CN110960493A - 一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法。本发明提供的帕瑞昔布钠冻干制剂包括帕瑞昔布钠、磷酸氢二钠、维生素E、稳定剂、3,4,5‑三羟基苯甲酸，pH调节剂。维生素E与稳定剂混合使用，并在制备过程中加入了3,4,5‑三羟基苯甲酸，其有效抑制了帕瑞昔布钠中主要杂质尤其是磺酸酯类杂质的产生，由于其溶于热水、微溶于冷水，因此在溶解帕瑞昔布钠时加入，而后冷却过滤，在保证质量的同时不影响产品复溶的澄清度。

Description

一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠，化学名：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐。用于手术后疼痛的短期治疗。帕瑞昔布钠可以制成注射液，由于其在水中稳定性较差，一般将其制成冻干剂，现用现配。帕瑞昔布钠注射给药有效剂量低，当药物浓度低的时候，会带来成形性问题，通常需要添加赋形剂，而这会增加制剂困难与成本，现有技术公开的冻干粉常出现塌陷、萎缩、变黄、外观上出现较多的冰晶等问题；同时药物结构还可能在冷冻干燥过程中因物理化学影响而发生变化，产生不必要的杂质而导致产品不合格等，尤其特有磺酸酯杂质为遗传毒性杂质，因而帕瑞昔布钠制剂稳定性尤为重要。
帕瑞昔布钠制剂原研采用磷酸二氢钠、磷酸和/或氢氧化钠为辅料，并没有加入赋形剂、稳定剂等用来改善制剂形状及质量的辅料，存在干粉塌陷、产生杂质的风险。
专利CN104414966A公开了一种供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物，该药物组合物具体包括帕瑞昔布钠和注射用附加剂，以磷酸氢二钠和磷酸二氢钠作为缓冲剂，磷酸/氢氧化钠作为pH调节剂，与原研相比增加了缓冲剂的组成，仍然未解决塌陷、质量不稳定的问题。
专利CN104434815A公开了一种稳定的供注射用的帕瑞昔布钠药物组合，包括帕瑞昔布钠、磷酸氢二钠以及稳定剂依地酸钙钠，质量稳定可控。
专利CN106580893公开了一种帕瑞昔布钠冻干粉针制剂，由帕瑞昔布钠、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、脱氧胆酸钠、抗氧剂、冻干支持剂组成，其中抗氧剂为硫代硫酸钠和维生素E的组合。
但抗氧剂硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等以及螯合机制的依地酸钙钠在使用时均面临限度研究的难题。
专利CN105168152A公开了一种帕瑞昔布钠冻干粉，包括帕瑞昔布钠，氨基酸类稳定剂，甘露醇、乳糖、葡萄糖中的一种赋形剂。甘露醇、山梨醇、甘氨酸、葡萄糖、乳糖作为赋形剂会产生皱缩，乳糖作为赋形剂还会变黄的问题，本申请在研究过程中发现，甘露醇作为赋形剂也会使制剂在高温实验时变黄。专利CN104771370A公开了一种包含氯化钠的帕瑞昔布钠冻干粉针剂及其制备方法，解决了上述问题。
专利CN105213330A公开了一种帕瑞昔布钠冻干制剂，该药物组合物包括主药帕瑞昔布钠，冻干保护剂甘氨酸，冻干添加剂叔丁醇，PH调节剂磷酸氢二钠和磷酸，所得产品质量稳定可控。甘氨酸和叔丁醇均有利于帕瑞昔布钠冻干制剂维持形貌，但叔丁醇在冻结过程中自身容易形成针状结晶，与水混合后一方面提高了冻干速率，另一方面可能会造成制剂不均匀。
专利CN105726496A公开了以40-100wt％的帕瑞昔布钠和0-60wt％的苹果酸钠为主要成分的帕瑞昔布钠冻干粉剂，不含辅料或辅料种类更少，成本降低。但苹果酸钠作为唯一辅料，并不能完全满足制剂对稳定性和形貌的要求，如稳定性实验中pH变化较大。
专利CN109568277A公开了帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，以枸橼酸作为光稳定剂，阻止或延缓产品在生产、储运、使用过程中产生杂质。该发明仅限于解决光稳定的问题，对于其他条件下产生的杂质无能为力，同时也没有考虑到产品易塌陷的问题。
综上所述，对于帕瑞昔布钠冻干剂制备过程中存在的质量及赋形问题，现有技术并没有完全解决。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法。
本发明提供的帕瑞昔布钠冻干制剂，包括帕瑞昔布钠、磷酸氢二钠、维生素E、稳定剂、3,4,5-三羟基苯甲酸、pH调节剂，所述稳定剂为酒石酸、2-羟基丙酸、醋酸中的一种或几种，所述磷酸氢二钠为无水磷酸氢二钠，所述pH调节剂为磷酸。
本发明提供的帕瑞昔布钠冻干制剂，1000支规格为20mg/支组成如下：
Figure BDA0002345119460000021
本发明提供的帕瑞昔布钠冻干制剂，1000支规格为40mg/支组成如下：
Figure BDA0002345119460000031
本发明提供的帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，按以下步骤进行：
(1)80％注射用水溶解磷酸氢二钠，加入维生素E，加入稳定剂，加入处方量帕瑞昔布钠，升温至40℃溶解，加入药用炭，加入3,4,5-三羟基苯甲酸，搅拌30min，加入0.1M磷酸调节pH至7.9-8.1，降温至5℃，滤至澄清，加注射用水至全量，灌装于西林瓶中。
(2)将上述帕瑞昔布钠冻干制剂溶液降温至-40～-35℃，保温2小时；抽真空至30-40Pa，升温至5-10℃，维持真空度30-40Pa，保持10-15h至冰线消失；升温至20℃，保温6小时。
(3)样品轧盖，得帕瑞昔布钠冻干制剂。
有益效果：
与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：
(1)维生素E与稳定剂混合使用，维生素E主要具有抗氧化的效果，同时起一定的赋形作用，稳定剂可以避免产品在制备、储运、使用过程中产生杂质，申请人研究发现维生素E与本申请所用稳定剂混合，赋形及质量控制效果得到极大改善，并在制备过程中加入了3,4,5-三羟基苯甲酸，其有效抑制了帕瑞昔布钠中主要杂质尤其是磺酸酯类杂质的产生，由于其溶于热水、微溶于冷水，因此在溶解帕瑞昔布钠时加入，而后冷却过滤，在保证质量的同时不影响产品复溶的澄清度。
(2)严格控制各组分配比，尤其是磷酸氢二钠、维生素E、稳定剂，本发明通过大量筛选实验得到了说明书中的配比，对质量控制起到了关键作用。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，但不对发明的保护范围构成限制。
实施例1
1000支规格为20mg/支组成如下：
Figure BDA0002345119460000032
Figure BDA0002345119460000041
制备方法：
(1)800mL注射用水溶解磷酸氢二钠1.42g，加入维生素E1.10g，加入酒石酸0.80g，加入帕瑞昔布钠20g，升温至40～50℃溶解，加入药用炭2g，加入3,4,5-三羟基苯甲酸0.15g，搅拌30min，加入0.1M磷酸调节PH至7.9，降温至5℃，滤至澄清，加注射用水至1000mL，灌装于2mL西林瓶中。
(2)将上述帕瑞昔布钠冻干制剂溶液降温至-40～-35℃，保温2小时；抽真空至30-40Pa，升温至5-10℃，维持真空度30-40Pa，保持10-15h至冰线消失；升温至20℃，保温6小时。
(3)样品轧盖，得帕瑞昔布钠冻干制剂。
实施例2
1000支规格为20mg帕瑞昔布钠冻干制剂组成如下：
Figure BDA0002345119460000042
制备方法：
(1)800mL注射用水溶解磷酸氢二钠1.42g，加入维生素E2.20g，加入2-羟基丙酸1.60g，加入帕瑞昔布钠20g，升温至40～50℃溶解，加入药用炭2g，加入3,4,5-三羟基苯甲酸0.15g，搅拌30min，加入0.1M磷酸调节PH至8.1，降温至5℃，滤至澄清，加注射用水至1000mL，灌装于2mL西林瓶中。
(2)将上述帕瑞昔布钠冻干制剂溶液降温至-40～-35℃，保温2小时；抽真空至30-40Pa，升温至5-10℃，维持真空度30-40Pa，保持10-15h至冰线消失；升温至20℃，保温6小时。
(3)样品轧盖，得帕瑞昔布钠冻干制剂。
实施例3
1000支规格为40mg帕瑞昔布钠冻干制剂组成如下：
Figure BDA0002345119460000051
制备方法：
(1)1600mL注射用水溶解磷酸氢二钠2.84g，加入维生素E2.20g，加入2-羟基丙酸1.60g，加入帕瑞昔布钠40g，升温至40～50℃溶解，加入药用炭4g，加入3,4,5-三羟基苯甲酸0.30g，搅拌30min，加入0.1M磷酸调节PH至8.0，降温至5℃，滤至澄清，加注射用水至1000mL，灌装于5mL西林瓶中。
(2)将上述帕瑞昔布钠冻干制剂溶液降温至-40～-35℃，保温2小时；抽真空至30-40Pa，升温至5-10℃，维持真空度30-40Pa，保持10-15h至冰线消失；升温至20℃，保温6小时。
(3)样品轧盖，得帕瑞昔布钠冻干制剂。
实施例4
1000支规格为40mg帕瑞昔布钠冻干制剂组成如下：
Figure BDA0002345119460000052
制备方法：
(1)1600mL注射用水溶解磷酸氢二钠2.84g，加入维生素E4.40g，加入醋酸3.20g，加入帕瑞昔布钠20g，升温至40～50℃溶解，加入药用炭4g，加入3,4,5-三羟基苯甲酸0.30g，搅拌30min，加入0.1M磷酸调节PH至8.1，降温至5℃，滤至澄清，加注射用水至1000mL，灌装于5mL西林瓶中。
(2)将上述帕瑞昔布钠冻干制剂溶液降温至-40～-35℃，保温2小时；抽真空至30-40Pa，升温至5-10℃，维持真空度30-40Pa，保持10-15h至冰线消失；升温至20℃，保温6小时。
(3)样品轧盖，得帕瑞昔布钠冻干制剂。
对比例1
1000支规格为20mg/支组成如下：
Figure BDA0002345119460000061
制备方法：
(1)800mL注射用水溶解磷酸氢二钠1.42g，加入维生素E1.10g，加入帕瑞昔布钠20g，升温至40～50℃溶解，加入药用炭2g，加入3,4,5-三羟基苯甲酸0.15g，搅拌30min，加入0.1M磷酸调节PH至7.9，降温至5℃，滤至澄清，加注射用水至1000mL，灌装于2mL西林瓶中。
(2)将上述帕瑞昔布钠冻干制剂溶液降温至-40～-35℃，保温2小时；抽真空至30-40Pa，升温至5-10℃，维持真空度30-40Pa，保持10-15h至冰线消失；升温至20℃，保温6小时。
(3)样品轧盖，得帕瑞昔布钠冻干制剂。
对比例2
1000支规格为20mg/支组成如下：
Figure BDA0002345119460000062
制备方法：
(1)800mL注射用水溶解磷酸氢二钠1.42g，加入酒石酸0.80g，加入帕瑞昔布钠20g，升温至40～50℃溶解，加入药用炭2g，加入3,4,5-三羟基苯甲酸0.15g，搅拌30min，加入0.1M磷酸调节PH至8.0，降温至5℃，滤至澄清，加注射用水至1000mL，灌装于2mL西林瓶中。
(2)将上述帕瑞昔布钠冻干制剂溶液降温至-40～-35℃，保温2小时；抽真空至30-40Pa，升温至5-10℃，维持真空度30-40Pa，保持10-15h至冰线消失；升温至20℃，保温6小时。
(3)样品轧盖，得帕瑞昔布钠冻干制剂。
对比例3
1000支规格为20mg/支组成如下：
Figure BDA0002345119460000071
制备方法：
(1)800mL注射用水溶解磷酸氢二钠1.42g，加入维生素E1.10g，加入2-羟基丙酸0.80g，加入帕瑞昔布钠20g，升温至40～50℃溶解，加入药用炭2g，搅拌30min，加入0.1M磷酸调节PH至8.0，降温至5℃，滤至澄清，加注射用水至1000mL，灌装于2mL西林瓶中。
(2)将上述帕瑞昔布钠冻干制剂溶液降温至-40～-35℃，保温2小时；抽真空至30-40Pa，升温至5-10℃，维持真空度30-40Pa，保持10-15h至冰线消失；升温至20℃，保温6小时。
(3)样品轧盖，得帕瑞昔布钠冻干制剂。
对比例4
1000支规格为20mg/支组成如下：
Figure BDA0002345119460000072
制备方法：
(1)800mL注射用水溶解磷酸氢二钠0.71g，加入维生素E1.10g，加入醋酸0.80g，加入帕瑞昔布钠20g，升温至40～50℃溶解，加入药用炭2g，加入3,4,5-三羟基苯甲酸0.15g，搅拌30min，加入0.1M磷酸调节PH至8.1，降温至5℃，滤至澄清，加注射用水至1000mL，灌装于2mL西林瓶中。
(2)将上述帕瑞昔布钠冻干制剂溶液降温至-40～-35℃，保温2小时；抽真空至30-40Pa，升温至5-10℃，维持真空度30-40Pa，保持10-15h至冰线消失；升温至20℃，保温6小时。
(3)样品轧盖，得帕瑞昔布钠冻干制剂。
实验例1质量分析
按照实施例1-4及对比例1-4所述方法制备样品，并分别对性状、复溶澄清度与颜色、碱度、水分、有关物质及含量进行检测，结果见下表：
Figure BDA0002345119460000081
实验例2影响因素实验
按照本发明实施例1-4及对比例1-4方法制备帕瑞昔布钠冻干制剂，包装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶及冷冻干燥注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(溴化)。分别在RH60％±10％，80℃下以及RH60％±10％，25℃光照条件下恒温48小时取样检测性状及总杂，结果见下表：
Figure BDA0002345119460000082
Figure BDA0002345119460000091
实验例3长期试验
按照本发明实施例1-4及对比例1-4方法制备帕瑞昔布钠冻干制剂，包装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶及冷冻干燥注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(溴化)。在25℃±2℃；RH60％±10％条件下放置，分别于6个月、12个月取样，对性状、碱度、水分及总杂进行检测，结果如下：
Figure BDA0002345119460000092
Figure BDA0002345119460000101

Claims (7)

1.一种帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，包括帕瑞昔布钠、磷酸氢二钠、维生素E、稳定剂、3,4,5-三羟基苯甲酸、pH调节剂。
2.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，所述稳定剂为酒石酸、2-羟基丙酸、醋酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2任意一项所述帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，所述磷酸氢二钠为无水磷酸氢二钠，所述pH调节剂为磷酸。
4.根据权利要求3所述的帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，1000支规格为20mg/支的帕瑞昔布钠冻干制剂组成如下：
Figure FDA0002345119450000011
。
5.根据权利要求3所述的帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，1000支规格为40mg/支的帕瑞昔布钠冻干制剂组成如下：
Figure FDA0002345119450000012
。
6.根据权利要求4或5任意一项所述帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)80％注射用水溶解磷酸氢二钠，加入维生素E，加入稳定剂，加入帕瑞昔布钠，升温至40℃溶解，加入药用炭，加入3,4,5-三羟基苯甲酸，搅拌30min，加入0.1M磷酸调节pH，降温至5℃，滤至澄清，加注射用水至全量，灌装于西林瓶中。
(2)将上述帕瑞昔布钠冻干制剂溶液降温至-40～-35℃，保温2小时；抽真空至30-40Pa，升温至5-10℃，维持真空度30-40Pa，保持10-15h至冰线消失；升温至20℃，保温6小时。
(3)样品轧盖，得帕瑞昔布钠冻干制剂。
7.根据权利要求6所述帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中调节pH至7.9-8.1。
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