CN112587486B - 一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112587486B
CN112587486B CN202011591503.2A CN202011591503A CN112587486B CN 112587486 B CN112587486 B CN 112587486B CN 202011591503 A CN202011591503 A CN 202011591503A CN 112587486 B CN112587486 B CN 112587486B
Authority
CN
China
Prior art keywords
injection
freeze
pantoprazole sodium
dried powder
parts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011591503.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112587486A (zh
Inventor
唐咏群
黄锡伟
胡清
胡铮
田欣欣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Kingfriend Biochemical Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Nanjing Kingfriend Biochemical Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Kingfriend Biochemical Pharmaceutical Co ltd filed Critical Nanjing Kingfriend Biochemical Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202011591503.2A priority Critical patent/CN112587486B/zh
Publication of CN112587486A publication Critical patent/CN112587486A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112587486B publication Critical patent/CN112587486B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法，由原料药泮托拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠、有机溶剂和注射用水制成药液，经除菌过滤，灌装，冻干后即得成品。本发明在冻干粉针的制备过程中，将原料药泮托拉唑钠溶解于注射用水和有机溶剂的混合溶液中，并优化混合溶液中注射用水与有机溶剂的比例，以及氢氧化钠加入方式和用量，从而降低了原料药的水解和降解速率，减少了副产物的产生。由于有机溶剂的存在，使得药液在冻干步骤中形成均一的晶体，杂质含量低，产品的外观均匀、水分偏低，同时消除药液对西林瓶的侵蚀现象，提高了用药安全性，便于运输储存。

Description

一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法。
背景技术
泮托拉唑钠的化学名为：5-氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚硫酰}-1氢-苯并咪唑钠。注射用泮托拉唑钠是一种质子泵抑制类抗溃疡药，主要用于消化性溃疡、胃食管反流疾病和卓-艾氏综合症治疗。泮托拉唑钠稳定性较差，对光、酸、碱、热、氧和水均比较敏感，在水溶液中溶液变色并伴有聚合物产生，适用于制成冻干制剂。
泮托拉唑钠易溶于水，水的温度越高，泮托拉唑钠的水溶液稳定性越差，且不同的冻干工艺会导致成品的质量存在明显差异。目前上市的注射用泮托拉唑钠产品水含量高，杂质水平偏高，且电镜扫描结果显示，对西林瓶有侵蚀现象，增加临床用药风险。
现有技术已有不少有关泮托拉唑钠冻干粉针的专利：
如CN101810588A公开了一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及制备方法，该注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物包括如下组分：泮托拉唑钠1重量份、甘露醇0.01～0.1重量份、依地酸二钠0.02～0.03重量份、亚硫酸钠0.07～0.10重量份和枸橼酸钠0～0.1重量份。该专利的制备方法提高了泮托拉唑钠溶液的稳定性，制备时无论是配液、分装还是冻干过程中泮托拉唑钠溶液的有关物质无明显增加、含量无明显下降，制备的成品在运输和贮存过程中的稳定性良好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用方便。但其辅料用量较大增加临床使用副作用的风险。
如CN110693821A公开了一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及制备方法，它包括以下步骤：(1)将辅料依地酸二钠或甘露醇加入适量注射用水中，搅拌至全溶，过滤；(2)在滤液中加入冷却的注射用水至工艺中处方量的60％～80％，然后边搅拌边缓慢加入处方量的泮托拉唑钠使溶解；(3)调整pH值为9.5～13.0，再加注射用水至处方量；(4)将药液进行除菌过滤，进行冻干，具体冻干过程如下：板层预冻设定温度为-30～-45℃，运行时间为120～240min；冷凝器准备设定温度为-30～-45℃，运行时间为10～30min；在冻干时冷凝时先设定冷凝设定温度为-30℃～-10℃，真空控制0.1～0.3mbar，运行1000～1200min，然后设定温度为-10℃～10℃，真空控制0.1～0.3mbar，运行600～720min，再设定温度为10℃～40℃，真空控制0.1～0.3mbar，运行180～300min。在该专利中，在各冻干阶段内，采用恒定的温度梯度进行冻干，使产品溶液的晶核数量和大小达到一个最合适的程度，大大减少了产品出现萎缩的现象，干燥后的产品更疏松多孔，加水后更易溶解。但其pH条件范围过宽，溶液在强碱性环境下溶液降解，冻干工艺中升华干燥温度最低-30℃，解析干燥温度最低10℃，此条件下产品虽外观无萎缩，但产品水分无法达到保证。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针，在药液的配制的过程中加入有机溶剂，降低了原料药的水解速率，并调整了有机溶剂与注射用水的配比，使得配制完成的药液在特定的冻干步骤中形成均一的晶体，杂质含量低，产品的稳定性高，消除了对西林瓶的侵蚀现象，提高了用药安全性。
本发明的另一目的是提供一种上述注射用泮托拉唑钠冻干粉针的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针，由原料药泮托拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠、有机溶剂和注射用水在0℃～30℃的条件下制成药液，经除菌过滤，灌装，冻干后即得成品；其中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：原料药泮托拉唑钠14～20份、依地酸二钠0.3～0.4份、氢氧化钠0.09～0.11份、有机溶剂10～20份。
现有技术中在制备泮托拉唑钠冻干粉针时，普遍采用注射用水配制药液，而原料药泮托拉唑钠溶解于注射用水中易发生水解，产生副产物从而影响产品的稳定性，降低产品的质量。而本发明将原料药泮托拉唑钠溶解于注射用水和有机溶剂的混合溶液中，并优化混合溶液中注射用水与有机溶剂的比例，从而降低了原料药的水解速率，减少了副产物的产生。对于本发明而言，选择的有机溶剂为醇类溶剂，可以但不局限于甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，例如，甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
辅料依地酸二钠溶于注射用水中，待溶解完全后其pH值一般保持在5～6之间，鉴于原料药泮托拉唑钠在pH值大于12的强碱性溶液或pH值低于8.0的溶液中均不稳定的问题，本发明在尝试了一系列实验之后，为了获得更好的效果，在配制药液的过程中，先将部分注射用水和有机溶剂在10～30℃的条件下混合均匀，先加入依地酸二钠，待溶解完全后，选择以NaOH作为pH调节剂，严格控制其添加量使所得到的溶液的pH值在9.6～10.6之间，再加入原料药托拉唑钠，可以降低原料药泮托拉唑钠的降解，提高了原料药在药液中的稳定性。
对于本发明而言，每1000份所述药液中添加0.3～0.4份依地酸二钠和0.09～0.11份氢氧化钠，可以控制溶液的pH值在9.6～10.6之间，再加入原料药托拉唑钠，可以避免原料药泮托拉唑钠在pH值大于12的强碱性溶液或pH值低于8.0的溶液中均不稳定，而容易降解的问题。
在一种优选方案中，本发明提供的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：原料药泮托拉唑钠14份、依地酸二钠0.3份、氢氧化钠0.09份、甲醇10份。其中，该药液pH值为9.5左右。
在一种优选方案中，本发明提供的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：原料药泮托拉唑钠20份、依地酸二钠0.4份、氢氧化钠0.11份、异丙醇20份。其中，该药液pH值为10.5左右。
在一种优选方案中，本发明提供的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：原料药泮托拉唑钠15份、依地酸二钠0.35份、氢氧化钠0.1份、乙醇15份。其中，该药液pH值为10.0左右。
本发明提供的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，在冻干粉针的制备过程中先向配液罐中加入80～90％的注射用水，充氮保护后使其与有机溶剂混合均匀，再向其中加入依地酸二钠氢氧化钠和泮托拉唑钠，加入余量的注射用水定容；将定容后得到的药液，除菌过滤、灌装、冻干、轧盖后即得注射用泮托拉唑钠冻干粉针。其中，药液pH值在9.5～10.5之间。
因泮托拉唑钠原料药在强碱性溶液中不稳定，在配制药液的过程中，本发明选择先向配液罐中加入80～90％的配方量的注射用水，在定容时加入的注射用量的量较少，保证定容前后药液的pH差异不大，可以提高药液的稳定性。在配液罐中初加的注射用水的量可以但不局限于总注射用水量的80％、82％、84％、85％、86％、88％或90％。
本发明配制药液的pH值在9.5～10.5之间，待药液冻干后得到的冻干粉针，对西林瓶的侵蚀现象消失。
在一种优选方案中，上述提及的冻干粉针包括以下更详细的步骤：
(1)向配液罐中加入温度为10～30℃的80～90％的注射用水，充氮保护后，加入有机溶剂使其混合均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合溶液中依次加入依地酸二钠和氢氧化钠，待搅拌溶解后降温至2～8℃；
(3)向步骤(2)中得到的混合溶液中加入原料药泮托拉唑钠，待搅拌溶解后降温至2～8℃；
(4)向步骤(3)中再加入余量的注射用水定容；
(5)将定容后得到的药液，除菌过滤、灌装、冻干、轧盖后即得注射用泮托拉唑钠冻干粉针。
由于含泮托拉唑钠的药液呈碱性，易受空气中二氧化碳影响导致pH会迅速下降，从而影响产品质量，本发明为了解决这个问题，在步骤(1)中，在配液罐中加入80～90％的注射用水之后，就进行充氮保护，排除配液罐中残留的空气，在一种优选方案中，充氮保护时，氮气压力为0.04～0.08Mpa；优选为0.06Mpa。
在配制药液的过程中，先向配液罐中加入温度为10～30℃的80～90％的注射用水，充氮保护后，加入有机溶剂使其混合均匀，向其中加入辅料依地酸二钠和氢氧化钠，待搅拌溶解后降温至2～8℃再加入泮托拉唑钠原料药，使其溶解。本发明针对原料药泮托拉唑钠的溶解速度和稳定性，以及辅料依地酸二钠的溶解速度与温度的相关性，选择在较高的温度10～30℃溶解辅料依地酸二钠，再降温至2～8℃溶解原料药泮托拉唑钠，增加了辅料的溶解速度，缩短了辅料溶解时间，提高了原料药在药液中的稳定性，从而保证了制剂出质量。
在步骤(1)中，向配液罐中，预先加入的注射用水的温度可以但不局限于10℃、15℃、18℃、20℃、24℃、26℃、28℃、29℃或30℃。
在步骤(2)中，加入辅料依地酸二钠，待其溶解后，降温至2～8℃，其具体温度可以但不局限于2℃、4℃、5℃、6℃或8℃。
在步骤(3)中，加入泮托拉唑钠，待其溶解后，降温至2～8℃，其具体温度可以但不局限于2℃、4℃、5℃、6℃或8℃。
本发明提供的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，具体的冻干步骤如下：(1)上料：在2-8℃上料，保温0.3～0.6小时；(2)预冻：以0.5℃/min～0.8℃/min速度降温至-30～-40℃，保温2～3小时，并控制真空度为0.1～0.2mbar；(3)升华干燥：以0.4～0.6℃/min的速度升温至-4～0℃，保温2～3小时，再以0.3～0.5℃/min的速度升温至5～15℃，保温6～8小时；(4)解析干燥：以0.4～0.6℃/min的速度升温至30～40℃，并控制真空度为0.1～0.2mbar，保温8～10小时。
在一种优选方案中，本发明提供的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，具体的冻干步骤如下：(1)上料：在2℃上料，保温0.3小时；(2)预冻：以0.8℃/min速度降温至-30℃，保温2小时，并控制真空度为0.1mbar；(3)升华干燥：以0.6℃/min的速度升温至0℃，保温2小时，再以0.5℃/min的速度升温至15℃，保温6小时；(4)解析干燥：以0.6℃/min的速度升温至40℃，并控制真空度为0.1mbar，保温8小时。
在一种优选方案中，本发明提供的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，具体的冻干步骤如下：(1)上料：在2℃上料，保温0.5小时；(2)预冻：以0.5℃/min速度降温至-40℃，保温3小时，并控制真空度为0.2mbar；(3)升华干燥：以0.4℃/min的速度升温至-4℃，保温3小时，再以0.3℃/min的速度升温至5℃，保温8小时；(4)解析干燥：以0.4℃/min的速度升温至30℃，并控制真空度为0.2mbar，保温10小时。
在一种优选方案中，本发明提供的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，具体的冻干步骤如下：(1)上料：在2℃上料，保温0.5小时；(2)预冻：以0.65℃/min速度降温至-35℃，保温2.5小时，并控制真空度为0.15mbar；(3)升华干燥：以0.5℃/min的速度升温至-2℃，保温2.5小时，再以0.4℃/min的速度升温至10℃，保温7小时；(4)解析干燥：以0.5℃/min的速度升温至35℃，并控制真空度为0.15mbar，保温9小时。
本发明还提供注射用泮托拉唑钠冻干粉针的制备方法，它包括以下步骤：
(1)向配液罐中加入温度为10～30℃的80～90％的注射用水，充氮保护后，加入有机溶剂使其混合均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合溶液中依次加入依地酸二钠和氢氧化钠，待搅拌溶解后降温至2～8℃；
(3)向步骤(2)中得到的混合溶液中加入原料药泮托拉唑钠，待搅拌溶解后降温至2～8℃；
(4)向步骤(3)中再加入余量的注射用水定容；
(5)将定容后得到的药液，除菌过滤、灌装、冻干、轧盖后即得注射用泮托拉唑钠冻干粉针。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，充氮保护时，氮气压力为0.04～0.08Mpa；优选为0.06Mpa。
进一步地，在步骤(2)中，每1000份药液中，依地酸二钠为0.3～0.4份；优选为0.35份。
进一步地，在步骤(5)中，所述冻干的步骤为：(1)上料：在2-8℃上料，保温0.3～0.6小时；(2)预冻：以0.5℃/min～0.8℃/min速度降温至-30～-40℃，保温2～3小时，并控制真空度为0.1～0.2mbar；(3)升华干燥：以0.4～0.6℃/min的速度升温至-4～0℃，保温2～3小时，再以0.3～0.5℃/min的速度升温至5～15℃，保温6～8小时；(4)解析干燥：以0.4～0.6℃/min的速度升温至30～40℃，并控制真空度为0.1～0.2mbar，保温8～10小时。
采用本发明的技术方案，优势如下：
(1)本发明将原料药泮托拉唑钠溶解于注射用水和有机溶剂的混合溶液中，并优化混合溶液中注射用水与有机溶剂的比例，从而降低了原料药的水解速率，减少了副产物的产生。由于有机溶剂的存在，使得药液在冻干步骤中形成均一的晶体，杂质含量低，进一步提高了产品的稳定性。
(2)本发明针对原料药泮托拉唑钠的溶解速度和稳定性，以及辅料依地酸二钠的溶解速度与温度的相关性，选择在较高的温度10～30℃溶解辅料依地酸二钠，再降温至2～8℃溶解原料药泮托拉唑钠，增加了辅料的溶解速度，缩短了辅料溶解时间，提高了原料药在药液中的稳定性，从而保证了制剂出质量。
(3)本发明在配制药液时，限定了氢氧化钠的投料顺序和用量，可以提高原料在药液中的稳定性，同时消除药液对西林瓶的侵蚀现象，提高了用药安全性。
附图说明
图1是对比例1中参比制剂冻干粉针装入西林瓶时的电镜扫描图；
图2是本发明实施例2中制备的冻干粉针装入西林瓶时的电镜扫描图；
图3是本发明实施例2中药液的DSC扫描图；
图4是本发明实施例2中药液的冻干显微镜扫描图。
具体实施方式
为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。
实施例1
一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针，由原料药泮托拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠、有机溶剂和注射用水制成药液，经除菌过滤，灌装，冻干后即得成品；其中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：泮托拉唑钠14份、依地酸二钠0.3份、氢氧化钠0.09份和甲醇10份。其中，该药液pH值为9.5左右。
详细的制备过程如下：
(1)向配液罐中加入温度为10℃的80％的注射用水，在氮气压力为0.06Mpa的条件下充氮保护后，加入甲醇使其混合均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合溶液中依次加入依地酸二钠和氢氧化钠，待搅拌溶解后降温至2℃；
(3)向步骤(2)中得到的混合溶液中加入原料药泮托拉唑钠，待搅拌溶解后降温至2℃；
(4)向步骤(3)中再加入余量的注射用水定容；
(5)将定容后得到的药液，除菌过滤、灌装、冻干、轧盖后即得注射用泮托拉唑钠冻干粉针。
具体的冻干的步骤为：(1)上料：在2℃上料，保温0.3小时；(2)预冻：以0.8℃/min速度降温至-30℃，保温2小时；并控制真空度为0.1mbar，(3)升华干燥：以0.6℃/min的速度升温至0℃，保温2小时；再以0.5℃/min的速度升温至15℃，保温6小时；(4)解析干燥：以0.6℃/min的速度升温至40℃，并控制真空度为0.1mbar，保温8小时。
实施例2
一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针，由原料药泮托拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠、有机溶剂和注射用水制成药液，经除菌过滤，灌装，冻干后即得成品；其中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：泮托拉唑钠20份、依地酸二钠0.4份、氢氧化钠0.11份和异丙醇20份。其中，该药液pH值为10.5左右。
详细的制备过程如下：
(1)向配液罐中加入温度为29℃的90％的注射用水，在氮气压力为0.06Mpa的条件下充氮保护后，加入异丙醇使其混合均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合溶液中依次加入依地酸二钠和氢氧化钠，待搅拌溶解后降温至8℃；
(3)向步骤(2)中得到的混合溶液中加入原料药泮托拉唑钠，待搅拌溶解后降温至8℃；
(4)向步骤(3)中再加入余量的注射用水定容；
(5)将定容后得到的药液，除菌过滤、灌装、冻干、轧盖后即得注射用泮托拉唑钠冻干粉针。
具体的冻干的步骤为：
(1)上料：在2℃上料，保温0.5小时；(2)预冻：以0.5℃/min速度降温至-40℃，保温3小时；并控制真空度为0.2mbar，(3)升华干燥：以0.4℃/min的速度升温至-4℃，保温3小时；再以0.3℃/min的速度升温至5℃，保温8小时；(4)解析干燥：以0.4℃/min的速度升温至30℃，并控制真空度为0.2mbar，保温10小时。
实施例3
一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针，由原料药泮托拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠、有机溶剂和注射用水制成药液，经除菌过滤，灌装，冻干后即得成品；其中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：泮托拉唑钠15份、依地酸二钠0.35份、氢氧化钠0.1份和乙醇15份。其中，该药液pH值为10.0左右。
详细的制备过程如下：
(1)向配液罐中加入温度为26℃的84％的注射用水，在氮气压力为0.06Mpa的条件下充氮保护后，加入乙醇使其混合均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合溶液中依次加入依地酸二钠和氢氧化钠，待搅拌溶解后降温至5℃；
(3)向步骤(2)中得到的混合溶液中加入原料药泮托拉唑钠，待搅拌溶解后降温至6℃；
(4)向步骤(3)中再加入余量的注射用水定容；
(5)将定容后得到的药液，除菌过滤、灌装、冻干、轧盖后即得注射用泮托拉唑钠冻干粉针。
具体的冻干的步骤为：
(1)上料：在2℃上料，保温0.5小时；(2)预冻：以0.65℃/min速度降温至-35℃，保温2.5小时；并控制真空度为0.15mbar，(3)升华干燥：以0.5℃/min的速度升温至-2℃，保温2.5小时；再以0.4℃/min的速度升温至10℃，保温7小时；(4)解析干燥：以0.5℃/min的速度升温至35℃，并控制真空度为0.15mbar，保温9小时。
对比例1
中国市场上，Takeda GmbH公司获得注射用泮托拉唑钠的进口注册批件，注册批件号为H20150524。此制剂为国内注册申报的参比制剂。
对比例2
一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针，由原料药泮托拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠和注射用水制成药液，经除菌过滤，灌装，冻干后即得成品；其中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：泮托拉唑钠15份、依地酸二钠0.35份和氢氧化钠0.1份。其中，该药液pH值为10.0左右。
详细的制备过程如下：
(1)向配液罐中加入温度为26℃的84％的注射用水，在氮气压力为0.06Mpa的条件下充氮保护后；
(2)向步骤(1)中得到的混合溶液中依次加入依地酸二钠和氢氧化钠，待搅拌溶解后降温至5℃；
(3)向步骤(2)中得到的混合溶液中加入原料药泮托拉唑钠，待搅拌溶解后降温至6℃；
(4)向步骤(3)中再加入余量的注射用水定容；
(5)将定容后得到的药液，除菌过滤、灌装、冻干、轧盖后即得注射用泮托拉唑钠冻干粉针。
具体的冻干的步骤为：
采用CN110693821A中公开的冻干过程，板层预冻设定温度为-45℃，运行时间为240min；冷凝器准备设定温度为-45℃，运行时间为30min；在冻干时冷凝时先设定冷凝设定温度为-30℃，真空控制0.3mbar，运行1200min，然后设定温度为-10℃，真空控制0.3mbar，运行720min，然后设定温度为10℃，真空控制0.3mbar，运行300min。
表1本发明实施例样品及对比例样品关键质量属性对比
Figure BDA0002868778630000091
表2本发明实施例样品及对比例样品加速条件下产品的稳定性数据
Figure BDA0002868778630000101
由表1和表2可见，在药液的配制的过程中加入有机溶剂，降低了原料药的水解速率，并调整了有机溶剂与注射用水的配比，使得配制完成的药液制成的冻干粉针，杂质含量低，有机溶剂无残留，其水分含量较小，总杂质水平优于参比制剂产品，符合国家药物一致性评价的根本要求。
为了考察本发明提供的冻干粉针对西林瓶是否产生侵蚀现象，分别将本发明中实施例2样品和对比例1中参比制剂样品进行电镜扫描分析。由图1和图2可知，对比例1中参比制剂样品的瓶子有脱屑产生，对西林瓶有侵蚀作用，可能影响产品用药，而本发明实施例2样品的瓶子无脱屑产生，对西林瓶无侵蚀作用，提高了用药安全性。
为了探索本发明配制完成的药液，在制成冻干粉针时，冻干过程中温度的选择是否合理和有效，将实施例2中的配制的药液进行了DSC扫描分析和冻干显微镜分析。
由图3可知，本发明实施例2中的配制的药液，其初步的共晶点在-17℃～-27℃之间，共熔点在0℃～20℃，鉴于此，本发明在冻干过程中，选择预冻温度低于共晶点，升华干燥温度在共熔点之间，可知本发明的冻干过程中温度的选择是合理的。
由图4可知，本发明实施例2中配制的药液在0℃以上未崩解，说明升华干燥温度在0℃以上可行。也就是说，本发明在冻干过程中，升华干燥温度的选择是合理的。
综上所述，本发明通过对冻干粉针的制备方法进行优化，在药液的配制的过程中加入有机溶剂，降低了原料药的水解速率，并调整了有机溶剂与注射用水的配比，使得配制完成的药液在特定的冻干步骤中形成均一的晶体，杂质含量低，有机溶剂无残留，其水分含量较小，产品的稳定性高，消除了对西林瓶的侵蚀现象，提高了用药安全性。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针，其特征在于，由原料药泮托拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠、有机溶剂和注射用水在10~30℃的条件下制成药液，经除菌过滤，灌装，冻干后即得成品；其中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：原料药泮托拉唑钠14~20份、依地酸二钠0.3~0.4份、氢氧化钠0.09 ~0.11份、有机溶剂10~20份；所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；
所述冻干粉针的制备方法如下：
（1）向配液罐中加入温度为10~30℃的80~90%的注射用水，充氮保护后，加入有机溶剂使其混合均匀；
（2）向步骤（1）中得到的混合溶液中依次加入依地酸二钠和氢氧化钠，待搅拌溶解后降温至2~8℃；
（3）向步骤（2）中得到的混合溶液中加入原料药泮托拉唑钠，待搅拌溶解后降温至2~8℃；
（4）向步骤（3）中再加入余量的注射用水定容；
（5）将定容后得到的药液，除菌过滤、灌装、冻干、轧盖后即得注射用泮托拉唑钠冻干粉针；所述冻干的步骤为：（1）上料：在2-8℃上料，保温0.3~0.6小时；（2）预冻：以0.5℃/min~0.8℃/min速度降温至-30~-40℃，保温2~3小时，并控制真空度为0.1~0.2mbar；（3）升华干燥：以0.4~0.6℃/min的速度升温至-4~0℃，保温2~3小时，再以0.3~0.5℃/min的速度升温至5~15℃，保温6~8小时；（4）解析干燥：以0.4~0.6℃/min的速度升温至30~40℃，并控制真空度为0.1~0.2mbar，保温8~10小时。
2.根据权利要求1所述的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，其特征在于，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：原料药泮托拉唑钠14份、依地酸二钠0.3份、氢氧化钠0.09份、甲醇10份。
3.根据权利要求1所述的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，其特征在于，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：原料药泮托拉唑钠20份、依地酸二钠0.4份、氢氧化钠0.11份、异丙醇20份。
4.根据权利要求1所述的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，其特征在于，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：原料药泮托拉唑钠15份、依地酸二钠0.35份、氢氧化钠0.1份、乙醇15份。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，其特征在于，该冻干粉针的制备方法如下：
（1）向配液罐中加入温度为10~30℃的80~90%的注射用水，充氮保护后，加入有机溶剂使其混合均匀；
（2）向步骤（1）中得到的混合溶液中依次加入依地酸二钠和氢氧化钠，待搅拌溶解后降温至2~8℃；
（3）向步骤（2）中得到的混合溶液中加入原料药泮托拉唑钠，待搅拌溶解后降温至2~8℃；
（4）向步骤（3）中再加入余量的注射用水定容；
（5）将定容后得到的药液，除菌过滤、灌装、冻干、轧盖后即得注射用泮托拉唑钠冻干粉针。
6.根据权利要求5所述的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，其特征在于，在步骤（1）中，充氮保护时，氮气压力为0.04~0.08 Mpa。
7.根据权利要求6所述的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，其特征在于，在步骤（1）中，充氮保护时，氮气压力为0.06Mpa。
8.根据权利要求5所述的注射用泮托拉唑钠冻干粉针，其特征在于，在步骤（5）中，所述冻干的步骤为：（1）上料：在2-8℃上料，保温0.3~0.6小时；（2）预冻：以0.5℃/min~0.8℃/min速度降温至-30~-40℃，保温2~3小时，并控制真空度为0.1~0.2mbar；（3）升华干燥：以0.4~0.6℃/min的速度升温至-4~0℃，保温2~3小时，再以0.3~0.5℃/min的速度升温至5~15℃，保温6~8小时；（4）解析干燥：以0.4~0.6℃/min的速度升温至30~40℃，并控制真空度为0.1~0.2mbar，保温8~10小时。
9.权利要求1所述的注射用泮托拉唑钠冻干粉针的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
（1）向配液罐中加入温度为10~30℃的80~90%的注射用水，充氮保护后，加入有机溶剂使其混合均匀；
（2）向步骤（1）中得到的混合溶液中依次加入依地酸二钠和氢氧化钠，待搅拌溶解后降温至2~8℃；
（3）向步骤（2）中得到的混合溶液中加入原料药泮托拉唑钠，待搅拌溶解后降温至2~8℃；
（4）向步骤（3）中再加入余量的注射用水定容；
（5）将定容后得到的药液，除菌过滤、灌装、冻干、轧盖后即得注射用泮托拉唑钠冻干粉针。
10.根据权利要求9所述的注射用泮托拉唑钠冻干粉针的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，充氮保护时，氮气压力为0.04~0.08 Mpa；在步骤（5）中，所述冻干的步骤为：（1）上料：在2-8℃上料，保温0.3~0.6小时；（2）预冻：以0.5℃/min~0.8℃/min速度降温至-30~-40℃，保温2~3小时，并控制真空度为0.1~0.2mbar；（3）升华干燥：以0.4~0.6℃/min的速度升温至-4~0℃，保温2~3小时，再以0.3~0.5℃/min的速度升温至5~15℃，保温6~8小时；（4）解析干燥：以0.4~0.6℃/min的速度升温至30~40℃，并控制真空度为0.1~0.2mbar，保温8~10小时。
11.根据权利要求10所述的注射用泮托拉唑钠冻干粉针的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，充氮保护时，氮气压力为0.06Mpa。
CN202011591503.2A 2020-12-29 2020-12-29 一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法 Active CN112587486B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011591503.2A CN112587486B (zh) 2020-12-29 2020-12-29 一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011591503.2A CN112587486B (zh) 2020-12-29 2020-12-29 一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112587486A CN112587486A (zh) 2021-04-02
CN112587486B true CN112587486B (zh) 2022-05-13

Family

ID=75203340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011591503.2A Active CN112587486B (zh) 2020-12-29 2020-12-29 一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112587486B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099183A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-18 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of pantoprazole sodium
CN101810588A (zh) * 2009-11-19 2010-08-25 罗诚 一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法
CN102351844A (zh) * 2011-08-11 2012-02-15 江西新先锋医药有限公司 泮托拉唑钠化合物及其药物组合物
CN103622921A (zh) * 2013-08-30 2014-03-12 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 注射用泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法
CN104188924A (zh) * 2014-09-01 2014-12-10 山东绿叶制药有限公司 一种注射用泮托拉唑钠药物组合物
CN110693821A (zh) * 2019-09-26 2020-01-17 无锡凯夫制药有限公司 一种制备注射用制备注射用泮托拉唑钠的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099183A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-18 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of pantoprazole sodium
CN101810588A (zh) * 2009-11-19 2010-08-25 罗诚 一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法
CN102351844A (zh) * 2011-08-11 2012-02-15 江西新先锋医药有限公司 泮托拉唑钠化合物及其药物组合物
CN103622921A (zh) * 2013-08-30 2014-03-12 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 注射用泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法
CN104188924A (zh) * 2014-09-01 2014-12-10 山东绿叶制药有限公司 一种注射用泮托拉唑钠药物组合物
CN110693821A (zh) * 2019-09-26 2020-01-17 无锡凯夫制药有限公司 一种制备注射用制备注射用泮托拉唑钠的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112587486A (zh) 2021-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009191083A (ja) チゲサイクリンのための製造プロセス
CN102133199B (zh) 注射用多索茶碱冻干制剂及其制备方法
CN112587486B (zh) 一种注射用泮托拉唑钠冻干粉针及其制备方法
CN113197870B (zh) 一种注射用丝裂霉素冻干制剂及其制备方法
CN113679680B (zh) 一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制造方法
CN110693821A (zh) 一种制备注射用制备注射用泮托拉唑钠的方法
CN111228226B (zh) 一种供注射用法匹拉韦的冻干制剂及其制备方法
CN116829172A (zh) 一种稳定利拉鲁肽药物制剂的处理方法
CN111346061B (zh) 绿原酸组合物及其制备方法
CN104188924A (zh) 一种注射用泮托拉唑钠药物组合物
RU2011109869A (ru) Лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства
CN108309944B (zh) 注射用泮托拉唑钠及其制备方法
CN109200022B (zh) 一种注射用托拉塞米及其制备工艺
CN114028346B (zh) 注射用奥美拉唑钠及其制备方法
CN113616775B (zh) 一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法
CN110946860A (zh) 一种含有奥美拉唑钠的组合物及其制备方法
CN113041226A (zh) 一种注射用泮托拉唑钠的制备工艺
CN114159396A (zh) 一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法
CN111643460A (zh) 泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法、由其制得的注射制剂
CN102949356B (zh) 一种含有胸腺法新的冻干制剂
CN112402588A (zh) 一种注射用氧奥曲肽及其制备方法
CN114306568A (zh) 注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法
CN111166722B (zh) 一种注射用盐酸苯达莫司汀冻干前药液及其制备方法
CN102949351B (zh) 一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法
CN109481665B (zh) 一种注射用阿尼芬净复溶药剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant