CN1879840A - 一种纳米醒脑静注射制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米醒脑静注射制剂及其制备方法，将郁金、栀子、麝香、分别提取后与冰片合并，用羟丙基β－环糊精溶液包合，再与适宜量的脂质、乳化剂与其它辅料采用本发明工艺方法制成纳米载体，并制备成水针剂、粉针剂和输液剂，本发明制剂稳定性好，易通过血脑屏障，药理作用表明本发明纳米注射制剂具有更好的疗效且安全性好。
Description
技术领域
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种纳米醒脑静注射制剂及其制备方法。
背景技术
纳米中药主要是指运用纳米技术制造的，粒径小于100纳米的中药有效成分、有效部位、原药及复方制剂。生物机体对药物的吸收、代谢是一个复杂的过程，中药制剂产生的药理效应不能仅仅归之于药物特有的化学组成还与该制剂的物理状态密切相关。因此，改变药物制剂的物理状态是新药研制的一种有效方法。在改变物理状态方面，改变药物的单元尺寸是十分有效的。当颗粒尺寸进入纳米量级时由于量子尺寸效应和表面效应，纳米粒子呈现出新奇的物理化学和生物学特性。这就是应用纳米技术于中药研究可能使药物活性和生物利用度提高乃至产生新的特性依据所在。
纳米中药的制备是研究纳米中药最基础的，也是最重要的问题。将纳米技术引入中药的研究时，必须考虑中药组方的多样性、中药成分的复杂性，例如：中药单味药可分为矿物药、植物药、动物药和菌物药等，中药的有效部位和有效成分又包括无机化合物和有机化合物、水溶性成分和脂溶性成分等。因此，针对不同的药物，在进行纳米化时必须采用不同的技术路线。纳米中药与中药新制剂关系十分密切，如何在中药理论的指导下进行纳米中药新制剂的研究，将中药制成高效、速效、长效、计量小、低毒、服用方便的现代制剂，也是进行中药纳米化时必须考虑的问题。
目前，纳米技术在中药研究中存在的问题也不能忽视的。第一，纳米中药的制备困难：我国虽已制备一些纳米级的中药，可是由于中药品种繁多，成分复杂，不同的成分由于其作用部位、作用机制及作用缓急的不同而要求其粒径大小、载体成分及给药剂量均有可能不同。同时纳米中药应该有它自己的一套质量标准，使其生产规范化。第二，纳米中药的毒副作用：药物制成纳米微粒，其物理性质和化学性质均发生了显著的变化，这些变化对人体是否有毒副反应均未有有关的研究报道。但由于纳米材料的特殊性，除了可穿透皮肤，还会进入细胞器内，是否会直接参与或作为催化剂扰乱机体正常的化学反应，均未见有关报道。此外，纳米中药还可以通过机体的屏障系统，那它是否会影响中枢神经系统，精子的生成及其活力、胎儿的发育等，这些问题均无法回避。第三，中药在纳米级粉碎后，纳米微粒表面积变大，由于纳米微粒表面的活性使他们很容易团聚在一起，这给纳米微粒的收集及其药效的稳定性带来很大的困难。第四，成本提高：由于现有技术水平及设备的限制，造成纳米中药在制备中的花费比传统中药的制备要高出不少。
现代中药的研究就是要在继承中药传统的基础上，充分利用现代科技手段，使中药具有先进的生产工艺和现代剂型，做到“有效、安全、可控”，将纳米技术应用于中药领域是现代中药发展的重要方向之一。纳米中药一般不是简单地将中药材进行粉碎至纳米量级，而是针对组成中药方剂的某味药的有效部位甚至是有效成分进行纳米技术加工处理，赋予传统中药以新的功能，如：提高生物利用度，增强靶向性；降低毒副作用；呈现新的药效，拓宽原药的适应证；丰富中药的剂型选择；减少用药量，节省中药资源等。
同传统中药相比，纳米中药具有以下特点：①提高了药物的利用度，减少用药量。②增强药物的靶向性。③具有缓释功能，将中药纳米粒进行一定的表面修饰后，可能使中药具有缓释作用。④呈现新的药效，拓宽原药适应症，中药加工至纳米尺寸时，由于其量子尺寸等效应导致其物理、化学特性的改变，从而可使中药呈现出新功能。⑤丰富中药的剂型选择，提升传统给药途径。
徐辉碧等检索了1998年～2000年美国专利中涉及纳米科技的专利，发现该类专利与生物医学相关的专利占总数的80％以上，杨孟君在2001年一年内申请了940多件纳米中药的专利，但其申请的大部分都是中药原料药进行纳米粉碎，其专利实用性不强。
目前纳米中药的研究主要集中于利用纳米技术对少数成分比较明确的单体有效成分进行纳米处理制成纳米制剂，或将原料药直接粉碎成纳米级，对大部分中药的纳米制剂研究还很少，主要是因为中药有效成分和有效部位特别是中药复方中有效部位本身就是一个“黑匣子”，中药中真正起药理作用的有效成分或有效部位研究本身就是一个难题，而且由于中药成分比较复杂，所以将其制备成纳米制剂需要克服的困难较多，因此，中药纳米制剂及技术是医药科研工作者的重要研究课题。
醒脑静注射液是由祖国医学传统名方“安宫牛黄丸”经科学提取精制而成的新型中药制剂，其主要成分有麝香、冰片、栀子和郁金等，具有醒脑开窍、清热解毒等功效。临床上用于治疗高热昏迷、脑血管病、颅脑外伤、脑炎、中毒性脑病及各种眩晕症等疗效满意，近年来临床已将醒脑静注射液作为抢救急症的必备药品广泛应用。但是，醒脑静注射液稳定性较差，贮存一定时间后出现pH值改变，外观色泽变深，甚至出现浑浊和沉淀等，澄明度不合格，影响该制剂在临床的治疗效果。本发明将其制成纳米注射制剂的目的是要克服不良反应，发挥其缓释作用和靶向作用，以达到起效快和维持良好的血药浓度。
专利号01101993.X“纳米醒脑静制剂及其制备方法”是以纳米麝香、纳米郁金、纳米冰片、纳米栀子为原料，按比例配制，制成新的药物制剂，该方法只是泛泛的将处方中所有的药物都制成纳米颗粒，并没有考虑各个成分的特殊性质，所以实用性不强。
发明内容
基于上述原因，本发明研究人员经大量实验研究，运用现在中药纳米技术，将醒脑静注射液制备成本发明纳米注射制剂，该方法简便，易于大生产，采用本发明方法制备的制剂溶解性好、理化性质稳定、载药量大并且制剂稳定性显著提高，本发明制剂安全性更好、刺激性小，能显著提高醒脑开窍、清热凉血、解毒止痛等功效。药理研究表明该制剂在兴奋中枢、解热、镇痛、抑菌、抗炎、保肝的药效等作用方面均有显著性提高。
本发明旨在应用纳米技术将中药复方制备成纳米注射制剂，使其疗效显著提高。
本发明还提供了纳米醒脑静注射制剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现：
一、工艺制法
(1)有效部位的制备：
取郁金、栀子药材粉碎成粗粉，加水进行蒸馏，收集蒸馏液；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液，用相同体积的石油醚萃取5次，合并萃取液，减压回收石油醚，得浓缩液；将冰片和浓缩液合并，用少量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，恒温搅拌，置4℃冰箱冷藏过夜，抽滤，低温干燥，得到有效部位。
(2)处方组成为：有效部位1-4重量份，药用载体7-35重量份；
(3)载体制备方法
方法一：取有效部位、乳化剂和脂质，在通氮气条件下加热至80±5℃，在搅拌条件下加入相同温度甘油和poloxamer-188的水溶液，制成粗乳，在80±5℃通氮气条件下用高压乳匀机载41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却形成主药混悬液。
方法二：称取乳化剂、泊络沙玛F-68、吐温80，在高速搅拌条件加入70±5℃的蒸馏水中，待完全熔融作为水相，再称取脂质加入到有效部位中，加热熔融作为油相，将油相缓慢加入水相中，持续搅拌1h后超声分散：室温，频率45-50Hz，超声时间5-8分钟，即得澄明的混悬液。
方法三：取有效部位，脂质和丙酮加入容器中，超声使充分溶解，加入乳化剂，微热使溶成有机相；另取泊络沙玛F-68溶于水中，构成水相，将有机相在(1000r/min)搅拌下注入75±2℃水相中，继续加热搅拌4h，使有机溶媒完全蒸发并使体系浓缩到半透明状态，将所得的半透明体系搅拌下(1000r/min)快速溶解于0-2℃的水相，继续搅拌2h，即得主药混悬液。
方法四：取有效部位，溶于30％-70％乙醇中；将脂质溶于烷烃，混合搅拌均匀；将乙醇溶解物和烷烃溶解物混合，放入旋转薄膜蒸发仪，控制压力0.1-0.2个大气压，去除有机溶剂至尽，将蒸馏物放入密闭容器中进行超声处理，得到主药混悬液。
方法五：油相：将油或有效部位的油溶液(聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸、聚丙交酯—乙交酯、壳聚糖、明胶中的一种或几种)，同无水乙醇混合，摇匀，得透明溶液；水相：为0.5％非离子型表面活性剂Pluronic F-68的水溶液(pH值约6)，两相均为20℃，将油相通过硅胶管或细针头射入电磁搅拌的水相中，立即形成纳米囊，将溶液真空蒸发至原体积的1/5左右，用玻砂漏斗(9-15μm)过滤，即得主药混悬液。
(4)制剂制备：
水针制剂的制备：取上述混悬液，加PVP适量，加注射用水至全量，搅匀，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静水针制剂；
输液制剂的制备：取上述混悬液，加PVP适量，加注射用水至全量，搅匀，加入氯化钠或葡萄糖调等渗，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静输液制剂；
粉针制剂的制备：取上述混悬液，加入赋形剂，加注射用水调整浓度，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成本发明醒脑静粉针制剂。
本发明所用的脂质可以为：脂肪酸甘油酯类(包括三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三窬酸甘油酯、Witepsol W35、Witepsol H35、Witepsol H42、单硬脂酸甘油酯)及脂肪酸类(如硬脂酸、棕榈酸)等。
本发明所用乳化剂可以为：磷脂(包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂及磷脂酰胆碱等)、Pluronic F-68、泊洛沙姆、聚山梨醇、胆酸盐、四丁酚醛等。
本发明纳米水针剂、纳米输液剂加入少量PVP(聚乙烯吡咯烷酮)，可以提高制剂的稳定性。
本发明纳米粉针制剂的赋形剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、葡聚糖中的一种或两种。
本发明中输液剂还可以用以下方法制备：
取豆磷脂、甘油与预热至80℃的适量注射用水进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至豆磷脂均匀分散，得到分散液；
取郁金、栀子药材粉碎成粗粉，加水进行蒸馏，收集蒸馏液；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液，用相同体积的石油醚萃取5次，合并萃取液，减压回收石油醚，得浓缩液；将冰片和浓缩液合并，得到合并液；
将预热至80℃合并液加入到分散液中，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至合并液均匀分散，得到初乳，将预热至80℃的注射用水加入到初乳中使达全量，转移至高压乳匀机内，匀化3次，取样镜检，至油滴在0.15μm以下；取上述乳剂灌封于50ml的输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。
二、质量标准
标准依据：《中国药典》2005年版附录XIX E“微囊、微球与脂质体制剂指导原则”中的方法。H-7000型透射电镜仪(日本Hitachi公司)；Zetamaster光子相关光谱仪(英国Malvern公司)；LC-10A高效液相色谱仪(日本岛津)；TGL-18G型台式高速离心机。
1.形态观察及粒径
将本专利纳米药物在透射电镜下进行形态观察，可见呈圆球体，大小较均匀，表面光滑，无粘连。根据纳米药物的光学显微照片测定了500个，平均粒径为55±20nm，最大粒径为110nm，最小粒径为35nm，且粒径分布符合正态分布规律。
2.包封率和载药量测定
采用反相高效液相色谱法进行含量测定，并用下述公式计算包封率和载药量：
包封率(％)＝(投药量-游离药物量)/投药量×100％；
载药量(％)＝(投药量-游离药物量)/纳米药物的重量×100％。
结果：包封率为90.5％，载药量为8％-15％。
3.稳定性考察
将纳米药物分别置于小瓶内，密封。于冰箱(3-5℃)、室温(20-25℃)和37℃(RH75％)的环境中放置，于0、1、2和3月观测纳米药物的外观、大小、再分散性等。结果均未见明显变化，3种条件下的纳米药物再分散性保持良好，无聚合现象的发生。结果见表1。
表1 稳定性实验结果
| 放置条件 | 观测指标 | 时间(月) | |||
| 0 | 1 | 2 | 3 | ||
| 3-5℃ | 粒径(nm) | 55.4 | 56.1 | 55.7 | 55.2 |
| 颜色 | 白色 | 白色 | 白色 | 白色 | |
| 20-25℃ | 粒径(nm) | 53.1 | 55.4 | 55.2 | 54.5 |
| 颜色 | 白色 | 白色 | 白色 | 白色 | |
| 37℃(RH75％) | 粒径(nm) | 54.3 | 54.5 | 53.4 | 52.5 |
| 颜色 | 白色 | 白色 | 白色 | 白色 | |
结论：通过上述实验表明，本专利纳米药物具有很好的稳定性，充分说明本发明工艺具有实际意义。
三、药理实验
试药与动物：醒脑静注射液(无锡山禾药业股份有限公司)；本发明纳米醒脑静注射制剂(按本发明制备工艺制备，由广东天之骄药物开发有限公司实验室制备)；新西兰家兔，体重约2.5kg；大耳家兔，体重约2.5kg；昆明种小鼠，体重18-22g。
仪器：YLS-LA多功能小鼠自由活动记录仪(广东天之骄药物开发有限公司设备维修供应站)
1.纳米醒脑静注射制剂对小鼠自由活动的影响
取小鼠50只，体重18-22g，雌雄各半，随机分成生理盐水空白对照组、醒脑静注射液和本发明纳米醒脑静注射制剂组，给药前分别测定各鼠5min内活动次数，经比较，三组小鼠的活动无差异性，有可比性。各药均按成人用量计算稀释后每鼠均以0.2ml/10g的剂量ip给药。给药30min后用YLS-LA多功能小鼠自由活动记录仪测定各鼠5min内的自由活动次数，计算各组的均值和标准差，用t检验，结果见表2。
表2 纳米醒脑静注射制剂对小鼠的自由活动的影响(n＝10，
x±s)
| 组别 | 5min内小鼠活动数(次) | 提高率(％) |
| 生理盐水空白组 | 178.2±10.5 | |
| 醒脑静注射液 | 214.6±6.3** | 20.4 |
| 纳米醒脑静水针剂 | 257.4±8.5**# | 44.4 |
| 纳米醒脑静输液剂 | 262.7±6.4**# | 47.4 |
| 纳米醒脑静粉针剂 | 254.8±7.2**# | 43.0 |
注：与空白对照组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较#P＜0.05；
结果显示：实验组与对照组比较差异有显著性意义，说明纳米醒脑静注射液能明显提高小鼠的自由活动次数，实验组与阴性对照组比较有显著性意义，说明纳米醒脑静注射制剂在提高小鼠的自由活动次数比醒脑静注射液的效果更加显著。
2.纳米醒脑静注射制剂对小鼠惊厥作用的影响：
取小鼠50只，体重18-22g，雌雄各半，随机分成生理盐水空白对照组、醒脑静注射液和本发明纳米醒脑静注射制剂组。各药均按成人用量计算稀释后每鼠均以0.2ml/10g的剂量ip给药，用小鼠发生惊厥的只数的百分率作为观察指标，结果见表3。
表3 纳米醒脑静注射制剂对小鼠惊厥的影响(n＝10)
| 组别 | 发生惊厥只数 | 惊厥(％) |
| 生理盐水空白组 | 3 | 30 |
| 醒脑静注射液 | 5 | 50** |
| 纳米醒脑静水针剂 | 8 | 80**# |
| 纳米醒脑静输液剂 | 9 | 90**# |
| 纳米醒脑静粉针剂 | 8 | 80**# |
注：与空白对照组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较#P＜0.05；
结果显示：实验组与对照组比较差异有显著性意义，说明纳米醒脑静注射液能明显提高小鼠惊厥的发生率，实验组与阴性组照组比较有显著性意义，说明纳米醒脑静注射制剂在提高小鼠惊厥的发生率比醒脑静注射液的效果更加显著。
3.纳米醒脑静注射制剂对小鼠镇痛作用的影响(扭体法)
取小鼠50只，体重18-22g，雌雄各半，随机分成生理盐水空白对照组、醒脑静注射液和本发明纳米醒脑静注射制剂组。各药均按成人用量计算稀释后每鼠均以0.2mL/10g的剂量ip给药，30min后各鼠ip 0.6％冰醋酸溶液0.3ml/只，记录15min内各鼠的扭体反应次数，计算各组的均值与标准差，进行t检验，结果见表4。
表4 纳米醒脑静注射制剂对小鼠致痛作用的影响(n＝10，
x±s)
| 组别 | 5min内小鼠活动数(次) | 镇痛率(％) |
| 生理盐水空白组 | 38.5±2.4 | - |
| 醒脑静注射液 | 23.1±2.2** | 40.0 |
| 纳米醒脑静水针剂 | 15.5±2.5**# | 59.7 |
| 纳米醒脑静输液剂 | 16.1±1.5**# | 58.2 |
| 纳米醒脑静粉针剂 | 15.8±2.0**# | 59.0 |
注：与空白对照组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较#P＜0.05；
结果显示：实验组与对照组比较差异有显著性意义，说明纳米醒脑静注射液能明显减少冰醋酸引起小鼠扭体反应次数，实验组与阴性组照组比较有显著性意义，说明纳米醒脑静注射制剂在减少冰醋酸引起小鼠扭体反应次数比醒脑静注射液的效果更加显著。
4.血脑屏障透过实验
取新西兰家兔8只，体重约2.5kg，雌雄不限，分为2组。静脉注射本发明制剂，原制剂，在不同时间抽取0.5ml左右脑脊液进行实验，取样时间分别为注射药物后的5min、10min、20min、30min、60min、90min、120min。取脑脊液0.25ml加适量溶剂混悬15min后，静置15min，以10000r/min离心1min，取上清液20μl进样，含量测定方法参照醒脑静注射液项下的含量测定方法，结果见表5。
表5 脑脊液中药物浓度的测定(μg/ml)
| 组别 | 5min | 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min |
| 醒脑静注射液组本发明醒脑静纳米水针剂组本发明醒脑静纳米粉针剂组本发明醒脑静纳米输液组 | 5.412.513.112.8 | 15.632.731.833.2 | 4.2385.682.587.5 | 42.840.243.8 | 27.525.829.1 | 20.618.721.2 | 6.85.97.5 |
上述结果表明醒脑静注射液透过血脑屏障的量少，且消除迅速，30min后即难以检测到有效成分，而本发明纳米醒脑静注射制剂通过血脑屏障的量显著提高，且药物维持时间更长。
5.溶血毒性考察
2％红细胞混悬液的制备：取兔耳缘静脉取血10-20ml，放入盛有玻璃珠的锥形瓶中，振摇10分钟，除去纤维蛋白原，使成脱纤血。加10倍量的生理盐水溶液，摇匀，离心，除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水溶液洗涤2-3次，至上清液不呈红色时为止。将所得的红细胞用用生理盐水配成浓度为2％的混悬液，即得。
试验方法：取试管6支，按表中的配比量依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水溶液，混匀，于37℃恒温箱中放置30分钟，分别加入不同量的药液(以第6管为空白对照)，摇匀后，置37℃恒温箱中，开始每隔15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次，共观察2小时。结果见表6。
表6 各组别配比量
| 试管编号 | 2％红细胞混悬液(ml) | 生理盐水溶液(ml) | 药液(ml) |
| 12345 | 2.52.52.52.52.5 | 2.02.12.22.32.4 | 0.50.40.30.20.1 |
| 6 | 2.5 | 2.5 | 0 |
结果：以第3试管为准，各管均未染有红色，显微镜下观察未见有红细胞破裂，说明本品不溶血，安全性好。
6.急性毒性实验
取小鼠80只，体重18-22g，雌雄各半。禁食24h，随机分4组，每组20只。稀释成相同的生药浓度，各组分别尾静脉注射0.1ml/10g，每天给药3次，连续7天，观察小鼠死亡情况，记录数据，结果见表7。
表7 小鼠用药、存活情况比较
| 组别 | 动物数只 | 死亡数只 | 死亡率％ |
| 醒脑静注射液组本专利纳米醒脑静水针剂本专利纳米醒脑静输液组本专利纳米醒脑静粉针剂组 | 20202020 | 3223 | 15101015 |
结论：通过上述实验表明，本专利纳米醒脑静注射制剂与醒脑静注射液具有相同的安全性
7.血管刺激性考察
取健康大耳家兔9只，将动物固定于兔箱内，用酒精将皮肤消毒后，于右侧耳缘静脉处注射醒脑静纳米注射制剂，于另一侧对应部位注射同一体积的等渗葡萄糖水作为对照。每日注射1次，连续3次，观察兔耳缘静脉反应。于末次给药24h后将兔放血处死，取下两耳，用10％甲醛溶液浸泡，距注射部位1-4cm处，解剖取出静脉，做组织切片检查，观察注射部位的反应。
结果：试验过程中，肉眼观察两耳静脉注射部位处，未见红肿、热等刺激表现。表明：给药组切片部位组织形态无明显差异，未见本品毒性所致的病理形态学改变(血管结构正常，无内皮细胞损伤，无血栓形成及其他病理性变化)。
四、制备实施例
实施例1
(1)有效部位的制备：
取郁金、栀子药材粉碎成粗粉，加水进行蒸馏，收集蒸馏液；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液，用相同体积的石油醚萃取5次，合并萃取液，减压回收石油醚，得浓缩液；将冰片和浓缩液合并，用少量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，恒温搅拌，置4℃冰箱冷藏过夜，抽滤，低温干燥，得到有效部位。
(2)处方组成为：有效部位10g，乳化剂为30g，脂质40g；
(3)载体制备方法
取有效部位10g、大豆卵磷脂30g和三月桂酸甘油酯40g，在通氮气条件下加热至80±5℃，在搅拌条件下加入相同温度甘油8g和poloxamer-188 40g的水溶液，制成粗乳，在80±5℃通氮气条件下用高压乳匀机载41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却形成主药混悬液。
(4)制剂制备：
水针制剂的制备：取上述混悬液，加PVP 2g，加注射用水至1000ml，搅匀，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静水针制剂；
输液制剂的制备：取上述混悬液，加PVP 3g，加注射用水至20000ml，搅匀，加入氯化钠或葡萄糖调等渗，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静输液制剂；
粉针制剂的制备：取上述混悬液，加入甘露醇，加注射用水调整浓度，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成本发明纳米醒脑静粉针制剂500瓶。
【将上述纳米制剂进行检测，其纳米粒径为35-110纳米】
实施例2
(1)有效部位的制备：
取郁金、栀子药材粉碎成粗粉，加水进行蒸馏，收集蒸馏液；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液，用相同体积的石油醚萃取5次，合并萃取液，减压回收石油醚，得浓缩液；将冰片和浓缩液合并，用少量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，恒温搅拌，置4℃冰箱冷藏过夜，抽滤，低温干燥，得到有效部位。
(2)处方组成为：有效部位5g，乳化剂为15g，脂质20g；
(3)载体制备方法
按处方称取12g泊络沙玛F-68，3g吐温80，在高速搅拌条件加入70±5℃的蒸馏水中，待完全熔融作为水相，再称取单硬脂酸甘油酯20g加入到有效部位中5g，加热熔融作为油相，将油相缓慢加入水相中，持续搅拌1h后超声分散：室温，频率45-50Hz，超声时间5-8分钟，即得澄明的混悬液。
(4)制剂制备：
水针制剂的制备：取上述混悬液，加PVP 2g，加注射用水至1000ml，搅匀，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静水针制剂；
输液制剂的制备：取上述混悬液，加PVP 3g，加注射用水至20000ml，搅匀，加入氯化钠或葡萄糖调等渗，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静输液制剂；
粉针制剂的制备：取上述混悬液，加入乳糖，加注射用水调整浓度，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成本发明纳米醒脑静粉针制剂500瓶。
【将上述纳米制剂进行检测，其纳米粒径为35-110纳米】
实施例3
(1)有效部位的制备：
取郁金、栀子药材粉碎成粗粉，加水进行蒸馏，收集蒸馏液；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液，用相同体积的石油醚萃取5次，合并萃取液，减压回收石油醚，得浓缩液；将冰片和浓缩液合并，用少量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，恒温搅拌，置4℃冰箱冷藏过夜，抽滤，低温干燥，得到有效部位。
(2)处方组成为：有效部位2.5g，乳化剂为7.5g，脂质10g；
(3)载体制备方法
取有效部位2.5g，三肉豆蔻酸甘油酯10g和丙酮适量加入容器中，超声使充分溶解，加入磷脂酰胆碱，微热使溶成有机相；另取20g泊络沙玛F-68溶于500ml水中，构成水相，将有机相在(1000r/min)搅拌下注入75±2℃水相中，继续加热搅拌4h，使有机溶媒完全蒸发并使体系浓缩到约250ml，将所得的半透明体系搅拌下(1000r/min)快速溶解于0-2℃的10ml水相，继续搅拌2h，即得。
(4)制剂制备：
水针制剂的制备：取上述混悬液，加PVP 2g，加注射用水至1000ml，搅匀，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静水针制剂；
输液制剂的制备：取上述混悬液，加PVP 4g，加注射用水至20000ml，搅匀，加入氯化钠或葡萄糖调等渗，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静输液制剂；
粉针制剂的制备：取上述混悬液，加入葡萄糖，加注射用水调整浓度，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成本发明纳米醒脑静粉针制剂500瓶。
【将上述纳米制剂进行检测，其纳米粒径为35-110纳米】
实施例4
(1)有效部位的制备：
取郁金、栀子药材粉碎成粗粉，加水进行蒸馏，收集蒸馏液；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液，用相同体积的石油醚萃取5次，合并萃取液，减压回收石油醚，得浓缩液；将冰片和浓缩液合并，用少量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，恒温搅拌，置4℃冰箱冷藏过夜，抽滤，低温干燥，得到有效部位。
(2)处方组成为：有效部位6g，乳化剂为18g，脂质24g；
(3)载体制备方法
取有效部位6g，溶于55％乙醇中；将三棕榈酸甘油酯25g溶于烷烃，混合搅拌均匀；将乙醇溶解物和烷烃溶解物混合，放入旋转薄膜蒸发仪，控制压力0.1-0.2个大气压，去除有机溶剂至尽，将蒸馏物放入密闭容器中进行超声处理，得到溶液。
(4)制剂制备：
水针制剂的制备：取上述混悬液，加PVP 2g，加注射用水至1000ml，搅匀，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静水针制剂；
输液制剂的制备：取上述混悬液，加PVP 3g，加注射用水至20000ml，搅匀，加入氯化钠或葡萄糖调等渗，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静输液制剂；
粉针制剂的制备：取上述混悬液，加入右旋糖酐，加注射用水调整浓度，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成本发明纳米醒脑静粉针制剂500瓶。
【将上述纳米制剂进行检测，其纳米粒径为35-110纳米】
实施例5
(1)有效部位的制备：
取郁金、栀子药材粉碎成粗粉，加水进行蒸馏，收集蒸馏液；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液，用相同体积的石油醚萃取5次，合并萃取液，减压回收石油醚，得浓缩液；将冰片和浓缩液合并，用少量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，恒温搅拌，置4℃冰箱冷藏过夜，抽滤，低温干燥，得到有效部位。
(2)处方组成为：有效部位8g，乳化剂为24g，脂质32g；
(3)载体制备方法
油相：将有效部位8g的明胶溶液，同40ml无水乙醇混合，摇匀，得透明溶液；水相：为0.5％非离子型表面活性剂25g Pluronic F-68的500ml水溶液(pH值约6)，两相均为20℃，将油相通过硅胶管射入电磁搅拌的水相中，立即形成纳米囊，将溶液真空蒸发至原体积的1/5左右，用玻砂漏斗(9-15μm)过滤，即得。
(4)制剂制备：
水针制剂的制备：取上述混悬液，加PVP 2g，加注射用水至1000ml，搅匀，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静水针制剂；
输液制剂的制备：取上述混悬液，加PVP 4g，加注射用水至20000ml，搅匀，加入氯化钠或葡萄糖调等渗，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静输液制剂；
粉针制剂的制备：取上述混悬液，加入葡聚糖，加注射用水调整浓度，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成本发明纳米醒脑静粉针制剂500瓶。
【将上述纳米制剂进行检测，其纳米粒径为35-110纳米】
实施例6
(1)有效部位的制备：
取郁金、栀子药材粉碎成粗粉，加水进行蒸馏，收集蒸馏液；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液，用相同体积的石油醚萃取5次，合并萃取液，减压回收石油醚，得浓缩液；将冰片和浓缩液合并，用少量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，恒温搅拌，置4℃冰箱冷藏过夜，抽滤，低温干燥，得到有效部位。
(2)处方组成为：有效部位4g，乳化剂为12g，脂质16g；
(3)载体制备方法
按处方称取10g四丁酚醛，2g吐温80，在高速搅拌条件加入70±5℃的蒸馏水中，待完全熔融作为水相，再称取单硬脂酸甘油酯16g加入到有效部位中4g，加热熔融作为油相，将油相缓慢加入水相中，持续搅拌1h后超声分散：室温，频率45-50Hz，超声时间5-8分钟，即得澄明的混悬液。
(4)制剂制备：
水针制剂的制备：取上述纳米药物，加PVP 2g，加注射用水至1000ml，搅匀，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静水针制剂；
输液制剂的制备：取上述纳米药物，加PVP 4g，加注射用水至20000ml，搅匀，加入氯化钠或葡萄糖调等渗，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静输液制剂；
粉针制剂的制备：取上述纳米药物，加入甘露醇和乳糖，加注射用水调整浓度，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成本发明纳米醒脑静粉针制剂500瓶。
【将上述纳米制剂进行检测，其纳米粒径为35-110纳米】
实施例7
取豆磷脂40g、甘油6g与预热至80℃的适量注射用水进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至豆磷脂均匀分散，得到分散液；称取郁金、栀子各30g粉碎成粗粉，加1500ml水进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，取冰片加入到蒸馏液中，混匀，得到混匀液，将预热至80℃混匀液加入到分散液中，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至混匀液均匀分散，得到初乳，将预热至80℃的注射用水加入到初乳中使达全量1000ml，转移至高压乳匀机内，匀化3次，取样镜检，至油滴在0.15μm以下；取上述乳剂灌封于50ml的输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。
Claims (3)
1、一种醒脑静纳米注射制剂，其特征在于该药物的组成包括：有效部位1-4重量份，药用载体7-35重量份；其特征还在于纳米醒脑静注射制剂中纳米粒径为35-110纳米。
2、权利要求1所述的一种纳米醒脑静注射制剂的制备方法，其特征包括以下步骤：
(1)有效部位的提取：取郁金、栀子药材粉碎成粗粉，加水进行蒸馏，收集蒸馏液；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液，用相同体积的石油醚萃取5次，合并萃取液，减压回收石油醚，得浓缩液；将冰片和浓缩液合并，用少量乙醇溶解，加入到饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，恒温搅拌，置4℃冰箱冷藏过夜，抽滤，低温干燥，得到有效部位。
(2)纳米载体的制备
方法一：取有效部位、乳化剂和脂质，在通氮气条件下加热至80±5℃，在搅拌条件下加入相同温度甘油和poloxamer-188的水溶液，制成粗乳，在80±5℃通氮气条件下用高压乳匀机载41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却形成主药混悬液。
方法二：称取乳化剂，泊络沙玛F-68，吐温80，在高速搅拌条件加入70±5℃的蒸馏水中，待完全熔融作为水相，再称取脂质加入到有效部位中，加热熔融作为油相，将油相缓慢加入水相中，持续搅拌1小时后超声分散：室温，频率45-50Hz，超声时间5-8分钟，即得澄明的混悬液。
方法三：取有效部位，脂质和丙酮加入容器中，超声使充分溶解，加入乳化剂，微热使溶成有机相；另取泊络沙玛F-68溶于水中，构成水相，将有机相在搅拌下注入75±2℃水相中，继续加热搅拌4小时，使有机溶媒完全蒸发并使体系浓缩到约，将所得的半透明体系搅拌下快速溶解于0-2℃的水相，继续搅拌2小时，即得。
方法四：取有效部位，溶于30％-70％乙醇中；将脂质溶于烷烃，混合搅拌均匀；将乙醇溶解物和烷烃溶解物混合，放入旋转薄膜蒸发仪，控制压力0.1-0.2个大气压，去除有机溶剂至尽，将蒸馏物放入密闭容器中进行超声处理，得到主药混悬液。
方法五：油相：将油或有效部位的油溶液，同无水乙醇混合，摇匀，得透明溶液；水相：为0.5％非离子型表面活性剂Pluronic F-68的水溶液，两相均为20℃，将油相通过硅胶管或细针头射入电磁搅拌的水相中，立即形成纳米囊，将溶液真空蒸发至原体积的1/5左右，用玻砂漏斗过滤，即得主药混悬液。
(3)制剂制备：
水针制剂的制备：取上述混悬液，加PVP适量，加注射用水至全量，搅匀，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静水针制剂；
输液制剂的制备：取上述混悬液，加PVP适量，加注射用水至全量，搅匀，加入氯化钠或葡萄糖调等渗，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成本发明纳米醒脑静输液制剂；
粉针制剂的制备：取上述混悬液，加入赋形剂，加注射用水调整浓度，调pH值为6.5-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成本发明醒脑静粉针制剂。
3、权利要求1所述的一种纳米醒脑静注射制剂中的输液剂的制备方法，其特征还在于：
取豆磷脂、甘油与预热至80℃的适量注射用水进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至豆磷脂均匀分散，得到分散液；
取郁金、栀子药材粉碎成粗粉，加水进行蒸馏，收集蒸馏液；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液，用相同体积的石油醚萃取5次，合并萃取液，减压回收石油醚，得浓缩液；将冰片和浓缩液合并，得到合并液；
将预热至80℃合并液加入到分散液中，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至合并液均匀分散，得到初乳，将预热至80℃的注射用水加入到初乳中使达全量，转移至高压乳匀机内，匀化3次，取样镜检，至油滴在0.15μm以下；取上述乳剂灌封于50ml的输液瓶中，充氮，105℃下灭菌45分钟。
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| CN 200510077199 CN1879840A (zh) | 2005-06-17 | 2005-06-17 | 一种纳米醒脑静注射制剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN101406670B (zh) * | 2008-11-19 | 2011-03-23 | 张合林 | 一种治疗脑损伤昏迷的中成药 |
| CN102430093A (zh) * | 2010-09-29 | 2012-05-02 | 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 | 一种开窍醒脑的微球注射剂及其制备方法 |
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2005
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| CN102430093B (zh) * | 2010-09-29 | 2015-07-22 | 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 | 一种开窍醒脑的微球注射剂及其制备方法 |
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