CN102430093A - 一种开窍醒脑的微球注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种开窍醒脑的微球注射剂及其制备方法，其含药微球由中药成分及成球材料组成，中药成分为栀子、郁金、冰片和麝香的成分，成球材料药用生物降解高分子材料组成，本发明优选乳化-溶剂挥发法，制备微球注射剂，该注射剂为可持续释药，能够很好地取代每天注射给药的常规制剂，微球骨架在体内可自行逐步降解排出，对机体无影响。

Description

一种开窍醒脑的微球注射剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂，涉及一种开窍醒脑的微球注射剂及其制备方法。

背景技术

该中药注射剂由麝香、郁金、栀子、冰片组成，方中麝香辛散温通，芳香走窜，为开窍醒脑之要药，故为君药。郁金辛散苦降，寒能泻热，入血分能凉血行瘀，入气分可行气解郁，为行气凉血之良药，栀子苦寒，既善泻火除烦利尿，又能清热凉血解毒，共为臣药。冰片辛苦微寒，芳香走窜，善清郁热而通诸窍，以加强麝香开窍醒神之效，为佐药。诸药合用，共奏清热解毒，凉血活血，开窍醒脑之功。

普通注射剂多次给药可在体内出现药物浓度峰谷现象，为获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用，并且减少总给药剂量，本发明采用现代微球制药技术，制备成可生物降解的缓释长效注射剂。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种开窍醒脑的微球注射剂及其制备方法。该注射剂为可持续释药，能够很好地取代每天注射给药的常规制剂，微球骨架降解产物是乳酸和羟基乙酸，在体内可自行逐步排出，对机体无影响。

本发明通过以下技术方案来实现：

一种开窍醒脑的微球注射剂，由以下重量百分比的成分制备而成：

活性成分1％-70％；

药用生物降解高分子辅料20％-95％；

其中：活性成分由栀子30份；郁金30份；麝香7.5份；冰片1份组成；

其中，药用生物降解高分子辅料选自：聚乙醇酸、聚乳酸、聚ε-己内酯、聚β-羟基丁酸、聚β-羟基戊酸、聚二氧杂环己烷、聚对酞酸乙酯、聚羟基丁二酸、聚羟基丙二酸以及他们的共聚物其中的一种或一种以上混合。

优选的药用生物降解高分子辅料为聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚ε-己内酯、聚β-羟基丁酸、聚原酸酯、聚酐、聚磷腈、聚乙二醇。

进一步优选的药用生物降解高分子辅料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。

本发明的优选配方为：

活性成分1％-70％

聚乳酸-羟基乙酸共聚物20％-95％。

本发明的制备方法为：

活性成分的制备：

栀子和郁金挥发油提取：取栀子、郁金，按照《中国药典》的方法，加工炮制成中药饮片。按配比比例将栀子和郁金混合，加入10～20倍量注射用水，于50～90℃温浸1～2小时，提取挥发油10～20小时，收集挥发油。

麝香挥发油提取：将配比的麝香，加入10～20倍量注射用水，于50～90℃温浸1～2小时，提取挥发油10～20小时，收集挥发油。

微球的制备：

采用乳化-溶剂挥发法，具体步骤如下：

1、用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸及他们所组成的混合酸萃取栀子郁金挥发油、麝香挥发油中的有效成分。

2、用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸及他们所组成的混合酸溶解药用生物降解高分子辅料、冰片及萃取的有效成分，搅拌均匀，形成有机相。其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数1％～35％。

3、聚乙烯醇(PVA)水溶液为水相，水相的重量体积百分数0.5％～20％。

4、将有机相注入水相中，搅拌速度为7000～20000转/分钟，搅拌时间10～120秒。

5、在一定条件下，挥去有机溶剂，温度通常为0～40℃。固化微球搅拌速度为7000～20000转/分钟，搅拌时间5～10分钟。

6、然后过筛(平均粒径1～250μm)，冷冻干燥，使其水分降至0.1～3％。

7、经环氧乙烷灭菌时间4～8小时，残余环氧乙烷含量小于5.0ppm或Co-60辐射灭菌。

通过以下试验进一步说明本发明的有益效果。

一、微球的含量测定

由于该注射液中的成分较多，故选用冰片中龙脑作为微球的含量测定指标。

测定方法：照气相色谱法(附录ⅥE)测定。

色谱条件与系统适用性试验以聚乙二醇(PEG)-20M为固定相，涂布浓度为10％；柱温为140℃。理论板数按右旋龙脑峰计算应不低于1900。

校正因子测定取水杨酸甲酯适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作为内标溶液。另取龙脑对照品12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加乙酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀。分别吸取1ml内标溶液和1ml对照品溶液，混匀，吸取2μl，注入气相色谱仪，计算校正因子。

测定法取微球适量，精密称定，置25ml量瓶中，用乙酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀。分别吸取1ml内标溶液和1ml供试品溶液，混匀，吸取2μl，注入气相色谱仪，测定，即得。

结论：经测定，3批微球的平均包封率在95％左右。

(包封率＝PLGA载带的龙脑量/微球中龙脑量×100％)

二、体外释放试验

取适量微球放置透析袋中，将其放入装有10.0ml PBS(pH 7.4)的具塞瓶中。恒温37℃±0.5℃水浴振荡(70±5)，在预定的时间里取样5.0ml。取样后，再补充PBS(pH 7.4)。

结果见说明书附图。

附图说明

图1为体外释放曲线

具体实施方式

实施例1：

1)称取麝香7.5份、郁金30份、冰片1份、栀子30份。

2)分别取栀子、郁金，按照《中国药典》的加工方法，炮制成中药饮片。

3)按配比比例将栀子和郁金混合，加入10倍量注射用水，于80℃温浸1小时，提取挥发油15小时，收集挥发油①。

4)将配比的麝香，加入10倍量注射用水，于80℃温浸1小时，提取挥发油15小时，收集挥发油②。

5)用二氯甲烷萃取挥发油①和挥发油②

6)用二氯甲烷溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)300份、冰片，并混合萃取液。搅拌均匀，形成有机相。

7)配制成0.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液为水相。

8)将有机相注入水相中，初乳及复乳搅拌速度为9000转/分钟，搅拌时间50秒。

9)在一定条件下，挥去有机溶剂，温度通常为35℃。固化微球搅拌速度为15000转/分钟，搅拌时间7分钟。

10)然后过筛(平均粒径20μm)，冷冻干燥，使其水分降至3％。

11)Co-60辐射灭菌。

实施例2：

1)称取麝香7.5份、郁金30份、冰片1份、栀子30份。

2)分别取栀子、郁金，按照《中国药典》的方法，加工炮制成中药饮片。

3)按配比比例将栀子和郁金混合，加入10倍量注射用水，于80℃温浸1小时，提取挥发油15小时，收集挥发油①。

4)将配比的麝香，加入10倍量注射用水，于80℃温浸1小时，提取挥发油15小时，收集挥发油②。

5)用二氯甲烷萃取挥发油①和挥发油②

6)用二氯甲烷溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)800份、冰片，并混合萃取液。搅拌均匀，形成有机相。

7)配制成1％聚乙烯醇(PVA)水溶液为水相。

8)将有机相注入水相中，初乳及复乳搅拌速度为15000转/分钟，搅拌时间100秒。

9)在一定条件下，挥去有机溶剂，温度通常为40℃。固化微球搅拌速度为18000转/分钟，搅拌时间8分钟。

10)然后过筛(平均粒径20μm)，冷冻干燥，使其水分降至3％。Co-60辐射灭菌。

Claims (7)

1.一种开窍醒脑的微球注射剂，其特征在于由以下重量百分比的成分制备而成：

活性成分1％-70％

药用生物降解高分子辅料20％-95％

其中，活性成分为栀子30份；郁金30份；麝香7.5份；冰片1份。

2.根据权利要求1所述的一种开窍醒脑的微球注射剂，其特征在于其药用生物降解高分子辅料选自：聚乙醇酸、聚乳酸、聚ε-己内酯、聚β-羟基丁酸、聚β-羟基戊酸、聚二氧杂环己烷、聚对酞酸乙酯、聚羟基丁二酸、聚羟基丙二酸以及他们的共聚物其中的一种或一种以上混合。

3.根据权利要求1所述的一种开窍醒脑的微球注射剂，其特征在于药用生物降解高分子辅料选自：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚ε-己内酯、聚β-羟基丁酸、聚原酸酯、聚酐、聚磷腈或聚乙二醇。

4.根据权利要求1所述的一种开窍醒脑的微球注射剂，其特征在于药用生物降解高分子辅料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。

5.根据权利要求1所述的一种开窍醒脑的微球注射剂，其特征在于由以下重量百分比的成分制备而成：活性成分1％-70％，聚乳酸-羟基乙酸共聚物20％-95％。

6.权利要求1所述的一种开窍醒脑的微球注射剂的制备方法，其特征在于采用乳化-溶剂挥发法，实施步骤包括：

活性成分的制备：

栀子和郁金挥发油提取：取栀子、郁金，按照《中国药典》，加工炮制成中药饮片。按配比比例将栀子和郁金混合，加入10～20倍量注射用水，于50～90℃温浸1～2小时，提取挥发油10～20小时，收集挥发油。

麝香挥发油提取：将配比的麝香，加入10～20倍量注射用水，于50～90℃温浸1～2小时，提取挥发油10～20小时，收集挥发油。

微球的制备：

采用乳化-溶剂挥发法，步骤如下：

1)用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸及他们所组成的混合酸萃取栀子郁金挥发油、麝香挥发油中的有效成分。

2)用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸及他们所组成的混合酸溶解药用生物降解高分子辅料、冰片及萃取的有效成分，搅拌均匀，形成有机相。其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数1％～35％。

3)聚乙烯醇(PVA)水溶液为水相，水相的重量体积百分数0.5％～20％。

4)将有机相注入水相中，搅拌速度7000～20000转/分钟，搅拌时间10～120秒。

5)在一定条件下，挥去有机溶剂，温度通常为0～40℃。固化微球搅拌速度为7000～20000转/分钟，搅拌时间5～10分钟。

6)然后过筛(平均粒径1～250μm)，冷冻干燥，使其水分降至0.1～3％。

7)经环氧乙烷灭菌时间4～8小时，残余环氧乙烷含量小于5.0ppm或Co-60辐射灭菌。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

1)称取麝香7.5份、郁金30份、冰片1份、栀子30份。

2)分别取栀子、郁金，按照《中国药典》，加工炮制成中药饮片。

3)按配比比例将栀子和郁金混合，加入10倍量注射用水，于80℃温浸1小时，提取挥发油15小时，收集挥发油①。

4)将配比的麝香，加入10倍量注射用水，于80℃温浸1小时，提取挥发油15小时，收集挥发油②。

5)用二氯甲烷萃取挥发油①和挥发油②

6)用二氯甲烷溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)300份、冰片，并混合萃取液。搅拌均匀，形成有机相。

7)配制成0.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液为水相。

8)将有机相注入水相中，初乳及复乳搅拌速度为9000转/分钟，搅拌时间50秒。

9)在一定条件下，挥去有机溶剂，温度通常为35℃。固化微球搅拌速度为15000转/分钟，搅拌时间7分钟。

10)然后过筛(平均粒径20μm)，冷冻干燥，使其水分降至3％。

11)Co-60辐射灭菌。

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