CN102525933A - Plla-peg载5-氟尿嘧啶纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域,具体地说涉及一种左旋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)载5-氟尿嘧啶(5-FU)的纳米微粒及其制备方法。本发明公开的制剂组成及其重量百分含量包括左旋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)50-80%,5-氟尿嘧啶(5-FU)5-20%,贝塔-环糊精(Bata-CD)1-5%,聚乙烯醇(PVA)5-15%,聚乙二醇(PEG)5-25%。本发明公开的左旋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)载5-氟尿嘧啶(5-FU)的纳米微粒具有平均粒径小、粒径分布窄、载药量高、毒性低、靶向性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体地说涉及一种左旋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)载5-氟尿嘧啶(5-FU)为的纳米微粒制剂。
背景技术
5-氟尿嘧啶(5-FU)是一种胸苷酸合成酶抑制药,是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物。5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP),而抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化转变为脱氧胸苷酸(dTMP),从而影响DNA的合成。此外,5-FU在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷,以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成,故对其他各期细胞也有作用。
目前,国内有多项载5-FU微粒的发明。如中国专利CN 1686086《生物可降解聚酯氟尿嘧啶微球及其制备方法》。该5-FU载药微球用聚乳酸或乳酸-乙二醇嵌段共聚物包覆。其制备方法是将聚乳酸或乳酸-乙二醇嵌段共聚物和司班20充分溶解于二氯甲烷中。在超声振荡下将SiO2均匀分散于上述溶液中,形成悬浮液。继续在超声震荡下,将该悬浮液中注入到5-氟尿嘧啶NaOH溶液中,均匀分散,形成W/O的初乳液。最后将该初乳液在高速搅拌下注入含2.5%明胶的5-氟尿嘧啶饱和水溶液中,经乳化形成W/O/W乳液,搅拌至二氯甲烷全部挥发,真空干燥后固化得到微球。
由于该发明使用传统的复乳-挥发法制备微粒,缺点在于,
A.有机溶剂在两层水相之间难以挥发,所得到的制剂中有机溶剂残留量大;
B.载药量不高:由于5-FU水溶液挥发的速度较慢,难以形成5-FU的高度富集;
C.复乳-挥发法制备的微粒粒径在1μm-100μm之间,难以制备粒径小于1μm的纳米微球,该方法制备的制剂不能用作注射剂型;
D.该方法制备的微粒粒径大于500nm,不能利用肿瘤ERP效应,制剂没有靶向作用。
包括中国专利CN 1686086所述的制备方法在内,传统的制备微粒技术还存在以下不足之处,微粒粒径分布较宽,难于避免杂质,易发生团聚,生物活性降低,操作安全性差。因此,研制一种载药量高,微球粒径小,可用于静脉注射并能利用肿瘤的ERP效应形成物理靶向作用的5-FU制剂及其制备方法是本发明需要解决的问题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是提供一种PLLA-PEG载5-FU纳米粒,以克服现有的载5-FU微粒制剂存在的缺陷。
本发明需要解决的技术问题之二是提供上述PLLA-PEG载5-FU纳米粒的制备方法。
本发明的发明构思是这样的:
左旋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)是一种具有良好生物相容性的可生物降解材料,因其具有双亲性,可在有机溶剂和水形成的反向乳液中包覆亲水性药物5-FU。将PLLA-PEG溶解才有机溶剂中,5-FU和缓释助剂溶解在水中,二者超声形成无皂反向乳液。由于PLLA-PEG的分子比小分子乳化剂大得多,所以可以形成胶束的临界分子数比小分子的HLB小。胶束粒径小,因此可以制备出纳米级别的粒子,提高5-FU的载药量。由于超临界体系的传质和传热过程比其他传统体系好,因此用超临界的方法干燥反向乳液最终得到固体纳米粒子的粒径较均一。由超临界二氧化碳(SCCO2)挥发带走有机溶剂的过程比其它挥发有机溶剂过程彻底,可以保证较低的有机残留量。
本发明的技术方案如下:
一种PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒,以重量百分比计,其组成包括左旋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)50-80%,5-氟尿嘧啶(5-FU)5-20%,贝塔-环糊精(Bata-CD)1-5%,聚乙烯醇(PVA)5-15%,聚乙二醇(PEG)5-25%。
其中优选的组分及重量百分含量包括PLLA-PEG 60-65%,5-FU 10-15%,Bata-CD 3-4%,PVA 9-10%,PEG 10-15%。
其中PLLA-PEG的分子量为25000∶5000-75000∶5000;
其中PVA分子量为100000-200000。
其中PEG的分子量为4000-20000。
所述的PLLA-PEG载5-FU纳米粒的制备方法如下:
1.将PLLA-PEG溶于有机溶液;
所述的有机溶剂为丙酮、醋酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、环己烷、己烷中的一种或以上。优选的是二氯甲烷和/或丙酮。
2.将5-FU、缓释助剂溶于水中;
所述的缓释助剂为聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC)、羟丙基纤维素(HPMC)中的一种或以上。
3.将步骤2制得的水溶液缓慢加入步骤1制得的有机溶液中搅拌或超声,形成反向乳液;
以体积比计,所述的反向乳液的溶剂部分组成包括:水5-30%(V/V),二甲亚砜0-0.5%(V/V),二氯甲烷20-35%(V/V),丙酮50-70%(V/V)。
优选的反向乳液的溶剂部分组成包括:水10-20%(V/V),二甲亚砜0.1-0.3%(V/V),二氯甲烷24-32.5%(V/V),丙酮50-65%(V/V)。
所述的反向乳液中的固体含量为:0.5-2.5%(W/V)。
4.使用超临界系统干燥步骤3制得的反向乳液,得到纳米粒。具体操作条件为超临界CO2压力7-50MPa,CO2流速10-200g/min,工作温度30-60℃,乳液流速0.1-20ml/min。
优选CO2压力12-16MPa,CO2流速20-40g/min,工作温度33-35℃,乳液流速0.5-1ml/min。
具体的仪器操作方法见THAR公司的SAS50仪器操作步骤,设备示意图见附图1。将钢瓶中的CO2由冷却系统冷却,经质量检测器由高压泵加压。高压CO2通过加热系统成为超临界CO2后进入结晶釜。当CO2加压至指定压力后通过自动调压阀减压以维持结晶釜内压力恒定。减压后的CO2通过分离釜后排出。保持结晶釜内温度、压力恒定。
本发明制得PLLA-PEG载5-FU微粒的载药量范围可达0.1-50%,微粒包封率范围为70-100%,微球粒径范围为10nm-1000nm。
本发明制剂不同于传统纳米微球制剂的特征有:
1.有传统制剂的优点,具有缓释性同时降低药物毒性;
2.克服了传统制剂的缺点,靶向性好;
3.具有超临界反溶剂法的优点,介质无污染、无毒,操作温度温和,产品颗粒粒径均一,无溶剂残留;
4.由于使用反向无皂乳液替代有机溶液进行超临界制备,在有机溶剂中由双亲性聚合物(PLLA-PEG)形成的胶束比小分子表面活性剂形成的胶束小很多,所以由此方法制得的微球都属于纳米级(10nm-1000nm)。微球平均粒径小,粒径分布窄,释放速度均匀,所以在药物传导过程中起重要作用。
附图说明
附图1超临界乳液反溶剂设备示意图
附图2实施例1粒径分布图
附图3实施例2粒径分布图
附图4实施例3粒径分布图
附图5实施例1、2、3制备微粒的释放曲线
具体实施方式
实施例1PLLA-PEG载5-FU微粒制备
聚乙二醇左旋聚乳酸嵌段共聚物(PEG5000-PLLA50000)200mg溶于20ml二氯甲烷丙酮混合溶液中,加入2ml2%5-氟尿嘧啶(5-FU)1%聚乙烯醇(PVA)水溶液搅拌行成乳液。SC-CO2压力16MPa,温度35℃,流速40g/min。待温度压力恒定后,开始加入乳液,流速1ml/min。上样结束后通CO220min。减压收集微球。经扫描电镜(SEM)检测微球平均粒径229nm。(附图2)
实施例2PLLA-PEG载5-FU微粒制备
聚乙二醇左旋聚乳酸嵌段共聚物(PEG5000-PLLA25000)200mg溶于20ml二氯甲烷丙酮混合溶液中,加入2ml2%5-氟尿嘧啶(5-FU)1%聚乙二醇(PEG4000)水溶液搅拌行成乳液。SC-CO2压力12MPa,温度37℃,流速38g/min。待温度压力恒定后,开始加入乳液,流速0.8ml/min。上样结束后通CO220min。减压收集微球。经扫描电镜(SEM)检测微球平均粒径270nm。(附图3)
实施例3PLLA-PEG载5-FU微粒制备
聚乙二醇左旋聚乳酸嵌段共聚物(PEG5000-PLLA100000)200mg溶于20ml二氯甲烷丙酮混合溶液中,加入2ml2%5-氟尿嘧啶(5-FU)1%聚乙二醇(PEG4000)水溶液搅拌行成乳液。SC-CO2压力16MPa,温度32℃,流速38g/min。待温度压力恒定后,开始加入乳液,流速1.2ml/min。上样结束后通CO220min。减压收集微球。经扫描电镜(SEM)检测微球平均粒径194nm。(附图4)
实施例4纳米微球微球载药量、包封率的测试
将实施例3中制得的约10mg样品悬浮于10mL水中,超声60秒,离心后收集至锥形瓶中,加入二氯甲烷适量,磁力搅拌直至聚乳酸完全溶解,再加入高纯水30mL,搅拌同时缓慢升温,待二氯甲烷挥发完全,溶液经0.22μm微孔滤膜滤过,HPLC测定5-Fu含量。根据2005年版《中华人民共和国家药典》规定,载药量和包封率分别按以下公式计算:
载药量=W1/W2*100%
包封率=W1/W3*100%
W1为微球内的药量;W2:为微球的总量;W3为微球内药量及介质中的药量。
测试次数 | W1(mg) | W2(mg) | W3(mg) | 载药量(%) | 包封率(%) |
1 | 1.30 | 9.8 | 1.58 | 13.26 | 82.54 |
2 | 1.36 | 10.1 | 1.62 | 13.46 | 83.95 |
3 | 1.31 | 10.2 | 1.66 | 12.84 | 78.91 |
实施例5纳米微球的释放试验
精密称取实施例3中制得的微球约10mg,洗脱去除未包封5-Fu后,用0.5ml 1%吐温水溶液润湿,制成混悬液,移入透析袋内,扎紧放入盛有9.5ml磷酸缓冲液(PBS,pH6.8)的试剂瓶中。试剂瓶置于37℃水平恒温振荡器(频率150r/min),开始计时。在预定的时间取样0.5mL,同时补加0.5ml空白PBS,所取溶液于HPLC检测5-Fu含量。以三次实验取均值,用标准曲线求出药物浓度并换算成不同时间的累积溶出百分率,绘制时间/累积释放率的释药曲线图。(附图5)
实施例6纳米微球的动物实验
1.小鼠腹水瘤模型的制作
取H22腹水瘤模型小鼠一只(5-7天),腹腔穿刺抽取腹水,加入适量生理盐水,配成细胞悬液,调整细胞数为1x107/ml备用。记录每只实验小鼠的体重后,用75%乙醇消毒实验小鼠的腹部,每只小鼠腹腔注入0.1mlH22腹水瘤细胞悬液。
2.实验动物分组及给药
将实验小鼠随机分为7组,每组24只。详细记录每只小鼠的体重变化,从每组中挑选12只(体重20g±1g)变化相近的小鼠进行后续试验。腹腔种植术后3--5天,对每组小鼠使用药物:
a)空白组:不注射任何药物和溶剂;
b)溶剂组:注射生理盐水0.3ml/日,后4天生理盐水0.1ml,共5天;
c)辅料组:主射辅料对照品+生理盐水0.3ml,后4天生理盐水0.1ml,共5天;
d)5-Fu阳性组:注射5-FU 2mg/ml(生理盐水)0.3ml,后4天6mg/ml(生理盐水)0.1ml共5天;
e)低剂量组:注射实施例3制得的微粒2mg/ml(生理盐水)0.3ml,后4天生理盐水0.1ml,共5天;
f)中剂量组:注射实施例3制得的微粒10mg/ml(生理盐水)0.3ml,后4天生理盐水0.1ml,共5天;
g)高剂量组:注射实施例3制得的微粒50mg/ml(生理盐水)0.3ml,后4天生理盐水0.1ml,共5天;
注:每组中剩余小鼠备取腹水做为其余检测项目。
3.饲养方法
实验动物饲养条件为SPF级,腹腔种植术后,定时观察所有实验鼠全身状况、进食情况,运动情况、腹部体征。
4.动物处置
a)各组实验小鼠先后出现消瘦、腹部膨隆增大、活动受限、倦呆乏力等衰竭症状,部分小鼠腹部呈蛙形腹。
b)记录各组小鼠的死亡时间,计算生存期。结果见下表:
分组 | 每组数量 | 平均死亡时间(天) | 生命延长率 |
空白 | 12 | 13.25±1.5 | 0 |
溶剂 | 12 | 14.25±1.75 | 7.69% |
辅料 | 12 | 13.75±1.75 | 3.77% |
阳性 | 12 | 17.50±2.0 | 32.07% |
低 | 12 | 14.75±2.0 | 11.32% |
中 | 12 | 18.75±2.5 | 41.51% |
高 | 12 | 18.25±2.5 | 37.04% |
实验结果可以看出在同样剂量下(阳性组和高剂量组)小鼠生命延长,使用阳性药物1/5浓度的中剂量组小鼠生命延长最高,可以说明缓释剂型可以使药物浓度达到有效治疗浓度范围的同时降低了药物的毒性。
C)在实验中每天分别测量并记录各组实验小鼠的体重。结果见下表:
分组 | 每组数量 | 接肿瘤前体重(g) | 给药结束后体重(g) | 体重增加值(g) |
空白 | 12 | 20.3±0.63 | 35.70±4.13 | 15.40 |
溶剂 | 12 | 19.9±0.63 | 34.24±4.24 | 14.34 |
辅料 | 12 | 20.5±0.37 | 34.80±4.26 | 14.30 |
阳性 | 12 | 20.2±0.52 | 30.83±4.03 | 10.63 |
低 | 12 | 20.3±0.51 | 32.50±4.86 | 12.20 |
中 | 12 | 20.5±0.47 | 31.76±5.21 | 11.26 |
高 | 12 | 19.9±0.68 | 27.12±4.11 | 7.22 |
实验结果可以看出3个浓度的制剂都有效的抑制了肿瘤的生长,在相同的给药量下(阳性组和高剂量组)新制剂抑制效果明显优于阳性药物。在给药量是阳性组的1/5时(中剂量组)抑制肿瘤生长效果也接近了阳性组。
d)给药第3天用脱颈椎法处死实验各组小鼠各4只,常规消毒后腹部穿刺抽取腹水。腹水处置如下:腹水(约2-4ml)收集在洁净的离心管中,1000转/分钟,离心5分钟,去除上清,加入40c预冷的PBS(1~2ml)悬浮沉淀细胞,1000转/分钟,离心5分钟,去除上清,0.1mlPBS液稀释后,用70%冰乙醇0.9ml固定,4℃过夜,备流式细胞仪检测。结果见下表:
分组 | 每组数量 | G0/G1期 | S期 | G2/M期 | PI指数 |
空白 | 4 | 36.87 | 58.61 | 4.52 | 0.64 |
溶剂 | 4 | 35.18 | 58.11 | 6.71 | 0.65 |
辅料 | 4 | 36.79 | 57.18 | 6.03 | 0.64 |
阳性 | 4 | 23.65 | 72.97 | 3.39 | 0.77 |
低 | 4 | 28.73 | 68.25 | 3.02 | 0.72 |
中 | 4 | 34.94 | 63.65 | 1.41 | 0.66 |
高 | 4 | 29.09 | 69.75 | 1.16 | 0.71 |
结果表明给药2天抑制肿瘤效果不明显。
e)结束给药后第1天处死每组各4只小鼠,常规消毒后腹部穿刺抽取腹水。腹水处置如下:腹水(约2-4ml)收集在洁净的离心管中,1000转/分钟,离心5分钟,去除上清,加入40C预冷的PBS(1~2ml)悬浮沉淀细胞,1000转/分钟,离心5分钟,去除上清,0.1mlPBS液稀释后,分为两份:一份细胞用4%的多聚甲醛固定后行透射电镜观察:另一份用70%冰乙醇1ml固定,4度过夜,备流式细胞仪检测。结果见下表:
分组 | 每组数量 | G0/G1期 | S期 | G2/M期 | PI指数 |
空白 | 4 | 13.56 | 56.52 | 29.92 | 0.87 |
溶剂 | 4 | 7.31 | 58.28 | 34.41 | 0.93 |
辅料 | 4 | 12.46 | 60.15 | 27.4 | 0.88 |
阳性 | 4 | 28.05 | 60.16 | 11.80 | 0.72 |
低 | 4 | 25.38 | 67.22 | 7.40 | 0.75 |
中 | 4 | 40.85 | 56.17 | 2.98 | 0.60 |
高 | 4 | 50.54 | 47.36 | 2.11 | 0.50 |
PI指数表明给药5天后,阳性药物对阻断肿瘤细胞从G1期向S期发展有效。相同剂量下(阳性组和高剂量组)高剂量组较阳性组抑制肿瘤细胞分裂有明显优势,阳性药物1/5剂量的中剂量组也比阳性药物组的抑制效果好。
f)分别摘取处死的小鼠内脏器官。各取1-2只小鼠器官浸入10%福尔马林溶液,待组织切片HE染色。
实验结果表明新制剂减小了5-Fu对器官的毒性。阳性组的切片中细胞核缩小,大部分细胞出现双核或多核现象。3个制剂组的切片细胞核缩小不明显,也有部分细胞出现双核或多核。
Claims (10)
1.一种PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒,其特征在于,以重量百分比计,其组成包括左旋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)50-80%,5-氟尿嘧啶(5-FU)5-20%,贝塔-环糊精(Bata-CD)1-5%,聚乙烯醇(PVA)5-15%,聚乙二醇(PEG)5-25%。
2.如权利要求1所述的PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒,其特征在于,所述的PLLA-PEG的分子量为25000∶5000-75000∶5000;PVA分子量为100000-200000;PEG的分子量为4000-20000。
3.如权利要求1所述的PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒,其特征在于,以重量百分比计,优选的组成包括PLLA-PEG 60-65%,5-FU 10-15%,Bata-CD 3-4%,PVA 9-10%,PEG 10-15%。
4.如权利要求1所述的PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将PLLA-PEG溶于有机溶剂;
2)将5-FU、缓释助剂溶于水中;
3)将步骤2制得的水溶液缓慢加入步骤1制得的有机溶液中搅拌或超声,形成反向乳液;使用超临界系统干燥步骤3制得的反向乳液,制得PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒。
5.如权利要求4所述的PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒的制备方法,其特征在于,步骤1)所述的有机溶剂为丙酮、醋酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、环己烷、己烷中的一种或以上。
6.如权利要求4所述的PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒的制备方法,其特征在于,步骤2)所述的缓释助剂为聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC)、羟丙基纤维素(HPMC)中的一种或以上。
7.如权利要求4所述的PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒的制备方法,其特征在于,以体积比计,步骤3)所述的反向乳液的溶剂部分组成包括水5-30%(V/V),二甲亚砜0-0.5%(V/V),二氯甲烷20-35%(V/V),丙酮50-70%(V/V)。
8.如权利要求7所述的PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒的制备方法,其特征在于,以体积比计,步骤3)所述的反向乳液的溶剂部分优选的组成包括水10-20%(V/V),二甲亚砜0.1-0.3%(V/V),二氯甲烷24-32.5%(V/V),丙酮50-65%(V/V)。
9.如权利要求7或8所述的PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒的制备方法,其特征在于,步骤3)所述的反向乳液中的固体含量为0.5-2.5%(W/V)。
10.如权利要求4所述的PLLA-PEG载5-氟尿嘧啶纳米粒的制备方法,其特征在于,步骤4)中的超临界系统干燥反向乳液的工作条件为超临界CO2压力7-50MPa,CO2流速10-200g/min,工作温度30-60℃,乳液流速0.1-20ml/min。
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---|---|
CN (1) | CN102525933A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112641761A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-04-13 | 厦门金达威生物科技有限公司 | 一种稳定型nmn缓释微丸及其制备方法和应用 |
CN114920859A (zh) * | 2022-05-11 | 2022-08-19 | 宁夏医科大学总医院 | 5-氟尿嘧啶-1-丁酰基-β-环糊精第二面衍生物及制备方法及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050232971A1 (en) * | 2000-04-13 | 2005-10-20 | Hossainy Syed F | Biodegradable polymers for use with implantable medical devices |
CN1686086A (zh) * | 2005-04-07 | 2005-10-26 | 上海大学 | 生物可降解聚酯氟尿嘧啶微球及其制备方法 |
CN101053553A (zh) * | 2007-03-16 | 2007-10-17 | 吉林大学 | 一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法 |
-
2010
- 2010-12-27 CN CN201010616596XA patent/CN102525933A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050232971A1 (en) * | 2000-04-13 | 2005-10-20 | Hossainy Syed F | Biodegradable polymers for use with implantable medical devices |
CN1686086A (zh) * | 2005-04-07 | 2005-10-26 | 上海大学 | 生物可降解聚酯氟尿嘧啶微球及其制备方法 |
CN101053553A (zh) * | 2007-03-16 | 2007-10-17 | 吉林大学 | 一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
AI-ZHENG CHEN ET AL,: "Preparation of 5-Fluorouracil-Poly(L-lactide) Microparticles Using Solution-Enhanced Dispersion by Supercritical CO2", 《MACROMOL. RAPID COMMUN.》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112641761A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-04-13 | 厦门金达威生物科技有限公司 | 一种稳定型nmn缓释微丸及其制备方法和应用 |
CN114920859A (zh) * | 2022-05-11 | 2022-08-19 | 宁夏医科大学总医院 | 5-氟尿嘧啶-1-丁酰基-β-环糊精第二面衍生物及制备方法及其应用 |
CN114920859B (zh) * | 2022-05-11 | 2023-09-26 | 宁夏医科大学总医院 | 5-氟尿嘧啶-1-丁酰基-β-环糊精第二面衍生物及制备方法及其应用 |
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