CN1684944A - 铜催化形成碳－杂原子和碳－碳键的方法 - Google Patents

铜催化形成碳－杂原子和碳－碳键的方法 Download PDF

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Abstract

本发明的一个方面涉及铜催化的碳－杂原子和碳－碳成键方法。在某些实施方案中，本发明涉及铜催化的在硫羟化合物的硫原子与芳基、杂芳基或乙烯基卤化物或磺酸酯的活化碳之间形成碳－硫键的方法。在其它实施方案中，本发明涉及铜(II)催化的在酰胺氮原子与芳基、杂芳基、或乙烯基卤化物或磺酸酯的活化碳之间形成碳－氮键的方法。在有些实施方案中，本发明涉及铜催化的在氰离子的碳原子与芳基、杂芳基、或乙烯基卤化物或磺酸酯的活化碳之间形成碳－碳键的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及铜催化转换芳基、杂芳基或乙烯基碘化物的方法。本发明的再一个实施方案涉及连续方法，它可以在单一反应器中进行，其中该方法的第一步包括由相应的芳基、杂芳基、或乙烯基氯化物或溴化物经铜催化形成芳基、杂芳基、或乙烯基碘；该方法的第二步包括将第一步中生成的芳基、杂芳基、或乙烯基碘化物经铜催化形成芳基、杂芳基、或乙烯基腈、酰胺或硫醚。

Description

铜催化形成碳-杂原子和碳-碳键的方法
政府资助
本发明由国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助完成(授权号RO1-GM58160)；因此，政府对本发明享有一定的权利。
发明背景
钯催化形成碳-杂原子键(例如碳-氮键)的方法目前广泛应用于药物、具有重要电学性质的材料、以及早期金属催化剂的配体的合成中。参见Stille，J.K.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，25：508-524(1986)；Miyaura，N.等，Chem.Rev.，95：2457-2483(1995)；Negishi，E.Acc.Chem.Res.，15：340-348(1982)。同样地，在芳基或乙烯基卤化物与碳亲核试剂之间通过钯催化偶联形成碳-碳键的方法也被广泛应用。但钯价格的不断增长降低了这些有效方法的吸引力。因此，需要可用于形成碳-杂原子和碳-碳键的通用有效催化方法，其中所基于的催化剂不含稀少、昂贵的过渡金属如钯。同样也需要可用于在芳基或乙烯基卤化物与碳亲核试剂之间形成碳-碳键的通用有效催化方法，其中所基于的催化剂不含稀少、昂贵的过渡金属如钯。特别是，1998年国际金属市场块状钯的售价大约是块状铜价格的五百倍。因此，单就催化剂成本而言，要是上述转化方法使用包含铜而非钯的催化剂能够实现，则这种转化方法的吸引力还要高几个数量级。
铜催化碳-硫键形成
芳硫醚是一类用于生物、材料和药物领域的重要化合物。Liu，G.；Link，J.T.；Per，Z.；Reilly，E.B.；Leitza，S.；Nguyen，B.；Marsh，K.C.；Okasinski，G.F.；von Geldern，T.W.；Ormes，M.；Fowler，K.；Gallatin，M.J.Med Chem.2000，43，4025-4040；Beard，R.L.；Colon，D.F.；Song，T.K.；Davies，P.J.A.；Kochhar，D.M.；Chandraratna，R.A.S.J.Med Chem.1996，39，3556-3563；Nagai，Y.；Irie，A.；Nakamura，H.；Hino，K.；Uno，H.；Nishimura，H.J.Med Chem.1982，25，1065-1070；Pinchart，A.；Dallaire，C.；Gingras，M.Tetrahedron Lett.1998，39，543-546；Hay，A.S.；Ding，Y.Macromolecules 1997，30，1849-1850；Hay，A.S.；Wang，Z.Y.；Tsuchida，E.；Yamamoto，K.；Oyaizu，K.；Suzuki，F.Macromolecules1995，28，409-415；Miki，H.；Nakahama，T.；Yokoyama，S.；Mashiko，S.US专利申请公开US20020072583A1；Wang，Y.；Chackalamannil，S.；Chang，W.；Greenlee，W.；Ruperto，V.；Duffy，R.A.；McQuade，R.；Lachowicz，J.E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，891-894；Bonnet，B.；Soullez，D.；Girault，S.；Maes，L.；Landry，V.；Davioud-Charvet，E.；Sergheraert，C.Bioorg.Med.Chem.2000，8，95-103；Sawyer，J.S.；Schmittling，E.A.；Palkowitz，J.A.；Smith III，W.J.J.Org.Chem.1998，63，6338-6343.构建芳基-硫键的传统过渡金属催化方法通常需要严格的反应条件；例如，使用Ni配合物偶联芳基卤化物与芳烃硫醇盐阴离子的方法需要高温(～200℃)和强碱(NaH)；并且，常常观测到副产物。Diederich，F.；Stang，P.J.Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，Wiley-VCH 1998；Hassan，J.；Sevignon，M.；Gozzi，C.；Schulz，E.；Lemaire，M.Chem.Rev.2002，102，1359-1470；Cristau，H.J.；Chabaud，B.；Chene，A.；Christol，H.Synthesis 1981，892-894；Takagi，K.Chem.Lett.1987，2221-2224.自从Migita报道钯催化形成二芳基硫醚以来，只有数篇使用钯配合物作为催化剂的报道，而且反应物范围窄小。Migta，T.；Shimizu，T.；Asami，Y.；Shiobara，J.-i.；Kato，Y.；Kosugi，M.Bull.Chem.Soc.Jpn.1980，53，1385-1389；Zheng，N.；Mc Williams，J.C.；Fleitz，F.J.；Armstrong III，J.D.；Volante，R.P.J.Org.Chem.1998，63，9606-9607；Harr，M.S.；Presley，A.L.；Thorarensen，A.Synlett.1999，1579-1581；Schopfer，U.；Schlapbach，A.Tetrahedron 2001，57，3069-3073；Li，G.Y.Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，1513-1516；Li，G.Y.J.Org.Chem.2002，67，3643-3650；Ciattini，P.G.：Morera，E.；O rtar，G.Tetrahedron Lett.1995，36，4133-4136；Ishiyama，T.；Mori，M.；Suzuki，A.；Miyaura，N.J.Organomet.Chem.1996，525，225-23；Wendeborn，S.；Berteina，S.；Brill，W.K.-D.；Mesmaeker，A.D.Synlett.1997，671-675.催化剂体系如Pd(OAc)2/Tol-BINAP或Pd2(dba)3/DPPF只容许芳基三氟甲磺酸酯或芳基碘与烷基硫醇偶联，不能与芳烃硫醇发生偶联。另外，它们常常需要强碱如NaOt-Bu，而这一点又不适合于碱敏感官能团。
另一种偶联方法，即铜催化的Ullmann-类型偶联，对于大型和/或工业规模的应用是有吸引力的。Lindley，J.Tetrahedron 1984，40，1433-1456.但这种适合于各种官能团的温和铜催化C-S键形成反应仍然是难以控制的。Palomo，C.；Oiarbide，M.；Lopez，R.；Gomez-Bengoa，E.Tetrahedron Lett.2000，41，1283-1286；Herradura，P.S.；Pendola，K.A.；Guy，R.K.Org.Lett.2000，2，2019-2012；Kalinin，A.V.；Bower，J.F.；Riebel，P.；Snieckus，V.J.Org.Chem.1999，64，2986-2987。
铜催化芳基卤化物的氰化反应
芳族腈因其从实验室小规模到工业目的的广泛应用而成为非常重要的物质。自从首次报道芳族卤化物的氰化反应之后，人们已经开发了多种方法用于合成芳族腈，包括在氰化物源存在下使用不同的金属。Pongratz，A.Monatsh.Chem.1927，48，585；Pongratz，A.Monatsh.Chem.1929，52，7；Ellis，G.P.，Rommney-Alexander T.M.Chem.Rev.1987，87，779。
最简便的氰化方法是在高温下(通常高于150℃)使芳基卤化物与氰化铜(I)进行化学计量反应。芳基碘化物、溴化物、氯化物或氟化物被氰化铜(I)转化成腈，其中碘化物最具反应性。芳基碘化物与氯化物之间的反应性差异足以容许碘化物在氯化物存在时优先进行氰化。Suzuki，H.；Hanafusa，T.Synthesis 1974，53。但遗憾是，由于反应过程中生成不同的铜种类而使得产物的分离十分困难。
作为铜催化方法的替代方法，已经报道了芳基卤化物和三氟甲磺酸酯与氰离子的钯催化置换反应。Sundermeier，M.；Zapf，A.；Beller，M.；Sans，J.Tetrahedron Lett.2001，42，6707；Hio ki，H.；Nakaoka，R.；Maruyama，A.；Kodama，M.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.12001，3265；Jiang，B.；Kan，Y.；Zhang A.Tetrahedron 2001，57，1581，Jin F.；Confalone，P.N.；Tetrahedron Lett.2000，41，3271；Maligres，P.E.；Waters M.S.；Fleitz，F.Askin，D.Tctrahedron Lett.1999，8193；Sakamoto，T.；Oshwa，K.J.Chem.Soc.Perkin Trans.11999，2323；Anderson，B.A.；Bell，E.C.；Ginah，F.O.；Harn，N.K.；Pagh，L.M.；Wepspiec，J.P.J.Org.Chem.1998，63，8224.在碱金属氰化物的影响下，镍配合物也可以催化芳族卤化物或杂芳族卤化物氰化生成相应的芳族氰化物。Duphar InternationaI Research B.V，用于芳族卤化物的氰化反应的镍催化剂，欧洲专利申请0613719A1，1994年7月9日；Occidental Chemical Corporation，利用以NiCl2或NiCl26H2O为原料就地生成的催化剂氰化卤代芳烃的方法，欧洲专利申请0384392A1；Sakakibara，Y.；Ido，Y.；Sasaki，K.Saki，M.；Uchino，M.Bull Chem.Soc.Jpn.1993，66，2776-78；H.Lundbeck A/S，镍催化卤代前体进行氰化反应制备Citalopram的方法，GB专利2354240A1，2001年3月21日；日本Teijin有限公司，作为Xa因子抑制剂的中间体的5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸的制备，JP专利2001335551A2，2001年12月4日；Cassar，L.；Foa，M.；Montanari，F.；Marinelli，G.P.J.Organomet.Chem.1979，173，335-9；Cassar，L.J.Organomet.Chem.1973，54，C57-C58。最近已报道了使用相转移催化剂或存在其它活化剂的替代方法。Yu-Qing，C.；Bao-Hua，C.；Ben-Gao，P.Synth.Commun.2001，31，2203；Tamon，O.；Jitsuo，K.；Toyooka，Y.Chem.Lett.1998，5，425；Aventis CropscienceGMBH，制备2-氰基吡啶的方法，WO 01/17970A1，2001年3月15日；Mitsui Chemical，Inc.Japan，生产取代芳族化合物的方法，WO01/81274A1，2001年11月1日。
铜催化的卤素交换反应
芳基和乙烯基卤化物在有机合成中广泛用于过渡金属催化方法(如Heck，Stille，Suzuki和Ullmann-型偶联反应)中碳-碳和碳-杂原子键的形成。在这些方法中，芳基碘的反应性通常要高于相应的芳基溴，同样也高于芳基氯，在芳基碘作用良好的情况下后两种情况常常失败。Goldfinger，M.B.；Crawford，K.B.；Swager，T.M. J.Am.Chem.Soc.1997，119，4578。另外发现125I放射性标记的芳基碘在药代动力学研究中具有重要用途。Mertens，J.；Vanryckeghem，W.；Bossuyt，A.J.Labelled Compd.Radiopharm.1985，22，89；Menge，W.M.P.B.；van derGoot，H.；Timmerman，H.J.Labelled Compd.Radiopharm.1992，31，781。
遗憾的是，官能化的芳基碘化物的制备比较困难。Merkushev，E.B.Synthesis 1988，923。例如，芳烃经由重氮盐进行的碘化反应(Sandmeyer反应)需要若干步骤。如果反应物包含亲电官能团或酸性质子(二者都与金属化物质不相容)，经由金属化芳烃进行的碘化可能是困难的。虽然对于富电子芳烃而言，直接碘化是容易的，但贫电子芳烃的碘化则需要使用高反应性的昂贵碘化试剂。Barluenga，J.；Gonzalez，J.M.；Garcia-Martin，M.A.；Campos，P.J.；Asensio，G.J.Org.Chem.1993，58，2058；Olah，G.A.；Wang，Q.；Sanford，G.；Surya Prakash，G.K.J.Org.Chem. 1993，58，3194；Chaikovsik，V.K.；Kharlova，T.S.；Filimonov，V.D.；Saryucheva，T.A.Synthesis，1999，748.然而，在某些情形下，尽管存在一些缺点，但镍-或铜-催化的卤素交换反应仍可用来由芳基溴化物或氯化物制备芳基碘。例如，镍催化的卤素交换反应通常会导致芳基卤发生部分转换，形成联芳基副产物，并且反应需要化学计量的镍催化剂。Takagi，K；Hayama，N.；Okamoto，T.Chem.Lett.1978，191；Takagi，K.；Hayama，N.；Inokawa，S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1980，53，3691；Tsou，T.T.；Kochi，J.K.J.Org.Chem.1980，45，1930；Meyer，G.；Rollin，Y.；Perichon，J.Tetrahedron Lett.1986，27，3497；Yang，S.H.；Li，C.S.；Cheng，C.H.J.Org.Chem.1978，52，691；Bozell，J.J.；Bogt，C.E.J.Am.Chem.Soc.1988，110，2655；Hooijdonk，M.C.J.M.；Peters，T.H.A.；Vasilevsky，S.F.；Brandsma，L.Synth.Commun.1994，24，1261；Milne，J.E.；Jarowicki，K.；Kiciensik，P.J.Synlett 2002，607.相应的铜催化方法惯常需要高温(＞150℃)，极性溶剂(DMF或HMPA)，以及大大过量的碘化铜(I)和碘化钾。Suzuki，H.；Kondo，A.；Inouye，M.；Ogawa，T.Synthesis 1985，121；Suzuki，H.；Kondo，A.；Ogawa，T.Chem.Lett.1985，411；Clark，J.H.；Jones，C.W.Chem.Commun.1987，1409；Suzuki H.；Aihara，M.；Yamamoto，H.；Takamoto，Y.；Ogawa，T.Synthesis 1988，236。
发明概述
本发明涉及铜催化的碳-杂原子和碳-碳成键方法。在某些实施方案中，本发明涉及铜催化的在硫羟化合物的硫原子与芳基、杂芳基或乙烯基卤化物或磺酸酯的活化碳之间形成碳-硫键的方法。在其它实施方案中，本发明涉及铜(II)催化的在酰胺氮原子与芳基、杂芳基、或乙烯基卤化物或磺酸酯的活化碳之间形成碳-氮键的方法。在有些实施方案中，本发明涉及铜催化的在氰离子的碳原子与芳基、杂芳基、或乙烯基卤化物或磺酸酯的活化碳之间形成碳-碳键的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及铜催化转化芳基、杂芳基或乙烯基氯化物或溴化物形成相应芳基、杂芳基或乙烯基碘化物的方法。本发明的再一个实施方案涉及连续方法，它可以在单一反应器中实施，其中该方法的第一步包括由相应的芳基、杂芳基、或乙烯基氯化物或溴化物经铜催化形成芳基、杂芳基、或乙烯基碘；该方法的第二步包括将第一步中形成的芳基、杂芳基、或乙烯基碘化物经铜催化形成芳基、杂芳基、或乙烯基腈、酰胺或硫醚。重要的是，由于所用催化剂包括的铜的成本低廉，因而本发明方法实施起来的成本也相对低廉。
附图简述
图1用表格表示使用芳基碘进行的铜催化苯硫酚芳基化反应的实例。
图2用表格表示使用芳基碘进行的铜催化苯硫酚和巯基吡啶的芳基化反应实例。
图3用表格表示使用芳基碘进行的铜催化烷基硫醇芳基化反应的实例。
图4用表格表示使用不同铜催化剂进行的苯硫酚与3，5-二甲基苯基碘的铜催化芳基化反应的实例。
图5用表格表示使用不同的碱进行的苯硫酚与3，5-二甲基苯基碘的铜催化芳基化反应的实例。
图6用表格表示使用芳基溴进行的铜催化苯硫酚芳基化反应的实例。
图7用表格表示分别由芳基溴和杂芳基溴进行的铜催化形成芳基碘和杂芳基碘的反应实例。
图8用表格表示使用不同的配体由3，5-二甲基苯基溴进行的铜催化形成3，5-二甲基苯基碘的反应实例。
图9用表格表示使用不同的溶剂进行的苯硫酚与3，5-二甲基苯基碘的铜催化芳基化反应的实例。
图10示出铜催化芳基溴转化成芳基碘的反应情况。
图11示出使用NaI或KI情形下5-溴-间二甲苯在作为溶剂的n-BuOH或DMF中转化成5-碘-间二甲苯的反应情况。
图12示出使用NaI或TBAI(四丁基碘化铵)情形下5-溴-间二甲苯转化成5-碘-间二甲苯的反应情况。
图13示出在组成可变的间二甲苯/二甘醇二甲醚溶剂混合物中进行的卤素交换反应情况。
图14示出在5-溴间二甲苯的铜催化氰化过程中的反应组成情况。
图15示出芳基溴的铜催化氰化反应情况。
图16示出杂芳基溴的铜催化氰化反应情况。
发明详述
本发明涉及铜催化的碳-杂原子和碳-碳成键方法。在某些实施方案中，本发明涉及铜催化的在硫羟化合物的硫原子与芳基、杂芳基或乙烯基卤化物或磺酸酯的活化碳之间形成碳-硫键的方法。在其它实施方案中，本发明涉及铜(II)催化的在酰胺氮原子与芳基、杂芳基、或乙烯基卤化物或磺酸酯的活化碳之间形成碳-氮键的方法。在某些实施方案中，本发明涉及铜催化的在氰离子的碳原子与芳基、杂芳基、或乙烯基卤化物或磺酸酯的活化碳之间形成碳-碳键的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及铜催化转化芳基、杂芳基或乙烯基氯化物或溴化物形成相应芳基、杂芳基或乙烯基碘化物的方法。本发明的再一个实施方案涉及连续方法，它可以在单一反应器中进行，其中该方法的第一步包括由相应的芳基、杂芳基、或乙烯基氯化物或溴化物经铜催化形成芳基、杂芳基、或乙烯基碘；该方法的第二步包括将第一步中形成的芳基、杂芳基、或乙烯基碘化物经铜催化形成芳基、杂芳基、或乙烯基腈、酰胺或硫醚。重要的是，由于所用催化剂包括的铜的成本低廉，因而本发明方法实施起来的成本也相对低廉。
引人注目的是，我们已经发现一种通用、有效且操作简便的铜催化C-S键形成反应。使用5-碘代-间二甲苯和苯硫酚作为反应条件初步优化的原型反应物。就所需二芳基硫醚产物的转化率和产率而言，与铜(II)源相比，铜(I)配合物一般得到较好的结果。人们发现，在该偶联反应中，K3PO4和K2CO3二者都是有效的碱。有机碱如DBU或Et3N则给出略低收率的二芳基硫醚。乙二醇是优良的添加剂。它大概是在反应中起助溶剂和配体的作用。其主要功能是在溶液中获得并保持Cu(I)物质。根据该推测，在没有任何附加配体的情况下使用DME、DMF或二噁烷作为溶剂会获得相当优良的结果。
这样，对于各种功能化的芳基碘化物与硫醇的偶联，在氩气氛围中于80℃应用包括在异丙醇(未经预干燥和脱气处理)中的5mol％CuI、2当量碳酸钾和2当量乙二醇的体系。芳族和脂族NH2基团，苯酚、羧酸、酮、酯、酰胺和醛官能团在这些反应条件下是耐受的。当使用杂环反应物如5-碘吲哚时未观测到有害作用。该方法也适用于邻位取代的反应物；例如，在80℃下具有空间位阻的2-异丙基苯硫酚可以与2-碘甲苯进行偶联，收率88％。当具有高空间位阻性的2-异丙基碘苯与2-异丙基苯硫酚在100℃进行偶联时得到91％的收率。芳基碘反应物的邻位存在的官能团是可耐受的，包括羟甲基基团和游离NH2基团。正如从图2中的结果所看到的那样，带有邻位羧甲基基团的苯硫酚可以以良好的收率发生偶联。另外，烷基硫酚也是有效的亲核体。如果在加入硫酚起始原料之前，先使用CuI(10mol％)、1，2-二氨基烷烃配体(例如20mol％N，N’-二甲基乙二胺)和碘化钠(2当量)将芳基溴化物转化为相应的芳基碘，则将这种芳基溴是可以用于硫醇的芳基化的。总之，我们已经开发了一种条件温和、不仅适用于芳基硫酚而且也适用于烷基硫醇的通用有效的铜催化芳基化方法，并且在所述条件下各种不同的官能团都是耐受的。
最近，具有CuN4配位方式的Cu(II)配合物由于可有效用作Cu(II)蛋白质的模型而引起了人们的极大关注。Karlin，K.D.；Zubieta，JJ.Copper Coordination Chemistry：Biochemical and InorganicPerspectives；Adenine Press：New York，1983.这些化合物中，作为芳基卤化物进行Cu-催化酰胺化反应用的可能的空气稳定预催化剂双(反式-1，2-环己烷二胺)溴化铜(II)配合物激发了我们的兴趣。Dhar，S.；Reddy，P.A.N.；Nethaji，M.；Mahadevan，S.；Saha，M.K.；Chakravarty，A.R.Inorg.Chem.2002，41，3469。
由于在芳基卤的铜催化酰胺化反应中观测到作为配体反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺比反式-1，2-环己烷二胺具有更高的活性，因而人们合成了双(反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺)溴化铜(II)配体。我们发现在通过预混合酰胺和预催化剂进行的酰胺化反应中，双(反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺)溴化铜(II)配体的活性要显著高于类似的Cu(I)配合物。例如，在使用2-吡咯烷酮进行的3，5-二甲基-1-碘代苯的酰胺化反应中(其中采用Cu(I)-反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺催化剂体系)，当反应开始之前先将催化剂与2-吡咯烷酮混合时观测到持续约400分钟的诱导期。与此相反，使用双(反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺)溴化铜(II)配体，在相同的反应条件下未观测到诱导期存在。
芳基卤化物的铜催化氰化法
我们已经发现了高产率制备芳基腈的方法，它没有已知方法的缺点。特别是，本发明的方法不需要使用昂贵的钯基催化剂，也不需要化学计算量的重金属铜或镍的氰化物，当以工业规模使用时这些氰化物难以回收并且会产生有毒的流出气(液)流。进一步地，本发明方法不需要使用大量极性溶剂(这些溶剂的使用也存在纯化问题)。该方法适用于各种不同的芳基溴化物；反应条件相当温和；并且产物的纯化也不需要繁复的后处理步骤。在某些实施方案中，本发明方法使用氰化钠或氢化钾作为氰化物源。
而且，我们的方法允许在碱金属的氰化物盐和催化量的作为卤素交换剂的碘化钾或碘化钠的存在下进行芳基溴转化成芳族氰化物的铜催化转换反应。利用氰化铜(I)，芳基碘化物、溴化物、氯化物和氟化物被转化成腈，但碘化物显示出更高的反应性。我们以一釜法的方式进行芳基溴化物转化为相应芳基碘的铜催化转换反应，以及其后的氰化物对碘的铜催化置换反应，得到芳族腈。在惰性氛围中，于110℃，在芳基溴以及作为溶剂的甲苯的存在下，使用催化量(10mol％)的碘化铜(I)作为铜源，N，N’-二甲基乙二胺作为配体，催化量(20mol％)的碘化钠或碘化钾，以及化学计量的氰化钠，使得我们能够以良好甚至优越的收率(60-98％)获得相应的芳族腈。由于反应条件温和，带有各种官能团的芳基溴化物也是该方法的合适反应物。令人惊奇的是，与相应的芳基碘的反应相比，芳基溴的氰化反应对铜预催化剂的敏感性要高得多。CuI进行的反应要显著好于CuBr或CuBN。该结果使得将芳基溴经铜催化转换为反应性更高的芳基碘，接着就地氰化所得芳基碘的设想变得合理化。按照该设想，向反应混合物中加入20mol％KI用于改善氰化反应的效率。因此，110℃的温度、在甲苯中的10mol％CuI、20mol％KI、1.0当量便宜的N，N-二甲基-1，2-乙二胺和1.2当量的NaCN被确定为芳基溴经由并行的卤素交换反应转化成芳族腈所使用的高效体系。
卤化物交换-氰化反应的成功在很大程度上取决于连锁反应步骤中两个步骤(卤素交换和氰化)的相对速率的匹配情况。这可以通过适当选择碘化物盐、氰化物盐和溶剂实现，从而确保溶液中碘化物和氰化物盐为最佳浓度。应用KI、NaCN和甲苯的组合，反应过程中存在约5-10％芳基碘(根据GC分析)，芳基碘的浓度只是在氰化反应将要结束时会降低(图14)。该结果表明，卤化物交换反应的速率与所生成的芳基碘进行的氰化反应的速率相差不大。如果使用能比较好地溶解氰化钠的极性溶剂如DMF或环丁砜代替甲苯，则观测到芳基溴的转化率很低(＜5％)。很显然，反应混合物中溶解的氰化物的高浓度能强烈抑制卤化物交换和芳基氰化这两种反应。之前在钯-和铜-催化的芳基氰化反应中已经观测到类似结果。参见House，H.O.；Fischer，W.F.，Jr.J.Org.Chem.1969，34，3626和Takagi，K.；Sasaki，K.；Sakakibara，Y.Bull.Chem.Soc.Jpn.1991，64，1118。
铜催化的卤化物交换-氰化反应能容许各种不同的官能团，包括强给电子取代基，各种可能的C-H酸性基团，以及游离的N-H和O-H基团。尽管邻位取代的芳基溴的氰化反应很慢，但在略高的反应温度(130℃)下仍能获得高产率的芳族腈。另外，各种杂芳基溴化物也是非常好的氰化底物。甚至包含N-H基团的杂环底物也非常适用，并且不会损害N-芳基化反应，这大概是由于氰化物亲核试剂对铜(I)催化剂具有高亲合性之缘故。
铜催化的卤素交换反应
我们已经发现，胺配体，尤其是1，2-二氨基烷烃，能极大地促进芳基碘的铜催化卤素交换反应。尽管各种其它胺如乙二胺、1，2-环己烷二胺和1，3-二氨基丙烷都是有效的，但N，N’-二甲基-1，2-二氨基烷烃却是最有效的配体。在110℃由5mol％CuI、10mol％外消旋反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺、和2当量NaI在1，4-二噁烷中得到的体系能够以90-100％的收率完成芳基溴向芳基碘的转化。参见举例部分。芳基溴中允许存在各种不同的官能团，包括脂族酯、腈和游离的N-H基团。另外，在一个实施例中也允许存在羧酸基，但前提是反应混合物中要包含六甲基二硅氮烷，以便将羧酸转化为更易溶解的TMS酯，后者在反应的后处理过程中很容易裂解。卤素交换反应对芳基溴的空间位阻很敏感。例如，1-碘-2-环己基苯的形成需要在130℃进行40小时。各种杂芳基溴化物(例如5-溴吲哚、3-溴喹啉)和乙烯基溴也同样是优良的底物。对于乙烯基溴来讲，低至70℃的反应温度就足以。未活化的芳基氯可以转化为相应的芳基碘，不过需要较高的反应温度(130℃)。也可以使用除NaI之外的碘化物源(例如KI)以及包括非极性溶剂如甲苯到极性非质子溶剂(环丁砜)，甚至质子溶剂(叔戊醇)在内的各种溶剂。有意思的是，卤化物交换反应最好在碘化物源仅能部分溶解的溶剂中进行。总之，我们已经发现了一种用于芳基、杂芳基和乙烯基卤化物进行铜催化卤素交换反应的改进方法，与早先报道的方法相比，该方法使用非常低的催化剂填充量，(5mol％，而不是数当量)和较低的反应温度(典型地为110℃，而不是＞150℃)。
芳基卤化物的铜催化卤素交换反应是一种平衡反应，其中平衡位置受卤化物盐的溶解度差别影响，这类似于Finkelstin反应(烷基卤化物的卤素交换反应)。例如，在5-溴-间二甲苯转化为5-碘-间二甲苯的铜催化卤素交换反应中，与过去推荐的在DMF中使用NaI或KI的情形相比，在二噁烷或正丁醇中使用NaI能提供更高的平衡转化率(99.5％)(图11)。参见Goldfinger，M.B.；Crawford，K.B.；Swager，T.M.J.Am.Chem.Soc.1997，119，4578。卤素交换反应的速率显示其与溶液中卤化物的总浓度有重大相关性。例如，NaI/DMF是图11中一开始形成均匀溶液的唯一组合，但它同样也提供了最低速率。这一点由图12进一步说明，其中完全溶解的四丁基卤化铵与产生异相反应混合物的卤化钠相比提供了较低的卤素交换速率(两种情况都如此)。我们推测是溶液中高浓度的卤化物盐通过形成低反应性的卤代铜酸盐配合物而抑制了需要的卤素交换反应。参见Liedholm，B.；Nilsson，M，Acta ChemScand.A 1984，38，555。然而，由于卤素交换反应在仅能溶解少量碘化物盐的非极性溶剂如甲苯和二甲苯中是粘滞的，这样似乎存在一个最佳的卤化物浓度范围。在这些情形下，加溶添加剂如二甘醇二甲醚可能是非常有利的(图13)、尽管纯粹的间二甲苯或二甘醇二甲醚都不太适合用作溶剂，但使用在间二甲苯中含5-60％二甘醇二甲醚的混合物能给出优良结果。因此，当前方法的成功取决于多种因素的组合；最重要的是，取决于适当选择的配体、溶剂和卤化物盐。
定义
为方便起见，将说明书、实施例以及附加权利要求中使用的某些术语集中在这里加以说明。
术语“亲核试剂”是本领域公知的，并且在本文中是指具有一对活泼电子的化学实体。亲核试剂的实例包括不带电荷的化合物如水、胺、硫醇和醇，和带电荷的实体，如醇盐、硫醇盐、负碳离子，以及各种有机和无机阴离子。代表性的阴离子型亲核试剂包括简单阴离子如氢氧化物、叠氮化物、氰化物、硫氰化物、乙酸盐、甲酸盐或氯甲酸盐，以及亚硫酸氢盐的阴离子。有机金属试剂如有机铜、有机锌、有机锂、格利雅试剂、烯醇盐、乙炔化物等在适当反应条件下也是适当的亲核试剂。当需要还原底物时，氢化物也是合适的亲核试剂。
术语“亲电试剂”是本领域公知的，并且是指可接受来自上述亲核试剂的一对电子的化学实体。在本发明方法中有用的亲电试剂包括环状化合物如环氧化物、环乙亚胺、环硫化物、环状硫酸酯、碳酸酯、内酯、内酰胺等。非环状的亲电试剂包括硫酸酯、磺酸酯(如甲苯磺酸酯)、氯化物、溴化物、碘化物等。
本文使用的术语“亲电原子”、“亲电中心”和“活性中心”是指被亲核试剂进攻的并且与之形成新键的底物的原子。在大多数(但非全部)情况下，这也是离去基团所离开的原子。
术语“吸电子基团”是本领域公知的，并且在本文中是指将电子吸引到其自身上的能力大于相同位置氢的能力的官能团。示范性的吸电子基团包括硝基、酮、醛、磺酰基、三氟甲基、-CN、氯化物等。本文所用术语“给电子基团”是指将电子吸引到其自身上的能力小于相同位置氢的能力的官能团。。给电子基团例如包括氨基、甲氧基等。
术语“极性溶剂”是指介电常数(ε)大于或等于约20的溶剂。例如，水、甲醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈都是极性溶剂。
术语“路易斯碱”是本领域公知的，是指在某些反应条件下能给出电子对的化学实体。路易斯碱实体的实例包括不带电荷的化合物如醇、硫醇、烯烃和胺，以及带电荷实体如醇盐、硫醇盐、负碳离子及各种其它有机阴离子。
术语“布朗斯台德碱”是本领域公知的，是指不带电荷和带电荷的原子或分子，例如氧化物、胺、醇盐、或碳酸盐，这种碱是质子接受体。
术语“路易斯酸”是本领域公知的，是指能接受路易斯碱的电子对的化学实体。
术语“内消旋化合物”是本领域公知的，是指具有至少两个手性中心但因存在内部对称面或对称点而呈非手性的化合物。
术语“手性”是指具有与其镜像体不能重叠之性质的分子，而术语“非手性”是指与其镜像体能重叠的分子。“前手性分子”是指具有在特定方法中转化成手性分子的可能性的非手性分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成、但它们的原子或基团在空间的排列方式却不同的化合物。具体讲，术语“对映体”是指彼此为不能重叠镜像的化合物的两个立体异构体。另一方面，术语“非对映体”是指包含两个或更多个非对称中心并且彼此不成镜像关系的一对立体异构体之间的关系。
此外，“立体选择性方法”是指相对于反应产物的其它可能立体异构体优先产生一种特定立体异构体的方法。“对映选择性方法”是指有利于产生反应产物的两种可能对映体之一的方法。与无手性催化剂存在时进行的相同反应得到的立体异构体的收率相比，当本发明方法中产物的特定立体异构体的收率高出统计学显著量时，则认为本发明所述方法能产生“立体选择性富集”产物(例如对映选择性富集或非对映选择性富集)。例如，由所述手性催化剂之一催化的对映选择性反应产生的特定对映体的e.e.将大于无手性催化剂之反应的e.e.。
术语“位置异构体”是指具有相同的分子式但原子的连接关系却不同的化合物。因此，“区域选择性方法”是相对于其它位置异构体有利于产生特定位置异构体的方法，例如反应产生在统计学上显著占优势的某种位置异构体。
术语“反应产物”是指由亲核试剂与底物反应产生的化合物。一般来讲，本文使用的术语“反应产物”是指稳定、能分离的化合物，不包括不稳定的中间体或过渡态。
术语“底物”是指这种化合物，按照本发明它能与亲核试剂，或与扩环试剂反应，产生至少一种具有立体生成中心的产物。
术语“催化量”是本领域公知的，并且是指相对于反应物的亚化学计量。
如下文的更充分说明，本发明所期待的反应包括对映选择性、非对映选择性和/或区域选择性的反应。对映选择性反应是将非对映反应物转化为一种对映体占优势的手性产物的反应。对映选择性一般用下文定义的“对映体过量”(ee)量化：
        ％对映体过量A(ee)＝(％对映体A)-(％对映体B)
其中A和B为所生成的对映体。与对映体选择性结合使用的其它术语包括“光学纯度”或“光学活性”。对映选择性反应产生e.e.大于0的产物。优选的对映选择性反应产生的产物具有大于20％的e.e.，较优选大于50％，更优选大于70％，最优选大于80％。
非对映体选择性反应将手性反应物(它可以是外消旋或对映体纯的)转化成一种非对映体占优势的产物。如果手性反应物是外消旋的，在手性非外消旋试剂或催化剂的存在下，一种反应物对映体可能比另一种对映体反应缓慢。这类反应称为动力学拆分法，其中反应物的两个对映体通过不同的反应速率拆分产生对映体富集产物和对映体富集的未底物。动力学拆分常常利用充足量的只与一种反应物对映体反应的试剂来完成(即每摩尔外消旋底物使用半摩尔试剂)。已用于动力学拆分外消旋反应物的催化反应例如包括Sharpless环氧化反应和Noyori氢化反应。
区域选择性反应是优先在一个反应中心而不是在另一个不全同的反应中心发生的反应。例如，不对称的取代环氧化物底物的区域选择性反应就是优选在两个环氧化物环碳之一上进行的反应。
对于手性催化剂而言，术语“非外消旋的”是指具有大于50％给定对映体(更优选至少75％)的催化剂制品。“基本上非外消旋的”是指具有大于90％ee，更优选大约95％ee给定对映体的催化剂制品。
术语“烷基”是指饱和的脂族基团，包括直链烷基、直链烷基、环烷基(脂环基)，烷基取代的环烷基，以及环烷基取代的烷基。在优选实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少碳原子(例如直链为C1-C30，支链为C3-C30)，更优选含20个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中具有4-10个碳原子，更具有其环骨架具有5、6或7个碳原子。
除碳原子数另有说明外，本文所用的“低级烷基”是指其骨架结构中具有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的上述烷基。同样，“低级链烯基”和“低级炔基”具有类似的链长度。
术语“链烯基”和“炔基”是指长度和可能的取代情形都与上述烷基类似的不饱和脂族基，但其中却分别包含至少一个碳-碳双键或三键。
术语“有机金属”是指含有与碳原子直接键连的金属原子(如汞、锌、没或锂)或非金属原子(如硅或锡)的化合物，如甲基溴化镁，苯基锂和苯基-三甲基-锡。
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，并且是指未取代的和取代的胺，例如可以由下述通式表示的部分：
Figure A0382328600251
或
其中R9，R10和R’10各自独立地代表价键规则允许的基团。
缩写“DBU”是指1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，其结构如下：
术语“酰氨基”是本领域公知的，并且是指可由下述通式表示的部分：
其中R9如上定义，R’11代表氢，烷基，链烯基或-(CH2)m-R8，其中m和R8如上定义。
术语“氨基甲酰基(amido)”作为氨基取代的羰基是本领域公知的，包括可由下述通式表示的部分：
Figure A0382328600255
其中R9，R10如上定义。酰胺的优选方案不包括不稳定的酰亚胺。
术语“烷硫基”是指具有与其连接的硫基的上述烷基。在优选实施方案中，“烷硫基”部分用-S-烷基、-S-链烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R8之一表示，其中m和R8如上定义。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
术语“羰基”是本领域公知的，包括可由下述通式表示的部分：
Figure A0382328600261
或
其中X为价键或代表氧或硫，并且R11代表氢，烷基，链烯基，-(CH2)m-R8或其可药用盐，R’11代表氢，烷基，链烯基或-(CH2)m-R8，其中m和R8如上定义。当X为氧和R11或R’11不为氢时，上述结构式代表“酯”。当X为氧，且R11如上定义时，所述部分在本文中称为羧基，特别是当R11为氢时，所述结构式代表“羧酸”。当X为氧，R’11为氢时，所述结构式代表“甲酸酯”。一般来讲，在上述结构式中的氧原子被硫置换的情况下，所述结构式代表“硫代羰基”。当X为硫且R11或R’11不为氢时，上述结构式代表“硫酯”。当X为硫和R11为氢时，所述结构式代表“硫代羧酸”。当X为硫和R’11为氢时，所述结构式代表“硫代甲酸酯”。另一方面，当X为价键，R11不为氢时，上述结构式代表“酮”基。当X为价键而R11为氢时，上述结构式代表“醛”基。
本文使用的术语“烷氧基”是指与氧基连接的上述烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的取代基是烷氧基或与烷氧基类似，例如可以用-O-烷基、-O-链烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R8之一表示的基团，其中m和R8如上所述。
术语“磺酸酯”是本领域公知的，包括下述通式表示的部分：
Figure A0382328600263
其中R41为电子对，氢，烷基，环烷基，或芳基。
术语trifyl、tosyl、mesyl和nonaflyl是本领域公知的，并且分别指三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基。术语triflate，tosylate，mesylate，和nonaflate是本领域公知的，并且分别指三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯官能团和包含所述基团的分子。
缩写Me，Ft，Ph，Tf，Nf，Ts，Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。本领域普通的有机化学工作者使用的更广泛的缩写目录登载在Journal of OrganicChemistry每卷的第一期上；该目录通常列在标题为 Standard List of Abbreviations的表中。所述目录包含的缩写，以及本领域普通化学工作者使用的所有缩写都在此引作参考。
术语“磺酰氨基”是本领域公知的，包括下述通式表示的基团：
Figure A0382328600271
术语“氨磺酰基”是本领域公知的，包括下述通式表示的基团：
本文使用的术语“磺酰基”是指可由下述通式表示的基团：
其中R44选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基。
本文使用的术语“亚砜基(sulfoxido)”是指可由下述通式表示的基团：
Figure A0382328600274
其中R44选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳烷基，或芳基。
本文使用的术语“硫酸酯”是指连接在两个羟基或烷氧基上的上述磺酰基。因此，在优选方案中，硫酸酯具有下述结构：
其中R40和R41各自独立，或不存在，或为氢，烷基或芳基。而且，R40和R41与磺酰基和它们所连接的氧原子一起形成5-10元的环结构。
对于链烯基和炔基可进行类似的取代以产生例如链烯基胺、炔基胺、链烯基酰胺、炔基酰胺、链烯基亚胺、炔基亚胺、硫代链烯基、硫代炔基、羰基取代的链烯基或炔基，链烯氧基、炔氧基、金属链烯基和金属炔基。
本文所用术语“芳基”包括可含有0-4个杂原子的4-，5-，6-和7-元单环芳基，例如，苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，三唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶等。环结构中包含杂原子的这些芳基也称为“芳基杂环”。所述芳环可在一个或多个环位置上被如上所述的取代基取代，这些取代基例如卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、巯基、胺、亚胺、氨甲酰基(amide)、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒醚、酮、醛、酯、或-(CH2)m-R7、-CF3、-CN等。
术语“杂环”或“杂环基”是指4-10元环结构，更优选5-7元环，这些环结构包括1-4个杂原子。杂环基包括吡咯烷，氧戊环(oxolane)、硫戊环(thiolane)、咪唑、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉。所述杂环可在一个或多个位置被如上所述的取代基取代，这些取代基如卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、巯基、胺、亚胺、氨甲酰基(amide)、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒醚、酮、醛、酯、或-(CH2)m-R7、-CF3、-CN等。
术语“多环”或“多环基”是指两个或更多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环)，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共有，例如所述环为“稠合环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥”环。多环的每个环可被如上所述的取代基取代，这些取代基如卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、巯基、胺、亚胺、氨甲酰基(amide)、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒醚、酮、醛、酯、或-(CH2)m-R7、-CF3、-CN等。
本文使用的术语“杂原子”是指非碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫、磷和硒。
对本发明而言，化学元素按照Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87，内封面所附元素周期表(CAS版本)确认。
术语“邻、间和对”分别适用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称1，2-二甲基苯和邻-二甲基苯是同义的。
术语“trifyl、tosyl、mesyl和nonaflyl”是本领域公知的，并且分别指三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基。术语“triflate，tosylate，mesylate，和nonaflate”是本领域公知的，并且分别指三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯官能团和包含所述基团的分子。
缩写Me，Et，Ph，Tf，Nf，Ts，和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。本领域普通的有机化学工作者使用的更广泛的缩写目录登载在Journal of OrganicChemistry每卷的第一期上；该目录通常列在标题为 Stnadard List of Abbreviations的表中。所述目录包含的缩写，以及本领域普通化学工作者使用的所有缩写都在此引作参考。
本文所用措辞“保护基”是指用于保护潜在的反应性官能团避免发生不需要的化学转化的临时取代基。这类保护基的实例包括羧酸的酯，醇的甲硅烷基醚，以及醛和酮的相应缩醛和缩酮。保护基化学领域已有综述性介绍(Greene，T.w.；Wuts，P.G.M.Protective Groups inorganic Synthesis，第2版；Wiley：New York，1991)。
本文使用的术语“取代的”被认为包括有机化合物的所有可允许取代基。广义上讲，可允许取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和直链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。说明性的取代基包括例如上文所述的那些。对于适当的有机化合物，可允许取代基可以是一个或多个，并且可以相同或不同。对本发明而言，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的有机化合物的任何可允许取代基。对本发明并不受这些有机化合物的可允许取代基的任何限制。
本发明的方法
在某些实施方案中，本发明的方法用图式1说明：
                      方案1
其中
X代表I，Br，Cl，烷基磺酸酯，或芳基磺酸酯；
Z代表任选取代的芳基、杂芳基、或链烯基；
催化剂包括铜原子或离子；
碱代表布朗斯台德碱；和
R代表任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基烷基、或炔基烷基。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表I。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表Br。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中Z代表任选取代的芳基。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中Z代表任选取代的苯基。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中的碱为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、烷醇盐(alkoxide)、芳族醇盐、胺、金属氨化物、氟化物、或胍。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中的碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、或碳酸钠。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表I；和Z代表任选取代的芳基。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表I；和Z代表任选取代的苯基。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表I；Z代表任选取代的芳基；和碱为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、烷醇盐、芳族醇盐、胺、金属氨化物、氟化物、或胍。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表I；Z代表任选取代的苯基；和碱为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、烷醇盐、芳族醇盐、胺、金属氨化物、氟化物、或胍。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表I；Z代表任选取代的芳基；和碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、或碳酸钠。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表I；Z代表任选取代的苯基；和碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、或碳酸钠。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表Br；和Z代表任选取代的芳基。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表Br；和Z代表任选取代的苯基。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表Br；Z代表任选取代的芳基；和碱为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、烷醇盐、芳族醇盐、胺、金属氨化物、氟化物、或胍。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表Br；Z代表任选取代的苯基；和碱为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、烷醇盐、芳族醇盐、胺、金属氨化物、氟化物、或胍。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表Br；Z代表任选取代的芳基；和碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、或碳酸钠。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中X代表Br；Z代表任选取代的苯基；和碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、或碳酸钠。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的10mol％。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的5mol％。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中该方法在低于约150℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中该方法在低于约100℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中该方法在低于约90℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式1和附带的定义说明，其中该方法在低于约85℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2说明：
                         方案2
其中
M代表碱金属阳离子，碱土金属阳离子，过渡金属阳离子，镧系金属阳离子，锕系金属阳离子，铵离子，或磷翁离子；
X代表I，Br或Cl；
Y代表I，Br，或Cl；
Z代表任选取代的芳基、杂芳基或链烯基；和
催化剂包括铜原子或离子，和配体。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中X代表Br。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中Y代表I。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是任选取代的二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且X代表Br。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且Y代表I。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；Y代表I；并且催化剂所包括的配体是任选取代的二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；Y代表I；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；Y代表I；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；Y代表I；并且催化剂所包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；Y代表I；并且催化剂所包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的10mol％。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的5mol％。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中该方法在低于约150℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中该方法在低于约140℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中该方法在低于约125℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式2和附带的定义说明，其中该方法在低于约115℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3说明。
                         方案3
其中
M代表碱金属阳离子，碱土金属阳离子，过渡金属阳离子，镧系金属阳离子，锕系金属阳离子，铵离子，或磷翁离子；
Z代表任选取代的芳基、杂芳基或链烯基；并且
催化剂包括铜原子或离子，和配体。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是任选取代的二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且催化剂所包括的配体是任选取代的二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且催化剂所包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且催化剂所包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-I的15mol％。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-I的10mol％。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-I的5mol％。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中该方法在低于约150℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中该方法在低于约140℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中该方法在低于约125℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式3和附带的定义说明，其中该方法在低于约115℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4说明。
                         方案4
其中
M每次出现时各自独立地代表碱金属阳离子，碱土金属阳离子，过渡金属阳离子，镧系金属阳离子，锕系金属阳离子，铵离子，或磷翁离子；
X代表Br或Cl；
Z代表任选取代的芳基、杂芳基或链烯基；并且
催化剂包括铜原子或离子，和配体。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中X代表Br。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是任选取代的二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中所述催化剂包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且X代表Br。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且催化剂所包括的配体是任选取代的二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且催化剂所包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且催化剂所包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的15mol％。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的10mol％。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的5mol％。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中该方法在低于约150℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中该方法在低于约140℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中该方法在低于约125℃的温度下进行。
在某些实施方案中，本发明的方法由图式4和附带的定义说明，其中该方法在低于约115℃的温度下进行。
本发明的催化剂
本发明方法中使用的催化剂包括铜原子或离子。这种催化剂的铜原子或离子可来源于任何市售铜盐如铜(I)或铜(II)盐。在某些实施方案中，铜原子或离子以铜(I)氧化物的形式提供。
在某些实施方案中，例如，在芳基、杂芳基或乙烯基氯化物或溴化物转化为相应的碘化物的反应中使用的催化剂，这类催化剂还包含配体。催化剂的配体包括路易斯碱性原子，例如选自氮、氧、硫、磷和砷的原子，从而使得路易斯碱性原子能够与上述铜原子或离子相互作用。催化剂的配体可以是螯合配体，即包含两个具有一定空间关系的路易斯碱性原子，例如选自氮、氧、磷和砷的原子的配体，从而使得这两个路易斯碱性原子能够同时与上述铜原子或离子相互作用。例如，螯合配体可以是二胺，氨基醇，或双-膦。在某些实施方案中，螯合配体是1，2-二胺，或1，3-二胺。在某些实施方案中，螯合配体是1，2-二氨基环己烷，1，10-菲咯啉，2-羟基乙胺，或1，2-二氨基乙烷。在某些实施方案中，螯合配体是1，2-二氨基环己烷，N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷，N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷，1，10-菲咯啉，乙醇胺，1，2-二氨基乙烷，或N，N’-二甲基-1，2-二氨基乙烷。在某些实施方案中，螯合配体是顺式-1，2-二氨基环己烷，反式-1，2-二氨基环己烷，或顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物。另外，关于不对称螯合配体，所述配体可以以单一对映体、立体异构体的混合物、或外消旋混合物的形式提供。在某些实施方案中，所述配体用作本发明方法的溶剂。例如，在其中所述催化剂包括的配体是胺并且这种胺在实施本发明方法的条件下为液体的实施方案中，该方法可以使用所述胺作为溶剂来进行。
本发明方法用的催化剂中的铜原子或离子以及配体可以分别或同时加入到反应混合物，或者它们可以预形成的催化剂配合物形式加入。虽然本发明的方法不需要形成铜螯合配体配合物，但这些配合物很可能存在。而且，配体的特性影响本发明方法的各种性质。
在某些实施方案中，本发明方法用的催化剂通过共价键连接在固体载体如聚合物珠或树脂上。例如，本发明催化剂的配体可以通过共价键连接在固体载体如Wang树脂上。另外，本发明方法的一种或多种底物可以通过共价键连接在固体载体例如聚合物珠或树脂上。例如，本发明方法的Z-X底物可以通过共价键连接在固体载体如Wang树脂上。另一方面，本发明方法的亲核底物，即能有效置换Z-X中X的底物，可通过共价键连接在固体载体如Wang树脂上。进一步地，在某些实施方案中，一种或多种底物或催化剂或任何它们都是在半透膜例如透析袋中分离。
适宜的碱
本发明方法可以使用不同种类的布朗斯台德碱。一般来讲，任何布朗斯台德碱都可用于本发明方法中。例如，适宜的碱包括K3PO4，K2CO3，Na2CO3，Tl2CO3，Cs2CO3，K(OtBu)，Li(OtBu)，Na(OtBu)，K(OPh)，和Na(OPh)，或其混合物。适宜的布朗斯台德碱还包括胺，例如三乙胺和DBU。在某些实施方案中，所用的布朗斯台德碱选自磷酸盐、碳酸盐、和醇盐。在某些实施方案中，这种碱选自磷酸钾、碳酸钾、和碳酸铯。
本发明方法中一般不需要所用大大过量的碱。在某些实施方案中，相对于亲核反应物，使用不超过四当量的碱。在其它实施方案中，相对于亲核反应物，使用不超过两当量的碱。进一步地，在使用相应的亲核反应物的阴离子代替其共轭碱的反应中，可能不需要另外的碱。
亲核试剂
可用于本发明方法中的亲核试剂可以由专业技术人员根据数条标准选择。一般来讲，适宜的亲核试剂具有一种或多种下述性质：1)能够在需要的亲电部位与底物反应；2)通过与底物反应产生有用的产物；3)在需要的亲电部位之外的官能团上不与底物反应；4)与底物进行的反应至少部分是通过手性催化剂所催化的机制进行的；5)在与底物进行希望的反应之后基本上不会进一步发生不希望的反应。和6)基本上不会与催化剂反应或降解催化剂。应当理解，尽管可能发生不良副反应(如催化剂降解)，但通过选择反应物与条件，可以使这些反应的速率减慢(与需要反应的速率相比)。
对于给定的转化，优选亲核试剂的确定必需通过常规实验完成。例如，含硫的亲核试剂，如硫醇、硫醇阴离子、或硫脲，可用于形成碳-硫碱。同样地，碳亲核试剂，如氰离子，用于形成碳-碳键。进一步地，卤离子可用于形成碳-卤键。其它适宜的亲核试剂对有机化学领域的普通技术人员而言是显而易见的。在反应混合物中以阴离子形式引入的亲核试剂可包括常规抗衡离子，例如碱金属阳离子、碱土金属阳离子、或铵离子。在某些实施方案中，亲核体可以是底物的一部分，结果产生分子内的成键反应。
芳基、杂芳基或乙烯基的卤化物或磺酸酯
本发明方法可用于在芳基卤化物或磺酸酯、杂芳基卤化物或磺酸酯、或乙烯基卤化物或磺酸酯中带有卤素或带有磺酸酯的碳原子与第二个分子或离子的亲核原子之间形成键。当然，如上所述，芳基卤化物、杂芳基卤化物、或乙烯基卤化物中带卤素的碳，或芳基磺酸酯、杂芳基磺酸酯、或乙烯基磺酸酯中带磺酸酯的碳，以及第二个分子或离子的亲核原子可以是单分子部分，结果进行分子内的成键。
在某些实施方案中，使用芳基卤化物或磺酸酯，其中其芳基部分是芳烃(单环或多环)基团，如苯、萘、蒽和菲。在某些实施方案中，芳基卤化物选自任选取代的苯基卤化物。
在某些实施方案中，使用杂芳基卤化物或磺酸酯，其中其杂芳基部分是杂芳族化合物(单环或多环)的基团，这些芳族化合物如吡咯、噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、占吨、phenoxathiin、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹唑嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔呤、菲啶、吖啶、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂戊环、噻戊环、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉。
适宜的芳族化合物通常具有式ZpArX，其中Ar是芳基或杂芳基；X为磺酸酯或选自氯、溴、和碘的卤素。在某些实施方案中，X为选自氯、溴和碘的卤素。在某些实施方案中，X代表磺酸酯部分。进一步地，Z代表在芳环上的一个或多个任选取代基，不过每次出现的Z(p＞1)都是独立选择的。仅就举例而言，作为化合价和稳定性所允许的情形，独立的各个取代基可以是卤素，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，羰基(例如酯、羧酸盐、或甲酸盐)、硫代羰基(例如硫酯、硫代羧酸盐、或硫代甲酸盐)，醛，氨基，酰氨基，氨基甲酰基(amido)，脒基，氰基，硝基，叠氮基，磺酰基，亚砜基(sulfoxido)，硫酸盐、磺酸盐、氨基磺酰基、磺酰氨基、磷酰基、膦酸酯、次膦酸酯、-(CH2)m-R8，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-O-低级烷基，-(CH2)m-O-低级链烯基，-(CH2)m-O-(CH2)n-R8，-(CH2)m-SH，-(CH2)m-S-低级烷基，-(CH2)m-S-低级链烯基，-(CH2)m-S-(CH2)n-R8，或上述基团或固体聚合物载体的保护基；R8代表取代或未取代的芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、或杂环；并且n和m每次出现时独立地选自0或1-6的整数。当芳基部分为苯基时，p在0-5的范围内。对于稠合环，在芳基部分上的可能取代部位的数量大于5时，p的定义范围必须要适当调整。
反应条件
本发明的方法可以在各种各样的条件下进行，但是应当理解，这里所述的溶剂和温度范围是非限制性的，并且仅表示本发明方法的优选实施方式。
一般来讲，反应最好使用不会对反应物、催化剂、或产物产生不利影响的温和条件来进行。例如，反应温度会影响反应的速度，以及反应物、产物和催化剂的稳定性。
在某些实施方案中，本发明的方法在低于约150℃的温度下进行。在某些实施方案中，本发明的方法是低于约140℃的温度下进行。在某些实施方案中，本发明的方法在低于约110℃的温度下进行。在某些实施方案中，本发明的方法在低于约100℃的温度下进行。在某些实施方案中，本发明的方法在低于约90℃的温度下进行。
所述反应一般是在液体反应介质中进行。该反应可以在不添加溶剂的情形下进行。另一方面，反应也可以在惰性溶剂中进行，优选能基本溶解包括催化剂在内的各反应组分的溶剂。适宜的溶剂包括醚，如乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等；卤化溶剂如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯等；脂族或芳族烃溶剂如苯、二甲苯、甲苯、己烷、戊烷等；酯和酮如乙酸乙酯、丙酮、和2-丁酮；极性非质子溶剂如乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等；或两种或多种溶剂的组合。
本发明还涉及在溶剂的两相混合物中、在溶液或悬浮液中的反应，或在脂质微囊或双层中的反应。在某些实施方案中，优选在固相中与负载在固体载体上的反应物之一进行催化反应。
在某些实施方案中，反应优选在惰性气体如氮气或氩气的氛围中进行。
本发明的反应方法可以连续、半连续或分批的方式进行，并且视需要可包括液体循环操作。本发明的方法优选以分批的方式进行。同样地，各反应成分、催化剂和溶剂的加入方式或次序一般也不是反应成功的关键因素，因而可按照任何常规方式完成。
反应可以在单一反应区或多个反应区内、以连续或平行的方式进行，或者可以在伸长的管状区或一系列这种区中分批或连续进行。使用的构造材料在反应过程中对于起始原料应呈惰性，并且设备的制造也应当能够耐受反应温度与压力。在这些方法中，尤其是为了维持需要的起始原料的摩尔比，可以方便地采用加入或调整反应过程中分批或连续加入的起始原料或反应成分的量的任何方式。反应步骤可以通过将起始原料之一增量加入到其它原料中的方式进行。同样地，反应步骤也可以通过将起始原料联合加入到金属催化剂中的方式加以合并。当不需要或者不能实现完全转化时，可以将起始原料与产物分离开，然后再循环进入反应区内。
本发明方法可以在玻璃衬里的不锈钢反应设备或相近类型的反应设备中进行。反应区可以安装一个或多个内部和/或外部热交换器，以控制不当的温度波动，或用以防止任何可能的“失控”反应温度。
此外，通过连接到或掺入到聚合物或其它不溶性基质中，可以将一种或多种反应物或催化剂固定化。
后继转化
按照本发明方法合成得到的产物可以是合成图式中的终产物或中间体。在其中按照本发明方法合成得到产物为中间体的情况下，这种产物可以进行一步或多步附加转化以生成需要的终产物。一组所期望的附加转化包括异构化、水解、氧化、还原、加成、消除、烯化、官能团互相转化、过渡金属介导的反应、过渡金属催化反应、成键反应、断裂反应、裂解反应、热反应、光化学反应、环加成、σ迁移重排、电环化反应、化学选择反应、区域选择反应、立体选择反应、非对映选择反应、对映选择反应、和动力学拆分。本发明特别包括本发明方法在已知或新药物如抗病毒剂、抗生素、和止痛剂的合成中作为起始、中间或最终步骤的用途。
组合库
本发明所述方法可以方便地用于建立化合物的组合库，这种库可用于药物、农药或其它生物或医学活性或有关材料性质的筛选；所述库可以是溶液形式或通过共价键连接在固体载体上。在单一反应中制备许多相关化合物能够大大减少或简化所需要进行的筛选步骤的数量。对于适当生物、药物、农药或物理性质的筛选，可用常规方法完成。
库内的多样性可以在各种不同的水平上建立。例如，组合方法中使用的底物芳基在核心芳基部分方面可以是多变化的(例如，其环结构可以是多种多样的)，和/或可以根据其它取代基而变化。
建立小分子组合库用的各种技术都是本领域已知的。例如，参见Blondelle等，(1995) Trends Aaal.Chem.14：83；Affymax的美国专利5,359,115和5,362,899；Ellman的美国专利5,288,514；Still等人的PCT公开WO 94/08051；Chen等(1994) JACS 116：2661；Kerr等(1993)JACS 115：252；PCT公开WO 92/10092，WO 93/09668和WO 91/07087；以及Lerner等PCT公开WO 93/20242)。因此，对于特定的活性或性质，可以合成和筛选约16-1,000,000数量级或更多个不同分子化合物(diversomer)的各种各样库。
在示范性的实施方案中，取代的不同分子化合物库可以使用适合于Still等人所述技术(PCT公开WO 94/08051)的反应进行合成，例如通过可水解或可光解的基团(例如位于底物的位置之一上的这种基团)连接到聚合物珠粒上。根据Still等人的技术，所述化合物库是在一组聚合物珠粒上合成，每个珠粒包括成套位于该珠粒上用于鉴别特定多样性的标记物。在一个特别适合于发现酶抑制剂的实施方案中，这些珠粒可以分散在渗透膜的表面上，通过裂解珠粒连接基从珠粒中释放不同的分子化合物(diversomers)。每颗珠粒所释放的不同分子化合物跨越所述膜扩散到测定区，与酶测定物相互作用。
实施例
目前已经对本发明作了广泛的描述，而且参照下列实施例将能更容易地理解本发明。但这些实施例的目的是仅用于说明本发明的某些方面与实施方案，不得用来限制本发明。
实施例1
用于Cu-催化的碳-硫键形成的通用方法(参见图1-3)
向配备特氟隆(Teflon)衬里隔片的螺丝盖帽试验管中加入碘化铜(I)(10mg，0.05mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)和芳基碘(1.0mmol，假定在室温下为固体)。将管排气并回充氩气(循环3次)。在室温下利用注射器加入2-丙醇(1.0mL，实验室最高等级溶剂，无需进行脱气或预干燥处理)、乙二醇(111μL，2.0mmol，实验室最高等级溶剂)、芳基碘(1.0mmol，假定在室温下为液体)和硫醇(1.0mmol)。将管加热到80℃，搅拌18-22小时。然后使反应混合物降温到室温。加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。GC分析试样。然后过滤反应混合物，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到需要的硫醚。参见图1-3。
实施例2
筛选用于Cu催化碳-硫键形成方法的Cu催化剂(参见图4)
向配备特氟隆(Teflon)衬里隔片的螺丝盖帽试验管中加入铜配合物(0.05mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)。将管排气并回充氩气(循环3次)。在室温下利用注射器加入2-丙醇(1.0mL，实验室最高等级溶剂，无需进行脱气或预干燥处理)、乙二醇(111μL，2.0mmol，实验室最高等级溶剂)和5-碘-间二甲苯(144μL，1.0mmol)、苯硫酚(103μL，1.0mmol)。将管加热到80℃，搅拌20小时。然后降温反应混合物到室温。加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。用GC或GC-MS分析试样。参见图4。
实施例3
筛选Cu-催化碳-硫键形成方法用的碱
在配备特氟隆(Teflon)衬里隔片的螺丝盖帽试验管中加入碘化铜(I)(10mg，0.05mmol)和碱(2.0mmol，假定为固体)。将管排气并回充氩气(循环3次)。在室温下利用注射器加入2-丙醇(1.0mL，实验室最高等级溶剂，无需进行脱气或预干燥处理)、乙二醇(111μL，2.0mmol，实验室最高等级溶剂)、碱(2.0mmol，假定为液体)和5-碘-间二甲苯(144μL，1.0mmol)、苯硫酚(103μL，1.0mmol)。将管加热到80℃，搅拌20个小时。然后将反应混合物的温度降到室温。加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。GC分析试样。参见图5。
实施例4
以芳基溴为原料的Cu-催化碳-硫键形成方法(参见图6)
向配备特氟隆(Teflon)衬里隔片的螺丝盖帽试验管中加入碘化铜(I)(19mg，0.1mmol)、碘化物(300mg，2.0mmol)和芳基溴(1.2mmol，假定为固体)。将管排气并回充氩气(循环3次)。在室温下利用注射器加入干燥甲苯(1mL)、芳基溴(1.2mmol，假定为液体)和N，N’-二甲基乙二胺(0.2mmol)。加热到110℃搅拌反应24小时。将反应混合物的温度降至室温，真空除去溶剂。在室温下加入2-丙醇(1.0mL，实验室最高等级溶剂，无需进行脱气或预干燥处理)、乙二醇(111μL，实验室最高等级溶剂)、芳基硫醇(1.0mmol，)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)。将管加热到80℃，搅拌18-20小时。然后将反应混合物降至室温。加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。有机相用GC和DC-MS分析。然后过滤反应物，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到需要的二芳基硫醚产物。参见图6。
实施例5
芳基溴转换成芳基碘的Cu-催化转化(参见图7)
在Schlenk管中加入CuI(9.6mg，0.0504mmol，5.0mol％)、芳基溴(假定它为固体；1.00mmol)、NaI(300mg，2.00mmol)，简短排气并回充氩气。在氩气氛下加入反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)、芳基溴(假定为液体，1.00mmol)和二噁烷(1.0mL)。Schlenk管用特氟隆(Teflon)阀门密封，在110℃搅拌反应混合物22-23小时。将所得悬浮液降至室温，用30％氨水(5mL)稀释，倒入水(20mL)中，用二氯甲烷萃取(3×15mL)。干燥(MgSO4或Na2SO4)合并的有机相，浓缩，残留物经硅胶快速色谱纯化，得到需要产物。
5-碘吲哚(图7，项目1)
按照通用方法，将5-溴吲哚(197mg，1.00mmol)转化成5-碘吲哚。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1，随后己烷-乙酸乙酯3∶1)纯化，得到所需产物，为白色固体(238mg，98％收率)。
3-碘喹啉(图7，项目2)
按照通用方法，将3-溴喹啉(136μL，1.00mmol)转化成3-碘喹啉。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯8∶1)纯化，得到所需产物，为白色固体(248mg，97％收率)。
3-碘吲哚苯基·乙基酮(图7，项目3)
按照通用方法，将3-溴苯基·乙基酮(214mg，1.00mmol)转化成3-碘苯基·乙基酮。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1)纯化，得到所需产物，为无色油体(256mg，98％收率)。
4-碘-2-硝基甲苯(图7，项目4)
按照通用方法，将4-溴-2-硝基甲苯(216mg，1.00mmol)转化成4-碘-2-硝基甲苯。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1)纯化，得到所需产物，为淡黄色细小针状体(249mg，95％收率)。
1-(4-碘苯基)-1-(2-吡啶基)-3-二甲氨基丙烷(图7，项目5)
按照通用方法，将1-(4-溴苯基)-1-(2-吡啶基)-3-二甲氨基丙烷(256μL，1.00mmol)转化成1-(4-碘苯基)-1-(2-吡啶基)-3-二甲氨基丙烷。粗产物经硅胶柱色谱(二氯甲烷-二氯甲烷(由30％氨水饱和)-甲醇30∶20∶2)纯化，得到所需产物，为浅褐色油体(365mg，100％收率)。
N-烯丙基-4-碘苯磺酰胺(图7，项目6)
按照通用方法，将N-烯丙基-4-溴苯磺酰胺(277mg，1.00mmol)转化成N-烯丙基-4-碘苯磺酰胺。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯4∶1)纯化，得到所需产物，为白色结晶(309mg，96％收率)。
4-碘苯乙腈(图7，项目7)
按照通用方法，将4-溴苯乙腈(197mg，1.00mmol)转化成4-碘苯乙腈。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯5∶1)纯化，得到所需产物，为褐色固体(236mg，97％收率)。
2-氨基-5-碘吡啶(图7，项目8)
按照通用方法，将2-氨基-5-溴吡啶(173mg，1.00mmol)转化成2-氨基-5-碘吡啶。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯2∶3)纯化，得到所需产物，为浅褐色固体(209mg，95％收率)。
实施例6
使用间二甲苯-二甘醇二甲醚溶剂混合物制备3-碘苯并[b]噻吩
Figure A0382328600481
在Schlenk管中加入CuI(9.6mg，0.0504mmol，5.0mol％)、NaI(300mg，2.00mmol)，简短排气并回充氩气。在氩气氛下加入反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)、3-溴苯并[b]噻吩(131μL，1.00mmol)、间二甲苯(0.80ml)和二甘醇二甲醚(0.20mL)。用特氟隆(Teflon)阀门密封Schlenk管，在130℃搅拌反应混合物22个小时。将所得悬浮液降至室温，用己烷(10mL)稀释，通过硅胶(2×2cm)过滤，以己烷(50mL)洗脱。浓缩滤液，残留物经硅胶快速色谱纯化，得到3-碘代苯并[b]噻吩(243mg，93％收率)，为淡黄色液体。
实施例7
经由就地生成的三甲基甲硅烷基酯制备3-碘苯甲酸
Figure A0382328600482
在Schlenk管中加入CuI(9.6mg，0.0504mmol，5.0mol％)、3-溴苯甲酸(210mg，1.00mmol)、NaI(300mg，2.00mmol)，简短排气并回充氩气。在氩气氛下加入反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(211μL，1.00mmol)和二噁烷(1.0mL)。用特氟隆(Teflon)阀门密封Schlenk管，在110℃搅拌反应混合物23小时。将所得悬浮液降至室温，倒入10％含水HCl(20mL)中，用二氯甲烷萃取(3×15mL)。干燥(Na2SO4)合并的有机相，浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)，用1％HCl和1％Na2SO3水溶液洗涤。水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并有机相，干燥(NasSO4)、浓缩。固体残留物用己烷(3×15mL)洗涤，干燥获得3-碘苯甲酸(222mg，90％收率)，为白色细小针状体。
实施例8
采用不同的碘源制备2-碘甲苯
在Schlenk管中加入CuI(9.6mg，0.0504mmol，5.0mol％)、碘源(2.00mmol)，简短排气并回充氩气。在氩气氛下加入反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)、2-溴甲苯(121μL，1.01mmol)和二噁烷(1.0mL)。用特氟隆(Teflon)阀门密封Schlenk管，在110℃搅拌反应混合物23小时。将所得悬浮液的温度降至室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(2mL)和十二烷(内部GC标准，230μL)。取50μL上层溶液液样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，并用GC分析。结果列表如下。
项目    碘化物源     2-碘甲苯的收率
1        LiI           73％
2        NaI           84％
3        KI            82％
4        RbI           80％
5        CsI           65％
实施例9
采用不同的溶剂制备5-碘间二甲苯
在Schlenk管中加入CuI(9.6mg，0.0504mmol，5.0mol％)、碘化钠(细粉，经过干燥，300mg，2.00mmol)，简短排气并回充氩气。在氩气氛下加入反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)、5-溴间二甲苯(136μL，1.00mmol)和甲苯(1.0ml)。用特氟隆(Teflon)阀门密封Schlenk管，在110℃搅拌反应混合物23小时。将所得悬浮液的温度降至室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(2mL)和十二烷(内部GC标准，230μL)。取50μL上层溶液液样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析。结果列表如下。
项目    溶剂                     5-碘间二甲苯的收率
1        甲苯                      98％
2        α，α，α-三氟甲苯       49％
3        二噁烷                    99％
4        N-甲基吡咯烷酮            49％
5        环丁砜                    99％
6        叔戊醇                    99％
实施例10
使用不同量的催化剂制备2-碘甲苯
在Schlenk管中加入CuI、碘化钠(细粉，经过干燥，300mg，2.00mmol)，简短排气并回充氩气。在氩气氛下加入N，N’-二甲基乙二胺、5-溴间二甲苯(136μL，1.00mmol)和甲苯(1.0ml)。用特氟隆(Teflon)阀门密封Schlenk管，在110℃搅拌反应混合物22小时。然后将所得悬浮液的温度降至室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(2mL)和十二烷(内部GC标准，230μL)。取50μL上层溶液液样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析。结果列表如下。
项目  CuI的量            N，N’-二甲基乙二胺的量  2-碘甲苯的收率
1      9.6mg(0.050mmol)    11μL(0.10mmol)           78％
2      19.5mg(0.102mmol)   11μL(0.10mmol)           70％
3      19.5mg(0.102mmol)   21.5μL(2.02mmol)         89％
4      19.5mg(0.102mmol)   107μL(1.01mmol)          95％
5      38.5mg(0.202mmol)   43μL(0.404mmol)          96％
实施例11
使用不同配体制备5-碘间二甲苯
在具有螺纹的十三根试验管中加入CuI(9.6mg，0.0504mmol，5.0mol％)、碘化钠(300mg，2.00mmol)，简短排气并回充氩气。与此同时，制备5-溴间二甲苯(2.04mL，15.0mmol)和十二烷(0.68mL)在二噁烷(15mL)中的储备溶液。向每只试验管中加入1.18mL上述储备溶液和0.10mmol配体。在110℃搅拌密封试验管内的反应混合物22小时。然后将所形成的悬浮液降至室温。向各反应混合物中加入乙酸乙酯(2mL)。取50μL上层溶液液样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析。参见图8。
实施例12
由4-氯甲苯制备4-碘甲苯
在Schlenk管中加入CuI(77mg，0.404mmol，10mol％)、NaI(915mg，6.10mmol)，排气并回充氩气。在氩气氛下加入反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(126μL，0.802mmol，20mol％)、4-氯甲苯(0.48mL，4.05mmol)和二甘醇二甲醚(0.50mL)。用特氟隆(Teflon)阀门密封Schlenk管，在130℃搅拌反应混合物22小时。然后将形成的悬浮液的温度降至室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(3mL)和十二烷(内部GC标准，230μL)。取50μL上层溶液液样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析，获得25％收率的4-碘甲苯。
实施例13
由4-氯甲苯制备4-溴间二甲苯
在Schlenk管中加入CuBr(29mg，0.202mmol，10mol％)、KBr(240mg，2.02mmol)，排气并回充氩气。在氩气氛下加入反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(63μL，0.401mmol，20mol％)、和4-氯甲苯(0.95mL，8.01mmol)。用特氟隆(Teflon)阀门密封Schlenk管，在150℃搅拌反应混合物40小时。然后将形成的悬浮液的温度降至室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(3mL)和十二烷(内部GC标准，460μL)。取50μL上层溶液液样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析，获得35％收率的4-溴甲苯。
实施例14
苯并[b]噻吩-3-甲腈
Figure A0382328600511
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(60mg，1.225mmol)，干燥KI(34mg，0.205mmol，20mol％)和CuI(20mg，0.105mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入3-溴-苯并[b]噻吩(135μL，1.032mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(110μL，1.033mmol)和无水甲苯(700μL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所得悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后分离有机层，将水层用乙酸乙酯提取三次(3×2mL)。合并的有机层用5mL水洗涤，硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残留物经硅胶快速色谱(2×15cm；己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到122mg(74％收率)标题化合物，为淡黄色固体。
实施例15
1-(甲苯-4-磺酰基)-吲哚-5-甲腈
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(106mg，2.163mmol)，干燥KI(60mg，0.361mmol，20mol％)、CuI(34mg，0.178mmol，10mol％)、5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(630mg，1.803mmol)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入N，N’-二甲基乙二胺(195μL，1.832mmol)和无水甲苯(1.1mL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所形成的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后分离有机层，将水层用乙酸乙酯提取三次(3×2mL)。合并的有机层用5mL水洗涤，硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残留物经硅胶快速色谱(2×15cm；己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到459mg(86％收率)标题化合物，为白色固体。
实施例16
萘-1-甲腈
Figure A0382328600522
以1-溴萘为原料：
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(127mg，2.592mmol)，干燥KI(72mg，0.434mmol，20mol％)和CuI(41mg，0.215mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入1-溴萘(300μL，2.157mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(230μL，2.16mmol)和无水甲苯(1.4mL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后分离有机层，将水层用乙酸乙酯提取三次(3×2mL)。合并的有机层用5mL水洗涤，硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残留物经硅胶快速色谱(2×15cm；己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到232mg(70％收率)标题化合物，为无色油体。
以1-碘萘为原料：
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(96mg，1.959mmol)、和CuI(31mg，0.163mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入1-碘萘(240μL，1.64mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(175μL，1.644mmol)和无水甲苯(1mL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后分离有机层，将水层用乙酸乙酯提取三次(3×2mL)。合并的有机层用5mL水洗涤，硫酸镁干燥。GC分析表明起始原料完全消耗，并且生成标题化合物(根据GC-MS确认)。
实施例17
联苯-2-甲腈
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(93mg，1.898mmol)，干燥KI(52mg，0.313mmol，20mol％)和CuI(29mg，0.152mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入2-溴联苯(270μL，1.566mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(170μL，1.597mmol)和无水甲苯(1mL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后分离有机层，将水层用乙酸乙酯提取三次(3×2mL)。合并的有机层用5mL水洗涤，硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残留物经硅胶快速色谱(2×15cm；己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到190mg(68％收率)标题化合物，为无色油体。
实施例18
喹啉-3-甲腈
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(98mg，2.0mmol)，干燥KI(32mg，0.168mmol，20mol％)和CuI(56mg，0.337mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入3-溴喹啉(225μL，1.66mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(180μL，1.69mmol)和无水甲苯(1mL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后分离有机层，将水层用乙酸乙酯提取三次(3×2mL)。合并的有机层用5mL水洗涤，硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残留物经硅胶快速色谱(2×15cm；己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到188mg(74％收率)标题化合物，为白色固体。
实施例19
3，5-二甲基苯甲腈
Figure A0382328600542
方法A：在密封管中使用KI
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(59mg，1.20mmol)，干燥KI(33mg，0.199mmol，20mol％)和CuI(20mg，0.105mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入1-溴-3，5-二甲基苯(135μL，0.994mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(110μL，1.033mmol)和无水甲苯(650μL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、150μL正十二烷作为内标、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后将有机层用1mL水洗涤，硫酸镁干燥。GC分析显示转化率为90％且标题产物的收率为86％(相对于内标计算)。
方法B：在密封管中使用NaI：
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(88mg，1.796mmol)，干燥NaI(44mg，0.294mmol，20mol％)和CuI(28mg，0.147mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入1-溴-3，5-二甲基苯(200μL，1.472mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(16μL，1.503mmol)和无水甲苯(1mL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后将有机层用1mL水洗涤，硫酸镁干燥。GC分析表明，起始原料基本上完全消耗，并且生成标题化合物(根据GC-MS确认)。
方法C：使用KI，回流36小时
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(1.127g，23mmol)，干燥NaI(630mg，3.8mmol，20mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入无水甲苯(10mL)、1-溴-3，5-二甲基苯(2.6mL，19mmol)在另一个烘干的烧瓶中，在搅拌下混合CuI(360mg，1.9mmol，10mol％)与N，N’-二甲基乙二胺(2mL，19mmol)。所得深绿色混合物用无水甲苯(2ml)稀释，并且在剧烈搅拌下于25℃加入到包含芳基溴的混合物中。在氩气氛围中，于110℃搅拌回流所得反应混合物36小时。冷却生成的黄色悬浮液到室温。取50μL该混合物加0.5mL乙酸乙酯稀释，进而用0.5mL氢氧化铵(30％)和水处理。将得到的有机层用1mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。GC分析表明，起始原料基本上完全消耗，并且生成标题化合物(根据GC-MS确认)。
方法D：使用三氟甲苯作为溶剂，在密封管中于102℃进行
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(73mg，1.489mmol)，干燥NaI(42mg，0.253mmol，20mol％)和CuI(24mg，0.126mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入1-溴-3，5-二甲基苯(170μL，1.251mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(135μL，1.271mmol)和无水三氟甲苯(825μL)。密封试验管，在102℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后将有机层用1mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。GC分析表明，起始原料完全消耗，并且生成标题化合物(根据GC-MS确认)。
实施例20
2，5-二甲基苯甲腈
使用2-溴-1，4-二甲基苯
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(93mg，1.898mmol)，干燥KI(52mg，0.313mmol，20mol％)和CuI(30mg，0.158mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入2-溴-1，4-二甲基苯(215μL，1.557mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(165μL，1.549mmol)和无水甲苯(1mL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后将有机层用5mL水洗涤，硫酸镁干燥。GC分析显示，大部分起始原料被消耗，并且生成标题化合物(根据GC-MS确认)。
使用2-碘-1，4-二甲基苯
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(84mg，1.71mmol)和CuI(27mg，0.142mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入2-碘-1，4-二甲基苯(205μL，1.413mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(150μL，1.409mmol)和无水甲苯(900μL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、150μL正十二烷作为内标、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后分离有机层，用5mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。GC分析显示，起始原料完全转化，并且标题产物的收率相对于内标计算为86％。
实施例21
3-三氟甲基苯甲腈
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(125mg，2.551mmol)，干燥KI(60mg，0.361mmol，17mol％)和CuI(40mg，0.210mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入1-溴-3-三氟甲基苯(295μL，2.115mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(225μL，2.110mmol)和无水甲苯(1.4mL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后将有机层用1mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。GC分析显示，起始原料基本上完全消耗，并且生成标题化合物(根据GC-MS确认)。
实施例22
3，4-二甲氧基苯甲腈
Figure A0382328600571
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(107mg，2.184mmol)，干燥KI(60mg，0.361mmol，20mol％)和CuI(34mg，0.210mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入1-溴-3，4-二甲氧基苯(260μL，1.807mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(195μL，1.832mmol)和无水甲苯(1.2mL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后将有机层用1mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。GC分析显示，起始原料完全转化生成标题产物(根据GC-MS确认)。
实施例23
烟腈
Figure A0382328600572
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(129mg，2.633mmol)，干燥KI(72mg，0.433mmol，20mol％)和CuI(42mg，0.220mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入3-溴吡啶(210μL，1.180mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(235μL，2.207mmol)和无水甲苯(1.4mL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后将有机层用1mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。GC分析显示，起始原料完全发生转化，并且生成标题产物(根据GC-MS确认)。
实施例24
呋喃-3-甲腈
Figure A0382328600581
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(53mg，1.083mmol)，干燥KI(30mg，0.181mmol，17mol％)和CuI(17mg，0.089mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入3-溴呋喃(88μL，0.896mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(100μL，0.939mmol)和无水甲苯(600μL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后将有机层用1mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。GC分析显示，起始原料基本上完全消耗，并且生成标题化合物(根据GC-MS确认)。
实施例25
噻吩-3-甲腈
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(76mg，1.551mmol)，干燥KI(43mg，0.126mmol，20mol％％)和CuI(24mg，0.126mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入3-溴噻吩(120μL，1.282mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(140μL，1.315mmol)和无水甲苯(850μL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。然后冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、150μL正十二烷、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后将有机层用1mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。GC分析显示，大部分起始原料被消耗，并且生成标题化合物。
实施例26
4-苯甲酰基苯甲腈
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(91mg，1.857mmol)，干燥KI(51mg，0.307mmol，20mol％)、CuI(30mg，0.157mmol，10mol％)、(4-溴苯基)-苯基-甲酮(404mg，1.548mmol)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入N，N’-二甲基乙二胺(165μL，1.550mmol)和无水甲苯(1mL)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。冷却所产生的悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵(30％)和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后将有机层用1mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。GC分析显示，起始原料完全转化，并且生成标题产物(根据GC-MS确认)。
实施例27
1-(3，5-二甲基苯基)-吡咯烷-2-酮
将经烘箱干燥的Schlenk烧瓶进行排气并回充氩气处理。在烧瓶中加入二(反式-N，N’-1，2-环己烷二胺)溴化铜(II)(12.8mg，0.025mmol)和K3PO4(330mg，1.55mmol)，然后再次排气并回充氩气，通过橡胶隔片加入甲苯(1mL)、3，-二甲基碘苯(240mg，1.03mmol)、2-吡咯烷酮(108mg，1.26mmol)和十二烷(160mg，0.94mmol，GC内标)。移去隔片，将烧瓶用特氟隆螺丝盖帽密封，在室温下搅拌混合物2分钟，然后在搅拌下加热到80℃，直至起始原料芳基碘完全耗尽(根据GC分析判断)。冷却混合物到室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土(Celite)过滤后得到96％GC产率的标题化合物。
实施例28
使用氧化铜(I)制备苯基3，5-二甲基苯基硫醚
在配备特氟隆衬里隔片的螺丝盖帽试验管中加入氧化铜(I)(7.2mg，0.05mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)。将试验管排气并回充氩气(循环三次)。在室温下利用注射器加入2-丙醇(1.0mL，实验室最高等级溶剂，无需进行脱气或预干燥处理)、乙二醇(111μL，2.0mmol，实验室最高等级溶剂)和5-碘-间二甲苯(144μL，1.0mmol)以及苯硫酚(103μL，1.0mmol)。将管加热到80℃，搅拌20小时。然后将反应混合物的温度降到室温。加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。用GC分析试样，得到93％的ArI的转化率和93％GC产率的3，5-二甲基苯基硫醚。
实施例29
3，5-二甲基苯甲腈
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(140mg，2.857mmol)，干燥KI(79mg，0.476mmol，20mol％)和CuI(45mg，0.236mmol，10mol％)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入无水甲苯(1550μL)、N，N’-二甲基乙二胺(255μL，2.395mmol)、1-溴-3，5-二甲基苯(255μL，1.877mmol)和苄醇(155μL，1.498mmol)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、250μL正十二烷作为内标、1mL氢氧化铵30％和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后将有机层用1mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。GC分析显示转化率为91％，并且标题产物的收率相对于内标计算为88％。
实施例30
1H-吲哚-5-甲腈
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(98mg，2.00mmol)，干燥KI(55mg，0.331mmol，20mol％)和CuI(32mg，0.168mmol，10mol％)、5-溴吲哚(327mg，1.667mmol)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入无水甲苯(1.1mL)和N，N’-二甲基乙二胺(180μL，1.691mmol)和。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵30％和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后分离有机层，将水层用乙酸乙酯提取三次(3×2mL)。合并的有机层用5mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。GC分析显示，起始原料完全转化，并且所需产物面积为99％。减压除去溶剂。残留物经硅胶快速色谱(2×15cm；己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到225mg(95％收率)标题化合物，为白色固体。
实施例31
N-(4-氰基-2-氟-苯基)-乙酰胺
在烘干的螺丝盖帽试验管中加入NaCN(137mg，2.796mmol)，干燥KI(77mg，0.464mmol，20mol％)和CuI(44mg，0.231mmol，10mol％)、N-(4-溴-2-氟苯基)-乙酰胺(540mg，2.330mmol)，排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入无水甲苯(1.550mL)和N，N’-二甲基乙二胺(250μL，2.348mmol)。密封试验管，在110℃磁力搅拌反应混合物24小时。冷却所产生的黄色悬浮液到室温，加入2mL乙酸乙酯、1mL氢氧化铵30％和1mL水。混合物于25℃搅拌10分钟，之后分离有机层，将水层用乙酸乙酯提取三次(3×2mL)。合并的有机层用5mL水洗涤，继用硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残留物经硅胶快速色谱(2×15cm；己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化得到372mg(90％收率)标题化合物，为淡黄色固体。
实施例32
4-碘联苯
Figure A0382328600621
使用乙二胺作为配体
在Schlenk管中加入CuI(19.5mg，0.102mmol，10mol％)、4-溴联苯(234mg；1.00mmol)、NaI(300mg，2.00mmol)，排气并回充氩气。在氩气氛下加入乙二胺(13.5μL，0.202mmol，20mol％)和环丁砜(1.0mL)。用特氟隆(Teflon)阀门密封Schlenk管，在130℃搅拌反应混合物23小时。将生成的悬浮液的温度降至室温，倒入己烷(20mL)中，用水(3×20mL)洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机相，浓缩，并将残留物通过硅胶快速色谱(己烷)纯化，得到262mg(94％收率)4-碘联苯，为白色结晶。
使用1，2-环己烷二胺作为配体
采用上述方法，只是使用1，2-环己烷二胺(顺式和外消旋反式-非对映体的混合物，24.5μL，0.200mmol，20mol％)替代乙二胺。将生成的悬浮液的温度降到室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(2mL)、水(2mL)和十二烷(GC内标，230μL)。取50μL上层溶液试样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，GC分析表明获得91％收率的4-碘联苯。
实施例33
1-碘-2-甲基丙烯
在50mL Schlenk管中加入CuI(385mg，2.02mmol，5.0mol％)、NaI(9.00mg，60.0mmol)，排气并回充氩气。在氩气氛下加入N，N’-二甲基乙二胺(426μL，4.00mmol，10mol％)、环丁砜(20mL)和1-溴-2-甲基丙烯(4.10mL，40.0mmol)。用特氟隆(Teflon)阀门密封Schlenk管，在90℃搅拌反应混合物24小时。将产生的深绿色悬浮液的温度降至室温，倒入戊烷(100mL)中，用30％氨水(10mL)在水(100mL)中的溶液洗涤，接着水洗(3×100mL)。干燥(MgSO4或Na2SO4)合并的有机相，浓缩至～10mL体积。蒸馏残留物，收集在120-140℃沸腾的馏分，得到4.82g(66％收率)1-碘-2-甲基丙烯，为无色液体。
实施例34
1-碘-1-(三甲基甲硅烷基)乙烯
在Schlenk管中加入CuI(9.6mg，0.0504mmol，5.0mol％)、NaI(300mg，2.00mmol)，排气并回充氩气。在氩气氛下加入反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)、1-溴-1-(三甲基甲硅烷基)乙烯(155μL，1.00mmol)和THF(1.0mL)。用特氟隆(Teflon)阀门密封Schlenk管，在70℃搅拌反应混合物15小时。将产生的悬浮液的温度降至室温，向反应混合物中加入二氯甲烷(2mL)和十二烷(GC内标，230μL)。取50μL上层溶液试样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，GC分析表明1-溴-1-(三甲基甲硅烷基)乙烯的转化率为95％收率，并且完全生成1-碘-1-(三甲基甲硅烷基)乙烯。
实施例35
由芳基氯制备4-甲基苯甲腈
在Schlenk管中加入CuCN(108mg，1.21mmol)、NaI(150mg，1.00mmol)，排气并回充氩气。在氩气氛下加入反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(190μL，1.21mmol)和4-氯苯(0.95mL，8.01mmol)。将Schlenk管用特氟隆(Teflon)阀门密封，在130℃搅拌反应混合物20小时。将产生的深色悬浮液的温度降至室温，向反应混合物中加入乙酸乙酯(3mL)和十二烷(GC内标，230μL)。取50μL上层溶液试样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，GC分析表明4-甲基苯甲腈的收率为60％。
实施例36
采用不同的溶剂制备苯基3，5-二甲基苯基硫醚(参见图9)
在配备特氟隆衬里隔片的螺丝盖帽试验管中加入CuI(I)(0.05mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)。将试验管排气并回充氩气(循环三次)。在室温下利用注射器加入溶剂(1.0mL)、乙二醇(111μL，2.0mmol，对于项目2、4、6、8、10)、5-碘间二甲苯(144μL，1.0mmol)以及苯硫酚(103μL，1.0mmol)。将管加热到80℃，搅拌20小时。然后将反应混合物的温度降到室温。加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。用GC或GC-MS分析试样。参见图9。
实施例37
使用N，N’-二甲基乙胺作为配体，由碘苯和氰化铜制备苯甲腈
在Schlenk管中加入CuCN(108mg，1.21mmol)，排气并回充氩气。在氩气氛下加入N，N’-二甲基乙二胺(21.5μL，0.202mmol，20mol％)、碘苯(112μL，1.00mmol)和甲苯(1.0mL)。用特氟隆阀门密封Schlenk管，在110℃搅拌反应混合物17小时。加入十二烷(GC内标，230μL)和乙酸乙酯(2mL)。取0.1mL上层溶液试样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，GC分析表明获得31％收率的苯甲腈。
实施例38
使用N，N’-二甲基乙胺作为配体，由5-溴间二甲苯和氰化钾制备 3，5-二甲基苯甲腈
在Schlenk管中加入CuCI(19.5mg，0.102mmol，20mol％)、KCN(78mg，1.20mmol)，排气并回充氩气。在氩气氛下加入N，N’-二甲基乙二胺(21.5μL，0.202mmol，20mol％)、5-溴间二甲苯(136μL，1.00mmol)和甲苯(1.0mL)。用特氟隆阀门密封Schlenk管，在110℃搅拌反应混合物24小时。加入十二烷(GC内标，230μL)、乙酸乙酯(2mL)和30％氨水(1mL)。取0.1mL上层溶液试样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，GC分析表明获得15％收率的3，5-二甲基苯甲腈。
实施例39
铜催化形成碳-硫键的通用方法
碘化铜(I)购自Strem Chemical。碳酸钾、2-丙醇、乙二醇和己烷购自Malinckrodt。应当指出的是，2-丙醇(实验室等级，4L瓶)和乙二醇(实验室等级，4L瓶)都无需预干燥或脱气而直接使用。所有硫醇和芳基卤化物都以所得到的形式使用。硅胶(230-400目)和乙酸乙酯购自Merck。元素分析采用Atlantic Microlabs，Inc.，Norcross，GA 30091进行。1H NMR和13C NMR在Varian 300MHz仪器上记录，所报道的化学位移相对于残留的氘代溶剂峰值。气相色谱分析在配置FID检测器和Hewlett Pakcard 10m×0.2mm i.d.HP-1毛细管柱的HewlettPackard 6890仪器上进行。质谱(GC-MS)在Hewlett Packard型FCD上记录。说明书中报道的所有收率都表示至少两次独立试验的平均值。先前未知化合物的特征数据是由分离出产物的单次试验测定的。文献中已描述的化合物是通过将它们的1H，13C NMR和GC-MS与先前报道的数据进行比较加以表征。
在具有特氟隆衬里隔片的螺丝盖帽试验管中加入碘化铜(I)(10mg，0.05mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)和芳基碘(1.0mmol，假定为固体)。将试验管排气并回充氩气(循环三次)。在室温下利用注射器加入2-丙醇(1.0mL，实验室等级溶剂，无需脱气和预干燥处理)、乙二醇(111μL，2.0mmol，实验室等级溶剂)、芳基碘(1.0mmol，假定为液体)以及硫醇(1.0mmol)。将管加热到80℃，搅拌20-24小时。然后将反应混合物的温度降到室温。加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。试样用GC分析。然后过滤反应混合物，浓缩。粗产物经硅胶快速色谱纯化，得到需要的硫醚。
实施例40
3，5-二甲基苯基·苯基硫醚
Figure A0382328600651
采用实施例39的通用方法。使用5-碘间二甲苯(144μL，1.0mmol)、苯硫酚(103μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得3，5-二甲基苯基·苯基硫醚(196mg，92％收率)，为无色液体。柱色谱溶剂(己烷).Rf＝0.5(己烷)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.19-7.29(m，5H)，6.97(s，2H)，6.87(s，1H).MS(EI)m/z(相对强度)214(100)，137(30)。
实施例41
3-氰基苯基·苯基硫醚
采用实施例39的通用方法。使用3-碘苯甲腈(229mg，1.0mmol)、苯硫酚(103μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得3-氰基苯基·苯基硫醚(181mg，86％收率)，为无色液体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝25/1).Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝20/1)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.30-7.45(m，9H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ140.2，133.6，132.9，132.3，131.7，130.0，129.7，129.6，129.1，118.5，113.5.MS(EI)m/z(相对强度)211(30)，185(20)，134(100)。
实施例42
3-溴苯基·苯基硫醚
采用实施例39的通用方法。使用3-溴碘苯(283mg，1.0mmol)、苯硫酚(103μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得3溴-苯基·苯基硫醚(240mg，91％收率)，为无色液体。柱色谱溶剂(己烷).Rf＝0.6(己烷)。
                                          1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.11-7.22(m，2H)，7.28-7.40(m，7H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ139.2，134.1，132.5，132.4，130.6，129.8，129.7，128.6，128.2，123.2.MS(EI)m/z(相对强度)266(40)，264(40)。
实施例43
3-硝基苯基3-甲苯基硫醚
采用实施例39的通用方法。使用3-硝基碘苯(249mg，1.0mmol)、间甲苯硫酚(119μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得3-硝基苯基3-甲苯基硫醚(208mg，85％收率)，为黄色液体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝20/1).Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝20/1)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.95-7.99(m，2H)，7.46(dt，1H，J＝7.5Hz，0.9Hz)，7.38(t，1H，J＝8.1Hz)，7.12-7.28(m，5H)，2.36(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ141.0，140.0，134.3，134.2，131.7，130.8，130.0，129.9，129.8，123.1，122.9，120.9.MS(EI)m/z(相对强度)245(100)，184(80)。
实施例44
4-(3-甲苯基)硫基苯胺
采用实施例39的通用方法。使用4-碘苯胺(219mg，1.0mmol)、间甲苯硫酚(119μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得4-(3-甲苯基)硫基苯胺(194mg，90％收率)，为淡黄色液体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝4/1).Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝4/1)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28(dt，2H，J＝7.5Hz，0.9Hz)，7.08(t，1H，J＝7.8Hz)，6.91(t，3H，J＝7.5Hz)，3.71(brs，2H)，2.26(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ138.8，138.1，136.2，128.9，128.1，126.4，124.6，117.5，116.1，100.0，21.8.IR(净相，cm-1)3460(宽峰)，3377(宽峰)，3211，3051，3027，2919.MS(EI)m/z(相对强度)219(100)，92(80).HRMS(EI)，计算值C13H13NS 215.0769；实测值215.0766。
实施例45
3-甲氧基苯基4-氯苯基硫醚
采用实施例39的通用方法。使用3-碘茴香醚(234mg，1.0mmol)、4-氯苯硫酚(145，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得3-甲氧基苯基4-氯苯基硫醚(203mg，81％收率)，为无色液体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝50/1).Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝40/1)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.13-7.26(m，2H)，6.88(ddd，2H，J＝1.2Hz，1.8Hz，7.8Hz)，6.83(t，2H，J＝1.5Hz)，6.78(ddd，2H，J＝0.9Hz，2.7Hz，8.1Hz)，3.75(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ160.2，136.6，134.3，133.4，132.5，130.3，129.5，123.4，116.4，113.3，55.7.IR(净相，cm-1)3065，3002，2962，2949，2820.MS(EI)m/z(相对强度)252(30)，250(100).元素分析C13H11ClOS，计算值C：62.27，H：4.42；实测值C：62.58，H：4.46。
实施例46
4-(3-甲氧苯基)硫基苯乙酮
Figure A0382328600681
采用实施例39的通用方法。使用3-碘苯乙酮(246mg，1.0mmol)、3-甲氧基苯硫酚(124μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得4-(3-甲氧基苯基)硫基苯乙酮(209mg，81％收率)，为淡黄色液体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝10/1).Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯＝10/1)。
                            1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(dd，2H，J＝6.6Hz，2.1Hz)，7.29(t，1H，J＝7.8Hz)，7.20-7.24(m，2H)，7.03-7.07(m，1H)，7.00(m，1H)，6.90(ddd，1H，J＝8.4Hz，2.7Hz，1.2Hz)，3.79(s，3H)，2.55(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ196.2，160.4，144.7，134.7，133.4，130.6，129.1，127.8，126.0，118.6，114.9，55.7，26.9.IR(净相，cm-1)3064，3002，2962，2939，2836，1698.MS(EI)m/z(相对强度)258(80)，243(100).元素分析C14H15O2S，计算值C：69.74，H：5.46；实测值C：69.47，H：5.39。
实施例47
4-(3，5-二甲基苯基)硫基苯酚
Figure A0382328600691
采用实施例39的通用方法。使用5-碘间二甲苯(144μL，1.0mmol)、4-巯基苯酚(126mg，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得4-(3，5-二甲苯基)硫基苯酚(207mg，90％收率)，为无色液体。后处理步骤：在反应完成之后向反应混合物中加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。有机层用稀盐酸中和至pH8。水层用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。浓缩合并的有机层，并且使用己烷/乙酸乙酯＝10/1作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到标题产物。Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯＝10/1)。
                                              1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.33(dt，2H，J＝1.8Hz，8.4Hz)，6.77-6.81(m，5H)，4.83(s，1H)，2.22(s，6H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ155.6，138.8，137.7，135.4，128.1，126.4，125.3，116.6，21.6。IR(净相，cm-1)3371(宽峰)，3031，2917，2860.MS(EI)m/z(相对强度)230(100)，215(20).元素分析C14H14OS，计算值C：73.01，H：6.13；实测值C：73.21，H：6.11。
实施例48
3-(4-叔丁基苯基)硫基苯酚
采用实施例39的通用方法。使用3-碘苯酚(220mg，1.0mmol)、4-叔丁基苯硫酚(168μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得3-(4-叔丁基苯基)硫基苯酚(232mg，90％收率)，为无色液体。后处理步骤：在反应完成后向反应混合物中加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。有机层用稀盐酸中和至pH8。水层用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。浓缩合并的有机层，并且使用己烷/乙酸乙酯＝10/1作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到标题产物。Rf＝0.2(己烷/乙酸乙酯＝10/1)(注意：Rf值与起始原料的相同)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.21-7.34(m，2H)，7.14(t，1H，J＝8.1Hz)，6.95(t，1H，J＝8.1Hz)，6.84-6.88(m，1H)，6.78-6.81(m，1H)，6.64-6.71(m，2H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ156.0，132.5，131.2，130.3，130.1，124.8，122.1，116.3，115.2，113.8，35.0，31.7.IR(净相，cm-1)3375(宽峰)，2962，2904，2867.MS(EI)m/z(相对强度)258(100).HRMS(EI)，计算值C16H18OS，258.1073；实测值258.1068。
实施例49
3-(4-甲氧基苯基)硫基苯甲酸
在具有特氟隆衬里的螺丝盖帽试验管中加入碘化铜(I)(10mg，0.05mmol)、碳酸钾(414mg，3.0mmol)和3-碘苯甲酸(248mg，1.0mmol)。排气并回充氩气(循环三次)处理试验管。在室温下利用注射器加入2-丙醇(1.0mL，实验室等级溶剂，无需脱气和预干燥处理)、乙二醇(111μL，2.0mmol，实验室等级溶剂)和4-甲氧基苯硫酚(123μL，1.0mmol)。将管加热到80℃，搅拌24小时。然后将反应混合物的温度降到室温。加入乙酸乙酯(～5mL)、水(～10mL)和稀盐酸，使pH达到3-4。反应混合物用乙酸乙酯(2×10mL)和二氯甲烷(2×10mL)提取。合并的有机相通过硅胶短柱(0.5cm直径×1cm高)。除去溶剂，将黄色残留物溶于最少量的二氯甲烷中。缓慢加入己烷，然后将溶液在室温下放置过夜。得到白色结晶标题产物(221mg，85％收率)。Rf＝0.2(己烷/乙酸乙酯＝2/1)(注意：Rf值与起始原料的相同)。熔点：121-123℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.68(brs，1H)，7.86(s，1H)，7.82(dt，1H，J＝1.8Hz，6.6Hz)，7.42(dt，2H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，7.28-7.31(m，2H)，6.90(dt，2H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，3.83(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ172.0，160.3，140.3，136.1，132.8，130.2，129.2，129.1，127.4，123.1，55.7.IR(净相，cm-1)2964(宽峰)，2943，2902，2875，2856，2840，2813，2360，2342，1688.MS(EI)m/z(相对强度)260(100).元素分析C14H12O3S，计算值C：64.60，H：4.65；实测值C：64.52，H：4.68。
实施例50
3-(3-甲氧基苯基)硫基苯甲酸甲酯
Figure A0382328600711
在具有特氟隆衬里的螺丝盖帽试验管中加入碘化铜(I)(10mg，0.05mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)和3-碘苯甲酸甲酯(276mg，1.0mmol)。将试验管排气并回充氩气(循环三次)。在室温下利用注射器加入DME(1.0mL)和3-甲氧基苯硫酚(124μL，1.0mmol)。将管加热到80℃，搅拌22小时。然后将反应混合物的温度降到室温。加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。试样用GC分析。然后过滤反应混合物，接着浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(使用己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到无色液体标题产物(220mg，81％收率)。Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯＝10/1)。
                                                                        1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.02-8.03(m，1H)，7.89(dt，1H，J＝1.2Hz，8.1Hz)，7.45-7.49(m，1H)，7.34(t，1H，J＝7.5Hz)，7.21(t，1H，J＝8.1Hz)，6.86-6.92(m，2H)，6.79(ddd，1H，J＝0.6Hz，2.4Hz，8.1Hz)，4.34(q，2H，J＝7.2Hz)，3.76(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ166.0，160.2，136.5，136.3，135.2，132.0，131.7，130.3，129.3，128.4，123.7，116.6，113.5，61.5，55.7，14.7。IR(净相，cm-1)3064，2971，2960，2937，2360，2342，1717.MS(EI)m/z(相对强度)288(100)，243(30).元素分析C16H16O3S，计算值C：66.64，H：5.59；实测值C：66.87，H：5.66。
实施例51
3-(3-甲氧苯基)硫基苯甲醛
Figure A0382328600712
采用实施例39的通用方法。使用3-碘苯甲醛(232mg，1.0mmol)、3-甲氧基苯硫酚(124μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得4-(3-甲氧基苯基)硫基苯甲醛(205mg，85％收率)，为无色液体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝15/1).Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝10/1)。
                           1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.91(s，1H)，7.76-7.77(m，1H)，7.71(dt，1H，J＝1.2Hz，7.2Hz)，7.45-7.53(m，1H)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz)，7.25(t，1H，J＝7.5Hz)，6.91-6.98(m，2H)，6.84(ddd，1H，J＝1.2Hz，2.4Hz，8.1Hz)，3.77(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ191.7，160.3，138.4，137.3，135.8，135.0，131.1，130.5，129.9，127.9，124.6，117.6，114.0，55.7.IR(净相，cm-1)3060，3006，2960，2937，2834，2726，1698.MS(EI)m/z(相对强度)244(100)，227(30)，211(40).元素分析C14H12O2S，计算值C：68.83，H：4.95；实测值C：69.04，H：4.94。
实施例52
3-(4-甲氧苯基)硫基苄胺
Figure A0382328600721
采用实施例39的通用方法。使用3-碘苄胺(133μL，1.0mmol)、4-甲氧基苯硫酚(123μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得3-(4-甲氧基苯基)硫基苄胺(218mg，89％收率)，为浅黄色液体。柱色谱溶剂(CH2Cl2(NH3饱和)/MeOH＝30/1).Rf＝0.4(CH2Cl2(NH3饱和)/MeOH＝30/1)(注意：Rf值与起始原料的相同)。
                1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.40(dt，2H，J＝1.8Hz，8.7Hz)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，7.06-7.13(m，2H)，7.01(dt，1H，J＝1.5Hz，7.5Hz)，6.89(dt，2H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，3.82(s，3H)，3.79(s，2H)，1.40(brs，2H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ159.9，144.3，139.0，135.6，129.3，126.9，126.7，124.8，124.3，115.2，55.7，46.6。IR(净相，cm-1)3373(宽峰)，3072，3060，2939，2836.MS(EI)m/z(相对强度)245(100)，106(60).HRMS(EI)，计算值(C14H15NOS)245.0869；实测值245.0862。
实施例53
2-(4-甲氧苯基)硫基苄醇
Figure A0382328600731
采用实施例39的通用方法。使用2-碘苄醇(234mg，1.0mmol)、4-甲氧基苯硫酚(123μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得2-(4-甲氧基苯基)硫基苄醇(219mg，89％收率)，为无色液体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝5/1).Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯＝5/1)。
                      1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.40(dd，1H，J＝6.6Hz，1.5Hz)，7.29(dt，2H，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.13-7.21(m，2H)，7.08(dd，1H，J＝8.1Hz，2.1Hz)，6.86(dt，2H，J＝9.0Hz，2.1Hz)，4.78(d，2H，J＝6.3Hz)，3.80(s，3H)，2.12(t，1H，J＝6.3Hz).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ159.7，140.0，135.9，134.3，130.8，128.6，128.5，127.1，1245，115.3，63.9，55.7.IR(净相，cm-1)3365(宽峰)，3015，2962，2904，2867.MS(EI)m/z(相对强度)246(100)，138(40)，108(70).HRMS(EI)，计算值C14H14O2S246.0709；实测值246.0707。
实施例54
2-(4-叔丁基苯基)硫基苯胺
采用实施例39的通用方法。使用2-碘苯胺(219mg，1.0mmol)、4-叔丁基苯硫酚(166mg，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得2-(4-叔丁基苯基)硫基苯胺(231mg，90％收率)，为浅黄色液体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝20/1).Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝10/1)。
                  1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.42(dd，1H，J＝1.5Hz，7.5Hz)，7.17-7.24(m，4H)，7.00(dt，2H，J＝1.8Hz，8.4Hz)，6.70-6.78(m，2H)，4.28(brs，2H)，1.26(s，9H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ148.8，148.7，137.5，133.3，131.1，126.5，126.3，118.9，115.5，115.0，34.8，31.7。
IR(净相，cm-1)3471，3375，3072，3062，3020，2962，2902，2867.MS(EI)m/z(相对强度)257(70)，242(100).元素分析C16H19NS，计算值C：74.66，H：7.44；实测值C：74.64，H：7.30。
实施例55
3，5-二甲基苯基2-氯苯基硫醚
Figure A0382328600741
采用实施例39的通用方法。使用5-碘间二甲苯(144μL，1.0mmol)、2-氯苯硫酚(145mg，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得3，5-二甲基苯基2-氯苯基硫醚(215mg，87％收率)，为无色液体。柱色谱溶剂(己烷).Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯＝50/1)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32-7.36(m，1H)，7.05-7.10(m，4H)，6.97(s，1H)，6.88-6.92(m，1H)，2.30(s，6H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ139.5，137.4，132.7，131.7，131.5，130.6，129.8，129.6，127.3，126.9，21.6.IR(净相，cm-1)3060，3037，2950，2917，2860.MS(EI)m/z(相对强度)250(30)，248(100)。
实施例56
2-(3，5-二甲基苯基)硫基苯甲酸甲酯
采用实施例39的通用方法。使用5-碘间二甲苯(144μL，1.0mmol)、巯基水杨酸甲酯(138μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、和DME(1.0mL)，获得2-(3，5-二甲基苯基)硫基苯甲酸甲酯(236mg，86％收率)，为无色液体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝20/1).Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯＝10/1)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.95(dd，1H，J＝1.8Hz，8.1Hz)，7.19-7.25(m，1H)，7.17(s，2H)，7.08(dt，1H，J＝1.2Hz，7.8Hz)，7.03(s，1H)，6.81(dd，1H，J＝0.9Hz，8.1Hz)，3.94(s，3H)，2.32(s，6H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ170.0，144.0，139.6，133.4，132.5，131.2，127.4，126.5，124.2，117.1，52.5，21.6。IR(净相，cm-1)2950，2916，1712，1711.MS(EI)m/z(相对强度)272(100)，197(70).HRMS(EI)计算值(C16H15O2S)272.0866；实测值272.0858。
实施例57
3-(2-异丙基苯基)硫基茴香醚
Figure A0382328600751
采用实施例39的通用方法。使用3-碘茴香醚(234mg，1.0mmol)、2-异丙基苯硫酚(90％纯度，168μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得3-(2-异丙基苯基)硫基茴香醚(241mg，93％收率)，为无色液体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝40/1).Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯＝40/1)。
                             1H NMR(CDC13，300MHz)δ7.29-7.36(m，3H)，7.09-7.17(m，2H)，6.67-6.73(m，3H)，3.72(s，3H)，3.54(hept，1H，J＝6.9Hz)，1.22(s，3H)，1.19(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ160.1，150.9，139.0，134.5.132.1，129.9，128.9，126.8，126.3，121.4，114.4，111.9，55.6，31.1，24.0.IR(净相，cm-1)3060，2962，2867，2834，2362，2343.MS(EI)m/z(相对强度)258(100)，241(30)，225(30).HRMS(EI)，计算值C16H18OS 258.1078；实测值258.1080。
实施例58
2-甲苯基2-异丙基苯基硫醚
采用实施例39的通用方法。使用2-碘甲苯(218mg，1.0mmo1)、2-异丙基苯硫酚(90％纯度，168μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得2-甲苯基2-异丙基苯基硫醚(213mg，88％收率)，为无色液体。柱色谱溶剂(己烷).Rf＝0.4(己烷)。
                                                          1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(d，1H，J＝7.5Hz)，7.18-7.26(m，2H)，7.13(dd，1H，J＝1.5Hz，7.2Hz)，7.09-7.11(m，1H)，7.01-7.08(m，2H)，7.00(dd，1H，J＝1.5Hz，7.2Hz)，3.49(hept，1H，J＝6.6Hz)，2.37(s，3H)，1.25(s，3H)，1.22(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ149.6，138.6，135.5，133.1，132.2，131.1，130.6，127.9，127.0，126.8，126.7，126.1，30.9，239，20.9.IR(净相，cm-1)3060，3012，2962，2867.MS(EI)m/z(相对强度)242(100)，225(80).元素分析C16H18S，计算值C：79.29，H：7.49；实测值C：79.33，H：7.62。
实施例59
4-(2-异丙基苯基)硫基茴香醚
在具有特氟隆衬里隔片的螺丝盖帽试验管中加入碘化铜(I)(38mg，0.2mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)。排气试验管并回充氩气(循环三次)。在室温下利用注射器加入叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)(1.0mL，实验室等级，无需脱气和预干燥)、乙二醇(111μL，2.0mmol，实验室等级溶剂)、2-异丙基碘苯(246mg，1.0mmol)和4-甲氧基苯硫酚(147μL，1.2mmol)。将管加热到100℃，搅拌24小时。然后将反应混合物的温度降到室温。加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。试样用GC分析。之后过滤反应混合物，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(使用己烷/乙酸乙酯＝40/1作为洗脱剂)，得到白色固体标题产物(241mg，94％收率)。Rf＝0.6(己烷/乙酸乙酯＝20/1)。熔点：63-65℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(dt，2H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，7.25-7.28(m，1H)，7.19(dt，1H，J＝2.1Hz，8.1Hz)，7.03-7.06(m，2H)，6.88(dt，1H，J＝2.4Hz，9.0Hz)，3.82(s，3H)，3.53(hept，1H，J＝6.9Hz)，1.27(s，3H)，125(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ159.5，147.8，135.9，134.5，130.2，126.9，126.5，125.7，125.6，115.2，55.7，30.7，23.7.IR(净相，cm-1)3071，3068，3011，2952，2857.MS(EI)m/z(相对强度)258(100)，241(20)，149(30).元素分析C16H18OS，计算值C：74.38，H：7.02；实测值C：74.57，H：7.04。
实施例60
二(2-异丙基苯基)硫醚
Figure A0382328600771
在具有特氟隆衬里隔片的螺丝盖帽试验管中加入碘化铜(I)(38mg，0.2mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)。排气试验管并回充氩气(循环三次)。在室温下利用注射器加入叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)(1.0mL，实验室等级，无需脱气和预干燥处理)、乙二醇(111μL，2.0mmol，实验室等级溶剂)、2-异丙基碘苯(246mg，1.0mmol)和2-异丙基碘苯(90％纯度，202μL，1.2mmol)。将管加热到100℃，搅拌24小时。然后将反应混合物的温度降到室温。加入乙酸乙酯(约5mL)和十二烷(227μL，GC标准)。试样用GC分析。之后过滤反应混合物，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(使用己烷作为洗脱剂)，得到无色油状标题产物(245mg，91％收率)。Rf＝0.5(己烷)。
                                                1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.30(d，2H，J＝7.2Hz)，7.18-7.24(m，2H)，7.03-7.05(m，4H)，3.50(hept，2H，J＝6.9Hz)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ149.2，134.2，132.1，127.6，126.7，125.9，30.9，23.8.IR(净相，cm-1)3058，2962，2929，2867.MS(EI)m/z(相对强度)270(100)，211(90).HRMS(EI)，计算值C18H22S 270.1442；实测值270.1445。
实施例61
3-(4-乙酰氨基苯基)硫基吡啶
Figure A0382328600781
采用实施例39的通用方法。使用3-碘吡啶(205mg，1.0mmol)、4-乙酰氨基苯硫酚(167mg，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得3-(4-乙酰氨基苯基)硫基吡啶(202mg，83％收率)，为白色固体。柱色谱溶剂(乙酸乙酯).Rf＝0.4(乙酸乙酯).熔点：138-140℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.42(d，1H，J＝1.8Hz)，8.38(dd，1H，J＝0.9Hz，4.5Hz)，8.29(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(dd，1H，J＝3.0Hz，7.8Hz)，2.17(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ169.0，149.5，147.1，138.9，136.8，135.3，134.0，127.3，124.2，120.9，24.9.IR(净相，cm-1)3286，3245，3176，3105，2360，2342，1650.MS(EI)m/z(相对强度)244(100)，202(100).元素分析C13H12N2OS，计算值C：63.91，H：4.95；实测值C：63.80，H：4.93。
实施例62
5-(4-甲氧基苯基)硫基吲哚
采用实施例39的通用方法。使用5-碘吲哚(243mg，1.0mmol)、4-甲氧基苯硫酚(123μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得5-(4-甲氧基苯基)硫基吲哚(228mg，90％收率)，为白色固体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝5/1).Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯＝5/1)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.14(brs，1H)，7.69(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12-7.28(m，4H)，6.79(dt，2H，J＝2.1Hz，9.0Hz)，6.47-6.49(m，1H)，3.76(s，3H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ158.7，135.2，132.1，128.9，128.8，126.5，126.2，125.2，124.9，114.8，112.1，102.9，55.7.IR(净相，cm-1)3417(宽峰)，2958，2939，2834.MS(EI)m/z(相对强度)255(100)，223(15).HRMS(EI)，计算值C15H13NOS 255.0712；实测值255.0702.元素分析C15H13NOS，计算值C：70.56，H：5.13；实测值C：70.37，H：5.09。
实施例63
环己基3，5-二甲基苯基硫醚
采用实施例39的通用方法。使用5-碘间二甲苯(144μL，1.0mmol)、环己基硫醇(122μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得环己基3，5-二甲基苯基硫醚(156mg，71％收率)，为无色液体。柱色谱溶剂(己烷).Rf＝0.4(己烷)。
                                                           1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.99(s，2H)，6.82(s，1H)，3.02-3.10(m，1H)，2.28(s，6H)，1.96-2.00(m，2H)，1.74-1.77(m，2H)，1.56-1.63(m，1H)，1.21-1.42(m，4H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ138.4，134.7，129.7，128.7，46.8，33.8，26.5，26.2，21.6.IR(净相，cm-1)3088，3060，3012，2962，2867.MS(EI)m/z(相对强度)220(40)，138(100)，105(30).元素分析C14H20S，计算值C：76.30，H：9.15；实测值C：76.30，H：9.17。
实施例64
正丁基3，5-二甲基苯基硫醚
Figure A0382328600792
采用实施例39的通用方法。使用5-碘间二甲苯(144μL，1.0mmol)、1-丁烷硫醇(107μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得正丁基3，5-二甲基苯基硫醚(184mg，95％收率)，为无色油体。柱色谱溶剂(己烷).Rf＝0.5(己烷)。
                                                      1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.92(s，2H)，6.77(s，1H)，2.89(t，2H，J＝7.2Hz)，2.27(s，6H)，1.41-1.65(m，4H)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ138.5，136.7，127.7，126.6，33.5，31.6，22.4，21.7，14.1.IR(净相，cm-1)3083，3050，3011，2965，2867.MS(EI)m/z(相对强度)194(70)，138(100).元素分析C12H18S，计算值C：74.16，H：9.34；实测值C：73.89，H：9.32。
实施例65
4-苄硫基茴香醚
Figure A0382328600801
采用实施例39的通用方法。使用4-碘茴香醚(234mg，1.0mmol)、苄硫醇(117μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得4-苄硫基茴香醚(206mg，90％收率)，为无色固体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝50/1).熔点；48-50℃.Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯＝40/1)。
                       1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.14-7.24(m，7H)，6.76(dt，2H，J＝8.7Hz，2.1Hz)，3.97(s，2H)，3.76(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ159.3，138.3，134.3，129.1，128.5，127.2，126.2，114.6，55.6，41.6.IR(净相，cm-1)3043，3012，2982，2861.MS(EI)m/z(相对强度)230(30)，91(100).元素分析C14H14OS，计算值C：73.01，H：6.13；实测值C：72.86，H：5.93。
实施例66
6-(3，5-二甲基苯基)巯基己醇
Figure A0382328600802
采用实施例39的通用方法。使用5-碘间二甲苯(144μL，1.0mmol)、6-巯基己醇(137μL，1.0mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、乙二醇(111μL，2.0mmol)和2-丙醇(1.0mL)，获得6-(3，5-二甲基苯基)巯基己醇(212mg，92％收率)，为无色油体。柱色谱溶剂(己烷/乙酸乙酯＝3/1).Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
          1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 6.92(s，2H)，6.78(s，1H)，3.62(q，2H，J＝4.8Hz)，2.90(t，2H，J＝7.2Hz)，2.27(s，6H)，1.30-1.68(m，9H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ138.6，136.5，127.8，126.7，63.2，33.8，33.0，29.5，28.9，25.7，21.7.IR(净相，cm-1)3320(宽峰)，3060，3022，2972，2847.MS(EI)m/z(相对强度)238(40)，138(100).元素分析C14H22OS，计算值C：70.54，H：9.30；实测值C：70.29，H：9.33。
实施例67
铜催化芳基溴转化为芳基碘的一般原理
下列技术用于在Schlenk管中进行的反应。在烘箱中100℃干燥15mL具有螺纹(Kontes)的Schlenk管过夜后，对其配置10×3mm特氟隆涂层搅棒和特氟隆阀门，排气并且回充氩气。在空气环境中称出一定重量的固体试剂直接加到带有可拆卸特氟隆阀门的Schlenk管中。再在Schlenk管上安装特氟隆阀门，排气并且回充氩气。在氩气正压下，将特氟隆阀门换成橡胶隔片，利用Hamilton微量注射器(如果＜500μL)或各种聚丙烯/聚乙烯一次性注射器(如果＞500μL)向Schlenk管中加入液体试剂。在氩气正压下将橡胶隔片再换成特氟隆阀门。密封Schlenk管，在磁力搅拌器所能提供的最大速率搅拌下在油浴中加热规定时间(有时为了将过度沉积在Schlenk管壁的固体量减到最少程度不得不稍微降低搅拌速率)。对于以前未知的所有化合物，都用Perkin-ElmerFT-IR 2000仪器记录它们的IR光谱。元素分析采用Atlantic Microlabs，Inc.，Norcross，GA进行。1H NMR和13C NMR在Bruker 400M日z仪器上记录，所报道的化学位移相对于残留的氘代溶剂峰或四甲基硅烷内标。气相色谱分析在配置FID检测器和Agilent 10m×0.2mm i.d.HP-1毛细管柱的Agilent 6890仪器上进行。质谱(GC/MS)在HewlettPackard型GCD上记录。在大多数情形下，由于分离的困难性，芳基碘产物还含有痕量(0.5-1.0％)的芳基溴起始原料。
铜催化芳基溴转化为芳基碘的通用方法
在Schlenk管中加入CuI(9.6mg，0.050mmol，5.0mol％)、芳基溴(假定在室温下为固体；1.00mmol)、NaI(300mg，2.00mmol)，简短排气并且回充氩气。在氩气氛下加入外消旋的反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)、芳基溴(假定在室温下为液体；1.00mmol)、和二噁烷(1.0mL)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在110℃搅拌反应混合物22-24小时。将产生的悬浮液的温度降到室温，用30％氨水(5mL)稀释，随后倒入水(20mL)中，以二氯甲烷(3×15mL)提取。干燥(MgSO4或Na2SO4)合并的有机相，浓缩，残留物经硅胶快速色谱纯化，得到需要产物。
实施例68
卤素交换反应的配体筛选方法
在9根Schlenk管中加入CuI(9.6mg，0.050mmol，5.0mol％)、配体(假定在室温下为固体；0.10mmol，10mol％)、碘化钠(300mg，2.00mmol)，排气并且回充氩气。向每只管中加入配体(等级在室温下为液体，0.10mmol，10mol％)、5-溴间二甲苯(136μL，1.00mmol)和二噁烷(1.0mL)。在110℃搅拌反应混合物22小时。将产生的悬浮液的温度降到室温。向各反应混合物中加入乙酸乙酯(2mL)、水(2mL)和十二烷(230μL，GC内标)。取50μL上层溶液液样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析。结果汇总如下，并且表示两次试验的平均数据。
                             卤素交换反应的配体筛选
                                                    芳基溴的          芳基碘的
配体                            配体用量
                                                    转化率，％       GC产率，％
无配体                          无                  0.1              ＜0.1
Figure A0382328600831
            12μL(0.10mmol)       77                 73
Figure A0382328600832
         16μL(0.10mmol)       99.3               98
Figure A0382328600833
         19.5μL(0.101mmol)    23                 22
Figure A0382328600834
                6.8μL(0.10mmol)      73                 69
         11μL(0.10mmol)       98                 96
Figure A0382328600836
           8.5μL(0.10mmol)      72                 69
Figure A0382328600837
            18.5mg(0.103mmol)      6                 4
Ph3P                       26.5mg(0.101mmol)     ＜0.1             ＜0.1
实施例69
2-(3-碘苯基)-5-(2-萘基)-1，3，4-噁二唑
在Schlenk中加入CuI(9.6mg，0.050mmol，5.0mol％)、2-(3-溴苯基)-5-(2-萘基)-1，3，4-噁二唑(352mg，1.00mmol)、NaI(300mg，2.00mmol)，简短排气并且回充氩气。在氩气氛下加入外消旋的反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)和二噁烷(1.0mL)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在110℃搅拌反应混合物24小时。将生成的浅灰绿色悬浮液的温度降到室温，用30％氨水(5mL)稀释，随后倒入水(20mL)中，以二氯甲烷(3×15mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，浓缩到大约2mL体积。使产物在室温下结晶。15分钟后，加入己烷(20mL)，将混合物在室温下保持15小时，最后过滤得到382mg(96％收率)2-(3-碘苯基)-5-(2-萘基)-1，3，4-噁二唑，为白色细针状体。
                                                             Mp：156-158℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(s，IH)，8.53(t，J＝1.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，8.18(dt，J＝7，9，1.2Hz，1H)，8.03-7.93(m，2H)，7.95-7.88(m，2H)，7.65-7.53(m，2H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.1，163.2，140.6，135.5，134.8，132.8，130.7，129.1，128.9，128.1，128.0，127.5，127.2，126.1，125.8，123.2，120.8，94.4.IR(净相，cm-1)：1558，1540，753，731.分析计算值 C18H11IN2O：C，54.29；H，2.78.实测值：C，54.29；H，2.74。
实施例70
4-碘-2-硝基甲苯
Figure A0382328600841
按照实施例67的通用方法，将4-溴-2-硝基甲苯(216mg，1.00mmol)转化成4-碘-2-硝基甲苯。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1)纯化，得到需要产物，为浅黄色细针状体(249mg，95％收率).Mp：57-58℃(文献值59℃，参见Arotsky，J.；Darby，A.C.；Hamilton，J.B.A.JChem.Soc.，Perkin Trans.21973，595)。1H光谱与Arotsky等2报道的一致。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ142.2，134.7，133.6，90.2，20.6。
实施例71
3-碘苯基·乙基酮
Figure A0382328600842
按照实施例67的通用方法，将3-溴苯基·乙基酮(214mg，1.00mmol)转化成3-碘苯基·乙基酮。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1)纯化，得到需要产物，为无色油体(256mg，98％收率).1H光谱与Fukuyama等报道的一致(Fukuyama，N.；Nishino，H.；Kurosawa，J.BullChem.Soc.Jpn.1987，60，4363)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.3，141.6，138.6，136.9，130.2，127.0，94.4，31.8，8.0。
实施例72
4-碘苯乙腈
Figure A0382328600851
按照实施例67的通用方法，将4-溴苯乙腈(197mg，1.00mmol)转化成4-碘苯乙腈。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯5∶1)纯化，得到需要产物，为褐色固体(236mg，97％收率).Mp：53-54℃(文献值56-57℃，参见Maggioni & C.S.p.A.法国专利M1687，1963年3月11日；Chem.Abstr.1963，59，8764b)。
                                                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73-7.68(m，2H)，7.10-7.05(m，2H)，3.70(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ138.2，129.7，129.5，117.2，93.5，23.2。
实施例73
4-碘笨乙酸乙酯
按照实施例67的通用方法，将4-溴苯乙酸乙酯(244mg，1.00mmol)转化成4-碘苯乙酸乙酯。将反应混合物的温度降到室温，通过硅胶短柱(1×1cm)过滤，以乙酸乙酯(50mL)洗脱。浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1)纯化，得到需要产物，为淡褐色固体(283mg，98％收率).Mp：26-27℃(文献值28℃，参见Watkinson，J.G.；Watson，W.；Yates，B.L.J.Chem.Soc.1963，5437)。
                                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67-7.60(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.54(s，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.0，137.5，133.7，131.2，92.5，61.0，40.8，14.1。
实施例74
通过原地形成三甲基甲硅烷基酯制备3-碘肉桂酸
Figure A0382328600861
在Schlenk中加入CuI(9.6mg，0.050mmol，5.0mol％)、3-溴肉桂酸(228mg，1.00mmol)、NaI(300mg，2.00mmol)，排气并且回充氩气。在氩气氛下加入外消旋的反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(211μL，1.00mmol)和二噁烷(1.0mL)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在110℃搅拌反应混合物22小时。将产生的悬浮液的温度降到室温，倒入乙醚(20mL)中，用Na2S2O5(100mg)在10％含水HCl中的溶液(3×20mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，浓缩。使产物在室温下结晶。15分钟后，加入己烷(20mL)，将混合物在室温下保持15小时，将残留物溶于热乙醇(5mL)，向该溶液中加入热水(5mL)。于0℃使产物结晶15小时，得到256mg(93％收率)的3-碘肉桂酸，为浅黄色针状体。Mp：186-188℃(文献值180-182℃，参见Yuzikhin，O.S.；Vasil’ev，A.V.；Rudenko，A.P.Russ.J.Org.Chem.2000，36，1743)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.47(s，1H)，8.08(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.58(d，J＝16.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.3，142.3，138.6，136.6，136.5，130.9，127.4，120.6，95.4。
实施例75
N-烯丙基-4-溴苯磺酰胺
Figure A0382328600871
于0℃，向4-溴苯磺酰胺(6.80g，26.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入烯丙胺(5.0mL，66.5mmol)。室温搅拌该清亮无色溶液1小时。将反应混合物倒入乙醚(100ml)中，用10％含水HCl(50mL)、水(2×50mL)和包含碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，浓缩。残留物用己烷处理结晶，得到7.03g(96％收率)需要产物，为白色细微结晶。Mp：63-65℃(文献值64-65℃，参见Keasling，H.H.；Schumann，E.L.；Veldkamp，W.J.Med.Chem.1965，8，548)。
                                                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77-7.72(m，2H)，7,69-7.64(m，2H)，5.71(ddt，J＝17.1，10.2，6.0Hz，1H)，5.18(dq，J＝17.1，1.5Hz，1H)，5.12(dq，J＝10.2，1.5Hz，1H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，3.61(tt，J＝6.0，1.5Hz，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ139.0，132.6，132.4，128.6，127.6，118.0，45.7。
实施例76
N-烯丙基-4-碘苯磺酰胺
Figure A0382328600872
按照实施例67的通用方法，将N-烯丙基-4-溴苯磺酰胺(277mg，1.00mmol)转化成N-烯丙基-4-碘苯磺酰胺。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯4∶1)纯化，得到需要产物，为白色结晶(309mg，96％收率)。
Mp：76-77℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91-7.85(m，2H)，7.61-7.56(m，2H)，5.71(ddt，J＝17.1，10.2，6.0Hz，1H)，5.18(dq，J＝17.1，1.5Hz，1H)，5.12(dq，J＝10.2，1.5Hz，1H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，3.61(tt，J＝6.0，1.5Hz，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ139.6，138.3，132.6，128.5，118.0，100.1，45.7.IR(净相，cm-1)：3264，1571，1329，1162，738.分析计算值C9H10INO2S：C，33.45；H，3.12.实测值：C，33.70；H，3.08。
实施例77
2-氟-4-碘-N-乙酰苯胺
按照实施例67的通用方法，将2-氟-4-溴-N-乙酰苯胺(233mg，1.00mmol)转化成2-氟-4-碘-N-乙酰苯胺。将反应混合物的温度降到室温，通过硅胶短柱(1×0.5cm)过滤，以乙酸乙酯(50mL)洗脱。浓缩滤液，残留物通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯3∶2)纯化，得到需要产物，为白色固体(265mg，95％收率).Mp：153-154℃(文献值152-154℃，参见Krueger，G.；Keck，J.；Noll，K.；Pieper，H.Arzneim.-Forsch.1984，34，1612)。
                                                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，7.74(t，J＝8.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝10.4，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，2.08(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.8(s)，153.0(d，J＝250Hz)，133.2(d，J＝3.5Hz)，126.4(d，J＝11Hz)，125.4(s)，124.1(d，J＝22Hz)，87.0(d，J＝7.1Hz)，23.6(s)。
实施例78
5-碘吲哚
按照实施例67的通用方法，将5-溴吲哚(197mg，1.00mmol)转化成5-碘吲哚。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1，之后己烷-乙酸乙酯3∶1)纯化，得到需要产物，为白色固体(238mg，98％收率).Mp：99-100℃(文献值99-102℃).1H光谱与Somei等报道的一致(Somei，M.；Saida，Y.；Funamoto，T.；Ohta，T.Chem.Pharm.Bull.1987，35，3146).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ134.7，130.4，130.2，129.5，124.9，112.9，101.9，83.2。
实施例79
2-氨基-5-碘吡啶
Figure A0382328600891
按照实施例67的通用方法，将2-氨基-5-溴吡啶(173mg，1.00mmol)转化成2-氨基-5-碘吡啶。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯2∶3)纯化，得到需要产物，为淡褐色固体(209mg，95％收率).Mp：128-129℃(文献值126-128℃，参见Bochis，R.J.；Dybas，R.A.；Eskola，P.；Kulas，P.；Linn，B.O.；Lusi，A.；Meitzner，E.P.；Milkowski，J.；Mrozik，H.；Olen，L.E.；Peterson，L.H.；Tolman，R.L.；Wagner，A.F.；Waksmunski，F.S.；Egerton，J.R.；Ostlind，D.A.J.Med.Chem.1978，21，235).1H光谱与Trapani等报道的一致。Trapani，G.；Franco，M.；Ricciardi，L.；Latrofa，A.；Genchi，G.；Sanna，E.；Tuveri，F.；Cagetti，E.；Biggio，G.；Liso，G.J.Med.Chem.1997，40，3109.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ157.2，153.8，145.3，110.8，77.9。
实施例80
3-碘喹啉
按照实施例67的通用方法，将3-溴喹啉(1364L，1.00mmol)转化成3-碘喹啉。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯8∶1)纯化，得到需要产物，为浅黄色固体(248mg，97％收率).Mp：58-59℃(文献值61-62℃，参见Leonard，N.J.；Foster，R.L.J.Am.Chem.Soc.1952，74，3671)。
                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：89.03(d，J＝2.1Hz，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(d，J＝8.9Hz，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.58-7.52(m，IH).13C NMR(100MHz，CDCl3)：8155.5，146.2，143.6，130.0，129.8，129.4，127.3，126.7，89.8。
实施例81
(±)-1-(4-碘苯基)-1-(2-吡啶基)-3-二甲氨基丙烷
Figure A0382328600901
按照实施例67的通用方法，将(±)-1-(4-溴苯基)-1-(2-吡啶基)-3-二甲氨基丙烷(256μL，1.00mmol)转换成(±)-1-(4-碘苯基)-1-(2-吡啶基)-3-二甲氨基丙烷。粗产物经硅胶柱色谱(二氯甲烷-二氯甲烷(由30％氨水饱和)-甲醇30∶20∶2)纯化，得到需要产物，为淡褐色油体(365mg，100％收率)。
                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.55(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.16-7.06(m，4H)，2.46-2.32(m，1H)，2.24-2.10(m，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.9，149.4，143.4，137.4，136.4，130.1，122.7，121.4，91.8，57.6，50.7，45.5，32.8.IR(净相，cm-1)：1590，1569，1482，1471，1432，1006，749.HRMS-E1计算值C16H20IN2(M+H)+，367.0665；实测值，367.0679。
实施例82
使用间二甲苯-二甘醇二甲醚溶剂混合物制备3-碘苯并[b]噻吩
在Schlenk中加入CuI(9.6mg，0.050mmol，5.0mol％)、NaI(300mg，2.00mmol)，排气并且回充氩气。在氩气氛下加入外消旋的反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)、3-溴苯并[b]噻吩(131μL，1.00mmol)、间二甲苯(0.80mL)和二甘醇二甲醚(0.20mL)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在130℃搅拌反应混合物22小时。将生成的悬浮液的温度降到室温，用己烷(10mL)稀释，通过硅胶(2×2cm)过滤，以己烷(50mL)洗脱。浓缩滤液，残留物经硅胶快速色谱(己烷)纯化，得到3-碘苯并[b]噻吩(243mg，93％收率)，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.53-7.40(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.2，138.3，129.1，125.22，125.16，122.4，78.2，IR(净相，cm-1)：1416，1305，1251，749，723.分析计算值C8H5IS：C，36.94；H，1.94.实测值：C，37.14；H，1.98。
实施例83
使用正戊醇作为溶剂制备1-碘-2-环己基苯
Figure A0382328600911
在Schlenk中加入CuI(9.6mg，0.050mmol，5.0mol％)、NaI(300mg，2.00mmol)，排气并且回充氩气。在氩气氛下加入外消旋的反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)、1-溴-2-环己基苯(97％纯度；Lancaster；18μL，1.00mmol)、正戊醇(1mL)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在130℃搅拌反应混合物40小时。将生成的悬浮液的温度降到室温，通过硅胶(2×2cm)过滤，以己烷(50mL)洗脱。浓缩滤液，残留物经硅胶快速色谱(己烷)纯化，得到1-碘-2-环己基苯(283mg，99％收率；约97％的纯度)，为无色液体。参见McGuine，T.H.；Dull，M.F.J.Am.Chem.Soc.1947，69，1469。
                                                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.32(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，6.90(td，J＝7.5，1.7Hz，1H)，2.81(tt，J＝11.7，3.0Hz，1H)，1.97-1.74(m，5H)，1.55-1.23(m，5H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ149.3，139.5，128.4，127.6，126.6，101.5，48.5，33.4，26.8，26.1。
实施例84
使用1，3-丙二胺作为配体制备4-碘联苯
Figure A0382328600912
在Schlenk中加入CuI(9.6mg，0.050mmol，5.0mol％)、4-溴联苯(234mg，1.00mmol)、NaI(300mg，2.00mmol)，排气并且回充氩气。在氩气氛下加入1，3-丙二胺(8.4μL，0.10mmol，10mol％)和正戊醇(1.0mL)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在130℃搅拌反应混合物22小时。将生成的悬浮液的温度降到室温，用30氨水(2mL)稀释，倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(3×15mL)提取。干燥(MgSO4)合并的有机相，浓缩。残留物经硅胶快速色谱(己烷)纯化，得到269mg(96％收率)的4-碘联苯，为白色固体。Mp：113-114℃(文献值112.5-113.5℃，参见Lbuki，E.；Ozasa，S.；Murai，K.Bull.Chem.Soc.Jpn.1975，48，1868)。1H和13C光谱与Dektar，J.；Hacker，N.P.在J.Org.Chem.1990，55，639中报道的一致。
实施例85
2-碘-3-甲基-2-丁烯
在50mL的Schlenk中加入CuI(382mg，2.01mmol，5.0mol％)、NaI(9.00g，60.0mmol)，排气并且回充氩气。在氩气氛下加入N，N’-二甲基乙二胺(426μL，4.00mmol，10mol％)、2-溴-3-甲基-2-丁烯(4.65mL，40.1mmol)和正丁醇(20mL)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在120℃搅拌反应混合物24小时。将生成的悬浮液的温度降到室温，倒入戊烷(200mL)中，用30％氨水(10mL)在水(200mL)中的溶液洗涤，接着水洗(3×200mL)。干燥(MgSO4)有机相，浓缩到～10mL体积。蒸馏残留物，收集120-140℃沸腾的馏分，得到6.08g(77％收率)2-碘-3-甲基-2-丁烯，为无色液体(＞95％纯度)。1H光谱与Sherrod等报道的一致。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ135.9，93.2，31.4，30.3，18.9.Sherrod，S.A.；Bergman，R.G.J.Am.Chem.Soc.1971，93，1925.
实施例86
4-氯甲苯部分转化成4-碘甲苯
在Schlenk中加入CuI(19.5mg，0.102mmol，5.0mol％)、NaI(450mg，3.00mmol)，排气并且回充氩气。在氩气氛下加入外消旋的反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(31.5μL，0.200mmol，10mol％)、4-氯甲苯(237μL，2.00mmol)和正戊醇(0.50mL)。将Schlenk管用特氟隆阀门密封，在130℃搅拌反应混合物24小时。将生成的深灰绿色悬浮液的温度降到室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(3mL)和十二烷(GC内标，460μL)。取50μL上层溶液液样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，GC分析表明4-氯甲苯的转化率为35％，且4-碘甲苯的收率为33％。
实施例87
使用NaI或KI，在n-BuOH或DMF中将5-溴间二甲苯转化成5- 碘间二甲苯(图11)
在四根Schlenk中加入CuI(19.5mg，0.102mmol，5.0mol％)和碘化钠(600mg，4.00mmol)或碘化钾(665mg，4.01mmol)。对这些Schlenk管进行排气处理并且回充氩气。向每根Schlenk管中加入外消旋的反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(31.5μL，0.200mmol，10mol％)、5-溴间二甲苯(272μL，2.00mmol)、仲丁基苯(62μL，GC内标)和正丁醇(2.0mL)或DMF(2.0mL)。在油浴中于110℃搅拌反应混合物。一段时间后，从油浴中短暂(约1-2分钟)移出Schlenk管，在氩气正压下移去特氟隆阀门，在氩气正压下用Pasteur吸移管取样(约10-15μL)(利用毛细力样品被吸入到吸移管内)。然后迅速复置特氟隆阀门，继续加热反应混合物。将Pasteur吸移管取出的液样加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析。结果汇集在图11中，为两次试验的平均数据。
实施例88
采用不同卤化物源的5-溴间二甲苯或5-碘间二甲苯的卤素交换(图 12)
将5-溴间二甲苯转化成5-碘间二甲苯
在两根Schlenk中加入CuI(19.5mg，0.102mmol，5.0mol％)和碘化钠(300mg，2.00mmol)或四丁基碘化铵(740mg，2.00mmol)。对这些Schlenk管进行排气处理并且回充氩气。向每根Schlenk管中加入外消旋的反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(31.5μL，0.200mmol，10mol％)、5-溴间二甲苯(272μL，2.00mmol)、仲丁基苯(62μL，GC内标)和DMF(2.0mL)。在油浴中于110℃搅拌反应混合物。一段时间后，从油浴中短暂(约1-2分钟)移出Schlenk管，在氩气正压下移去特氟隆阀门，并在氩气正压下用Pasteur吸移管取样(约10-15μL)(利用毛细力样品被吸入到吸移管内)。然后迅速复置特氟隆阀门，继续加热反应混合物。将Pasteur吸移管取出的液样加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析。结果汇集在图12中，为两次试验的平均数据。
实施例89
将5-碘间二甲苯转化成5-溴间二甲苯
在两根Schlenk中加入CuI(19.5mg，0.102mmol，5.0mol％)和溴化钠(206mg，2.00mmol)或四丁基溴化铵(645mg，2.00mmol)。对这些Schlenk管进行排气处理并且回充氩气。向每根Schlenk管中加入外消旋的反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(31.5μL，0.200mmol，10mol％)、5-碘间二甲苯(29μL，2.01mmol)、仲丁基苯(62μL，GC内标)和DMF(2.0mL)。在油浴中于110℃搅拌反应混合物。一段时间后，从油浴中短暂(约1-2分钟)移出Schlenk管，在氩气正压下移去特氟隆阀门，在氩气正压下用Pasteur吸移管取样(约10-15μL)(利用毛细力样品被吸入到吸移管内)。然后迅速复置特氟隆阀门，继续加热反应混合物。将Pasteur吸移管取出的液样加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析。结果汇集在图12中，为两次试验的平均数据。
实施例90
在可变组成的间二甲苯/二甘醇二甲醚溶剂混合物中进行的卤素交 换反应(图13)
在九根Schlenk中加入CuI(9.6mg，0.050mmol，5.0mol％)和碘化钠(300mg，2.00mmol)，排气并且回充氩气。向每根Schlenk管中加入外消旋的反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(16μL，0.10mmol，10mol％)、2-溴甲苯(121μL，1.01mmol)、间二甲苯(0-1.0mL)、和二甘醇二甲醚(0-1.0mL)。在130℃搅拌反应混合物15小时。将生成的悬浮液的温度降至室温，向各反应混合物中加入乙酸乙酯(2mL)和十二烷(230μL，GC内标)。取50μL上层溶液试样，加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析。结果汇集在图13中，为两次试验的平均数据。
实施例91
铜催化芳基溴转化为相应氰化物的一般原理
氰化钠(小心：高毒性)购自Aldrich(97％纯度)。碘化铜(I)(细粉)购自Strem(98％纯度)。如果换用颗粒化CuI(购自其他生产商)，可能有必要加以研磨。CuI在空气中稳定，除了贮存在琥珀色小瓶内之外，不需要任何特殊注意。N，N’-二甲基乙二胺购自Aldrich。暴露在空气中时它会形成碳酸盐，但我们不会遭遇任何再现性问题，甚至当使用已经变成淡棕色并且包含一些沉淀的这种二胺旧样品时也如此。碘化钾(99.9％纯度，粉末)购自Alfa Aesar，贮存在干燥器中。虽然KI和NaCN是在空气环境中称重，但由于盐的吸湿性，特别是在一年中非常潮湿的时期，要注意将与空气的接触时间减到最少。甲苯购自J.T.Baker，在CYCLE-TAINER溶剂送货小桶中，它们需要用氩气吹洗2小时，并且在氩气压下将甲苯通过两根中性氧化铝和氧化铜(II)填充柱纯化。参见Pangborn，A.B.；Giardello，M.A.；Grubbs，R.H.；Rosen，R.K.；Timmers，F.J.Organometallics 1996，15，1518-1520和Alaimo，P.J.；Peters，D.W.；Arnold，J.；Bergman，R.G.J.Chem.Ed.2001，78，64.所有其他试剂都是从市场上购得，并且无需进一步纯化就使用。快速柱色谱采用J.T.Baker硅胶60(230-400目)进行。
铜催化氰化反应对氧和水分敏感。虽然如此，但并不需要手套箱技术也不需要对市售试剂进行提纯。下述方法用于在Schlenk管中进行的反应。在烘箱中于120℃干燥15mL具有螺纹(Kontes)的Schlenk管过夜后，对其配备10×3mm特氟隆涂层搅棒和特氟隆阀门，排气，然后回充氩气。在空气环境中称出一定重量的固体试剂直接加到带有可拆卸特氟隆阀门的Schlenk管中。再在Schlenk管上安装特氟隆阀门，排气并且回充氩气。在氩气正压下，将特氟隆阀门换成橡胶隔片，利用Hamilton微量注射器(如果＜500μL)或各种聚丙烯/聚乙烯一次性注射器(如果＞500μL)向Schlenk管中加入液体试剂。在氩气正压下将橡胶隔片再换成特氟隆阀门。密封Schlenk管，在适当速率搅拌下在油浴中加热到规定时间。搅拌速率必须小心选择，以避免固体沉积在Schlenk管壁上，同时还要确保能有效混合。IR光谱在Perkin-Elmer FT-IR 2000仪器上记录。元素分析采用Atlantic Microlabs，Inc.，Norcross，GA进行。1H NMR和13C NMR在Bruker 400MHz仪器上记录，所报道的化学位移以残留的氘代溶剂峰或四甲基硅烷内标为基准。气相色谱分析在配置FID检测器和Agilent 10m×0.2mm i.d.HP-1毛细管柱的Agilent 6890仪器上进行。质谱(GC/MS)在Hewlett Packard型GCD上记录。
铜催化芳基溴转化成相应氰化物的通用方法
在Schlenk管中加入NaCN(102mg，2.08mmol)、CuI(33mg，0.17mmol，10.0mol％)、芳基溴(假定在室温下为固体；1.74mmol)和KI(57mg，0.34mmol，20mol％)，将管简短排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入无水甲苯(1.2mL)、N，N’-二甲基乙二胺(185μL，1.74mmol)、和芳基溴(假定在室温下为液体；1.74mmol)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在110℃搅拌反应混合物22-24小时。将生成的悬浮液的温度降到室温，用30％氨水(3mL)稀释，继用乙酸乙酯(4×2mL)提取。干燥(MgSO4或Na2SO4)合并的有机相，浓缩，残留物经硅胶快速色谱纯化，得到需要产物。
实施例92
3，5-二甲基苄腈
在氩气正压下，向烘干的100mL三颈圆底烧瓶内加入NaCN(2.04g，41.6mmol)、CuI(660mg，3.47mmol，10mol％)、KI(1.14g，6.87mmol，20mol％)、和无水甲苯(25mL)。在机械搅拌下滴加N，N’-二甲基乙二胺(3.7mL，35mmol)和5-溴间二甲苯(4.7mL、35mmol)。在110℃搅拌反应混合物24小时。将生成的悬浮液的温度降到室温，用30％氨水(20mL)稀释，继用甲苯(2×10mL)提取。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，残留物通过减压蒸馏(bp 100℃@10托)，得到需要产物，为白色结晶固体(4.08g，90％收率).Mp 42-43℃(文献值42.9℃，参见Birch，S.F.；Dean，R.A.；Fidler，F.A.；Lowry，R.A.J.Am.Chem.Soc. 1949，71，1362).1H NMR(400MHz，CDCl3；文献值参见Nomura，Y.；Takeuchi，Y.Tetrahedron 1969，25，3825)；δ7.27(s，2H)，7.23(s，1H)，2.36(s，6H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：139.4，135.0，130.1，119.7，112.4，21.5；IR(净相，cm-1)：2230，1605，1378，907，854，682.分析计算C9H9N：C，82.41；H，6.92；N，10.68.实测值：C，82.11；H，6.88，N，10.52。
实施例93
3，4-二甲氧基-苄腈
在Schlenk管中加入NaCN(204mg，4.016mmol)、CuI(66mg，0.35mmol，10mol％)、和KI(114mg，0.687mmol，20mol％)，简短排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入无水甲苯(2.4mL)、N，N’-二甲基乙二胺(370μL，3.48mmol)、和溴藜芦醚(500μL；3.46mmol)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在110℃搅拌反应混合物24小时。将生成的悬浮液的温度降到室温，用30％氨水(2mL)稀释，继用乙酸乙酯(4×4mL)提取。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，残留物通过减压蒸馏提纯(bp 160℃@1托)，得到需要产物，为浅黄色固体(500mg，91％收率)。Mp 60-62℃(文献值63.0-63.5℃，参见Murahashi，S.-I.；Naota，T.；Nakajima，N.J.Org.Chem.1986，51，898).1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道，文献值参见Murahashi，S.-I.；Naota，T.；Nakajima，N.J.Org.Chem.1986，51，898)：
δ7.29(dd，J＝8.3，J＝2.0，1H)，7.08(d，J＝2.0，1H)，6.91(d，J＝8.3，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ153.2，149.6，126.9，119.7′，114.3，111.6，104.3，56.54，56.51；IR(净相，cm-1)：2225，1598，1583，1519，1245，1158，1139，1018，876，811，617.分析计算值C9H9NO2：C，66.25；H，5.56；N，8.58.实测值：C，66.02；H，5.72；N，8.69。
实施例94
萘-1-甲腈
Figure A0382328600971
在Schlenk管中加入NaCN(95mg，1.94mmol)、CuI(31mg，0.16mmol，10mol％)、和KI(54mg，0.33mmol，20mol％)，简短排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入无水甲苯(1.2mL)、N，N’-二甲基乙二胺(175μL，1.64mmol)、和1-溴化萘(225μL；1.62mmol)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在130℃搅拌反应混合物24小时。将生成的悬浮液的温度降到室温，用30％氨水(2mL)稀释，继用乙酸乙酯(4×2mL)提取。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，残留物经硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯20∶1)纯化，得到需要产物，为浅黄色固体(234mg，94％收率)。Mp 35-36℃(文献值37℃，参见Blum，J.；Oppenheimer，E.；Bergmann，E.J.Am.Chem.Soc.1967，89，2338).1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道，文献值参见Abraham，R.J.；Reid，M.Magn.Reson.Chem.2000，38，570)：
δ8.27(d，J＝8.4，1H)，811(d，J＝8.3，1H)，7.96(d，J＝8.1，1H)，7.94(dd，J＝7.2，J＝1.1，1H)，7.73(ddd，J＝8.3，J＝6.9，J＝1.34，1H)，7.65(ddd，J＝8.3，J＝7.1，J＝1.2，1H)，7.55(dd，J＝8.3，J＝7.1，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：133.7，133.2，133.1，132.8, 129.1，129.0，128.0，125.6，125.4，118.3，110.6；IR(净相，cm-1)：2222，1604，1513，1376，855，802，772，684，451.分析计算值C11H7N：C，86.25；H，4.61；N，9.14.实测值：C，86.04；H 4.61；N 9.05。
实施例95
联苯-2-甲腈
Figure A0382328600981
在Schlenk管中加入NaCN(98mg，2.0mmol)、CuI(31mg，0.16mmol，10.0mol％)、和KI(55mg，0.33mmol，20mol％)，简短排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入无水甲苯(1.2mL)、N，N’-二甲基乙二胺(175μL，1.64mmol)、和2-溴联苯(285μL；1.65mmol)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在130℃搅拌反应混合物24小时。将生成的悬浮液的温度降到室温，用30％氨水(2mL)稀释，继用乙酸乙酯(4×2mL)提取。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，残留物经硅胶快速色谱(己烷-乙酸乙酯20∶1)纯化，得到需要产物，为浅黄色油体，在冰箱中贮存时发生结晶(289mg，98％收率)。Mp 34-37℃(文献值35-37℃，参见Sain，B.；Sandhu，J.S.J.Org.Chem.1990，55，2545).1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道，文献值参见Hassan，J.；Hathroubi，C.；Gozzi，C.；Kemaire，M.Tetrahedron 2001，57，7845)：
                                          δ7.80(ddd，J＝7.8，J＝1.5，J＝0.5，1H)，7.68(td，J＝7.8，J＝1.3，1H)，7.61-7.44(m，7H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：145.9，138.6，138.5，134.2，133.3，130.5，129.2，129.1，128.0，119.2，111.7；IR(净相，cm-1)：2224，1597，1500，1477，1451，1433，759，735，700.分析计算值C13H9N：C，87.12；H，5.06；N，7.82.实测值：C 86.84；H 5.22；N 7.94。
实施例96
4-羟甲基苄腈
Figure A0382328600991
按照实施例91的通用方法，在110℃反应20小时，将4-溴苯基甲醇(325mg，1.74mmol)转化成4-羟甲基苄腈。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化，得到需要产物，为白色结晶固体(190mg，83％收率).Mp 39-40℃(文献值39-41℃，参见Yoon，N.M.；Pak，C.S.；Brown，H.C.；Krishnamurthy，S.；Stocky，T.P.J.Org.Chem.1973，38，2786).1HNMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道，文献值参见Yoon，N.M.；Pak，C.S.；Brown，H.C.；Krishnamurthy，S.；Stocky，T.P.J.Org.Chem.1973，38，2786)：
           δ7.66(dt，J＝8.1，J＝1.8，2H)，7.49(d，J＝8.1，2H)，4.80(s，2H)，2.15(bs，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：146.6，132.7，127.4，119.3，111.5，64.6；IR(净相，cm-1)：3484，2233，1609，1428，1208，1030，847，820，566.分析计算值C8H7NO：C，72.16；H，5.30；N，10.52.实测值：C 72.15；H 5.33；N 10.44。
实施例97
4-氰基苯乙酸乙酯
Figure A0382328600992
按照实施例91的通用方法，在130℃反应24小时，将4-溴苯乙酸乙酯(417mg，1.72mmol)转化成4-氰基苯乙酸乙酯。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到需要产物，为白色细粉(230mg，70％收率).Mp 86-87℃(文献值87-88℃，参见Norman，R.O.C.；Ralph，P.D.J.Chem.Soc.1963，5431).1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道，文献值参见Beugelmans，R.；BoisChoussy，M.；Boudet，B.Tetrahedron.1982，38，3479)：
                                                  δ7.63(dt，J＝8.2，J＝1.8，2H)，7.42(d，J＝8.2，2H)，4.18(q，J＝7.0，2H)，3.69(s，2H)，1.27(t，J＝7.0，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ170.8，139.9，132.7，130.6，119.2，111.5，61.7，41.7，14.6；IR(净相，cm-1)：2231，1734，1421，1222，1176，1028.分析计算值C11H11NO2：C，69.83；H，5.86；N.7.40.实测值：C 69.69；H 5.93；N 7.24。
实施例98
2-二甲氨基苄腈
按照实施例91的通用方法，在130℃反应24小时，将N，N-二甲基-2-溴苯胺(250μL，1.75mmol)转化成2-二甲氨基苄腈。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到需要产物，为淡黄色油体(225mg，88％收率).1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道，文献值参见Gupton，J.T.；Idoux，J.P.；Baker，G.；Colon，C.；Crews，A.D.；Jurss，C.D.；Rampi，R.C.J.Org.Chem.1983，48，2933)：
δ7.54(ddd，J＝7.7，J＝1.7，J＝1.0，1H)，7.44(ddd，J＝9.00，J＝7.3，J＝1.7，1H)，6.93(bd，J＝8.5，1H)，6.87(td，J＝7.3，J＝1.0，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ155.7，135.4，133.9，120.1，119.6，117.2，101.7，43.5；IR(净相，cm-1)：2215，1599，1499，1433，948，756。
实施例99
N-(4-氰基-2-氟苯基)乙酰胺
Figure A0382328601011
在Schlenk管中加入NaCN(137mg，2.80mmol)、CuI(44mg，0.23mmol，10.0mol％)、KI(77mg，0.46mmol，20mol％)、和N-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(540mg，2.33mmol)，简短排气并回充氩气三次。在氩气氛下加入无水甲苯(1.2mL)和N，N’-二甲基乙二胺(250μL，2.35mmol)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在110℃搅拌反应混合物24小时。将生成的悬浮液的温度降到室温，用30％氨水(2mL)稀释，继用乙酸乙酯(4×2mL)提取。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，残留物经硅胶快速色谱(己烷-乙酸乙酯1∶1)纯化，得到需要产物，为白色细粉(337mg，87％收率)。
                                                       Mp 169.5-171.5℃；1HNMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道)：δ8.59(t，J＝8.4，1H)，7.63(bs，1H)，7.48(d，J＝8.4，1H)，7.41(dd，J＝10.6，J＝1.8，1H)，2.30(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：169.0，151.3(d，J＝244Hz)，131.6(d，J＝9.6Hz)，129.9(d，J＝3.5Hz)，121.9，118.7(d，J＝22.8Hz)，118.1(d，J＝2.9Hz)，107.1(d，J＝9.3Hz)，25.3；IR(净相，cm-1)：3317，2235，1699，1593，1515，834，707.分析计算值C9H7FN2O：C，60.67；H，3.96；N，15.72.实测值：C 60.42；H 3.94；N 15.63。
实施例100
N-(2-氰基-4-甲基苯基)乙酰胺
按照实施例91的通用方法，在130℃反应24小时，将2-溴-4-甲基-N-乙酰苯胺(395mg，1.74mmol)转化成N-(2-氰基-4-甲基苯基)乙酰胺。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，得到需要产物，为淡黄色结晶固体(200mg，70％收率)。
Mp 133-135℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道)：δ8.24(d，J＝8.3，1H)，7.65(bs，1H)，7.40(d，J＝8.3，1H)，7.39(s，1H)，2.34(s，3H)，2.26(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：169.0，138.5，135.4，134.7，132.6，122.0，117.0，102.4，25.1，20.9；IR(净相，cm-1)：3253，2225，1665，1589，1535，1304，1275，1157，828，678，497.分析计算值C10H10N2O：C，68.95；H，5.79；N，16.08.实测值：C，69.10；H，5.90；N，15.97。
实施例101
1H-吲哚-5-甲腈
Figure A0382328601021
按照实施例91的通用方法，在110℃反应24小时，将5-溴吲哚(340mg，1.74mmol)转化成1H-吲哚-5-甲腈。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯6∶1)纯化，得到需要产物，为浅棕色固体(190mg，80％收率).Mp104-105℃(文献值104-106℃，参见Lindwall，H.G.；Mantell，G.J.J.Org.Chem.1953，18，345).1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道，文献值参见Morales-Rios，M.S.；del Rio，R.E.；Joseph-Nathan，P.Magn.Reson.Chem.1989，27，1039)：
                                                    δ8.72(bs，1H)，8.03(s，1H)，7.50(d，J＝8.4，1H)，7.45(dd，J＝8.4，J＝1.5，1H)，7.38(t，J＝2.8，1H)，6.68-6.64(m，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ137.9，128.1，126.9，126.8，1253，121.3，112.4，103.9，103.2；IR(净相，cm-1)：3399，2226，1612，1470，1418，1347，1089，894.分析计算值C9H6N2：C，76.04；H，4.25；N，19.71.实测值：C，76.21；H，4.28；N，19.52。
实施例102
苯并[b]噻吩-3-甲腈
Figure A0382328601022
按照实施例91的通用方法，在110℃反应24小时，将3-溴硫茚(225μL，1.72mmol)转化成苯并[b]噻吩-3-甲腈。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯8∶1)纯化，得到需要产物，为淡黄色固体(200mg，73％收率).Mp 67-69℃(文献值70-71℃，参见Yoshida，K.；Miyoshi，K.J.Chem.Soc.Perkin Trans.11992，333).1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道，文献值参见Yoshida，K.；Miyoshi，K.J.Chem.Soc.PerkinTrans.11992，333)：
                                         δ8.15(s，1H)，8.03(d，J＝7.8，1H)，7.94(d，J＝7.8，1H)，7.58(td，J＝8.1，J＝1.0，1H)，7.52(dt，J＝7.1，J＝1.0，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ138.9，138.0，137.7，126.6，126.4，123.3，122.9，114.8，107.5；IR(净相，cm-1)：3108，2224，1462，1426，1256，857，814，755，729，445.分析计算值C9H5NS：C，67.90；H，3.17；N，8.80.实测值：C，67.69；H，3.11；N，8.62。
实施例103
喹啉-3-甲腈
Figure A0382328601031
按照实施例91的通用方法，在110℃反应24小时，将3-溴喹啉(235μL，1.73mmol)转化成喹啉-3-甲腈。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯6∶1)纯化，得到需要产物，为白色结晶粉末(205mg，75％收率).Mp105-107℃(文献值105-107℃，参见Sakamoto，T.；Ohsawa，K.J.Chem.Soc.Perkin Trans.11999，2323).1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道，文献值参见Sakamoto，T.；Ohsawa，K.J.Chem.Soc.PerkinTrans.11999，2323)：
                                             δ9.07(d，J＝2.0，1H)，8.57(dd，J＝2.0，J＝0.5，1H)，8.20(d，J＝9.1，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.73(t，J＝7.6，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ150.1，149.2，141.9，133.2，130.3，128.9，128.7，126.6，117.5，107.0；IR(净相，cm-1)：2229，1619，1597，1489，1370，1130，982，961，923，739，747，638，474.分析计算值C10H6N2：C，77.91；H，3.92；N，18.17.实测值：C，77.96；H，3.97；N，18.32。
实施例104
6-氨基烟腈
Figure A0382328601041
按照实施例91的通用方法，在110℃反应20小时，将2-氨基-5-溴吡啶(294mg，1.70mmol)转化成6-氨基烟腈。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯2∶5)纯化，得到需要产物，为白色结晶固体(180mg，90％收率).Mp 160-162℃(文献值161-162℃，参见Caldwell，W.T.；Tyson，F.，T.；Laure，L.J.Am.Chem.Soc.1944，66，1479).1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道，文献值参见Sundberg，R.J.；Biswas，S.；Murthi，K.K.；Rowe，D.J.Med.Chem.1998，41，4317)：
                                                             δ8.41-8.36(m，1H)，7.64(dd，J＝8.6，J＝2.2，1H)，6.53(dd，J＝8.6，J＝0.9，1H)，5.08(bs，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：160.5，153.6，140.7，118.6，108.4，98.8；IR(净相，cm-1)：3414，3136，2211，1654，1601，1509，1410，832，546.分析计算值C6H5N3：C，60.50；H，4.23；N，35.27.
实测值：C 60.37；H 4.28；N 35.31。
实施例105
5-溴-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚
在100mL圆底烧瓶内顺序加入5-溴吲哚(1.96g，10mmol)、对甲苯磺酰氯(2.30g，12mmol)、四丁基硫酸氢铵(240mg，0.70mmol)和甲苯(40mL)。逐滴加入氢氧化钾水溶液(13mL，50％)，室温搅拌混合物过夜。分离有机层，用乙醚(40mL)稀释，继用两份氢氧化钾稀溶液(2×20mL，2M)洗涤，硫酸镁干燥。减压除去溶剂，产物经硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，得到需要产物，为淡黄色固体(3.50g，99％收率).Mp 135℃(文献值139-140℃，参见Fresneda，M.P.；Molina，P.；Bleda，A.J.Tetrahedron 2001，57，2355).1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道，文献值参见Fresneda，M.P.；Molina，P.；Bleda，A.J.Tetrahed ron 2001，57，2355)：
                          δ7.88(d，J＝8.8，1H)，7.76(d，J＝8.6，2H)，7.68(d，J＝1.8，1H)，7.59(d，J＝3.5，1H)，7.42(dd，J＝8.8，J＝2.0，1H)，7.25(d，J＝8.6，2H)，2.37(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ145.7，135.3，133.9，132.9，130.4，128.0，127.9，127.2，1245，117.2，115.4，108.7，22.0。
实施例106
1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈
按照实施例91的通用方法，在110℃反应24小时，将5-溴-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚(607mg，1.73mmol)转化成1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯6∶1)纯化，得到需要产物，为白色结晶固体(475mg，93％收率)。
                                         Mp 130-131℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，J值以Hz为单位报道)：δ8.09(dt，J＝8.7，J＝0.8，1H)，7.90(d，J＝1.6，1H)，7.80(dt，J＝8.3，J＝1.8，2H)，7.72(d，J＝3.7，1H)，7.58(dd，J＝8.7，J＝1.7，1H)，7.29(d，J＝8.3，2H)，6.73(dd，J＝3.7，J＝0.8，1H)，2.39(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ146.2，136.8，135.1，131.1，130.6，128.8，128.0，127.3，126.8，1198，114.7，108.9，107.3，22.1；IR(净相，cm-1)：2226，1597，1456，1373，1269，1174，1138，672，593，540.分析计算值C16H12N2O2S：C，64.85；H，4.08；N，9.45.实测值：C，65.04；H，4.11；N，9.47。
实施例107
1-苄基-4-溴-1H-吡唑
Figure A0382328601052
在100mL圆底烧瓶内加入4-溴吡唑(4.41g，30mmol)、四丁基溴化铵(484mg，1.5mmol)和片状氢氧化钾(3.37g，60mmol)。混合物用超声波处理15分钟后，逐滴加入苄基氯(5.2mL，45mmol)，搅拌所得混合物过夜。在搅拌下加入乙酸乙酯(20mL)、水(20mL)和稀盐酸(1mL，10％)。有机层用水(2×20mL)洗涤，硫酸镁干燥。减压除去溶剂，产物经硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到需要产物，为白色固体(6.74g，95％收率).Mp 51-52℃(文献值44-45℃，参见Jones，R.G.J.Am.Chem.Soc.1949，71，3994)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(s，1H)，7.42-7.33(m，4H)，7.28-7.22(m，2H)，5.29(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.4，136.2，129.8，129.4，128.8，128.3，93.9，57.1。
实施例108
1-苄基-1H-吡唑-4-甲腈
按照实施例91的通用方法，在110℃反应24小时，将1-苄基-4-溴-1H-吡唑(308mg，1.74mmol)转化成1-苄基-1H-吡唑-4-甲腈。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯5∶1)纯化，得到需要产物，为淡黄色结晶固体(252mg，80％收率)。
                                                                       Mp61-63℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.31-7.24(m，2H)，5.35(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：143.1，134.8，134.6，129.6，129.3，128.5，113.8，93.1，51.2；IR(净相，cm-1)：3109，2231，1543，1455，1440，1383，1354，1152，1004，991，718，693.分析计算值C11H9N3：C，72.11；H，4.95；N，22.94.实测值：C 72.00；H 4.92，N 23.01。
实施例109
使用不同的铜预催化剂将5-碘间二甲苯转化成3，5-二甲基苄腈
在三根Schlenk管中加入氰化钠(102mg，2.08mmol)以及或CuI(33mg，0.17mmol，10.0mol％)、CuBr(25mg，0.17mmol，10mol％)或CuCN(15.5mg，0.173mmol，10mol％)。对Schlenk管进行排气并回充氩气处理。在氩气氛下向每根Schlenk管中加入甲苯(1.2mL)、N，N’-二甲基乙二胺(185μL，1.74mmol)、以及5-碘间二甲苯(250μL；1.73mmol)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在油浴中于90℃搅拌反应混合物24小时。将生成的悬浮液的温度降到室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(2mL)和十二烷(GC内标，200μL)。取50μL上层溶液液样加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析获得以下结果：CuI：5-碘间二甲苯的转化率为99.9％且3，5-二甲基苄腈的收率为96％；CuBr：5-碘间二甲苯的转化率为99.7％且3，5-二甲基苄腈的收率为97％；CuCN：5-碘间二甲苯的转化率＞99.9％且3，5-二甲基苄腈的收率为98％。
实施例110
使用不同的铜预催化剂将5-溴间二甲苯转化成3，5-二甲基苄腈
在三根Schlenk管中加入氰化钠(102mg，2.08mmol)以及或CuI(33mg，0.17mmol，10.0mol％)、CuBr(25mg，0.17mmol，10mol％)或CuCN(15.5mg，0.173mmol，10mol％)。对Schlenk管进行排气并回充氩气处理。在氩气氛下向每根Schlenk管中加入甲苯(1.2mL)、N，N’-二甲基乙二胺(185μL，1.74mmol)、以及5-溴间二甲苯(235μL；1.73mmol)。Schlenk管用特氟隆阀门密封，在油浴中于110℃搅拌反应混合物24小时。将生成的悬浮液的温度降到室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(2mL)和十二烷(GC内标，200μL)。取50μL上层溶液液样加乙酸乙酯(1mL)稀释，用GC分析获得以下结果：CuI：5-溴间二甲苯的转化率为91％，3，5-二甲基苄腈的收率为82％，以及3％收率的5-碘间二甲苯；CuBr：5-溴间二甲苯的转化率为10％且3，5-二甲基苄腈的收率为2％；CuCN：5-溴间二甲苯的转化率为5％且3，5-二甲基苄腈的收率为1％。
参考文献的引入
说明书中提到的所有专利与出版物均在此引入作为参考。
等同方案
无需使用过多的常规试验，本领域技术人员就能够理解或者能够确定本发明所述具体实施方案的许多等同方案。这些等同方案包括在后面的权利要求中。

Claims (87)

1.由图式1表示的方法：
Figure A038232860002C1
                         方案1
其中
X代表I，Br，Cl，烷基磺酸酯，或芳基磺酸酯；
Z代表任选取代的芳基、杂芳基、或链烯基；
催化剂包括铜原子或离子；
碱代表布朗斯台德碱；和
R代表任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基烷基、或炔基烷基。
2.权利要求1的方法，其中X代表I。
3.权利要求1的方法，其中X代表Br。
4.权利要求1的方法，其中Z代表任选取代的芳基。
5.权利要求1的方法，其中Z代表任选取代的苯基。
6.权利要求1的方法，其中的碱为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、烷醇盐、芳族醇盐、胺、金属氨化物、氟化物、或胍。
7.权利要求1的方法，其中的碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、或碳酸钠。
8.权利要求1的方法，其中X代表I；和Z代表任选取代的芳基。
9.权利要求1的方法，其中X代表I；和Z代表任选取代的苯基。
10.权利要求1的方法，其中X代表I；Z代表任选取代的芳基；以及碱为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、烷醇盐、芳族醇盐、胺、金属氨化物、氟化物、或胍。
11.权利要求1的方法，其中X代表I；Z代表任选取代的苯基；以及碱为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、烷醇盐、芳族醇盐、胺、金属氨化物、氟化物、或胍。
12.权利要求1的方法，其中X代表I；Z代表任选取代的芳基；以及碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、或碳酸钠。
13.权利要求1的方法，其中X代表I；Z代表任选取代的苯基；以及碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、或碳酸钠。
14.权利要求1的方法，其中其中X代表Br；和Z代表任选取代的芳基。
15.权利要求1的方法，其中X代表Br；和Z代表任选取代的苯基。
16.权利要求1的方法，X代表Br；Z代表任选取代的芳基；以及碱为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、烷醇盐、芳族醇盐、胺、金属氨化物、氟化物、或胍。
17.权利要求1的方法，X代表Br；Z代表任选取代的苯基；以及碱为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、烷醇盐、芳族醇盐、胺、金属氨化物、氟化物、或胍。
18.权利要求1的方法，其中X代表Br；Z代表任选取代的芳基；以及碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、或碳酸钠。
19.权利要求1的方法，其中X代表Br；Z代表任选取代的苯基；以及碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、或碳酸钠。
20.权利要求1-19任一项的方法，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的10mol％。
21.权利要求1-19任一项的方法，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的5mol％。
22.权利要求1-19任一项的方法，其中该方法在低于约150℃的温度下进行。
23.权利要求1-19任一项的方法，其中该方法在低于约100℃的温度下进行。
24.权利要求1-19任一项的方法，其中该方法在低于约90℃的温度下进行。
25.权利要求1-19任一项的方法，其中该方法在低于约85℃的温度下进行。
26.由图式2表示的方法：
Figure A038232860004C1
                     方案2
其中
M代表碱金属阳离子，碱土金属阳离子，过渡金属阳离子，镧系金属阳离子，锕系金属阳离子，铵离子，或磷翁离子；
X代表I，Br或Cl；
Y代表I，Br，或Cl；
Z代表任选取代的芳基、杂芳基或链烯基；和
催化剂包括铜原子或离子，以及配体。
27.权利要求26的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子。
28.权利要求26的方法，其中X代表Br。
29.权利要求26的方法，其中Y代表I。
30.权利要求26的方法，其中催化剂所包括的配体是任选取代的二胺。
31.权利要求26的方法，其中催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
32.权利要求26的方法，其中催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
33.权利要求26的方法，其中催化剂所包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
34.权利要求26的方法，其中催化剂所包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
35.权利要求26的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且X代表Br。
36.权利要求26的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且Y代表I。
37.权利要求26的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；Y代表I；并且催化剂所包括的配体是任选取代的二胺。
38.权利要求26的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；Y代表I；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
39.权利要求26的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；Y代表I；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
40.权利要求26的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；Y代表I；并且催化剂所包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
41.权利要求26的方法，M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；Y代表I；并且催化剂所包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
42.权利要求26-41任一项的方法，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的10mol％。
43.权利要求26-41任一项的方法，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的5mol％。
44.权利要求26-41任一项的方法，其中该方法在低于约150℃的温度下进行。
45.权利要求26-41任一项的方法，其中该方法在低于约140℃的温度下进行。
46.权利要求26-41任一项的方法，其中该方法在低于约125℃的温度下进行。
47.权利要求26-41任一项的方法，其中其中该方法在低于约115℃的温度下进行。
48.由图式3表示的方法：
                      方案3
其中
M代表碱金属阳离子，碱土金属阳离子，过渡金属阳离子，镧系金属阳离子，锕系金属阳离子，铵离子，或磷翁离子；
Z代表任选取代的芳基、杂芳基或链烯基；并且
催化剂包括铜原子或离子、和配体。
49.权利要求48的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子。
50.权利要求48的方法，其中催化剂所包括的配体是任选取代的二胺。
51.权利要求48的方法，其中催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
52.权利要求48的方法，其中催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
53.权利要求48的方法，其中催化剂所包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
54.权利要求48的方法，其中催化剂所包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
55.权利要求48的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且催化剂所包括的配体是任选取代的二胺。
56.权利要求48的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
57.权利要求48的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
58.权利要求48的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且催化剂所包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
59.权利要求48的方法，其中M代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且催化剂所包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
60.权利要求48-59任一项的方法，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-I的15mol％。
61.权利要求48-59任一项的方法，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-I的10mol％。
62.权利要求48-59任一项的方法，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-I的5mol％。
63.权利要求48-59任一项的方法，其中该方法在低于约150℃的温度下进行。
64.权利要求48-59任一项的方法，其中该方法在低于约140℃的温度下进行。
65.权利要求48-59任一项的方法，其中该方法在低于约125℃的温度下进行。
66.权利要求48-59任一项的方法，其中该方法在低于约115℃的温度下进行。
67.由图式表示的方法：
Figure A038232860008C1
                      方案4
其中
M每次出现时各自独立地代表碱金属阳离子，碱土金属阳离子，过渡金属阳离子，镧系金属阳离子，锕系金属阳离子，铵离子，或磷翁离子；
X代表Br或Cl；
Z代表任选取代的芳基、杂芳基或链烯基；并且
催化剂包括铜原子或离子、和配体。
68.权利要求67的方法，其中其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子。
69.权利要求67的方法，其中X代表Br。
70.权利要求67的方法，其中催化剂所包括的配体是任选取代的二胺。
71.权利要求67的方法，其中催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
72.权利要求67的方法，其中催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
73.权利要求67的方法，其中催化剂所包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
74.权利要求67的方法，其中催化剂所包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
75.权利要求67的方法，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；并且X代表Br。
76.权利要求67的方法，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且催化剂所包括的配体是任选取代的二胺。
77.权利要求67的方法，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃、或1，10-菲咯啉。
78.权利要求67的方法，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且催化剂所包括的配体是任选取代的1，2-二氨基环己烷、1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、或1，10-菲咯啉。
79.权利要求67的方法，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且催化剂所包括的配体是顺式-1，2-二氨基环己烷、反式-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷、顺式-与反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷的混合物、顺式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷、反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷或顺式与反式-N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷的混合物。
80.权利要求67的方法，其中M每次出现时独立地代表钠阳离子、钾阳离子或铜阳离子；X代表Br；并且催化剂所包括的配体是反式-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷或N，N’-二甲基乙二胺。
81.权利要求67-80任一项的方法，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的15mol％。
82.权利要求67-80任一项的方法，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的10mol％。
83.权利要求67-80任一项的方法，其中催化剂的存在量低于或约等于Z-X的5mol％。
84.权利要求67-80任一项的方法，其中该方法在低于约150℃的温度下进行。
85.权利要求67-80任一项的方法，其中该方法在低于约140℃的温度下进行。
86.权利要求67-80任一项的方法，其中该方法在低于约125℃的温度下进行。
87.权利要求67-80任一项的方法，其中该方法在低于约115℃的温度下进行。
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