CN103751103B - 一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 - Google Patents
一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103751103B CN103751103B CN201310721579.6A CN201310721579A CN103751103B CN 103751103 B CN103751103 B CN 103751103B CN 201310721579 A CN201310721579 A CN 201310721579A CN 103751103 B CN103751103 B CN 103751103B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- cefquinome sulfate
- long
- acting
- cefquinome
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 108
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 108
- KYOHRXSGUROPGY-OFNLCGNNSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrogen sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 KYOHRXSGUROPGY-OFNLCGNNSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 claims description 21
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 claims description 21
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 10
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 10
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 10
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 9
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 9
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 8
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 8
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 7
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 6
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 5
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 claims description 4
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 10
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 abstract description 9
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 3
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical group [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000606807 Glaesserella parasuis Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- SOAFTOVKEPSSML-UHFFFAOYSA-N O.[Na].Cl(=O)(=O)(=O)O Chemical compound O.[Na].Cl(=O)(=O)(=O)O SOAFTOVKEPSSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 206010071301 Perihepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000013441 quality evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000010971 suitability test Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及长效硫酸头孢喹肟注射液，由下述方法制得：将硫酸头孢喹肟加入含有乙基纤维素以及羟丙基纤维素的乙醇溶液，过滤除菌后喷雾干燥得到硫酸头孢喹肟缓释载体。将助悬剂、分散剂、稳定剂、加入部分注射用溶媒中并在100℃下溶解，加注射用溶媒至全量，于150℃干热灭菌1h；将分散液冷却至室温，加入硫酸头孢喹肟缓释载体搅拌均匀；然后过高速剪切分散机，制得长效硫酸头孢喹肟注射液。得到的混悬注射液粒度均匀、流动性好、沉降慢、重分散性好、药液不粘壁、通针性好、长期储存不变色、化学性质稳定。猪肌内注射该制剂后，释放缓慢，消除半衰期长，血药浓度平稳，可延长药物在体内的有效作用时间，减少用药次数，使用方便。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及到一种兽药新剂型，具体涉及的是一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法。
背景技术
头孢喹肟是动物专用第四代头孢类抗生素，是一种抗菌广谱、高效的头孢类抗生素，较第三代头孢具有更加广泛的抗菌谱和更强的杀菌作用。其内在抗菌活性强于前三代头孢菌素，与前三代头孢相比，四代头孢用量小、治疗细菌敏感性强、血浆半衰期长，无肾毒性。其对金黄色葡萄球菌、链球菌、绿脓假单孢菌、肠细菌科（大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏柠檬酸菌、粘质沙雷菌）都有极强的杀灭作用。对猪胸膜肺炎放射线杆菌、猪副嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪支原体、链球菌等细菌引起的呼吸道疾病（胸膜肺炎、肺炎）效果显著。其对由顽固性大肠杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌以及葡萄球菌等引起的拉稀、腹泻、心包炎肝周炎等症以及鸭浆膜炎也有特效。
现有硫酸头孢喹肟注射液作用时间短，每天注射一次，需连续用药3-5天，现为减少用药频率、减少动物应激反应，为养殖户提供便利以满足市场需要而开发出了一种长效硫酸头孢喹肟注射液，肌肉注射后缓慢释放，血药浓度平稳，有效降低了药物毒副作用，延长了药物在体内的有效作用时间。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法，本发明所提供的长效硫酸头孢喹肟注射液具有作用时间长、稳定性高的优点。
为了实现本发明的目的，本发明所采用的具体方案为：
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，由下列组分的原料组成：
每100ml注射液中，含有下列组分：
余量为注射用溶媒；
所述助悬剂为氢化蓖麻油或单硬脂酸铝或蜂蜡中的一种或两种的混合物；
所述的助悬剂优选为氢化蓖麻油；
所述分散剂为Poloxamer188或RH-40或EL-35或span-60或tween-80或单硬脂酸甘油酯中的一种或两种的混合物；
所述的分散剂，优选为span-60；
所述稳定剂为维生素E或BHA或BHT中的一种或两种的混合物；
所述的稳定剂优选为BHT；
所述注射用溶媒为注射用大豆油，三乙酸甘油酯或棉籽油或油酸乙酯中的一种或两种的混合物；
所述的注射用溶媒优选为注射用油酸乙酯。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将计量份的乙基纤维素以及羟丙基纤维素加入到的50-70wt%的乙醇水溶液中，再将计量份的硫酸头孢喹肟加入到上述溶液中，于室温下，搅拌溶解，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥得到硫酸头孢喹肟缓释载体；
所述的，头孢喹肟与乙醇溶液的质量体积比为1g/100ml；
使用乙醇溶液为溶媒可提高喷雾干燥效率，纤维素载体材料可与药物形成氢键，有较大粘性，载药量大稳定性好，将难溶性载体材料乙基纤维素与水溶性载体材料羟丙基纤维素配合使用可调节药物释放速度，缓慢释放，乙基纤维素用量过大会导致药物释放不完全，降低药物生物利用度，多次试验研究表明，乙基纤维素用量1-10g/100ml，羟丙基纤维素用量0.5-5g/100ml范围内药物释放完全，且能够缓慢释放。
（2）将计量份的助悬剂、分散剂、稳定剂加入到100℃的50%计量份的注射级溶媒中搅拌溶解，加入余量注射用溶媒，制成分散液，于150℃干热灭菌1h，冷却至室温备用；
100℃的温度能够提高溶解速度，先加入计量份50%的注射级溶媒易于控制温度，然后加入余量注射用溶媒，制成分散液，于150℃干热灭菌1h，冷却至室温备用。
（3）将步骤（1）制备的硫酸头孢喹肟缓释载体加入到步骤（2）制备的分散液中，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为10000-28000rpm，分散时间为10-30min，制得长效硫酸头孢喹肟注射液。
本发明将硫酸头孢喹肟用缓释基质包被，药物以分子态分散在难溶性乙基纤维素缓释载体中，结合水溶性的羟丙基纤维素调节释放速度，药物溶出需经过载体的网状结构向外扩散进入油性介质，再分配入体液中，因此药物释放缓慢，延长药物作用时间，达到缓释效果。
本发明的有益效果：1）本发明通过筛选合适的助悬剂与分散剂提高了混悬液的混悬性和重分散性，通过高速剪切分散机将缓释介质的粒径控制在10μm以下，有良好的通针性；2）现有技术均采用辐射灭菌的最终灭菌工艺，灭菌时射线对操作人员同样产生危害，且药物经辐射后可能产生新的杂质，因此最终灭菌对设备以及操控要求较高，本发明运用非最终灭菌工艺，药物溶液经过滤灭菌，分散液经干热灭菌后将二者结合，避免了最终灭菌过程中对制剂性状以及药物稳定性的影响，无毒害且能节约成本；3）本发明通过无菌工艺制备，无需加入抑菌剂，进一步减少了副作用，提高产品质量；4）本发明制备工艺操作简单，对制备设备、条件要求低，得到的混悬注射液均匀、流动性好、沉降慢、重分散性好、药液不粘壁、通针性好、长期储存不变色、化学性质稳定，猪肌内注射该制剂后，释放缓慢，消除半衰期长，血药浓度平稳，降低副作用，延长药物在体内的有效作用时间，减少用药次数，使用方便。
附图说明
图1药-时数据曲线
具体实施方式
下面结合具体实施例对专利作进一步说明，但不作为对专利内容的限制，凡基于本专利所述反应原理的的技术均属于本专利的组成部分。
实施例一：
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，由下列组分的原料组成：
每100ml注射液中，含有下列组分：
余量为注射用溶媒
所述助悬剂为氢化蓖麻油；
所述分散剂为span-60；
所述稳定剂为PG；
所述注射用溶媒为注射用油酸乙酯。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将10g乙基纤维素以及1g羟丙基纤维素加入到500ml的70wt%的乙醇水溶液中，再将6g硫酸头孢喹肟（含5g头孢喹肟）加入到上述溶液中，于室温下，搅拌溶解，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥得到硫酸头孢喹肟缓释载体；
（2）将1g氢化蓖麻油、0.2g span-60、0.1g PG加入到50ml加热到100℃的注射用油酸乙酯中搅拌溶解，加入注射用油酸乙酯至100ml，制成分散液。将分散液于150℃干热灭菌1h，冷却至室温待用；
（3）将步骤（1）制备的硫酸头孢喹肟缓释载体加入到分散液中，搅拌均匀得混合液。过高速剪切分散机分散均匀，分散机转速为28000rpm，分散时间为10min，制得长效硫酸头孢喹肟注射液（5%，以头孢喹肟计）。
实施例二：
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，由下列组分的原料组成：
每1000ml注射液中，含有下列组分：
余量为注射用溶媒
所述助悬剂为硬脂酸铝；
所述分散剂为span-60；
所述稳定剂为维生素E；
所述注射用溶媒为注射用大豆油。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将50g乙基纤维素以及5g羟丙基纤维素加入到2500ml的70wt%的乙醇水溶液中，再将30g硫酸头孢喹肟（含25g头孢喹肟）加入到上述溶液中，于室温下，搅拌溶解，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥得到硫酸头孢喹肟缓释载体；
（2）将5g硬脂酸铝、0.5g span-60、1g维生素E加入到500ml加热到100℃的注射用大豆油中搅拌溶解，加注射用大豆油至1000ml，制成分散液，将分散液于150℃干热灭菌1h，冷却至室温待用；
（3）将步骤（1）制备的硫酸头孢喹肟缓释载体加入到分散液中，搅拌均匀得混合液。过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为10000rpm，分散时间为30min，制得长效硫酸头孢喹肟注射液（2.5%，以头孢喹肟计）。
实施例三：
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，由下列组分的原料组成：
每10000ml注射液中，含有下列组分：
余量为注射用溶媒
所述助悬剂为蜂蜡；
所述分散剂为吐温-80；
所述稳定剂为PG和BHT；
所述注射用溶媒为注射用三乙酸甘油酯。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将750g乙基纤维素以及100g羟丙基纤维素加入到10000ml的70wt%的乙醇水溶液中，再将120g硫酸头孢喹肟（含100g头孢喹肟）加入到上述溶液中，于室温下，搅拌溶解，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥得到硫酸头孢喹肟缓释载体；
（2）将200g蜂蜡、10g tween-80、1g BHT、2g PG加入到5000ml加热到100℃的注射用三乙酸甘油酯中搅拌溶解，加注射用三乙酸甘油酯至10000ml，制成分散液。将分散液于150℃干热灭菌1h，冷却至室温待用；
（3）将步骤（1）制备的硫酸头孢喹肟缓释载体加入到分散液中，搅拌均匀得混合液。过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为28000rpm，分散时间为10min，制得长效硫酸头孢喹肟注射液（1%，以头孢喹肟计）。
实施例四：
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，由下列组分的原料组成：
每500ml注射液中，含有下列组分：
余量为注射用溶媒
所述助悬剂为羧甲基纤维素钠；
所述分散剂为EL-35；
所述稳定剂为BHA；
所述注射用溶媒为注射用棉籽油。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将37.5g乙基纤维素以及2.5g羟丙基纤维素加入到1500ml的70wt%的乙醇水溶液中，再将18g硫酸头孢喹肟（含15g头孢喹肟）加入到上述溶液中，于室温下，搅拌溶解，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥得到硫酸头孢喹肟缓释载体；
（2）将2.5g羧甲基纤维素钠、0.1g EL-35、0.25g BHA加入到250ml加热到100℃的注射用棉籽油中搅拌溶解，加注射用棉籽油至500ml，制成分散液。将分散液于150℃干热灭菌1h，冷却至室温待用；
（3）将步骤（1）制备的硫酸头孢喹肟缓释载体加入到分散液中，搅拌均匀得混合液。过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为10000rpm，分散时间为30min，制得长效硫酸头孢喹肟注射液（3%，以头孢喹肟计）。
实施例五
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，由下列组分的原料组成：
每5000ml注射液中，含有下列组分：
余量为注射用溶媒
所述助悬剂为氢化蓖麻油；
所述分散剂为Poloxamer188；
所述稳定剂为维生素E；
所述注射用溶媒为注射用大豆油。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将50g乙基纤维素以及25g羟丙基纤维素加入到5000ml的70wt%的乙醇水溶液中，再将60g硫酸头孢喹肟（含50g头孢喹肟）加入到上述溶液中，于室温下，搅拌溶解，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥得到硫酸头孢喹肟缓释载体；
（2）将5g的氢化蓖麻油、0.5gPoloxamer188、0.5g维生素E加入到100℃的大豆油中搅拌溶解，加入余量注射用溶媒，制成分散液，于150℃干热灭菌1h，冷却至室温备用；
（3）将步骤（1）制备的硫酸头孢喹肟缓释载体加入到步骤（2）制备的分散液中，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为10000rpm，分散时间为10min，制得长效硫酸头孢喹肟注射液（1%，以头孢喹肟计）。
实施例六
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，由下列组分的原料组成：
每100ml注射液中，含有下列组分：
余量为注射用溶媒
所述助悬剂为氢化蓖麻油；
所述分散剂为Poloxamer188；
所述稳定剂为维生素E；
所述注射用溶媒为注射用大豆油。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将10g乙基纤维素以及5g羟丙基纤维素加入到500ml的70wt%的乙醇水溶液中，再将6g硫酸头孢喹肟（含5g头孢喹肟）加入到上述溶液中，于室温下，搅拌溶解，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥得到硫酸头孢喹肟缓释载体；
（2）将2g的氢化蓖麻油、1g Poloxamer188、1g维生素E加入到100℃的大豆油中搅拌溶解，加入余量注射用溶媒，制成分散液，于150℃干热灭菌1h，冷却至室温备用；
（3）将步骤（1）制备的硫酸头孢喹肟缓释载体加入到步骤（2）制备的分散液中，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为10000rpm，分散时间为10min，制得长效硫酸头孢喹肟注射液（5%，以头孢喹肟计）。
试验例1
长效硫酸头孢喹肟注射液质量评价
将实施例二与英特威先灵葆雅公司生产的克百特无菌混悬注射液（2.5%）进行对比，二者在同样条件下放置1天后进行对比检测。
粒径分布取摇匀后的供试品，使用激光粒度仪检测。
沉降容积比用100ml具塞量筒量盛供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置1d，在不同时间点记下混悬物的高度H，沉降体积比用F=H/H0表示。
重分散性取供试品50ml置于100ml具塞量筒内，放置1d后，量筒倒置后翻转过来，一反一正算一次，一定次数翻转后，底部的沉降物应重新均匀分散，记录分散均匀所需要的翻转次数。
取摇匀后的供试品1.0ml，加入流动相25.0ml，置超声浴中超声5min，弃去有基层，取水层滤过，取续滤液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，2.3-环己基吡啶与头孢喹肟相对保留时间为0.20.按照峰面积归一化法计算，2,3-环己基吡啶应不得过3.0%，其他单一杂质应不得过0.50%，杂质总量应不得过4.0%。
含量测定照高效液相色谱法测定。
色谱条件与适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；取一水合高氯酸钠3.45g溶于1000ml水中，加磷酸12ml和乙腈90ml，用三乙胺调节pH至3.6为流动相；检测波长为270nm。取头孢噻肟约25mg，溶于100ml流动相中，另取头孢喹肟约25mg，置于25ml量瓶中，精密加入上述头孢噻肟溶液1ml，用流动相稀释至刻度。精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；计算头孢喹肟与头孢噻肟的分离度，应大于1.0。
对照品溶液的制备精密称取硫酸头孢喹肟对照品适量（约相当于头孢喹肟25mg），置250ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
供试品溶液的制备精密量取摇匀后的供试品适量（约相当于头孢喹肟50mg），精密加入流动相100ml，置超声浴中超声5min，弃去油层，滤过；精密量取徐滤液5ml，置25ml量瓶，加流动相稀释至刻度，摇匀，既得。
测量法精密量取对照品溶液和供试品溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算即得。
加速1月后稳定性试验检测结果，见表1和表2：
表1 物理稳定性检测数据
表2 化学稳定性检测数据
通过比较二者物理稳定性可知本发明与对照品COBOCTAN2.5%性状、沉降速度、再分散性相似，且本发明提高了样品的化学稳定性，比对照品质量更加稳定。
试验例2
长效硫酸头孢喹肟注射液在猪体内药代动力学生物等效性研究数据
将试验动物随机分成两组，每组6头，第一组肌内注射2.5%硫酸头孢喹肟混悬注射液给药组(英特威先灵葆雅)，第二组肌内注射2.5%长效硫酸头孢喹肟注射剂。肌内注射的给药方式均为颈部肌内一次性注射硫酸头孢喹肟注射液。给药前对每只猪进行称重，经过预试，根据药物在体内吸收、分布及消除规律确定采样时间点及肌内注射的间隔时间，以5mg/kg体重剂量颈部肌内注射2.5%和长效硫酸头孢喹肟注射液。
血样采集
从前腔静脉采血，给药前每只猪分别采集一次空白血样，给药后于不同时间点分别对每只猪进行采血，其中，给药动物采血时间点为0.13、0.25、0.5、1、2、4、5、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168h。每次采血量约5mL，采集完毕后立即移入加有抗凝剂的离心管中，1500r/min离心15min分离血浆，置于-20℃冰箱保存，待测定。
血浆样品前处理
准确吸取血浆样品2mL，置于15mL具塞塑料离心管中，加入7mL血浆药物提取液，涡旋1min；50℃水浴15min，水浴时每隔3min涡旋10s。振荡涡旋后立即放入水浴中，20min后置于室温，待冷却至室温时加入碘乙酰胺1.5mL涡漩1～2min混匀，室温避光衍生2h，每隔10min涡漩混匀一次。衍生完毕后加入5%磷酸2.5mL调节pH值至2.5～3.0后，10000r/min离心20min，取上清液进行SPE净化。Bond Elut C18固相萃取小柱分别用甲醇3mL、水3mL活化，样品上柱，5%甲醇水溶液3mL淋洗，用真空固相萃取装置抽干后，甲醇3mL洗脱，收集洗脱液，35℃氮气吹干至0.2mL以下，用0.5mL三蒸水定容，9000r/min离心10min后取100μL进行HPLC检测。
建立标准曲线
分别取浓度为0.05、0.1、0.5、2、5、10、20μg/mL的标准工作溶液各100μL进HPLC分析。以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线，并求出回归方程和相关系数。
方法学验证
灵敏度(检测限和定量限的确定)
最低检测限：以仪器能测定的三倍信噪比(S/N)时的进样药物量为最低检测限，所对应的药物在生物样品中的浓度为其最低检测浓度。
最低定量限：以仪器能测定的十倍信噪比时的进样药物量为最低定量限。
回收率和变异系数的考察
将高、中、低三个浓度的DFC标准贮备液添加到空白猪血浆中，充分混匀，以获得DFC分别为5.0、1.0和0.05μg/mL的血浆，按血浆样品前处理方法进行处理，进行HPLC检测，每个浓度设置5份样品，1d内测定5次，以考察日内变异系数续重，5d内连复测定5次，每天1次，以考察日间变异系数，并考察方法的绝对回收率。
数据分析
使用Excel、3p97药动学软件等统计学及药物动力学软件对试验数据进行分析。
试验结果
血浆中药-时数据
长效硫酸头孢喹肟注射液和辉瑞硫酸头孢喹肟注射液给药后血浆中头孢喹肟的浓度-时间曲线见附图1，从图中可知本发明的长效缓释制剂和英特威的硫酸头孢喹肟注射液相比具有较长的半衰期，有效血药浓度维持时间延长。
药物动力学数据分析
给猪分别肌内注射长效硫酸头孢喹肟注射液和英特威硫酸头孢喹肟注射液COBOCTAN2.5%后，药物动力学参数见表3。经过房室模型分析，两种制剂其血药浓度-时间数据均符合
一级吸收二室开放模型。
表3 两种制剂的药物动力学参数
长效硫酸头孢喹肟注射液吸收迅速，消除半衰期为23.15小时，较英特威硫酸头孢喹肟注射液消除半衰期8.55小时延长了将近15小时，药时曲线下面积较对照品大，说明本发明吸收迅速，分布快，消除缓慢，延长作用时间，提高了生物利用度。
Claims (6)
1.一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于由下列组分的原料组成：
每100ml注射液中，含有下列组分：
余量为注射用溶媒；
所述助悬剂为氢化蓖麻油或单硬脂酸铝或蜂蜡中的一种或两种的混合物；
所述分散剂为Poloxamer188或EL-35或span-60或tween-80中的一种或两种的混合物；
所述稳定剂为维生素E或BHA或BHT中的一种或两种的混合物；
所述注射用溶媒为注射用大豆油或三乙酸甘油酯或棉籽油或油酸乙酯中的一种或两种的混合物；
所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，具体步骤如下：
(1)将计量份的乙基纤维素以及羟丙基纤维素加入到50-70wt％的乙醇水溶液中，再将计量份的硫酸头孢喹肟加入到上述溶液中，于室温下，搅拌溶解，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥得到硫酸头孢喹肟缓释载体；
(2)将计量份的助悬剂、分散剂、稳定剂加入到100℃的50％计量份的注射用溶媒中搅拌溶解，之后加入余量注射用溶媒，制成分散液，于150℃干热灭菌1h，冷却至室温备用；
(3)将步骤(1)制备的硫酸头孢喹肟缓释载体加入到步骤(2)制备的分散液中，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀，分散机转速为10000-28000 rpm，分散时间为10-30min，制得长效硫酸头孢喹肟注射液。
2.如权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，所述的助悬剂选自氢化蓖麻油。
3.如权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，所述的分散剂选自span-60。
4.如权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，所述的稳定剂选自BHT。
5.如权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，所述的注射用溶媒选自注射用油酸乙酯。
6.如权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，步骤(1)中头孢喹肟与乙醇溶液的质量体积比为1g/100ml。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310721579.6A CN103751103B (zh) | 2014-02-21 | 2014-02-21 | 一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310721579.6A CN103751103B (zh) | 2014-02-21 | 2014-02-21 | 一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103751103A CN103751103A (zh) | 2014-04-30 |
| CN103751103B true CN103751103B (zh) | 2015-10-28 |
Family
ID=50518540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310721579.6A Active CN103751103B (zh) | 2014-02-21 | 2014-02-21 | 一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103751103B (zh) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104127382A (zh) * | 2014-07-25 | 2014-11-05 | 重庆市畜牧科学院 | 一种乳液型硫酸头孢喹肟注射剂及其制备方法 |
| CN105640881A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-06-08 | 中国药科大学 | 硫酸头孢喹肟肌肉注射剂及其制备方法 |
| CN107789357A (zh) * | 2016-08-31 | 2018-03-13 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种兽用复方硫酸头孢喹肟乳房注入剂及其制备方法 |
| CN107334730B (zh) * | 2017-06-30 | 2020-05-15 | 广东温氏大华农生物科技有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟注射液及其低温高剪切制备方法 |
| CN107260666A (zh) * | 2017-07-04 | 2017-10-20 | 江西傲新生物科技有限公司 | 一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 |
| CN110115367B (zh) * | 2019-04-24 | 2022-04-01 | 千禾味业食品股份有限公司 | 一种提升酱油粉喷雾干燥回收率的方法 |
| CN113209014A (zh) * | 2020-01-21 | 2021-08-06 | 江西邦诚动物药业有限公司 | 长效硫酸头孢喹肟混悬注射液及其制备工艺 |
| CN111467310A (zh) * | 2020-04-15 | 2020-07-31 | 长江大学 | 一种注射用头孢喹肟的缓释胶体粉针剂及其制备方法 |
| CN111450057A (zh) * | 2020-06-03 | 2020-07-28 | 江苏中牧倍康药业有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟自微乳及其制备方法 |
| CN112569186A (zh) * | 2020-12-19 | 2021-03-30 | 杭州爱力迈动物药业有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法及其应用 |
| CN114869850B (zh) * | 2022-06-20 | 2023-04-28 | 山东晟阳生物工程有限公司 | 硫酸头孢喹肟注射液 |
| CN117982413B (zh) * | 2024-04-03 | 2024-06-18 | 山东恒邦中科生物工程有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟注射液的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101721366A (zh) * | 2010-01-13 | 2010-06-09 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 一种β-内酰胺注射液的组成及其制备方法 |
-
2014
- 2014-02-21 CN CN201310721579.6A patent/CN103751103B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101721366A (zh) * | 2010-01-13 | 2010-06-09 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 一种β-内酰胺注射液的组成及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 崔福德.固体分散技术.《药剂学》.2006,第439-443页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103751103A (zh) | 2014-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103751103B (zh) | 一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 | |
| CN102319210B (zh) | 一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 | |
| CN102170861B (zh) | 包含噻托铵的可吸入颗粒 | |
| CN106924172B (zh) | 一种石杉碱甲溶致液晶制剂及其制备方法 | |
| CN103705447B (zh) | 一种长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法 | |
| CN102018669B (zh) | 长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法 | |
| CN105030692B (zh) | 一种硫酸头孢喹诺的肺靶向plga微球制剂及其制备方法 | |
| CN104876947A (zh) | 盐酸头孢他美酯水合物晶体及其分散片 | |
| CN102525963B (zh) | 一种硫酸奈替米星冻干粉针及其制备方法 | |
| CN104546703A (zh) | 一种奶牛泌乳期用硫酸头孢喹肟乳房注入剂及其制备方法 | |
| CN101982173B (zh) | 适用于畜禽的甲磺酸达氟沙星-阿莫西林混悬注射液及其制备与应用 | |
| CN105640881A (zh) | 硫酸头孢喹肟肌肉注射剂及其制备方法 | |
| Hauschild et al. | Pharmacokinetic study on pradofloxacin in the dog–Comparison of serum analysis, ultrafiltration and tissue sampling after oral administration | |
| CN106038482A (zh) | 一种恩诺沙星子宫灌注液及其制备方法和应用 | |
| CN103191058A (zh) | 头孢类药物的水性混悬注射液及其制备方法 | |
| CN105232450A (zh) | 含利福昔明的乳房注入用原位凝胶及其制备方法 | |
| CN104013578B (zh) | 一种帕潘立酮衍生物缓释微球制剂及制备方法 | |
| CN102119921A (zh) | 猪用泰万菌素注射液及其制备方法 | |
| CN113209014A (zh) | 长效硫酸头孢喹肟混悬注射液及其制备工艺 | |
| CN103301081A (zh) | 一种头孢地尼分散片及其制备方法 | |
| Cheng et al. | Comparative pharmacokinetics of intravenous and intramuscular cefquinome sulfate administration in ducklings and goslings | |
| James et al. | Stability of intravenous admixtures of aztreonam and ampicillin | |
| CN105769762A (zh) | 一种氨苄西林混悬注射液及其制备方法 | |
| CN104127431B (zh) | 一种兽用环丙-林可霉素长效注射液及其制备方法 | |
| CN111189938B (zh) | 猪血浆及肺泡液内艾地普林和磺胺甲噁唑的定量检测方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 272073 Shandong city of Jining province high tech Zone Shixian Road No. 1688 Patentee after: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Address before: 272073 Shandong city of Jining province Shixian Road No. 1688 Patentee before: SHANDONG LUKANG RECORD PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A long-acting cefquinome sulfate injection and its preparation method Effective date of registration: 20200730 Granted publication date: 20151028 Pledgee: Jining City branch of the China Co truction Bank Corp. Pledgor: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM Co.,Ltd. Registration number: Y2020980004549 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20211115 Granted publication date: 20151028 Pledgee: Jining City branch of the China Co truction Bank Corp. Pledgor: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Registration number: Y2020980004549 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: The invention relates to a long-acting cefquinome sulfate injection and a preparation method thereof Effective date of registration: 20211201 Granted publication date: 20151028 Pledgee: Jining City branch of the China Co truction Bank Corp. Pledgor: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Registration number: Y2021980013624 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20221115 Granted publication date: 20151028 Pledgee: Jining City branch of the China Co truction Bank Corp. Pledgor: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Registration number: Y2021980013624 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A long-acting cefquinoxime sulfate injection and its preparation method Effective date of registration: 20221117 Granted publication date: 20151028 Pledgee: Jining City branch of the China Co truction Bank Corp. Pledgor: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Registration number: Y2022980022253 |