CN103157096B - 一种特立帕肽缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种特立帕肽缓释微球及其制备方法。该特立帕肽缓释微球包括：特立帕肽和载体，粒径为30μm～50μm；其中，载体为聚酯、淀粉、明胶、阿拉伯胶、白蛋白、海藻酸盐或壳聚糖中的一种或两者以上的混合物。本发明根据特立帕肽的性质，通过调整载体组成、分子量、及制备出微球的载药量及粒径大小，制备了特立帕肽微球。所制备的微球释放平稳，突释小，可减少给药次数，减少感染发生的概率，方便患者使用并提高患者的依从性。实验表明，本发明提供的特立帕肽粒径分布均一、包封率高、载药量大。在体外释放周期可达10天。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种特立帕肽缓释微球及其制备方法。
背景技术
特立帕肽，英文名为Teriparatide，是人类甲状旁腺激素（PTH）肽序中具有生物活性的N-末端区域。完整的人类甲状旁腺激素含84个氨基酸，特立帕肽是由其中位于N-末端区域的1～34个氨基酸构成的多肽片段，分子式为C181H291N55O51S2，分子量为4177.77。
内源性的甲状旁腺激素是骨和肾中钙磷代谢的主要调节因子。PTH增加血清中的钙浓度，伴随着钙浓度的增加，骨骼对钙的吸收也有部分增加。长期地PTH的升高，将消耗骨储存。但间断地接触PTH将激活成骨细胞，使之多于破骨细胞。
特立帕肽是由美国礼来公司研制开发，2002年该公司研制的特立帕肽注射液（商品名为复泰奥）成为首个被美国食品药品监督管理局批准用于治疗骨质疏松症的促骨形成药，随后也获得欧盟批准。特立帕肽注射液上市10年以来，全球来自80多个国家的超过100万名严重骨质疏松患者接受了特立帕肽注射液的治疗。2011年3月，特立帕肽注射液获批进入我国药物市场，被国家食品药品监督管理局批准在中国用于治疗严重骨质疏松的绝经后女性患者。美国礼来公司研制的复泰奥，规格为20μg：80μl，2.4mL/支，推荐剂量为每日皮下注射20μg，注射部位选择在大腿或腹部。总共治疗的最长时间为24个月。病人终身仅可接受1次为期24个月的治疗。复泰奥为预装笔式注射器，每支笔仅限一名患者使用。每次注射需使用新的无菌注射针头，每次注射后，复泰奥应放回冰箱内保存。
但是现有的特立帕肽药物不具有缓释性，需每日进行皮下注射，对于患者来说，如此长时间的频繁注射给药，给患者带来较大不便，患者依从性低，注射部位也会出现不同程度的损伤。且在长期使用过程中若注射笔损坏可能会使其中的药剂发生感染。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种特立帕肽缓释微球，本发明提供的特立帕肽缓释微球中的特立帕肽可以随载体材料的降解缓慢释放，且释放平稳，突释小，降低了给药频率。
本发明提供了一种特立帕肽缓释微球，包括：特立帕肽和载体，粒径为30μm～50μm；
其中，载体为聚酯、淀粉、明胶、阿拉伯胶、白蛋白、海藻酸盐或壳聚糖中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，本发明提供的特立帕肽缓释微球中，载体与特立帕肽的质量比为（200～10）：1。
作为优选，本发明提供的特立帕肽缓释微球的载体中，聚酯为乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酐、聚邻酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚丙烯葡萄糖中的一种或两者以上的混合物。
优选地，本发明提供的特立帕肽缓释微球的载体中，聚乳酸-乙醇酸共聚物中乳酸与乙醇酸的摩尔比为（85：15）～（50：50）。
优选地，本发明提供的特立帕肽缓释微球的载体中聚乳酸-乙醇酸共聚物的特性粘数为0.1～3.0dl/g。
作为优选，本发明提供的特立帕肽缓释微球中还包括表面活性剂。
优选地，本发明提供的特立帕肽缓释微球中特立帕肽缓释微球中表面活性剂的质量分数为0.1%～10%。
优选地，本发明提供的特立帕肽缓释微球中表面活性剂为聚乙烯醇、吐温-20、吐温-80、司盘-80、司盘-85、司盘-20、泊洛沙姆-188中的一种或两者以上混合物。
目前，特立帕肽药物在使用过程中，需长时间频繁给药。如能将其制备成缓释微球，则可在注射入生物体后随着载体的降解而缓慢释放，降低给药频率。但是特立帕肽是一种是水溶性的多肽类药物，稳定性差，在微球的制备过程中，温度、剪切力及油水界面等都会造成特立帕肽的降解，特别在释放过程中，其极易在微球内部聚集成为不溶性沉淀而影响药物的释放。本发明根据特立帕肽的性质，通过调整载体组成、分子量、及制备出微球的载药量及粒径大小，制备了特立帕肽微球。所制备的微球释放平稳，突释小，可减少给药次数，方便患者使用并提高患者的依从性。
本发明提供的特立帕肽缓释微球的制备方法，包括如下步骤：取载体和特立帕肽溶于有机溶剂，与表面活性剂的水溶液混合，乳化制得乳液；取乳液与表面活性剂的水溶液混合，除去有机溶剂，经纯化、干燥即得。
作为优选，有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸甲酯、1,4-二氧六环、乙醇、二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物。
作为优选，本发明提供的特立帕肽缓释微球的制备方法中，与含有载体和特立帕肽的有机溶剂混合的表面活性剂的水溶液中表面活性剂的质量体积浓度为1%～10%。
优选地，与含有载体和特立帕肽的有机溶剂混合的表面活性剂的水溶液中表面活性剂为聚乙烯醇、吐温-20、吐温-80、司盘-80、司盘-85、司盘-20、泊洛沙姆-188中的一种或两者以上混合物。
作为优选，本发明提供的特立帕肽缓释微球的制备方法中，与乳液混合的表面活性剂的水溶液中表面活性剂的质量体积浓度为0.1%～0.5%。
优选地，与乳液混合的表面活性剂水溶液中的表面活性剂为选自聚乙烯醇、吐温-20、吐温-80、司盘-80、司盘-85、司盘-20、泊洛沙姆-188中的一种或两者以上混合物。
本发明提供的特立帕肽缓释微球的制备方法中，两次混合对表面活性剂水溶液中表面活性剂种类的选择可以相同也可以不同，本发明对此不作限定，其选择皆在本发明的保护范围之内。
本发明提供的特立帕肽缓释微球的另一种制备方法，包括如下步骤：取含有特立帕肽和载体的有机溶液经喷雾干燥即得。
作为优选，有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸甲酯、1,4-二氧六环、乙醇、二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物。
本发明还提供了为本发明提供的方法制备的特立帕肽缓释微球。
本发明还提供了一种特立帕肽微球注射剂，包括本发明提供的特立帕肽微球。
作为优选，本发明提供的特立帕肽微球注射剂的剂型为注射液或粉针剂。
优选地，本发明提供的特立帕肽微球注射液中包括特立帕肽微球及生理盐水。
更优选地，本发明提供的特立帕肽微球注射液中特立帕肽微球的质量-体积浓度为0.2mg/mL。
本发明提供了一种特立帕肽缓释微球，包括：特立帕肽和载体，粒径为30μm～50μm；其中，载体为聚酯、淀粉、明胶、阿拉伯胶、白蛋白、海藻酸盐或壳聚糖中的一种或两者以上的混合物。本发明根据特立帕肽的性质，通过调整载体组成、分子量、及制备出微球的载药量及粒径大小，制备了特立帕肽微球。所制备的微球释放平稳，突释小，可减少给药次数，从而减少感染发生的概率，方便患者使用并提高患者的依从性。实验表明，本发明提供的特立帕肽粒径分布均一、包封率高、载药量大。在体外释放周期可达10天。
附图说明
图1示本发明实施例1特立帕肽缓释微球放大500倍扫描电镜图；
图2示本发明实施例1特立帕肽缓释微球的粒度分布图；
图3示本发明实施例2特立帕肽缓释微球的粒度分布图；
图4示本发明实施例3特立帕肽缓释微球的粒度分布图；
图5示本发明实施例1特立帕肽缓释微球的体外释放曲线；
图6示本发明实施例2特立帕肽缓释微球的体外释放曲线；
图7示本发明实施例3特立帕肽缓释微球的体外释放曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种特立帕肽缓释微球及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种特立帕肽缓释微球，包括：特立帕肽和载体，粒径为30μm～50μm；
其中，载体为聚酯、淀粉、明胶、阿拉伯胶、白蛋白、海藻酸盐或壳聚糖中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的实施例中，本发明提供的特立帕肽缓释微球中，载体与特立帕肽的质量比为（200～10）：1。
为达到更好的效果，本发明提供的特立帕肽缓释微球的载体中，聚酯为乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酐、聚邻酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚丙烯葡萄糖中的一种或两者以上的混合物。
在本发明实施例中，本发明提供的特立帕肽缓释微球的载体中，聚乳酸-乙醇酸共聚物中乳酸与乙醇酸的摩尔比为（85：15）～（50：50）。
本发明提供的特立帕肽缓释微球的载体中聚乳酸-乙醇酸共聚物的特性粘数为0.1～3.0dl/g。
本发明提供的特立帕肽缓释微球中还包括表面活性剂。
本发明提供的特立帕肽缓释微球中特立帕肽缓释微球中表面活性剂的质量分数为0.1%～10%。
本发明提供的特立帕肽缓释微球中表面活性剂为聚乙烯醇、吐温-20、吐温-80、司盘-80、司盘-85、司盘-20、泊洛沙姆-188中的一种或两者以上混合物。
目前，特立帕肽药物在使用过程中，需长时间频繁给药。如能将其制备成缓释微球，则可在注射入生物体后随着载体的降解而缓慢释放，降低给药频率。但是特立帕肽是一种是水溶性的多肽类药物，在微球中易降低从而影响药物的释放。本发明根据特立帕肽的性质，通过调整载体组成、分子量、及制备出微球的载药量及粒径大小，制备了特立帕肽微球。所制备的微球释放平稳，突释小，可减少给药次数，减少感染发生的概率，方便患者使用并提高患者的依从性。
本发明提供的特立帕肽缓释微球的制备方法，包括如下步骤：取载体和特立帕肽溶于有机溶剂，与表面活性剂的水溶液混合，乳化制得乳液；取乳液与表面活性剂的水溶液混合，除去有机溶剂，经纯化、干燥即得。
有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸甲酯、1,4-二氧六环、乙醇、二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物。
本发明提供的特立帕肽缓释微球的制备方法中，与含有载体和特立帕肽的有机溶剂混合的表面活性剂的水溶液中表面活性剂的质量体积浓度为1%～10%。
与含有载体和特立帕肽的有机溶剂混合的表面活性剂的水溶液中表面活性剂为聚乙烯醇、吐温-20、吐温-80、司盘-80、司盘-85、司盘-20、泊洛沙姆-188中的一种或两者以上混合物。
本发明提供的特立帕肽缓释微球的制备方法中，与乳液混合的表面活性剂的水溶液中表面活性剂的质量体积浓度为0.1%～0.5%。
与乳液混合的表面活性剂水溶液中的表面活性剂为选自聚乙烯醇、吐温-20、吐温-80、司盘-80、司盘-85、司盘-20、泊洛沙姆-188中的一种或两者以上混合物。
本发明提供的特立帕肽缓释微球的制备方法中，两次混合对表面活性剂的水溶液中表面活性剂种类的选择可以相同也可以不同，本发明对此不作限定，其选择皆在本发明的保护范围之内。
乳化的时间为1小时。
乳化的条件为1000转/min搅拌。
去除有机溶剂的温度为25℃。
纯化具体为：离心、洗涤。
离心的条件为3000转/min。
洗涤为纯化水。
干燥为真空干燥。
本发明提供的特立帕肽缓释微球的另一种制备方法，包括如下步骤：取含有特立帕肽和载体的有机溶液经喷雾干燥即得。
有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸甲酯、1,4-二氧六环、乙醇、二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物。
喷雾干燥的进口温度为35±1℃。
喷雾干燥的出口温度为28±1℃。
喷雾干燥的溶液进料速度为2mL/min。
本发明还提供了采用本发明提供的方法制备的特立帕肽缓释微球。
本发明还提供了一种特立帕肽微球注射剂，包括本发明提供的特立帕肽微球。
本发明提供的特立帕肽微球注射剂的剂型为注射液或注射液。
本发明提供的特立帕肽微球注射液中包括特立帕肽微球及生理盐水。
本发明提供的特立帕肽微球注射液中特立帕肽微球的质量-体积浓度为0.2mg/mL。
本发明提供了一种特立帕肽缓释微球，包括：特立帕肽和载体，粒径为30μm～50μm；其中，载体为聚酯、淀粉、明胶、阿拉伯胶、白蛋白、海藻酸盐或壳聚糖中的一种或两者以上的混合物。本发明根据特立帕肽的性质，通过调整载体组成、分子量、及制备出微球的载药量及粒径大小，制备了特立帕肽微球。所制备的微球释放平稳，突释小，可减少给药次数，从而减少感染发生的概率，方便患者使用并提高患者的依从性。实验表明，本发明提供的特立帕肽粒径分布均一、包封率高、载药量大。在体外释放周期可达10天。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。
本发明采用试剂的中文名称及英文名称如表1所示：
表1本发明采用试剂的中文名称及英文名称
| 英文名称 | 中文名称 |
| PLA | 聚乳酸 |
| PGA | 聚乙醇酸 |
| PLGA | 聚乳酸-乙醇酸 |
| Gelatin | 明胶 |
| PCL | 聚己内酯 |
| POE | 聚邻酯 |
| Acacia gum | 阿拉伯胶 |
| Albumin | 白蛋白 |
| CS | 壳聚糖 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| Acetone | 丙酮 |
| Ethyl acetate | 乙酸乙酯 |
| ACN | 乙腈 |
| Methyl acetate | 乙酸甲酯 |
| Alky | 乙醇 |
| 1,4-Dioxane | 1,4-二氧六环 |
| DMF | 二甲基甲酰胺 |
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取2g乳酸-羟基乙酸共聚物（85：15，Mw=15000）和200mg特立帕肽，溶于40mL二氯甲烷中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含1%聚乙烯醇的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.1%聚乙烯醇的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例2 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取10g乳酸-羟基乙酸共聚物（75：25，Mw=15000）和200mg特立帕肽，溶于40mL二氯甲烷中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含2%聚乙烯醇的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.2%聚乙烯醇的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例3 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取20g乳酸-羟基乙酸共聚物（60：40，Mw=15000）和200mg特立帕肽，溶于40mL二氯甲烷中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含3%聚乙烯醇的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.5%聚乙烯醇的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例4 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取15g乳酸-羟基乙酸共聚物（50：50，Mw=15000）和200mg特立帕肽，溶于40mL二氯甲烷中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含10%聚乙烯醇的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.5%聚乙烯醇的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例5 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取10g乳酸-羟基乙酸共聚物（75：25，Mw=15000）和5g淀粉和200mg特立帕肽，溶于40mL丙酮中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含10%聚乙烯醇的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.5%聚乙烯醇的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例6 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取10g乳酸-羟基乙酸共聚物（75：25，Mw=15000）和5g明胶和200mg特立帕肽，溶于40mL乙酸乙酯中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含10%聚乙烯醇的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.5%聚乙烯醇的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例7 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取8g乳酸-羟基乙酸共聚物（50：50，Mw=15000）和2g阿拉伯胶和200mg特立帕肽，溶于40mL乙腈中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含2%泊洛沙姆-188的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.2%泊洛沙姆-188的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例8 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取10g白蛋白和200mg特立帕肽，溶于40mL的1,4-二氧六环中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含2%司盘-20的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.2%司盘-20的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例9 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取8g乳酸-羟基乙酸共聚物（75：25，Mw=15000）和2g海藻酸盐和200mg特立帕肽，溶于40mL的乙醇中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含2%司盘-85的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.2%司盘-85的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例10 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取6g乳酸-羟基乙酸共聚物（75：25，Mw=15000）和4g壳聚糖和200mg特立帕肽，溶于40mL的二甲基甲酰胺中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含2%司盘-80的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.2%司盘-80的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例11 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取10g聚乙醇酸和200mg特立帕肽，溶于40mL的乙酸甲酯中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含2%吐温-80的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.2%吐温-80的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例12 乳化溶剂挥发法制备特立帕肽缓释微球
准确称取10g聚乳酸-聚乙二醇和200mg特立帕肽，溶于20mL的二氯甲烷和20mL乙酸乙酯的混合液中，作为分散相；在10℃水浴条件下将上述分散相缓慢加入到200mL含2%吐温-20的水溶液中，乳化1小时，乳化条件为1000转/min，边加边搅拌；将所得乳液加入500mL含0.2%吐温-20的水溶液中，温度为25℃，搅拌4小时挥发掉有机溶剂，形成固化的微球；将上述所得溶液在3000转/min条件下离心收集，用纯化水洗涤三次，除去微球表面的药物和聚乙烯醇，真空干燥两天，得到特立帕肽缓释微球。
实施例13 喷雾干燥法法制备特立帕肽缓释微球
称取乳酸-乙醇酸共聚物30g溶解于40mL二氯甲烷中为第一溶液；将特立帕肽200mg溶解于10mL二氯甲烷中为第二溶液，取第一溶液和第二溶液涡旋震荡混匀为第三溶液；用喷雾法将第三溶液喷雾干燥得到特立帕肽缓释微球，设置喷雾干燥的进口温度为35±1℃，出口温度为28±1℃，溶液进料速度为2mL/min。
实施例14 喷雾干燥法法制备特立帕肽缓释微球
称取乳酸-乙醇酸共聚物40g溶解于40mL二氯甲烷中为第一溶液，将特立帕肽200mg溶解于10mL二氯甲烷中为第二溶液，取第一溶液和第二溶液涡旋震荡混匀为第三溶液；用喷雾法将第三溶液喷雾干燥得到特立帕肽缓释微球，设置喷雾干燥的进口温度为35±1℃，出口温度为28±1℃，溶液进料速度为2mL/min。
实施例15 喷雾干燥法法制备特立帕肽缓释微球
称取乳酸-乙醇酸共聚物40g溶解于40mL二氯甲烷中为第一溶液，将特立帕肽200mg溶解于10mL丙酮中为第二溶液，取第一溶液和第二溶液涡旋震荡混匀为第三溶液；用喷雾法将第三溶液喷雾干燥得到特立帕肽缓释微球，设置喷雾干燥的进口温度为35±1℃，出口温度为28±1℃，溶液进料速度为2mL/min。
实施例16 喷雾干燥法法制备特立帕肽缓释微球
称取聚丙烯葡萄糖40g溶解于40mL二氯甲烷中为第一溶液，将特立帕肽200mg溶解于10mL乙酸甲酯中为第二溶液，取第一溶液和第二溶液涡旋震荡混匀为第三溶液；用喷雾法将第三溶液喷雾干燥得到特立帕肽缓释微球，设置喷雾干燥的进口温度为35±1℃，出口温度为28±1℃，溶液进料速度为2mL/min。
实施例17 喷雾干燥法法制备特立帕肽缓释微球
称取聚乳酸-聚乙二醇40g溶解于40mL二氯甲烷中为第一溶液，将特立帕肽200mg溶解于10mL乙酸乙酯中为第二溶液，取第一溶液和第二溶液涡旋震荡混匀为第三溶液；用喷雾法将第三溶液喷雾干燥得到特立帕肽缓释微球，设置喷雾干燥的进口温度为35±1℃，出口温度为28±1℃，溶液进料速度为2mL/min。
实施例18 喷雾干燥法法制备特立帕肽缓释微球
称取聚邻酯40g溶解于40mL二氯甲烷中为第一溶液，将特立帕肽200mg溶解于10mL乙腈中为第二溶液，取第一溶液和第二溶液涡旋震荡混匀为第三溶液；用喷雾法将第三溶液喷雾干燥得到特立帕肽缓释微球，设置喷雾干燥的进口温度为35±1℃，出口温度为28±1℃，溶液进料速度为2mL/min。
实施例19 喷雾干燥法法制备特立帕肽缓释微球
称取聚酐30g溶解于40mL二氯甲烷中为第一溶液；将特立帕肽200mg溶解于10mL的1,4-二氧六环中为第二溶液，取第一溶液和第二溶液涡旋震荡混匀为第三溶液；用喷雾法将第三溶液喷雾干燥得到特立帕肽缓释微球，设置喷雾干燥的进口温度为35±1℃，出口温度为28±1℃，溶液进料速度为2mL/min。
实施例20 喷雾干燥法法制备特立帕肽缓释微球
称取聚己内酯30g溶解于40mL二氯甲烷中为第一溶液；将特立帕肽200mg溶解于10mL乙醇中为第二溶液，取第一溶液和第二溶液涡旋震荡混匀为第三溶液；用喷雾法将第三溶液喷雾干燥得到特立帕肽缓释微球，设置喷雾干燥的进口温度为35±1℃，出口温度为28±1℃，溶液进料速度为2mL/min。
实施例21 喷雾干燥法法制备特立帕肽缓释微球
称取聚乳酸30g溶解于40mL二氯甲烷中为第一溶液；将特立帕肽200mg溶解于10mL二甲基甲酰胺中为第二溶液，取第一溶液和第二溶液涡旋震荡混匀为第三溶液；用喷雾法将第三溶液喷雾干燥得到特立帕肽缓释微球，设置喷雾干燥的进口温度为35±1℃，出口温度为28±1℃，溶液进料速度为2mL/min。
实施例22 喷雾干燥法法制备特立帕肽缓释微球
称取明胶10g和阿拉伯胶30g溶解于40mL二氯甲烷中为第一溶液；将特立帕肽200mg溶解于10mL乙酸乙酯与乙酸甲酯的混合液中（体积比为1:4）为第二溶液，取第一溶液和第二溶液涡旋震荡混匀为第三溶液；用喷雾法将第三溶液喷雾干燥得到特立帕肽缓释微球，设置喷雾干燥的进口温度为35±1℃，出口温度为28±1℃，溶液进料速度为2mL/min。
实施例23 特立帕肽缓释微球注射液的制备
于无菌条件下，取本发明实施例1～22任一项制备的特立帕肽缓释微球，溶解于无菌的生理盐水，使其质量-体积浓度为0.2mg/mL。分装即得。
实施例24 特立帕肽缓释微球粉针剂的制备
于无菌条件下，取本发明实施例1～22任一项制备的特立帕肽缓释微球，分装即得。
实施例25 本发明提供的特立帕肽缓释微球的粒径、载药率与包封率的测定
通过电镜观察放大500倍后的特立帕肽缓释微球，其中，本发明实施例2制备的特立帕肽缓释微球电镜图如图1所示，观察发现，本发明提供的方法制备的特立帕肽缓释微球表面光滑圆整。本发明其他实施例制备的特立帕肽缓释微球的检测结果与此相似。
检测本发明提供的特立帕肽缓释微球的平均粒径及粒度分布范围，其中，平均粒径的测定结果如表2所示。本发明实施例1提供的特立帕肽缓释微球的粒度分布图如图2所示，本发明实施例2提供的特立帕肽缓释微球的粒度分布图如图3所示，本发明实施例3提供的特立帕肽缓释微球的粒度分布图如图4所示。结果显示，本发明实施例1～3提供的特立帕肽缓释微球的粒径为30μm～50μm，粒度分布均一。对本发明其他实施例制备的特立帕肽缓释微球粒径的检测结果与此相似。
包封率是指微球中所包裹的药物质量与投入的总药物质量的百分比，包封率高说明工艺制备方法好，包裹的药物多，损失率小；反之，包封率低说明药物在制剂过程中损失较大，制备工艺不优越。故在制备过程中应该尽量提高包封率。
采用HPLC检测药物溶度，计算包封率和载药量。
包封率的的计算方法见公式：
载药量是指微球中包裹的药物含量的百分比，载药量高才能保证有足够的药物达到治疗的目的。
载药量的计算方法见公式：
本发明部分实施例中提供的特立帕肽缓释微球的载药率与包封率的测定结果如表2所示：
表2特立帕肽缓释微球的平均粒径、载药率与包封率的测定结果
| 实施例 | 平均粒径 | 包封率 | 载药量 |
| 1 | 36.3μm | 80.47% | 10.9% |
| 2 | 35.6μm | 79.39% | 11.5% |
| 3 | 35.9μm | 78.79% | 10.58% |
| 4 | 40.25μm | 75.67% | 9.58% |
| 13 | 44.89μm | 83.29% | 9.52% |
| 14 | 42.71μm | 84.18% | 10.21% |
由表2可知，本发明实施例1～4及实施例13、14提供的特立帕肽微球包封率高、载药量大。本发明其他实施例制备的特立帕肽微球的包封率和载药量的检测结果与此相似。
实施例26 本发明提供的特立帕肽缓释微球的体外释放试验
准确称取含有5mg特立帕肽的缓释微球，用pH值为6.8的PBS缓冲液5mL混悬稀释，置于预先处理好的透析袋中，用夹子扎紧固定透析袋两端，放入溶出仪小杯中，小杯中加250mLpH值为6.8的PBS缓冲液，调节温度为37±1℃，转速为100次/min，在不同时间点取样，每次取PBS溶液2.0mL，取完后补加2.0ml空白PBS缓冲液释放介质。将2.0ml PBS稀释一定倍数后过滤，取滤液用HPLC法测定特立帕肽溶度，计算不同时间点的药物累积释放百分率，游离药物的累积释放率公式如下：
Q：累积释放百分数；
V0：加入的释放介质总体积；
V：每次取样的体积；
Ct：各个时间点测定的特立帕肽浓度；
W：开始加入的总特立帕肽总质量
取样的时间点依次为：0h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、96h、144h、192h、24h、288h、336h。
对本发明实施例1提供的特立帕肽缓释微球400h的内体外缓释效果检查结果如图5所示，对本发明实施例2提供的特立帕肽缓释微球400h的的体外缓释效果检查结果如图6所示，对本发明实施例3提供的特立帕肽缓释微球400h的的体外缓释效果检查结果如图7所示。如图可知，本发明实施例1～3提供的特立帕肽缓释微球在400h内的释放平稳缓慢，突释小。根据持续取样的结果显示，本发明实施例1～3提供的特立帕肽缓释微球中特立帕肽释放的持续时间可达10天。延长了药物释放的时间，减少了给药次数。
本发明其他实施例制备的特立帕肽微球体外释放效果的检测结果与此相似。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种特立帕肽缓释微球，其特征在于，由特立帕肽和载体组成，粒径为30μm～50μm；
其中，载体为聚酯、淀粉、明胶、阿拉伯胶、白蛋白、海藻酸盐或壳聚糖中的一种或两者以上的混合物；
所述特立帕肽缓释微球中载体与特立帕肽的质量比为(200～10)：1；
所述特立帕肽缓释微球的制备方法包括如下步骤：取含有特立帕肽和载体的有机溶液经喷雾干燥即得。
2.根据权利要求1所述的特立帕肽缓释微球，其特征在于，所述聚酯为乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酐、聚邻酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚丙烯葡萄糖中的一种或两者以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的特立帕肽缓释微球，其特征在于，所述聚乳酸-乙醇酸共聚物中乳酸与乙醇酸的摩尔比为(85：15)～(50：50)。
4.一种如权利要求1～3任一项所述的特立帕肽缓释微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取含有特立帕肽和载体的有机溶液经喷雾干燥即得。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶液为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸甲酯、1,4-二氧六环、乙醇、二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物。
6.一种特立帕肽微球注射剂，其特征在于，包括如权利要求1～3任一项所述的特立帕肽微球。
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