニコチンアミドまたはイソニコチンアミド共結晶形態の式IIの化合物を含む、製剤２。
２.３. 塩形態がトシル酸塩、シュウ酸塩、サイクラミン酸塩、４−アミノサリチル酸塩または塩酸塩形態であり、所望により、該塩形態が結晶塩形態である、製剤２.２。
２.４. 製剤が０.０１〜１００mg、例えば、０.０１〜７５mg、０.０１〜５０mg、０.０１〜３０mg、０.０１〜２０mg、０.１〜２０mg、５〜２０mg、１０〜２０mg、１０〜３０mg、２０〜３０mg、２０〜５０mgまたは５０〜１００mgの式IIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
２.５. 製剤が０.０１〜１０mgの式IIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
２.６. 製剤が０.０５〜８mg、例えば、０.１〜５mgまたは５〜１０mgの式IIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
２.７. １以上の親水性水可溶性または水膨潤性ポリマーをさらに含む、前記何れかの製剤。
２.８. ポリマーが天然または修飾セルロースポリマー、エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリマー、アクリル酸モノマーを含むポリマー、天然または修飾ゴム(例えばキサンタンガム)、天然または修飾デンプン(例えば、アルファ化デンプン)またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、製剤２.７。
２.９. 疎水性ポリマーまたは難水溶性ポリマー、例えば、シリコーンポリマーまたはポリアルキレンポリマー(例えば、ポリエチレン)をさらに含む、前記何れかの製剤。
２.１０. 可塑剤、界面活性剤、乾燥剤、香味剤、甘味剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤(例えば、ポリオール)、湿潤剤、抗酸化剤、緩衝剤(例えば、酸、塩基および／またはその塩)および濃化剤(例えば、ゲル化剤)からなる群から選択される１以上の添加物をさらに含む、前記何れかの製剤。
２.１１. １以上の添加物が次のアルコール(エタノール、グリセロール、プロピレングリコール)、ゴム(例えば、アカシア、グアー、寒天、キサンタン、トラガカント、カラヤ、ゲラン)、多糖および多糖誘導体(例えば、デンプン、デキストラン、ペクチン、アルギン酸、カラギーナン、セルロース、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース))、非ゲル剤化およびゲル剤化タイプを含むゼラチン(例えば、哺乳動物ゼラチン、例えば、ウシゼラチン、ブタゼラチン、トリゼラチン、魚ゼラチン(例えば、混合高分子量および低分子量ゼラチン)、合成ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドポリマーおよびコポリマー(例えば、ポロクサマー１８８などのポロクサマー)、ポリアクリル酸ポリマー(例えば、カーボポール)、ポリアミドポリマー)、糖および糖アルコール(例えば、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、スクロース、トレハロース、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、ガラクチトール、イノシトール)、ポリペプチド／タンパク質、アミノ酸、無機または有機酸(例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸、酒石酸、シュウ酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸)およびそれらの塩(例えば、前記酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム塩)、無機または有機塩基(例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物)、アニオン性界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム)、カチオン性界面活性剤(例えば、ベンズアルコニウムハライド、セチルピリジニウムハライド、セトリモニウムハライド、ベンゼトニウムハライド)、双性イオン性界面活性剤(例えば、コカミドプロピルベタインなどのコカミドアルキルベタイン)、非イオン性界面活性剤(例えば、脂肪アルコールエトキシレート(例えば、ポリエチレングリコールポリドデシルエーテル)、ソルビタンエステル(例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート)、ポリエトキシル化ソルビタンエステル(例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０)および抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＴＢＨＱ、没食子酸プロピル、ベータ−カロテン、トコフェロール、トコトリエノール)の何れかから選択される、製剤２.１０。
２.１２. 該添加物の任意の１以上が、製剤の重量の０.０１〜２０％、例えば、０.０１〜１５％または０.０１〜１０％または０.１〜２０％または０.１〜１５％または０.１〜１０％または０.５〜１０％または０.５〜５％または１〜５％または２.５〜５％または１〜３％または０.１〜１％の量で存在する、製剤２.１１。
２.１３. 添加された可塑剤、界面活性剤または湿潤剤(例えば、ポリオール)がない、前記何れかの製剤。
２.１４. 製剤が０.０１〜９９％水、例えば、０.０１〜１０％水または０.０１〜５％水または５０〜９９％水または７５〜９９％水または２５〜７５％水を含む、前記何れかの製剤。
２.１５. 製剤が速溶性錠剤またはウェーハ剤、例えば、舌下錠剤またはウェーハ剤である、前記何れかの製剤。
２.１６. 製剤が経口スプレー剤、例えば、舌下スプレー剤または頬側スプレー剤である、製剤２または２.１〜２.１４の何れか。
２.１７. 製剤が速溶性フィルム剤、例えば、舌下フィルム剤または頬側フィルム剤である、製剤２または２.１〜２.１４の何れか。
２.１８. フィルム剤が単層または多層フィルム剤である、製剤２.１７。
２.１９. フィルム剤が均一または実質的に均一な厚さを有する、製剤２.１７または２.１８。
２.２０. 式IIの化合物が、フィルム剤全体に渡って均一にまたは実質的に均一に分散されている、製剤２.１７、２.１８または２.１９。
２.２１. 製剤が鼻腔内スプレー剤である、製剤２または２.１〜２.１４の何れか。
２.２２. 製剤が経口ゲル剤、例えば、速溶性舌下または頬側ゲル剤である、製剤２または２.１〜２.１４の何れか。
２.２３. 製剤が膣内製剤、例えば、膣内速溶性錠剤、ウェーハ剤またはゲル剤または膣内スプレー剤または膣内速溶性フィルム剤である、製剤２または２.１〜２.１４の何れか。
２.２４. 式IIの化合物が微粒子(例えば、５０μm未満、３０μm未満、１０μm未満または５μm未満または１μm未満の平均直径を有する粒子)として製剤に取り込まれている、前記製剤の何れか。
２.２５. 式IIの化合物がナノ粒子(例えば、１００nm未満または５０nm未満または１０nm未満の平均直径を有する粒子)として製剤に取り込まれている、前記製剤の何れか。
２.２６. 製剤が投与後３０秒以内に粘膜により吸収される(例えば、溶解する)、前記何れかの製剤。
２.２７. 式IIの化合物の投与量が経口投与の単位一日投与量の１〜２０％、例えば、経口投与量の５〜１５％である、前記何れかの製剤。
２.２８. 製剤がさらに式Ｉの化合物または式IIIの化合物またはそれらの組み合わせを含む、前記何れかの製剤。
２.２９. 製剤が１日１回または１日２回または１日３回または１日４回または２日に１回または３日に１回投与用に製剤されている、前記何れかの製剤。
２.３０. 製剤がトシル酸塩形態、例えば、一トシル酸塩形態または二トシル酸塩形態またはそれらの混合物の式IIの化合物を含む、前記何れかの製剤。
２.３１. 製剤がさらにトルエンスルホン酸を含み、例えば、製剤がトシル酸塩形態の式IIの化合物とトルエンスルホン酸を１：３〜３：１または１：２〜２：１または１：１.５〜１.５：１または約１：１比で含む、製剤２.３０。
第三の実施態様、本発明は、遊離塩基、共結晶または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式Ｉの化合物)を含む、皮下医薬製剤(製剤３)を提供する。本発明は、さらに次の製剤を提供する。
３.１. 製剤が遊離塩基形態の式Ｉの化合物を含む、製剤３。
３.２. 製剤が、所望により非晶質固体または結晶塩形態の、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態；または共結晶形態、例えば、ニコチンアミドまたはイソニコチンアミド共結晶形態の式Ｉの化合物を含む、製剤３。
３.３. 塩形態がトシル酸塩、シュウ酸塩、サイクラミン酸塩、４−アミノサリチル酸塩または塩酸塩形態であり、所望により、該塩形態が結晶塩形態である、製剤３.２。
３.４. 製剤が０.０１〜１００mg、例えば、０.０１〜７５mg、０.０１〜５０mg、０.０１〜３０mg、０.０１〜２０mg、０.１〜２０mg、５〜２０mg、１０〜２０mg、１０〜３０mg、２０〜３０mg、２０〜５０mgまたは５０〜１００mgの式Ｉの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
３.５. 製剤が０.０１〜１０mgの式Ｉの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
３.６. 製剤が０.０５〜８mg、例えば、０.１〜５mgまたは５〜１０mgの式Ｉの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
３.７. 水、水可溶性ポリマー(例えば、修飾セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)、水混和性アルコール(例えば、エタノール、グリセリンおよびプロピレングリコール)、増量剤(例えば、糖、糖アルコールおよびアミノ酸)、無機塩(例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム)、緩衝液(例えば、炭酸および重炭酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、トリス塩)、防腐剤、抗酸化剤、キレート剤およびこれらの混合物の１以上をさらに含む、前記何れかの製剤。
３.８. 製剤が０.０１〜９９％水、例えば、０.０１〜１０％水または０.０１〜５％水または５０〜９９％水または７５〜９９％水または２５〜７５％水を含む、前記何れかの製剤。
３.９. 実質量(例えば、７５％を超えるまたは８５％を超えるまたは９０％を超える)の式Ｉの化合物が即時に(例えば、１分以内または５分以内に)吸収される、前記何れかの製剤。
３.１０. 有意量(例えば、２５％を超えるまたは５０％を超えるまたは７５％を超える)の式Ｉの化合物が即時に吸収されない(例えば、５分を超えるまたは１０分を超えるまたは３０分を超えるまたは１時間を超えるまたは５時間を超える時間内に)、前記何れかの製剤。
３.１１. 製剤が予充填シリンジ、予充填自己注射器または密封バイアルまたは類似容器での使用のために包装されている、前記何れかの製剤。
３.１２. 製剤が、使用時の薬学的に許容される溶媒(例えば、注射用無菌水)での再構成のための乾燥固体、例えば、凍結乾燥固体として使用するよう包装されている、前記何れかの製剤。
３.１３. 式Ｉの化合物の投与量が経口投与の単位一日投与量の１〜２０％、例えば、経口投与量の５〜１５％である、前記何れかの製剤。
３.１４. 製剤がさらに式IIの化合物または式IIIの化合物またはそれらの組み合わせを含む、前記何れかの製剤。
３.１５. 製剤が１日１回または２日に１回または３日に１回または週１回または２週に１回または３週に１回または月１回または２か月に１回または３か月に１回または６か月に１回投与のために製剤されている、前記何れかの製剤。
３.１６. 製剤がトシル酸塩形態、例えば、一トシル酸塩形態または二トシル酸塩形態またはそれらの混合物の式Ｉの化合物を含む、前記何れかの製剤。
３.１７. 製剤がさらにトルエンスルホン酸を含み、例えば、製剤がトシル酸塩形態の式Ｉの化合物とトルエンスルホン酸を１：３〜３：１または１：２〜２：１または１：１.５〜１.５：１または約１：１比で含む、製剤３.１６。
３.１８. 式Ｉの化合物が、１以上の水素原子位置で重水素が富化されている、例えば、任意の１以上の水素原子位置で、化学構造の同様な位置での重水素の天然レベルの取り込みより実質的に大きい(例えば、０.１％を超えるまたは０.５％を超えるまたは１％を超えるまたは５％を超える)、前記何れかの製剤。
３.１９. 式Ｉの化合物が、化学構造の任意の１以上の水素原子位置で重水素の５０％を超える取り込み(すなわち、５０原子％を超えるＤ)、例えば、６０％を超えるまたは７０％を超えるまたは８０％を超えるまたは９０％を超えるまたは９５％を超えるまたは９６％を超えるまたは９７％を超えるまたは９８％を超えるまたは９９％を超える取り込みがある、製剤３.１８。
３.２０. 式Ｉの化合物の全水素原子位置が重水素で富化されていない(すなわち、全ての水素原子位置が天然存在度の重水素または０.１％未満の重水素を含む)、製剤３または３.１〜３.１７の何れか。
第四の実施態様において、本発明は、遊離塩基、共結晶または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２,２−ｄ２−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式IIの化合物)を含む、皮下医薬製剤(製剤４)を提供する。本発明は、さらに次の製剤を提供する。
４.１. 製剤が遊離塩基形態の式IIの化合物を含む、製剤４。
４.２. 製剤が、所望により非晶質固体または結晶塩形態の、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態；または共結晶形態、例えば、ニコチンアミドまたはイソニコチンアミド共結晶形態の式IIの化合物を含む、製剤４。
４.３. 塩形態がトシル酸塩、シュウ酸塩、サイクラミン酸塩、４−アミノサリチル酸塩または塩酸塩形態であり、所望により、該塩形態が結晶塩形態である、製剤４.２。
４.４. 製剤が０.０１〜１００mg、例えば、０.０１〜７５mg、０.０１〜５０mg、０.０１〜３０mg、０.０１〜２０mg、０.１〜２０mg、５〜２０mg、１０〜２０mg、１０〜３０mg、２０〜３０mg、２０〜５０mgまたは５０〜１００mgの式IIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
４.５. 製剤が０.０１〜１０mgの式IIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
４.６. 製剤が０.０５〜８mg、例えば、０.１〜５mgまたは５〜１０mgの式IIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
４.７. 水、水可溶性ポリマー(例えば、修飾セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)、水混和性アルコール(例えば、エタノール、グリセリンおよびプロピレングリコール)、増量剤(例えば、糖、糖アルコールおよびアミノ酸)、無機塩ｓ(例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム)、緩衝液(例えば、炭酸および重炭酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、トリス塩)、防腐剤、抗酸化剤、キレート剤およびこれらの混合物の１以上をさらに含む、前記何れかの製剤。
４.８. 製剤が０.０１〜９９％水、例えば、０.０１〜１０％水または０.０１〜５％水または５０〜９９％水または７５〜９９％水または２５〜７５％水を含む、前記何れかの製剤。
４.９. 実質量(例えば、７５％を超えるまたは８５％を超えるまたは９０％を超える)の式IIの化合物が即時に(例えば、１分以内または５分以内に)吸収される、前記何れかの製剤。
４.１０. 有意量(例えば、２５％を超えるまたは５０％を超えるまたは７５％を超える)の式IIの化合物が即時に吸収されない(例えば、５分を超えるまたは１０分を超えるまたは３０分を超えるまたは１時間を超えるまたは５時間を超える時間内に)、前記何れかの製剤。
４.１１. 製剤が予充填シリンジ、予充填自己注射器または密封バイアルまたは類似容器での使用のために包装されている、前記何れかの製剤。
４.１２. 製剤が、使用時の薬学的に許容される溶媒(例えば、注射用無菌水)での再構成のための乾燥固体、例えば、凍結乾燥固体として使用するよう包装されている、前記何れかの製剤。
４.１３. 式IIの化合物の投与量が経口投与の単位一日投与量の１〜２０％、例えば、経口投与量の５〜１５％である、前記何れかの製剤。
４.１４. 製剤がさらに式Ｉの化合物または式IIIの化合物またはそれらの組み合わせを含む、前記何れかの製剤。
４.１５. 製剤が１日１回または２日に１回または３日に１回または週１回または２週に１回または３週に１回または月１回または２か月に１回または３か月に１回または６か月に１回投与のために製剤されている、前記何れかの製剤。
４.１６. 製剤がトシル酸塩形態、例えば、一トシル酸塩形態または二トシル酸塩形態またはそれらの混合物の式IIの化合物を含む、前記何れかの製剤。
４.１７. 製剤がさらにトルエンスルホン酸を含み、例えば、製剤がトシル酸塩形態の式IIの化合物とトルエンスルホン酸を１：３〜３：１または１：２〜２：１または１：１.５〜１.５：１または約１：１比で含む、製剤４.１６。
第五の実施態様において、本発明は、遊離塩基、共結晶または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−１,１,２,２−ｄ４−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式IIIの化合物)を含む、経粘膜医薬製剤(製剤５)を提供する。本発明は、さらに次の製剤を提供する。
５.１. 製剤が遊離塩基形態の式IIIの化合物を含む、製剤５。
５.２. 製剤が、所望により非晶質固体または結晶塩形態の、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態；または共結晶形態、例えば、ニコチンアミドまたはイソニコチンアミド共結晶形態の式IIIの化合物を含む、製剤５。
５.３. 塩形態がトシル酸塩、シュウ酸塩、サイクラミン酸塩、４−アミノサリチル酸塩または塩酸塩形態であり、所望により、該塩形態が結晶塩形態である、製剤５.２。
５.４. 製剤が０.０１〜１００mg、例えば、０.０１〜７５mg、０.０１〜５０mg、０.０１〜３０mg、０.０１〜２０mg、０.１〜２０mg、５〜２０mg、１０〜２０mg、１０〜３０mg、２０〜３０mg、２０〜５０mgまたは５０〜１００mgの式IIIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
５.５. 製剤が０.０１〜１０mgの式IIIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
５.６. 製剤が０.０５〜８mg、例えば、０.１〜５mgまたは５〜１０mgの式IIIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
５.７. １以上の親水性水可溶性または水膨潤性ポリマーをさらに含む、前記何れかの製剤。
５.８. ポリマーが天然または修飾セルロースポリマー、エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリマー、アクリル酸モノマーを含むポリマー、天然または修飾ゴム(例えばキサンタンガム)、天然または修飾デンプン(例えば、アルファ化デンプン)またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、製剤５１.７。
５.９. 疎水性ポリマーまたは難水溶性ポリマー、例えば、シリコーンポリマーまたはポリアルキレンポリマー(例えば、ポリエチレン)をさらに含む、前記何れかの製剤。
５.１０. 可塑剤、界面活性剤、乾燥剤、香味剤、甘味剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤(例えば、ポリオール)、湿潤剤、抗酸化剤、緩衝剤(例えば、酸、塩基および／またはその塩)および濃化剤(例えば、ゲル化剤)からなる群から選択される１以上の添加物をさらに含む、前記何れかの製剤。
５.１１. １以上の添加物が次のアルコール(エタノール、グリセロール、プロピレングリコール)、ゴム(例えば、アカシア、グアー、寒天、キサンタン、トラガカント、カラヤ、ゲラン)、多糖および多糖誘導体(例えば、デンプン、デキストラン、ペクチン、アルギン酸、カラギーナン、セルロース、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース))、非ゲル剤化およびゲル剤化タイプを含むゼラチン(例えば、哺乳動物ゼラチン、例えば、ウシゼラチン、ブタゼラチン)、トリゼラチン、魚ゼラチン(例えば、混合高分子量および低分子量ゼラチン)、合成ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドポリマーおよびコポリマー(例えば、ポロクサマー１８８などのポロクサマー)、ポリアクリル酸ポリマー(例えば、カーボポール)、ポリアミドポリマー)、糖および糖アルコール(例えば、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、スクロース、トレハロース、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、ガラクチトール、イノシトール)、ポリペプチド／タンパク質、アミノ酸、無機または有機酸(例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸、酒石酸、シュウ酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸)およびそれらの塩(例えば、前記酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム塩)、無機または有機塩基(例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物)、アニオン性界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム)、カチオン性界面活性剤(例えば、ベンズアルコニウムハライド、セチルピリジニウムハライド、セトリモニウムハライド、ベンゼトニウムハライド)、双性イオン性界面活性剤(例えば、コカミドプロピルベタインなどのコカミドアルキルベタイン)、非イオン性界面活性剤(例えば、脂肪アルコールエトキシレート(例えば、ポリエチレングリコールポリドデシルエーテル)、ソルビタンエステル(例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート)、ポリエトキシル化ソルビタンエステル(例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０)および抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＴＢＨＱ、没食子酸プロピル、ベータ−カロテン、トコフェロール、トコトリエノール)の何れかから選択される、製剤５.１０。
５.１２. 該添加物の任意の１以上が、製剤の重量の０.０１〜２０％、例えば、０.０１〜１５％または０.０１〜１０％または０.１〜２０％または０.１〜１５％または０.１〜１０％または０.５〜１０％または０.５〜５％または１〜５％または２.５〜５％または１〜３％または０.１〜１％の量で存在する、製剤５.１１。
５.１３. 添加された可塑剤、界面活性剤または湿潤剤(例えば、ポリオール)がない、前記何れかの製剤。
５.１４. 製剤が０.０１〜９９％水、例えば、０.０１〜１０％水または０.０１〜５％水または５０〜９９％水または７５〜９９％水または２５〜７５％水を含む、前記何れかの製剤。
５.１５. 製剤が速溶性錠剤またはウェーハ剤、例えば、舌下錠剤またはウェーハ剤である、前記何れかの製剤。
５.１６. 製剤が経口スプレー剤、例えば、舌下スプレー剤または頬側スプレー剤である、製剤５または５.１〜５.１４の何れか。
５.１７. 製剤が速溶性フィルム剤、例えば、舌下フィルム剤または頬側フィルム剤である、製剤５または５.１〜５.１４の何れか。
５.１８. フィルム剤が単層または多層フィルム剤である、製剤５.１７。
５.１９. フィルム剤が均一または実質的に均一な厚さを有する、製剤５.１７または５.１８。
５.２０. 式IIIの化合物が、フィルム剤全体に渡って均一にまたは実質的に均一に分散されている、製剤５.１７、５.１８または５.１９。
５.２１. 製剤が鼻腔内スプレー剤である、製剤５または５.１〜５.１４の何れか。
５.２２. 製剤が経口ゲル剤、例えば、速溶性舌下または頬側ゲル剤である、製剤５または５.１〜５.１４の何れか。
５.２３. 製剤が膣内製剤、例えば、膣内速溶性錠剤、ウェーハ剤またはゲル剤または膣内スプレー剤または膣内速溶性フィルム剤である、製剤５または５.１〜５.１４の何れか。
５.２４. 式IIIの化合物が微粒子(例えば、５０μm未満、３０μm未満、１０μm未満または５μm未満または１μm未満の平均直径を有する粒子)として製剤に取り込まれている、前記製剤の何れか。
５.２５. 式IIIの化合物がナノ粒子(例えば、１００nm未満または５０nm未満または１０nm未満の平均直径を有する粒子)として製剤に取り込まれている、前記製剤の何れか。
５.２６. 製剤が投与後３０秒以内に粘膜により吸収される(例えば、溶解する)、前記何れかの製剤。
５.２７. 式IIIの化合物の投与量が経口投与の単位一日投与量の１〜２０％、例えば、経口投与量の５〜１５％である、前記何れかの製剤。
５.２８. 製剤が式IIの化合物または式Ｉの化合物またはそれらの組み合わせをさらに含む、前記何れかの製剤。
５.２９. 製剤が１日１回または１日２回または１日３回または１日４回または２日に１回または３日に１回投与用に製剤されている、前記何れかの製剤。
５.３０. 製剤がトシル酸塩形態、例えば、一トシル酸塩形態または二トシル酸塩形態またはそれらの混合物の式IIIの化合物を含む、前記何れかの製剤。
５.３１. 製剤がさらにトルエンスルホン酸を含み、例えば、製剤がトシル酸塩形態の式IIIの化合物とトルエンスルホン酸を１：３〜３：１または１：２〜２：１または１：１.５〜１.５：１または約１：１比で含む、製剤５.３０。
第六の実施態様において、本発明は、遊離塩基、共結晶または塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−１,１,２,２−ｄ４−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式IIIの化合物)を含む、皮下医薬製剤(製剤６)を提供する。本発明は、さらに次の製剤を提供する。
６.１. 製剤が遊離塩基形態の式IIIの化合物を含む、製剤６。
６.２. 製剤が、所望により非晶質固体または結晶塩形態の、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態；または共結晶形態、例えば、ニコチンアミドまたはイソニコチンアミド共結晶形態の式IIIの化合物を含む、製剤６。
６.３. 塩形態がトシル酸塩、シュウ酸塩、サイクラミン酸塩、４−アミノサリチル酸塩または塩酸塩形態であり、所望により、該塩形態が結晶塩形態である、製剤６.２。
６.４. 製剤が０.０１〜１００mg、例えば、０.０１〜７５mg、０.０１〜５０mg、０.０１〜３０mg、０.０１〜２０mg、０.１〜２０mg、５〜２０mg、１０〜２０mg、１０〜３０mg、２０〜３０mg、２０〜５０mgまたは５０〜１００mgの式IIIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
６.５. 製剤が０.０１〜１０mgの式IIIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
６.６. 製剤が０.０５〜８mg、例えば、０.１〜５mgまたは５〜１０mgの式IIIの化合物(遊離塩基当量)を含む、前記何れかの製剤。
６.７. 水、水可溶性ポリマー(例えば、修飾セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)、水混和性アルコール(例えば、エタノール、グリセリンおよびプロピレングリコール)、増量剤(例えば、糖、糖アルコールおよびアミノ酸)、無機塩ｓ(例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム)、緩衝液(例えば、炭酸および重炭酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、トリス塩)、防腐剤、抗酸化剤、キレート剤およびこれらの混合物の１以上をさらに含む、前記何れかの製剤。
６.８. 製剤が０.０１〜９９％水、例えば、０.０１〜１０％水または０.０１〜５％水または５０〜９９％水または７５〜９９％水または２５〜７５％水を含む、前記何れかの製剤。
６.９. 実質量(例えば、７５％を超えるまたは８５％を超えるまたは９０％を超える)の式IIIの化合物が即時に(例えば、１以内または５以内に)吸収される、前記何れかの製剤。
６.１０. 有意量(例えば、２５％を超えるまたは５０％を超えるまたは７５％を超える)の式IIIの化合物が即時に吸収されない(例えば、５分を超えるまたは１０分を超えるまたは３０分を超えるまたは１時間を超えるまたは５時間を超える時間内に)、前記何れかの製剤。
６.１１. 製剤が予充填シリンジ、予充填自己注射器または密封バイアルまたは類似容器での使用のために包装されている、前記何れかの製剤。
６.１２. 製剤が、使用時の薬学的に許容される溶媒(例えば、注射用無菌水)での再構成のための乾燥固体、例えば、凍結乾燥固体として使用するよう包装されている、前記何れかの製剤。
６.１３. 式IIIの化合物の投与量が経口投与の単位一日投与量の１〜２０％、例えば、経口投与量の５〜１５％である、前記何れかの製剤。
６.１４. 製剤が式IIの化合物または式Ｉの化合物またはそれらの組み合わせをさらに含む、前記何れかの製剤。
６.１５. 製剤が１日１回または２日に１回または３日に１回または週１回または２週に１回または３週に１回または月１回または２か月に１回または３か月に１回または６か月に１回投与のために製剤されている、前記何れかの製剤。
６.１６. 製剤がトシル酸塩形態、例えば、一トシル酸塩形態または二トシル酸塩形態またはそれらの混合物の式IIIの化合物を含む、前記何れかの製剤。
６.１７. 製剤がさらにトルエンスルホン酸を含み、例えば、製剤がトシル酸塩形態の式IIIの化合物とトルエンスルホン酸を１：３〜３：１または１：２〜２：１または１：１.５〜１.５：１または約１：１比で含む、製剤４.１６。
ここで使用する「重水素化」は、化学構造における水素(プロチウム、１Ｈ)原子の重水素原子(２Ｈ)での置換をいう。ある化学構造の水素原子は、その位置での重水素の存在が富化されているとき、重水素で置換されたと考えられる。重水素の天然存在度は約０.０２％であり、従って、特定位置での重水素の取り込み頻度が０.０２％を超えるならば、化合物は、該位置で、重水素で「富化される」。それ故に、ここに提供する重水素化化合物の何れの実施態様においても、任意の１以上の水素原子は、０.１％を超えるまたは０.５％を超えるまたは１％を超えるまたは５％を超える、例えば、５０％を超えるまたは６０％を超えるまたは７０％を超えるまたは８０％を超えるまたは９０％を超えるまたは９５％を超えるまたは９６％を超えるまたは９７％を超えるまたは９８％を超えるまたは９９％を超えるレベルで重水素により富化され得る。
式Ｉの化合物を含む本発明の全ての態様および実施態様において、該式Ｉの化合物は、１以上の水素原子位置で所望により重水素化され得る。
式IIの化合物を含む本発明の全ての態様および実施態様において、該式IIの化合物は、指定位置でのみ富化される(２,２−ｄ２)。
式IIIの化合物を含む本発明の全ての態様および実施態様において、該式IIIの化合物は、指定位置でのみ富化される(１,１,２,２−ｄ４)。
第二の態様において、本発明は、
(ａ)遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物および／または遊離または薬学的に許容される塩形態の式IIの化合物および／または遊離または薬学的に許容される塩形態の式IIIの化合物を、所望により適当な溶媒または溶媒混合物中、適当な薬学的に許容される添加物と合わせ；および
(ｂ)(１)乾燥フィルム剤を提供するために溶媒を除去するまたは(２)錠剤またはウェーハ剤への圧縮に適する乾燥粉末を提供するために溶媒を除去するまたは(３)エアロゾルスプレーデバイスによる投与に適する溶液を提供するために溶媒またはその一部を除去する何れか
の工程を含む、製剤１およびそれ以降または製剤２およびそれ以降または製剤５およびそれ以降の経粘膜製剤を製造する手順(手順１)を提供する。
第三の態様において、本発明は、
(ａ) 遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物および／または遊離または薬学的に許容される塩形態の式IIの化合物および／または遊離または薬学的に許容される塩形態の式IIIの化合物を、注射のための適当な溶媒または溶媒混合物中、適当な薬学的に許容される添加物と合わせ、次いで得られた溶液を使用のために(例えば、予充填シリンジまたは密封バイアルまたは類似容器または予充填自己注射器に)包装する；または
(ｂ) 遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物および／または遊離または薬学的に許容される塩形態の式IIの化合物および／または遊離または薬学的に許容される塩形態の式IIIの化合物を、適当な溶媒または溶媒混合物中、所望により適当な薬学的に許容される添加物と合わせ、次いで包装用の乾燥固体(例えば、凍結乾燥固体)を得るために該溶媒を除去する
工程を含む、製剤３およびそれ以降または製剤４およびそれ以降または製剤６およびそれ以降の皮下製剤を製造する手順(手順２)を提供する。
ここに開示する医薬製剤、例えば、製剤１およびそれ以降、製剤２およびそれ以降、製剤３およびそれ以降、製剤４およびそれ以降、製剤５およびそれ以降および製剤６およびそれ以降は、希釈剤、例えばデンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、糖など；結合剤、例えばアカシア、グアーガム、トラガカントガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ Ｋ−３０、Ｋ−９０)、ポリ(ビニルピロリドン−コ−ビニルアセテート)(ＰＶＰ−ＶＡ)などのようなポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ−ＡＳ)など；崩壊剤、例えばデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなど；滑沢剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛など；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；溶解度または塗れ性向上剤、例えばアニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤；マルトデキストリン、種々のグレードのシクロデキストリンおよび樹脂などの複合体形成剤；放出速度制御剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、種々のグレードのメチルメタクリレート、蝋など；およびフィルム形成剤、可塑剤、着色剤、風味剤、甘味剤、増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、増量剤などを含むが、これらに限定されない任意の適当な薬学的に許容される添加物を含み得る。
ある実施態様において、製剤はさらに１以上の抗酸化剤、例えば、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、没食子酸プロピル(ＯＰＧ)またはおよびアスコルビン酸などを含み得る。抗酸化剤の包含は、活性成分の酸化的化学分解の阻止により、製剤の化学的安定性をさらに改善し得る。
他の態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン輸送体(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する、疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病(大うつ病性障害(ＭＤＤ)を含む)、不安、精神病、統合失調症、強迫性障害、性障害、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛を伴う状態、社会恐怖症、認知症(アルツハイマー病およびパーキンソン認知症を含む)、消化管運動障害などの消化器障害および肥満または双極性障害(例えば、双極性うつ病)から選択される障害の処置に使用するための、製剤１およびそれ以降、製剤２およびそれ以降、製剤３およびそれ以降、製剤４およびそれ以降、製剤５およびそれ以降または製剤６およびそれ以降を提供する。
他の実施態様において、本発明は、処置を必要とする患者における５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン輸送体(ＳＥＲＴ)および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する、疾患または異常状態を予防または処置する方法であって、患者に治療有効量の式Ｉの化合物および／または式IIの化合物および／または式IIIの化合物を経粘膜または皮下経路で投与することを含む、方法を提供する。方法１のさらなる実施態様は、次のものを含む。
１.１ 式Ｉの化合物および／または式IIの化合物および／または式IIIの化合物が経粘膜経路(例えば、口腔内、鼻腔内、頬側吸収または舌下吸収)により投与される、方法１。
１.２ 式Ｉの化合物および／または式IIの化合物および／または式IIIの化合物が製剤１およびそれ以降または製剤２およびそれ以降または製剤４およびそれ以降のいずれかから選択される組成物の形で投与される、方法１.１。
１.３ 式Ｉの化合物および／または式IIの化合物および／または式IIIの化合物が、例えば、舌下フィルム剤、舌下スプレー剤、舌下錠剤またはウェーハ剤(例えば、速溶性錠剤またはウェーハ剤)または舌下溶液(例えば、水溶液)により、舌下に投与される、方法１.１または１.２。
１.４ 式Ｉの化合物および／または式IIの化合物および／または式IIIの化合物が、例えば、頬側フィルム剤、頬側スプレー剤、頬側舌下錠剤またはウェーハ剤(例えば、速溶性錠剤またはウェーハ剤)により頬側に投与される、方法１.１または１.２。
１.５ 式Ｉの化合物および／または式IIの化合物および／または式IIIの化合物が、例えば、口腔内スプレー剤(例えば、エアロゾルスプレー剤)により、口腔内に投与される、方法１.１または１.２。
１.６ 式Ｉの化合物および／または式IIの化合物および／または式IIIの化合物が、例えば、鼻腔内スプレー剤(例えば、エアロゾルスプレー剤)により鼻腔内に投与される、方法１.１または１.２。
１.７ 式Ｉの化合物および／または式IIの化合物および／または式IIIの化合物が皮下経路(例えば、皮下注射)により投与される、方法１。
１.８ 式Ｉの化合物および／または式IIの化合物および／または式IIIの化合物が製剤３およびそれ以降または製剤４およびそれ以降または製剤６およびそれ以降の何れかから選択される組成物の形態で投与される、方法１.７。
１.９ 式Ｉの化合物および／または式IIの化合物および／または式IIIの化合物が予充填シリンジ、自己注射器、装着型注射器で投与される、方法１.７または１.８。
１.１０ 式Ｉの化合物および／または式IIの化合物および／または式IIIの化合物が患者により投与される(例えば、自己投与される)、方法１.７、１.８または１.９。
１.１１ 疾患または状態が肥満、摂食障害、過食症、うつ病(大うつ病性障害(ＭＤＤ)を含む)、不安、精神病、統合失調症、強迫性障害、性障害、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛を伴う状態、社会恐怖症、認知症(アルツハイマー病およびパーキンソン認知症を含む)、消化管運動障害などの消化器障害および肥満または双極性障害(例えば、双極性うつ病)から選択される、方法１または１.１およびそれ以降の何れか。
１.１２ 処置する疾患または状態が迅速な介入を必要とする、例えば、急性不安、急性興奮または急性精神病、方法１または１.１およびそれ以降の何れか。
１.１３ 経粘膜(例えば、舌下、頬側、鼻腔内または口腔内経路)または皮下経路により投与される投与量が、経口経路により同じ状態に対して投与される投与量の１〜２０％、例えば、経口投与量の５〜１５％である、方法１または１.１およびそれ以降の何れか。
方法１または方法１.１およびそれ以降の何れかに使用するための、式Ｉの化合物または式IIの化合物および／または式IIIの化合物。
方法１または方法１.１およびそれ以降の何れかで使用するための、製剤１およびそれ以降、製剤２およびそれ以降、製剤３およびそれ以降、製剤４およびそれ以降、製剤５およびそれ以降または製剤６およびそれ以降の何れかから選択される医薬組成物。
方法１または方法１.１およびそれ以降の何れかによる処置方法に使用するための、経粘膜または皮下投与用医薬、例えば、製剤１およびそれ以降、製剤２およびそれ以降、製剤３およびそれ以降、製剤４およびそれ以降、製剤５およびそれ以降または製剤６およびそれ以降のいずれかに従う医薬の製造における、式Ｉの化合物または式IIの化合物または式IIIの化合物の使用。
式Ｉの化合物および式IIの化合物の合成方法は当分野で知られ、ＷＯＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０(ＷＯ２００８／１１２２８０)；米国出願１０／７８６,９３５；米国特許６,５４８,４９３；７,２３８,６９０；６,５５２,０１７；６,７１３,４７１；７,１８３,２８２；米国ＲＥ３９６８０および米国ＲＥ３９６７９およびＷＯ２０１５／１５４０２５に開示の方法を含み、これらの各々の内容を、引用により全体として本明細書に包含させる。本発明の化合物の塩も、米国特許６,５４８,４９３；７,２３８,６９０；６,５５２,０１７；６,７１３,４７１；７,１８３,２８２；米国ＲＥ３９６８０；米国ＲＥ３９６７９；およびＷＯ２００９／１１４１８１んんに記載のものに準じて製造でき、ｔこれらの各々の内容を、引用により全体として本明細書に包含させる。
本発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当分野で知られる慣用法、例えば、カラム精製、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、摩砕、模擬移動床などにより達成され得る。
式Ｉ、IIおよびIIIの化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学的方法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な酸を、水または有機溶媒またはこれら２種の混合物中で反応させることにより製造でき；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。これらの塩、例えば、非晶質または結晶形態のトルエンスルホン塩の製造のさらなる詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０および／または米国仮出願６１／０３６,０６９にみることができる。
経粘膜投与形態は当業者に知られ、これらの投与形態が製造され得る一般法は記載されている。溶解可能フィルム送達系の例は、米国特許４,１３６,１４５(Fuchs)、米国特許４,８４９,２４６(Schmidt)、米国特許５,６２９,００３(Horstmann)、米国特許５,９４８,４３０(Zerbe)、米国特許９,１０８,３４０(Yang)、米国特許８,９０６,２７７(Yang)、米国特許８,９００,４９８(Yang)、米国特許８,９００,４９７(Yang)、米国特許８,６５２,３７８(Yang)、米国特許８,６０３,５１４(Yang)、米国特許９,４２７,４１２(Bryson)および米国特許８,４１４,９２２(Bryson)に開示されたものを含む。他の経粘膜系の例は、米国５,７６３,４７６(Delbressine)(舌下および頬側溶液および固体)、米国特許９,２１６,１７５(Amancha)(舌下スプレー剤)、米国特許８,８３５,４５９(Kottayil)(舌下スプレー剤)および米国６,５５２,０２４(Chen)(種々の粘膜送達系)をに開示される。これらの引用文献各々の内容を、引用により全体として本明細書に包含させる。
実施例１Ａ：イヌにおける皮下(ＳＣ)投与と舌下(ＳＬ)投与の薬物動態比較
式Ｉの化合物および式IIの化合物(両者ともトシル酸塩形態)のインビボ吸収および分布を、イヌでの非クロスオーバー連続試験で、皮下投与および舌下投与で比較した。
ＳＣ投与：２〜５歳の６匹の雄ビーグルイヌを、各３匹の２群に無作為化した。群１のイヌに、０.５％メチルセルロース／蒸留水媒体中１mg／kg(遊離塩基当量)の用量で式Ｉの化合物を投与する。群２のイヌに、０.５％メチルセルロース／蒸留水媒体中１mg／kg(遊離塩基当量)の用量で式IIの化合物を投与する。投与は、２２または２３ゲージ針による肩甲間部の皮下である。全血サンプルを、投与前および投与後５分、１５分および３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間の時点でイヌの橈側皮静脈から採る。最小７日間のウォッシュアウト期間後、イヌは、試験の舌下部分に移る。
ＳＬ投与：群１のイヌに、０.５％メチルセルロース／蒸留水媒体中１mg／kg(遊離塩基当量)の用量で式Ｉの化合物を投与する。群２のイヌに、０.５％メチルセルロース／蒸留水媒体中１mg／kg(遊離塩基当量)の用量で式IIの化合物を投与する。動物を、投与前にプロポフォール(６mg／kg)を使用して麻酔し麻酔を３〜４.５％イソフルランを使用して３０分間維持する。投与は舌下であり、投与量を３０分適用し、次いで不織布ガーゼを使用してふき取る。全血サンプルを、投与前および投与後５分、１５分および３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３６時間および４８時間の時点でイヌの橈側皮静脈から採る。
全血サンプルを血漿に処理し、液体クロマトグラフィータンデムマススペクトロメトリー(ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ)を使用して、薬物濃度を分析する。血漿対時間データに基づく親および代謝物の曲線下面積(ＡＵＣ)を、Prism 5.04 software(GraphPad Software, Inc.)を使用して計算する。
結果を下記表１Ａに要約する(ＡＵＣは０〜２４時間について示す)。
結果は、ＳＣ投与およびＳＬ投与両者が、高血漿濃度および高血漿ＡＵＣをもたらすことを示す。ＳＬ投与はまた、両化合物について、ＳＣ投与と比較して有意に高い薬物の最大血漿濃度(Ｃｍａｘ)をもたらす。式IIの化合物について、ＳＬ投与はまた有意に高い全体的なＡＵＣをもたらすが、式Ｉの化合物のＡＵＣは、ＳＣ投与およびＳＬ投与で、同等なＡＵＣを示す。最大血漿濃度までの時間も、両化合物で、ＳＣ投与およびＳＬ投与で同じである。
実施例１Ｂ：代謝物分析を伴うイヌにおける皮下投与と舌下投与の薬物動態比較
二番目の試験を、血漿サンプルを親(投与)化合物および主要既知代謝物について分析する以外、実質的に実施例１Ａに記載のとおり実施する。式Ｉの化合物または式IIの化合物の投与後、主要循環種は、親およびＮ−デスメチル代謝物であることが判明する。結果を下記表１Ｂに要約する(ＡＵＣを０〜２４時間について示す)。
これらの結果は、ＳＣ投与およびＳＬ投与両者が、投与化合物の高血漿濃度および高血漿ＡＵＣをもたらすことをさらに示す。ＳＬ投与はまた、両化合物について、ＳＣ投与と比較して高い薬物の最大血漿濃度(Ｃｍａｘ)をもたらす。さらに、結果は、両ＳＣ投与およびＳＬ投与が、極めて低い割合の代謝物形成をもたらすことを示し、これらの経路がこれらの化合物の代謝分解の主要部位(肝臓代謝)を有効に迂回することを示す。式Ｉの化合物は、ＳＬ投与後、代謝物より約２２倍高いおよびＳＣ投与については２７倍高い親のＡＵＣで、血漿を循環する。対照的に、経口投与したとき、式Ｉの化合物およびそのデスメチル代謝物は、血漿を約１：１以下のＡＵＣで循環することが判明している。同様に、結果を式IIの化合物について示す(親／代謝物比はＳＬについて約１２およびＳＣについて約１６)。
実施例２：イヌにおける経口投与の薬物動態
実施例１に示す皮下および舌下薬物動態と対照的に、この実施例は、経口投与が、高度な肝臓初回通過代謝により相当低い薬物の全身暴露をもたらすことを示す。これは、ＳＣおよびＳＬ試験で使用した用量より２.５〜１５倍高用量を使用しても当てはまる。
大規模長期毒性試験として、２０匹の雄および雌ビーグル犬に、対照またはトシル酸塩形態の式Ｉの化合物を、２.５mg／kg、５mg／kg、１０mg／kgまたは１５mg／kgの用量で投与する。対照として、イヌに空のカプセルを投与する。式Ｉの化合物について、イヌに通常放出経口カプセルを投与する。血液サンプルを、０.２５時間、０.５時間、１時間、４時間、８時間および２４時間で得る。血液サンプルを血漿に処理し、式Ｉの化合物の濃度を高速液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリーにより分析する。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘおよび曲線下面積(ＡＵＣ、０〜２４時間)を、Phoenix WinNonlin softwareを使用して計算する。結果を下記表１に示す。
式Ｉの化合物は、用量依存的経口吸収を示し、最高経口用量で達成された血漿濃度でさえ、実施例１に示す舌下投与および皮下投与で達成された血漿濃度およびＡＵＣよりはるかに低い。わずか１.０mg／kgの舌下投与および皮下投与は、２.５mg／kgの経口投与より１８倍を超えて高い２４時間ＡＵＣをもたらす。舌下投与および皮下投与は、１.０mg／kgで、１５mg／kgの経口投与より約３倍高い２４時間ＡＵＣを提供する。
これらの結果は、まとめて、肝臓初回通過代謝に起因する暴露の大きな損失と、経粘膜投与系の使用により達成される暴露の予想外の高い改善を示す。
実施例３：サルにおけるＳＣ投与およびＩＶ投与の薬物動態
０.５mg／kgでＳＬ投与およびＳＣ投与両方の後の式Ｉの化合物およびその主要代謝物両者の血漿濃度を決定するためにサルでも試験を行う。６匹のカニクイザルを、式Ｉの化合物のＩＶ投与およびＳＣ投与のために２群に分ける。動物に、絶食状態で投与する。血液サンプルを投与前および投与後５分、１５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３６時間および４８時間に採る。全血サンプルを血漿に処理し、液体クロマトグラフィータンデムマススペクトロメトリーで分析する。サンプルを式Ｉの化合物およびその５つの主要既知代謝物の濃度について試験する。ＰＫパラメータを、PK Solutions 2.0 software(Summit Research Services, Colorado, US)を使用して計算する。
結果は、バイオアベイラビリティ(ＩＶ対ＳＣ薬物動態比較に基づく)は、式Ｉの化合物またはＳＣ投与について約７４％であることを示す。試験された代謝物の大部分は、定量限界未満のレベルで存在することが判明する。デス−メチル代謝物およびアミド代謝物(Ｎ−メチル基に隣接するメチレンのカルボニルへの酸化)のみが、相当濃度で存在することが判明する。両代謝物の濃度は、ＩＶ投与後よりＳＣ投与後に低いことが判明する。結果を下記表３に示す。
結果は、サルへのＳＣ投与が、ＩＶ投与と比較して主要代謝物の有意に低い形成レベルをもたらすことを示す。

Claims (20)

  1. 遊離塩基、共結晶もしくは塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式Ｉの化合物)を含むまたは遊離塩基、共結晶もしくは塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２,２−ｄ２−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式IIの化合物)を含むまたは遊離塩基、共結晶もしくは塩形態の−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−１,１,２,２−ｄ４−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式IIIの化合物)を含む、経粘膜医薬製剤。
  2. 製剤が遊離形態の式Ｉの化合物または式IIの化合物または式IIIの化合物を含む、請求項１に記載の製剤。
  3. 製剤が塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物または式IIの化合物または式IIIの化合物を含む、請求項１に記載の製剤。
  4. 塩形態が、例えば、結晶塩形態の、トシル酸塩である、請求項３に記載の製剤。
  5. 製剤が０.０１〜１０mgの式Ｉの化合物(遊離塩基当量)を含むまたは式IIの化合物(遊離塩基当量)または式IIIの化合物(遊離塩基当量)を含む、請求項１〜４の何れかに記載の製剤。
  6. １以上の親水性水可溶性または水膨潤性ポリマーをさらに含む、請求項１〜５の何れかに記載の製剤。
  7. ポリマーが天然または修飾セルロースポリマー、エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリマー、アクリル酸モノマーを含むポリマー、天然または修飾ゴム(例えばキサンタンガム)、天然または修飾デンプン(例えば、アルファ化デンプン)またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の製剤。
  8. 可塑剤、界面活性剤、乾燥剤、香味剤、甘味剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤(例えば、ポリオール)、湿潤剤、抗酸化剤、緩衝剤(例えば、酸、塩基および／またはその塩)および濃化剤(例えば、ゲル化剤)からなる群から選択される１以上の添加物をさらに含む、請求項１〜７の何れかに記載の製剤。
  9. 製剤が速溶性錠剤またはウェーハ剤、例えば、舌下錠剤またはウェーハ剤である、請求項１〜８の何れかに記載の製剤。
  10. 製剤が経口スプレー剤、例えば、舌下スプレー剤または頬側スプレー剤である、請求項１〜８の何れかに記載の製剤。
  11. 製剤が速溶性フィルム剤、例えば、舌下フィルム剤または頬側フィルム剤である、請求項１〜８の何れかに記載の製剤。
  12. フィルム剤が均一または実質的に均一な厚さを有する、請求項１１に記載の製剤。
  13. 式Ｉの化合物またはIIまたはIIIが、フィルム剤全体に渡って均一にまたは実質的に均一に分散されている、請求項１１または１２に記載の製剤。
  14. 製剤が鼻腔内スプレー剤である、請求項１〜８の何れかに記載の製剤。
  15. 製剤が経口ゲル剤、例えば、速溶性舌下または頬側ゲル剤である、請求項１〜８の何れかに記載の製剤。
  16. 製剤が膣内製剤、例えば、膣内速溶性錠剤、ウェーハ剤またはゲル剤または膣内スプレー剤または膣内速溶性フィルム剤である、請求項１〜８の何れかに記載の製剤。
  17. 式Ｉの化合物または式IIの化合物または式IIIの化合物が微粒子(例えば、５０μm未満、３０μm未満、１０μm未満または５μm未満または１μm未満の平均直径を有する粒子)として製剤に取り込まれている、請求項１〜１６の何れかに記載の製剤。
  18. 式Ｉの化合物または式IIの化合物または式IIIの化合物がナノ粒子(例えば、１００nm未満または５０nm未満または１０nm未満の平均直径を有する粒子)として製剤に取り込まれている、請求項１〜１７の何れかに記載の製剤。
  19. 製剤が投与後３０秒以内に粘膜により吸収される(例えば、溶解する)、請求項１〜１８の何れかに記載の製剤。
  20. 遊離塩基、共結晶もしくは塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式Ｉの化合物)を含むまたは遊離塩基、共結晶もしくは塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２,２−ｄ２−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式IIの化合物)を含むまたは遊離塩基、共結晶もしくは塩形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−１,１,２,２−ｄ４−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３’,４’：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン(式IIIの化合物)を含む、皮下医薬製剤。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11053245B2 (en) 2012-04-14 2021-07-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods
EP3666271A1 (en) * 2013-12-03 2020-06-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Miscrospheres comprising a plga matrix for medical use
EP3125893B1 (en) 2014-04-04 2023-09-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated heterocycle fused gamma-carbolines as antagonists of 5-ht2a receptors
EP3407888B1 (en) 2016-01-26 2020-12-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyridopyrroloquinoxaline compounds, their compositions and uses
EP3888656A1 (en) 2016-03-25 2021-10-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated heterocyclic gamma-carboline compounds and their use in the treatment or prophylaxis of a central nervous system disorder
JP6997718B2 (ja) * 2016-03-28 2022-01-18 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規共結晶
EP4001281A1 (en) 2016-08-09 2022-05-25 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of lumateperone ditosylate salt and preparation thereof
MX2021013640A (es) 2017-03-24 2022-08-31 Intra Cellular Therapies Inc Composiciones novedosas y metodos.
JP7224333B2 (ja) 2017-07-26 2023-02-17 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
JP2020535231A (ja) 2017-09-26 2020-12-03 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規な塩および結晶
EP3843729A4 (en) * 2018-08-29 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
CA3108558A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
BR112021003655A2 (pt) * 2018-08-31 2021-05-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. métodos novos
WO2021119334A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compound
KR20230054417A (ko) * 2020-10-09 2023-04-24 슈징 바이오파마 컴퍼니 리미티드 헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 이의 제조 방법, 중간체 및 용도

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008156160A1 (ja) * 2007-06-21 2008-12-24 Fujimoto Co., Ltd. 経皮または経粘膜投与用組成物
JP2009507071A (ja) * 2005-09-07 2009-02-19 ビバース、インコーポレイテッド ビタミンｂ１２組成物
JP2016539144A (ja) * 2013-12-03 2016-12-15 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規方法

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2490813A (en) 1944-11-29 1949-12-13 Standard Oil Co Continuous process for making aryl amines
US3299078A (en) 1962-10-01 1967-01-17 Smith Kline French Lab Pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2, 1-hi] indoles and-[3, 2, 1-ij] quinolines
US3813392A (en) 1969-06-09 1974-05-28 J Sellstedt Pyrrolo(1,2,3-alpha epsilon)quinoxalin-2(3h)-ones and related compounds
US4183936A (en) 1972-06-19 1980-01-15 Endo Laboratories, Inc. Pyridopyrrolobenzheterocycles
US4238607A (en) 1972-06-19 1980-12-09 Endo Laboratories Inc. Pyridopyrrolo benzheterocycles
US3914421A (en) 1972-06-19 1975-10-21 Endo Lab Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression
US4115577A (en) 1972-06-19 1978-09-19 Endo Laboratories, Inc. Pyridopyrrolobenzheterocycles
US4001263A (en) 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
IE41352B1 (en) 1974-04-01 1979-12-19 Pfizer 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro- -carbolines
US4136145A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
US4219550A (en) 1978-11-09 1980-08-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4522944A (en) 1982-12-23 1985-06-11 Erba Farmitalia Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use
CH656884A5 (de) 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
EP0283474A1 (de) 1985-10-09 1988-09-28 Desitin Arzneimittel GmbH Verfahren zur herstellung einer darreichungs- und dosierungsform für arzneimittelwirkstoffe, reagentien oder andere wirkstoffe
ATE90683T1 (de) 1986-03-19 1993-07-15 Kumiai Chemical Industry Co 5h-1,3,4-thiazol(3,2-a>pyrimidin-5-on-derivate und diese enthaltende fungizide zubereitungen.
ATE91129T1 (de) 1986-04-07 1993-07-15 Kumiai Chemical Industry Co 5h-1,3,4-thiadiazolo(3,2-a>pyrimidin-5-onderivate und diese enthaltende gartenbau- und landwirtschaftliche fungizidmittel.
HU208484B (en) 1988-08-17 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5538739A (en) 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
DE4018247A1 (de) 1990-06-07 1991-12-12 Lohmann Therapie Syst Lts Herstellungsverfahren fuer schnellzerfallende folienfoermige darreichungsformen
IT1271352B (it) 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
ES2236700T3 (es) 1993-11-19 2005-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-benzazoles microencapsulados.
PL180465B1 (pl) 1994-03-02 2001-02-28 Akzo Nobel Nv Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol PL PL PL
KR20040068613A (ko) 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US5576460A (en) 1994-07-27 1996-11-19 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of arylamines
US5648542A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Arylamine processes
US5648539A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Low temperature arylamine processes
US5654482A (en) 1996-02-29 1997-08-05 Xerox Corporation Triarylamine processes
US5847166A (en) 1996-10-10 1998-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of aryl ethers
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US5723669A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
US5705697A (en) 1997-01-30 1998-01-06 Xerox Corporation Arylamine processes
US5723671A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US6323366B1 (en) 1997-07-29 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Arylamine synthesis
GB2328686B (en) 1997-08-25 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd Method for producing arylamine
US6884429B2 (en) 1997-09-05 2005-04-26 Isotechnika International Inc. Medical devices incorporating deuterated rapamycin for controlled delivery thereof
US6395939B1 (en) 1997-10-06 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Diaryl ether condensation reactions
JP4647780B2 (ja) 1998-02-26 2011-03-09 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンおよびオキシムの金属−触媒アリール化およびビニル化
US6235936B1 (en) 1998-02-26 2001-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates
US5902901A (en) 1998-05-07 1999-05-11 Xerox Corporation Arylamine processes
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6395916B1 (en) 1998-07-10 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
DK1097158T3 (da) 1998-07-10 2006-05-29 Massachusetts Inst Technology Ligander til metaller og metalkatalyserede metoder
US20010008942A1 (en) 1998-12-08 2001-07-19 Buchwald Stephen L. Synthesis of aryl ethers
US6440710B1 (en) 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
ATE260642T1 (de) 1998-12-17 2004-03-15 Alza Corp Umwandlung von flüssigkeitsgefüllten gelatinkapseln in systeme mit gesteuerter wirkstoffabgabe durch mehrfache beschichtungen
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
NO309305B1 (no) 1999-02-19 2001-01-15 Norsk Hydro As Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater
PE20010052A1 (es) 1999-04-23 2001-01-27 Upjohn Co Compuestos de azepinindol tetraciclico como agonistas o antagonistas del receptor de 5-ht
US6407092B1 (en) 1999-04-23 2002-06-18 Pharmacia & Upjohn Company Tetracyclic azepinoindole compounds
US6552017B1 (en) 1999-06-15 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US7071186B2 (en) 1999-06-15 2006-07-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US6713471B1 (en) 1999-06-15 2004-03-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
PT1104760E (pt) 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Compostos de sulfamoil-heteroarilpirazole como agentes analgesicos e anti-inflamatorios
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
JP2004509893A (ja) 2000-09-20 2004-04-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 置換型アゼピノ［４，５ｂ］インドリン誘導体
RU2003121304A (ru) 2000-12-20 2005-01-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Замещенные пиридоиндолы в качестве агонистов и антагонистов серотонина
US6849619B2 (en) 2000-12-20 2005-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
EP1390340B1 (en) 2001-04-24 2017-03-01 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
DE10123129A1 (de) 2001-05-02 2002-11-14 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2004534812A (ja) 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
JP2005526691A (ja) 2001-08-08 2005-09-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 治療剤１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
EP1314554A1 (fr) 2001-11-23 2003-05-28 Kba-Giori S.A. Dispositif de décollage d'éléments de sécurité
DE10162121A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PT1539115E (pt) 2002-07-29 2008-01-14 Alza Corp Métodos e formas de dosagem para libertação controlada de paliperidona
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
KR20050032107A (ko) 2002-08-02 2005-04-06 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 구리를 촉매로 한 탄소-헤테로원자 결합 및 탄소-탄소결합 형성방법
WO2004041281A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Oregon Health And Science University Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
TW200413273A (en) 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
US7109339B2 (en) 2002-12-19 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists
US7601740B2 (en) 2003-01-16 2009-10-13 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7462641B2 (en) 2003-07-21 2008-12-09 Smithkline Beecham Corporation (2S,4S)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-L-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof
AR045796A1 (es) 2003-09-26 2005-11-16 Solvay Pharm Bv Derivados de hexa y octahidro - pirido (1,2-a) pirazina con actividad antagonista de nk1. composiciones farmaceuticas.
JP2005259113A (ja) 2004-02-12 2005-09-22 Ricoh Co Ltd プロセス編集装置、プロセス管理装置、プロセス編集プログラム、プロセス管理プログラム、記録媒体、プロセス編集方法及びプロセス管理方法
CA2564018A1 (en) 2004-03-05 2005-10-13 Pharma C S.A. 8-phenoxy-.gamma. carboline derivatives
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
US7592454B2 (en) 2004-04-14 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
DE602005027714D1 (de) 2004-09-20 2011-06-09 Sinai School Medicine Verwendung von memantin (namenda) zur behandlung von autismus, zwangsverhalten und impulsivität
CA2581023A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Pfizer Products Inc. N-methyl hydroxyethylamine useful in treating cns conditions
US7614727B2 (en) 2004-09-30 2009-11-10 Fujifilm Corporation Liquid ejection head, manufacturing method thereof, and image forming apparatus
RU2007121768A (ru) 2004-12-15 2009-01-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Би- и трициклически замещенные фенилметаноны в качестве ингибиторов переносчика глицина 1 (glyt-1) для лечения болезни альцгеймера
JP5186219B2 (ja) 2005-01-25 2013-04-17 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド 置換アリールアミン化合物および５−ｈｔ６調節因子としてのその使用
JP2008528514A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 セルジーン・コーポレーション ４−アミノ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを使用する方法及び組成物
US20080194592A1 (en) 2005-08-23 2008-08-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic Compounds
CA2624179A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
CA2636007A1 (en) 2006-01-13 2007-07-26 Wyeth Sulfonyl substituted 1h-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
US7750168B2 (en) 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
KR101805914B1 (ko) 2007-03-12 2017-12-06 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 치환된 헤테로환 융합 감마-카르볼린 합성
WO2009017836A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Medivation Neurology, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy
US8486973B2 (en) 2007-08-02 2013-07-16 Insys Therapeutics, Inc. Sublingual fentanyl spray
WO2009023253A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
US20090209608A1 (en) 2007-08-29 2009-08-20 Protia, Llc Deuterium-enriched asenapine
US20090076159A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched eplivanserin
EP2262502A4 (en) 2008-02-05 2011-12-28 Clera Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR RELIEVING DEPRESSION OR ENHANCING COGNITIVE PROCESSES
MX2010008688A (es) 2008-02-07 2010-08-30 Schering Corp Anticuerpos anti-receptor de linfopoyetina estromal timica procesados por ingenieria.
KR20150140418A (ko) 2008-03-12 2015-12-15 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인 고체
CN102105059B (zh) 2008-05-27 2015-09-30 细胞内治疗公司 用于睡眠障碍和其他疾病的方法和组合物
US8309772B2 (en) 2008-07-31 2012-11-13 Celanese International Corporation Tunable catalyst gas phase hydrogenation of carboxylic acids
US20100159033A1 (en) 2008-09-29 2010-06-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzisoxazole modulators of d2 receptor, and/or 5-ht2a receptor
US8778893B2 (en) 2009-10-05 2014-07-15 Bristol-Myers Squibb Company (R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-ol metabolites
US8993572B2 (en) 2010-04-22 2015-03-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalines derivatives and [1,4]oxazino[2,3,4-hi]pyrido[4,3-b]indole derivatives
KR101890317B1 (ko) 2010-12-16 2018-08-22 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 설하 필름
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US20150004237A1 (en) 2012-01-09 2015-01-01 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Cellulose derivatives for inhibiting crystallization of poorly water-soluble drugs
US11053245B2 (en) 2012-04-14 2021-07-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods
JP2014074145A (ja) 2012-10-05 2014-04-24 Olympus Corp セルロースナノファイバーとその製造方法、複合樹脂組成物、成形体
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
PT2968320T (pt) 2013-03-15 2021-01-28 Intra Cellular Therapies Inc Compostos orgânicos
DK3043777T3 (da) 2013-09-10 2020-07-20 Fresh Cut Dev Llc Sublingual buprenorphinspray
US10350196B2 (en) 2013-09-30 2019-07-16 Zoetis Services Llc Long-acting spiro-isoxazoline formulations
EP3125893B1 (en) * 2014-04-04 2023-09-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated heterocycle fused gamma-carbolines as antagonists of 5-ht2a receptors
EP3125892A4 (en) * 2014-04-04 2017-12-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10179776B2 (en) 2014-06-09 2019-01-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
CA2987114A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Triastek, Inc. Method of 3d printing oral dosage forms having a drug in a compartment sealed by an erodibleplug
WO2017117514A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Tung Roger D Deuterated iti-007
EP3407888B1 (en) 2016-01-26 2020-12-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyridopyrroloquinoxaline compounds, their compositions and uses
EP3888656A1 (en) 2016-03-25 2021-10-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated heterocyclic gamma-carboline compounds and their use in the treatment or prophylaxis of a central nervous system disorder
WO2017165755A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2019513143A (ja) 2016-03-28 2019-05-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規塩類および結晶
EP4001281A1 (en) 2016-08-09 2022-05-25 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of lumateperone ditosylate salt and preparation thereof
JP7013454B2 (ja) 2016-10-12 2022-02-15 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド アモルファス固体分散体
WO2018106916A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated quinoxaline compounds
MX2021013640A (es) * 2017-03-24 2022-08-31 Intra Cellular Therapies Inc Composiciones novedosas y metodos.
JP2020513023A (ja) 2017-04-10 2020-04-30 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド ルマテペロンｐ−トシラートの非晶質形態および固体分散体
JP7224333B2 (ja) 2017-07-26 2023-02-17 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
CA3071119A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3717484A4 (en) 2017-11-27 2021-08-04 Egis Gyógyszergyár Zrt. PROCESS FOR THE PRODUCTION OF LUMATEPERON AND ITS SALT

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009507071A (ja) * 2005-09-07 2009-02-19 ビバース、インコーポレイテッド ビタミンｂ１２組成物
WO2008156160A1 (ja) * 2007-06-21 2008-12-24 Fujimoto Co., Ltd. 経皮または経粘膜投与用組成物
JP2016539144A (ja) * 2013-12-03 2016-12-15 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
新・ドラッグデリバリーシステム, JPN6021019866, 2000, pages 77 - 85, ISSN: 0004786584 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018175969A1 (en) 2018-09-27
AU2021286423A1 (en) 2022-01-20
CN110430879B (zh) 2023-04-21
RU2019133676A3 (ja) 2021-07-19
MX2021013640A (es) 2022-08-31
US11052083B2 (en) 2021-07-06
IL304026A (en) 2023-08-01
AU2021286423B2 (en) 2023-07-20
CN110430879A (zh) 2019-11-08
IL268970B2 (en) 2023-12-01
JP7132939B2 (ja) 2022-09-07
RU2019133676A (ru) 2021-04-26
US20200375988A1 (en) 2020-12-03
MX2019011329A (es) 2019-12-02
RU2767410C2 (ru) 2022-03-17
KR20190132671A (ko) 2019-11-28
US11806347B2 (en) 2023-11-07
MX2022010797A (es) 2022-09-27
US20180271862A1 (en) 2018-09-27
IL268970A (en) 2019-10-31
US10716786B2 (en) 2020-07-21
US20210361648A1 (en) 2021-11-25
EP3600325A1 (en) 2020-02-05
US20230301995A1 (en) 2023-09-28
EP3600325A4 (en) 2021-01-06
KR20220066988A (ko) 2022-05-24
JP2022084651A (ja) 2022-06-07
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