CN114533683A - 一种注射用腺苷钴胺冻干制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用腺苷钴胺冻干制剂组合物及其制备方法。一种组合物其包含腺苷钴胺和保护剂；或者还包含任选的至少一种pH调节剂；所述保护剂选自蔗糖、右旋糖酐和海藻糖中的一种或几种的组合。本发明提供的冻干组合物能有效减少腺苷钴胺杂质的产生，且质量稳定，能长期稳定保存，且可根据临床需要调配成任意浓度。

Description

一种注射用腺苷钴胺冻干制剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种冻干粉针剂及其制法，具体涉及一种注射用腺苷钴胺冻干制剂组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
腺苷钴胺(Cobamamide)是氰钴型维生素B12的同类物，是维生素B12在体内的两种活性辅酶形式之一，为细胞合成核苷酸的重要辅酶，参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进与甲基叶酸还原为四氢叶酸；也参与三羧酸循环，对神经髓鞘中脂蛋白的形成非常重要，可使巯基酶处于活性状态，从而参与广泛的蛋白质及脂肪代谢。腺苷钴胺能促进红细胞的发育与成熟，为完整形成神经鞘脊髓纤维和保持消化系统上皮细胞功能所必须的因素。腺苷钴胺可直接被人体利用吸收，无需转化，用于维生素B12缺乏所致疾病、神经疾病等的治疗。如巨幼红细胞性贫血、营养不良性贫血、妊娠期贫血、多发性神经炎、神经根炎、三叉神经痛、坐骨神经痛、神经麻痹等。
注射用腺苷钴胺冻干制剂的稳定性有待进一步提高。
发明内容
本发明提供一种组合物，其包含腺苷钴胺和保护剂；所述保护剂选自蔗糖、右旋糖酐和海藻糖中的一种或几种的组合。
进一步地，所述组合物中不含有甘露醇。
进一步地，所述保护剂优选为右旋糖酐或海藻糖，更优选为海藻糖。
进一步地，所述组合物中还含有适量的pH调节剂。
进一步地，将所述组合物被冻干以形成冻干组合物。所述冻干组合物可以是任何合适的固体形式，例如粉末。
在一些实例中，所述冻干组合物中腺苷钴胺的含量为1.0wt％-9.0wt％，或1.2wt％-4.8％wt％，或1.6wt％-2.4％wt％，或1.96wt％-2.17wt％，或2.0wt％。
在一些实例中，所述冻干组合物中保护剂的含量为91.0wt％-99.0wt％，或95.2wt％-98.8wt％，或97.6wt％-98.4wt％，或97.83wt％-98.04wt％，或98.0wt％。
在一些实例中，所述冻干组合物中腺苷钴胺的含量为1.96wt％-2.17wt％，或2.0wt％；所述冻干组合物中保护剂的含量为97.83wt％-98.04wt％，或98.0wt％。
在一些实例中，所述冻干组合物中保护剂的重量含量为腺苷钴胺重量含量的10-100倍，或20-80倍，或40-60倍，或45-50倍，或49倍。
在一些实例中，所述冻干组合物在以下一种或多种处理之后，包含经由HPLC测定的0.5％以下的最大单杂质(杂质含量占腺苷钴胺的量)，和/或，1.0％以下的总杂质(杂质含量占腺苷钴胺的量)：
(i)在温度为60℃±2℃的条件下储存5天；
(ii)在温度为60℃±2℃的条件下储存10天；
(iii)在温度为60℃±2℃的条件下储存30天；
(iv)在温度为30℃±2℃、湿度为65％RH±5％RH的条件下储存3个月；
(v)在温度为30℃±2℃、湿度为65％RH±5％RH的条件下储存6个月；
(vi)在温度为30℃±2℃、湿度为65％RH±5％RH的条件下储存12个月；或
(vii)在温度为30℃±2℃、湿度为65％RH±5％RH的条件下储存24个月。
在一些实例中，所述冻干组合物中还含有pH调节剂。其添加量可以是在冻干组合物的制备过程中，使含有保护剂和腺苷钴胺的溶液pH为5.5～7.0，或者pH为6.0～7.0，或者pH为6.5～7.0。
本发明所述冻干组合物可以容纳在任何合适的容器中，例如密封的小瓶。
本发明所述冻干组合物，其制备方法中不包括采用活性炭吸附的步骤。
本发明还提供上述冻干组合物的制备方法，包括：
提供包含保护剂和水的第一混合物，使得保护剂溶解；
将腺苷钴胺加入所述第一混合物中以形成第二混合物；
或者向所述第二混合物中加入pH调节剂以形成pH5.5～7.0的第三混合物；和
将所述第二混合物或所述第三混合物冻干，以形成所述冻干组合物。
上述制备方法不包括采用活性炭吸附的步骤。
在一些实例中，制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行。
在一些实例中，调节第三混合物的pH为6.0～7.0，或pH为6.5～7.0。
在一些实例中，还包括将所述第二混合物或第三混合物定容的步骤，可根据需要选择。
在一些实例中，在冻干前还包括将所述第二混合物或第三混合物过滤除菌的步骤。
在一些实例中，将所述第二混合物或第三混合物经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液灌装于棕色西林瓶中，然后冻干。
在一些实例中，可采用本领域常规的冻干方法。
在一些实例中，冻干方法如下：
预冻：样品入冻干箱，将温度降至-30℃～-50℃，保温1小时～4小时。优选温度降至-35℃～-45℃，更优选温度降至-35℃～-40℃；优选保温1小时～3小时，更优选保温1小时～2小时；
升华：将冻干箱抽真空至5Pa～20Pa，缓慢升温至-10℃～10℃，保温5～20小时。优选抽真空至10Pa～20Pa，更优选抽真空至10Pa～15Pa；优选升温到-5℃～10℃，更优选升温到0℃～10℃；优选保温10小时～20小时，更优选保温10小时～15小时；
解析干燥：将温度升至25℃～40℃，保温2小时～4小时，优选升温到30℃～40℃，更优选升温到35℃～40℃，压塞出箱。
在一些实施方案中，上述组合物还包含水以形成溶液组合物。在一些实施方案中，提供一种可注射组合物，其包含腺苷钴胺和保护剂，以及水；或者还进一步包含任选的至少一种pH调节剂；所述保护剂选自蔗糖、右旋糖酐和海藻糖中的一种或几种的组合。
在一些实例中，所述可注射组合物中保护剂的重量含量为腺苷钴胺重量含量的10-100倍，或20-80倍，或40-60倍，或45-50倍，或49倍。
在一些实例中，所述可注射组合物中腺苷钴胺的含量为0.01％-1％(w/v)，或0.05％-0.5％(w/v)，或0.05％-0.2％(w/v)，或0.1％(w/v)。
在一些实例中，所述可注射组合物中保护剂的含量为1％-10％(w/v)，或2％-8％(w/v)，或4％-6％(w/v)，或5％(w/v)。
在一些实例中，所述可注射组合物中腺苷钴胺的含量为0.1％(w/v)，保护剂的含量为1％-10％(w/v)，或2％-8％(w/v)，或4％-6％(w/v)，或5％(w/v)。
本文中，所述pH调节剂具体可为磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、醋酸盐、硼酸盐、盐酸、磷酸、氢氧化钠等中的一种或几种，优选盐酸和氢氧化钠。
本文中，所述水可以是任何合适类型的水。例如，可以是安全的注射用水。
本发明提供的冻干组合物(注射用腺苷钴胺冻干制剂)，其能有效减少腺苷钴胺杂质的产生，且质量稳定，能长期稳定保存，且可根据临床需要调配成任意浓度。
具体实施方式
腺苷钴胺分子结构中存在钴离子，属于金属离子化合物。金属离子具有氧化性和催化剂的作用。因此，腺苷钴胺原料药化学稳定性差，尤其对光、热和具还性物质接触均不稳定。作为冻干制剂的赋形剂有：多元醇类、糖类、氨基酸类、无机盐、蛋白质与肽类，最为常用的为多元醇和糖类。多元醇结构中存在邻羟基，糖类物质结构中存在醛基和/或酮基均具备一定的还原性，若与腺苷钴胺接触会加速其降解。
现有注射用腺苷钴胺冻干制剂采用甘露醇作赋形剂，工艺采用活性炭吸附过滤的冻干工艺。经本发明人研究发现赋形剂甘露醇和工艺中引入的活性炭均会引起制剂有关物质升高，因此杂质无法得到控制。另有采用甘露醇作赋形剂，工艺也采用活性炭吸附过滤的冻干工艺，添加抗氧剂焦亚硫酸钠和香蕉水乙酸异戊酯，乙酸异戊酯蒸气对眼及上呼吸道黏膜有刺激性，接触后出现咳嗽、胸闷、疲乏、限烧灼感。以上附加剂严重影响制剂的安全性。有文献采用右旋糖苷40和甘露醇作赋形剂，添加氯化钠作稳定剂，虽然降低了一点有关物质，但处方复杂，并且也含有甘露醇和活性炭吸附步骤。研究发现添加腺苷、氯化钠并不能解决腺苷钴胺的稳定性问题。经本发明人研究发现，甘露醇与腺苷钴胺组合则会发生相容性反应，加速腺苷钴胺的降解，并且活性炭吸附步骤也会加速主药降解，从而影响制剂质量，而降解杂质临床上甚至会引起严重不良反应。
本发明人经过大量研究发现，赋形剂对注射用腺苷钴胺稳定性有很大影响。经过深入研究在糖类物质中存在一部分糖，比如蔗糖、右旋糖酐、海藻糖等，此类物质与腺苷钴胺接触而不影响其稳定性。蔗糖、右旋糖酐、海藻糖与腺苷钴胺相容性最好，几乎不会引起腺苷钴胺的稳定性，而甘露醇对腺苷钴胺的稳定性影响最大。制备工艺中活性炭吸附步骤也会影响腺苷钴胺的稳定性。因此本发明通过上述赋形剂(蔗糖、右旋糖酐、海藻糖)任意组合或单独使用，并且制备工艺中去除活性炭吸附步骤，通过控制原辅料和环境从而控制热源，能够显著提高注射用腺苷钴胺制剂的稳定性。稳定性考察期内最大单杂控制在0.5％以下(杂质含量占腺苷钴胺的量)，总杂控制在1.0％以下(杂质含量占腺苷钴胺的量)，远优于现有注射用腺苷钴胺品种，更有利于保证临床用药安全。
具体技术方案：
一种注射用腺苷钴胺制备方法，以重量配比计：1重量份的腺苷钴胺和10～100重量份的赋形剂，加注射用水至1000重量份，获得溶液，溶液经冷冻干燥后得到冻干制剂。
其中，所述赋形剂为蔗糖、右旋糖酐、海藻糖中的一种或几种，优选右旋糖酐或海藻糖，更优选海藻糖。
上述注射用腺苷钴胺的制备方法，其中所述的重量配比优选为：1重量份的腺苷钴胺和20～80重量份的赋形剂；更优选为：1重量份的腺苷钴胺和40～60重量份的赋形剂。
上述注射用腺苷钴胺的制备方法，制备工艺过程中严禁使用活性炭吸附过滤步骤，即上述制备方法不包括活性炭吸附过滤步骤。
上述注射用腺苷钴胺的制备方法，处方中还包括pH调节剂，具体可为磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、醋酸盐、硼酸盐、盐酸、磷酸、氢氧化钠等中的一种或几种，优选盐酸和氢氧化钠。
上述注射用腺苷钴胺的制备方法，其包括如下步骤：
1)将处方量的所述的赋形剂加入适量60℃以下注射用水，搅拌使溶解；
2)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
3)用60℃以下的注射用水定容，并用HCl/NaOH调节pH5.5～7.0，优选pH为6.0～7.0，更优选pH为6.5～7.0；
4)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液灌装于棕色西林瓶中；
5)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-30℃～-50℃，保温1小时～4小时。优选温度降至-35℃～-45℃，更优选温度降至-35℃～-40℃；优选保温1小时～3小时，更优选保温1小时～2小时；
6)升华：将冻干箱抽真空至5Pa～20Pa，缓慢升温至-10℃～10℃，保温5～20小时。优选抽真空至10Pa～20Pa，更优选抽真空至10Pa～15Pa；优选升温到-5℃～10℃，更优选升温到0℃～10℃；优选保温10小时～20小时，更优选保温10小时～15小时；
7)解析干燥：将温度升至25℃～40℃，保温2小时～4小时，优选升温到30℃～40℃，更优选升温到35℃～40℃，压塞出箱。
上述制备方法全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行。
为提高注射用腺苷钴胺在贮存和使用过程中的稳定性，发明人进行了大量试验研究，包括研究抗氧剂(亚硫酸氢钠、EDTA-2Na、盐酸半胱氨酸)及活性炭对产品稳定性的影响、国产精制甘露醇和进口甘露醇对产品稳定性的影响、国产甘露醇用量对产品稳定性的影响、不同赋形剂对产品稳定性的影响等，具体研究结果如下。
检测方法：
酸度测定方法：避光操作。取本品，加水制成每1ml中含腺苷钴胺0.1mg的溶液，依法测定(中国药典2020年版四部通则0631)。
有关物质测定方法：避光操作。取本品，加水制成每1ml中含1.0mg的供试品溶液，同时，取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度的对照溶液，照高效液相色谱法试验(中国药典2020年版四部通则0512)，用十八烷基硅烷链合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.2)-乙腈(85：15)为流动相，柱温为35℃，检测波长为260nm，进样体积为10μl。精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，计算最大单杂和总杂质含量。
水分测定方法：取本品，照水分测定法(中国药典2020年版通则0832第一法1)测定。
含量测定方法：避光操作。取本品，加水制成每1ml中含0.1mg的供试品溶液，同时，取腺苷钴胺对照品，加水制成每1ml中含0.1mg的对照品溶液，照高效液相色谱法试验(中国药典2020年版四部通则0512)，用十八烷基硅烷链合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.2)-乙腈(85:15)为流动相，柱温为35℃，检测波长为260nm，进样体积为10μl。精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，计算样品含量。
一、不同抗氧剂及活性炭对腺苷钴胺稳定性的影响
分别在单一赋形剂甘露醇处方中加入亚硫酸氢钠、EDTA-2Na、盐酸半胱氨酸等抗氧剂，制备过程中分别经活性炭吸和不经活性炭吸附。具体如下：
样品制备：
样品1-1(腺苷钴胺+甘露醇，未加炭吸附)
处方：
Figure BDA0003430391520000071
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的甘露醇加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品1-2(腺苷钴胺+甘露醇，加炭吸附)
处方：与样品1-1相同。
制备方法：与样品1-2的区别仅在于，在步骤4)中用NaOH调节pH后，增加0.1％(W/V)活性炭保温吸附20分钟的步骤。
样品2-1(腺苷钴胺+甘露醇+亚硫酸氢钠，未加炭吸附)
处方：
Figure BDA0003430391520000072
Figure BDA0003430391520000081
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的甘露醇和亚硫酸氢钠加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品2-2(腺苷钴胺+甘露醇+亚硫酸氢钠，加炭吸附)
处方：与样品2-1相同。
制备方法：与样品2-1的区别仅在于，在步骤4)中用NaOH调节pH后，增加0.1％(W/V)活性炭保温吸附20分钟的步骤。
样品3-1(腺苷钴胺+甘露醇+依地酸二钠，未加炭吸附)
处方：
Figure BDA0003430391520000082
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的甘露醇和依地酸二钠加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品3-2(腺苷钴胺+甘露醇+依地酸二钠，加炭吸附)
处方：与样品3-1相同。
制备方法：与样品3-1的区别仅在于，在步骤4)中用NaOH调节pH后，增加0.1％(W/V)活性炭保温吸附20分钟的步骤。
样品4-1(腺苷钴胺+甘露醇+盐酸半胱氨酸，未加炭吸附)
处方：
Figure BDA0003430391520000091
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的甘露醇和盐酸半胱氨酸加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品4-2(腺苷钴胺+甘露醇+盐酸半胱氨酸，加炭吸附)
处方：与样品4-1相同。
制备方法：与样品4-1的区别仅在于，在步骤4)中用NaOH调节pH后，增加0.1％(W/V)活性炭保温吸附20分钟的步骤。
以上制备的样品及原料(腺苷钴胺)同时经60℃加速影响因素考察结果如下：
Figure BDA0003430391520000092
Figure BDA0003430391520000101
经以上实验得出以下结论：1、原料腺苷钴胺在高温条件下基本稳定。2、制剂制备过程中经活性炭吸附工艺后，制剂稳定性变差。3、处方中引入抗氧剂不能抑制腺苷钴胺的降解。
二、经精制后的甘露醇和进口甘露醇对腺苷钴胺稳定性的影响
经咨询国产甘露醇厂家，其生产工艺环节均引入了活性炭，初步怀疑甘露醇处方中未经活性炭吸附的制剂，有关物质增加较快的原因可能与甘露醇原料中引入活性炭中的杂质有关。因此对甘露醇分别进行乙醇/水、甲醇/水精制，同时新增法国罗盖特生产的甘露醇对制剂进行研究。
样品制备：
样品1-甘露醇(乙醇/水精制)
本处方中所用甘露醇采用乙醇/水进行精制，具体方法：取1份甘露醇，加5份水使溶解后，加5份乙醇静置1小时后，过滤，滤渣于80℃干燥5小时，即得。
处方：
Figure BDA0003430391520000111
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的甘露醇加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品2-甘露醇(甲醇/水精制)
本处方中所用甘露醇采用甲醇/水进行精制，具体方法：取1份甘露醇，加5份水使溶解后，加5份甲醇静置1小时后，过滤，滤渣于80℃干燥5小时，即得。
处方：
Figure BDA0003430391520000112
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的甘露醇加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品3-进口甘露醇(口服级)
处方：
Figure BDA0003430391520000121
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的甘露醇加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品4-进口甘露醇(注射级)
处方：
Figure BDA0003430391520000122
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的甘露醇加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
以上制备的样品经60℃加速影响因素考察结果如下：
Figure BDA0003430391520000131
经以上实验得可以看出虽然对国产甘露醇进行精制，并且用进口甘露醇代替国产甘露醇，腺苷钴胺有关物质降解程度虽然有一定改善，但杂质仍然偏大。
三、考察减少甘露醇处方量对腺苷钴胺稳定性的影响
为了解决甘露醇影响腺苷钴胺稳定性问题，设计在基本处方的基础上对甘露醇进行减量研究。
样品1-基本处方
处方：
Figure BDA0003430391520000132
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的甘露醇加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品2-甘露醇减少50％处方
处方：
Figure BDA0003430391520000133
Figure BDA0003430391520000141
制备方法：与样品1相同。
以上制备的样品经40℃和60℃加速影响因素考察有关物质总杂质含量情况，结果如下：
考察条件 样品1-基本处方 样品2-甘露醇减少50％处方
0天 0.69％ 0.59％
40℃5天 1.6％ 0.99％
40℃10天 1.9％ 1.4％
60℃5天 3.3％ 2.5％
60℃10天 3.5％ 3.2％
结论：根据研究结果可以发现腺苷钴胺与甘露醇相容性较差，减少用量仍会引起腺苷钴胺有关物质增加。
四、不同赋形剂对腺苷钴胺稳定性的影响
分别选取甘露醇、蔗糖、右旋糖酐和海藻糖作为保护剂对注射用腺苷钴胺进行全面的对比研究，结果如下：
样品制备：
样品1(腺苷钴胺+甘露醇)
处方：
Figure BDA0003430391520000142
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的甘露醇加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品2(腺苷钴胺+甘露醇、右旋糖酐、氯化钠)
处方：
Figure BDA0003430391520000151
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的甘露醇、右旋糖酐和氯化钠加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品3(腺苷钴胺+右旋糖酐)
处方：
Figure BDA0003430391520000152
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的右旋糖酐加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品4(腺苷钴胺+海藻糖)
处方：
Figure BDA0003430391520000161
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的海藻糖加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
样品5(腺苷钴胺+蔗糖)
处方：
Figure BDA0003430391520000162
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的蔗糖加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
以上制备的样品经40℃和60℃加速影响因素考察结果如下：
Figure BDA0003430391520000171
结论：注射用腺苷钴胺最大日剂量为1.5mg，根据ICH Q3B新制剂中的杂质应控制单杂质不得过0.5％。以蔗糖、海藻糖和右旋糖酐作为腺苷钴胺的保护剂均能有效解决腺苷钴胺有关物质降解问题。经综合考虑，赋形剂选蔗糖、右旋糖酐、海藻糖，优选右旋糖酐或海藻糖，更优选海藻糖。
实施例
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1
本实施例提供一种注射用腺苷钴胺，处方如下：
Figure BDA0003430391520000181
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的海藻糖加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至5℃，保温15小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
实施例2
本实施例提供一种注射用腺苷钴胺，处方如下：
Figure BDA0003430391520000182
制备方法同实施例1。
实施例3
本实施例提供一种注射用腺苷钴胺，处方如下：
Figure BDA0003430391520000183
制备方法同实施例1。
实施例4
本实施例提供一种注射用腺苷钴胺，处方如下：
Figure BDA0003430391520000184
制备方法
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的右旋糖酐40加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-40℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至20Pa，缓慢升温至10℃，保温10小时；
8)解析干燥：将温度升至35℃，保温4小时，压塞出箱。
实施例5
本实施例提供一种注射用腺苷钴胺，处方如下：
Figure BDA0003430391520000191
制备方法同实施例4。
实施例6
本实施例提供一种注射用腺苷钴胺，处方如下：
Figure BDA0003430391520000192
制备方法同实施例4。
实施例7
本实施例提供一种注射用腺苷钴胺，处方如下：
Figure BDA0003430391520000193
制备方法：
1)制备全过程中在红光且光照强度在100LX条件下进行；
2)将处方量的蔗糖加入适量50℃的注射用水，搅拌使溶解；
3)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌使溶解；
4)用50℃的注射用水定容，并用NaOH调节pH至6.5；
5)药液经0.22μm滤芯除菌过滤后，取滤液0.5mL灌装于棕色西林瓶中；
6)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-35℃以下，保温2小时；
7)升华：将冻干箱抽真空至10Pa，缓慢升温至-5℃，保温20小时；
8)解析干燥：将温度升至40℃，保温3小时，压塞出箱。
实施例8
本实施例提供一种注射用腺苷钴胺，处方如下：
Figure BDA0003430391520000201
制备方法同实施例7。
实施例9
本实施例提供一种注射用腺苷钴胺，处方如下：
Figure BDA0003430391520000202
制备方法同实施例7。
对比例1
本对比例提供一种注射用腺苷钴胺冻干制剂，其处方及制备方法如下：
Figure BDA0003430391520000203
在50勒克斯红光灯下，称取处方量腺苷钴胺、甘露醇加入充有氮气的水中，搅拌使其溶解，加入0.1％(g/ml)的活性炭，搅拌，并用NaOH调节pH至6.5，取样，中间体检测，粗滤、精滤，分装于棕色西林瓶中(腺苷钴胺10mg/支)。充氮气保护。排列于冻干箱内，关闭箱门，开始冷前箱，将制品温度降至-40℃时，保温2小时，开始冷后箱，当后箱温度冷至-45℃以下时，开始抽真空，当真空到达10Pa时，开始升温。将板温升到-5度，开始保温10小时。接着将板温升到10度保温2小时，最后将板温升到40℃时，保温2小时，冲充氮气，加塞，出箱。
对比例2
本对比例提供一种注射用腺苷钴胺冻干制剂组合物，其处方及制备方法如下：
Figure BDA0003430391520000211
1)将处方量的甘露醇、乙酸异戊酯、焦亚硫酸钠加入适量50℃左右的注射用水，搅拌溶解；
2)加入配制体积0.5％的活性炭吸附30分钟，过滤；
3)注射用水定容至500ml，将药液温度降至5℃；
4)加入处方量的腺苷钴胺，搅拌至全溶，用氢氧化钠调节pH至6.5；
5)使用0.22μm滤膜无菌过滤，分装至1000支西林瓶中，冻干，轧盖，包装。
其中冻干步骤如下：
1)预冻：样品入冻干箱，将温度降至-40℃以下，保温2小时；
2)升华：将冻干箱抽真空至15Pa，缓慢升温至25℃，升华干燥2小时；
3)干燥：将温度升至35℃℃，保温3小时，解析干燥，压塞出箱。
对比例3
本对比例提供含腺苷钴胺的组合物、冻干粉及其制备方法、注射用药物，其处方及制备方法如下：
Figure BDA0003430391520000212
1)称取处方量氯化钠、腺苷加入约总体积50％的注射用水中，不断搅拌，直至溶解；
2)称取处方量的腺苷钴胺加入(1)所得溶液中；
3)称取处方量的甘露醇加入(2)所得溶液中，用氢氧化钠调节pH至6.5，加入剩余的水定容至1000mL，复测pH值，两道0.2μm微孔滤膜无菌过滤，灌装到棕色低硼硅玻璃管制注射瓶，得腺苷钴胺组合物，每瓶灌装1mL。
冻干处理，包括预冻、升华干燥和解析干燥，步骤如下:
1)预冻阶段：将温度降至-40℃，保持3小时，再将冷凝温度降至-50℃以下；
2)升华干燥：抽真空(真空度为30Pa)缓慢将温度升至过冷度以下5℃，并维持5h至样品无水迹；
3)解析干燥：缓慢升温至5℃，并维持3h，继续升高温度至35℃，维持4h，得腺苷钴胺组合物的冻干粉。
实验一、实施例和对比例高温影响因素考察
分别对以上实施例1-9、对比例1-3进行高温影响因素考察，结果见下表：
Figure BDA0003430391520000221
Figure BDA0003430391520000231
试验结果表明本发明组合物的稳定性远远优于以上对比例制备样品的稳定性。
实验二、实施例和对比例长期稳定性考察
分别对以上实施例1-9、对比例1-3进行温度为30℃±2℃、湿度为65％RH±5％RH长期稳定性考察，结果见下表：
Figure BDA0003430391520000232
Figure BDA0003430391520000241
Figure BDA0003430391520000251
试验结果表明：本发明组合物远远优于以上对比例制备样品的稳定性；在24个月的长期稳定性考察期内最大单杂在0.5％以下，总杂在1.0％以下。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种组合物，其包含腺苷钴胺和保护剂；或者还包含任选的至少一种pH调节剂；所述保护剂选自蔗糖、右旋糖酐和海藻糖中的一种或几种的组合。
2.根据权利要求1所述组合物，所述保护剂为右旋糖酐或海藻糖，优选为海藻糖。
3.根据权利要求1或2所述组合物，所述组合物中不含有甘露醇。
4.根据权利要求1-3任一项所述组合物，将所述组合物被冻干以形成冻干组合物。
5.根据权利要求4所述组合物，所述冻干组合物中腺苷钴胺的含量为1.0wt％-9.0wt％，或1.2wt％-4.8％wt％，或1.6wt％-2.4％wt％，或1.96wt％-2.17wt％，或2.0wt％；和/或，
所述冻干组合物中保护剂的含量为91.0wt％-99.0wt％，或95.2wt％-98.8wt％，或97.6wt％-98.4wt％，或97.83wt％-98.04wt％，或98.0wt％。
6.根据权利要求4或5所述组合物，所述冻干组合物中保护剂的重量含量为腺苷钴胺重量含量的10-100倍，或20-80倍，或40-60倍，或45-50倍，或49倍。
7.根据权利要求4-6任一项所述组合物，其制备方法中不包括采用活性炭吸附的步骤。
8.根据权利要求4-7任一项所述组合物，所述冻干组合物在以下一种或多种处理之后，包含经由HPLC测定的0.5％以下的最大单杂质，和/或，在1.0％以下的总杂质：
(i)在温度为60℃±2℃的条件下储存5天；
(ii)在温度为60℃±2℃的条件下储存10天；
(iii)在温度为60℃±2℃的条件下储存30天；
(iv)在温度为30℃±2℃、湿度为65％RH±5％RH的条件下储存3个月；
(v)在温度为30℃±2℃、湿度为65％RH±5％RH的条件下储存6个月；
(vi)在温度为30℃±2℃、湿度为65％RH±5％RH的条件下储存12个月；或
(vii)在温度为30℃±2℃、湿度为65％RH±5％RH的条件下储存24个月。
9.一种可注射组合物，其包含腺苷钴胺和保护剂，以及水；或者还包含任选的至少一种pH调节剂；所述保护剂选自蔗糖、右旋糖酐和海藻糖中的一种或几种的组合；
优选地，所述可注射组合物中腺苷钴胺的含量为0.01％-1％(w/v)，或0.05％-0.5％(w/v)，或0.05％-0.2％(w/v)，或0.1％(w/v)；和/或，
优选地，所述可注射组合物中保护剂的含量为1％-10％(w/v)，或2％-8％(w/v)，或4％-6％(w/v)，或5％(w/v)；和/或，
优选地，所述可注射组合物，中保护剂的重量含量为腺苷钴胺重量含量的10-100倍，或20-80倍，或40-60倍，或45-50倍，或49倍。
10.权利要求4-8任一项所述组合物的制备方法，包括：
提供包含保护剂和水的第一混合物，使得保护剂溶解；
将腺苷钴胺加入所述第一混合物中以形成第二混合物；
或者向所述第二混合物中加入pH调节剂以形成pH5.5～7.0的第三混合物；和
将所述第二混合物或所述第三混合物冻干，以形成所述冻干组合物；
优选地，所述制备方法不包括采用活性炭吸附的步骤。
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