CN107260666A - 一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法，注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟2‑3份、助悬剂2‑3份、稳定剂0.5‑1份、抗氧化剂0.2‑0.4份、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物0.2‑0.4份、交联剂0.3‑0.7份、pH稳定剂1‑1.5份以及分散媒80‑120份；制备时，先将助悬剂、稳定剂、抗氧化剂、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、交联剂及pH稳定剂加入至分散媒中，冷却后加入硫酸头孢喹肟，研磨即可。与现有技术相比，本发明提高了注射液的稳定性及分散性，延长了药效代谢时间，肌肉注射后缓慢释放，血药浓度平稳，一次注射便能够达到同品种常规剂型多次间隔注射的同样效果，减少了用药次数，降低了用药成本及人工成本，避免了应激反应的发生，易于保存。

Description

一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于动物用药技术领域，涉及一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法。
背景技术
在动物养殖的过程中，为了对发病动物进行快速治疗，常常需要用到各种抗生素。硫酸头孢喹肟是一种抗菌广谱、高效的头孢类抗生素，较以往的头孢具有更加广泛的抗菌谱和更强的杀菌作用。其内在抗菌活性强，用量更少，且对青霉素酶与β-内酰胺酶稳定。体外抑菌试验表明，硫酸头孢喹肟可抑制常见的革兰氏阳性和阴性的细菌，包括大肠埃希氏杆菌、枸橼酸杆菌、克雷伯菌、巴氏杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷菌、牛嗜血杆菌、化脓放线菌、芽孢杆菌属细菌、棒状杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、类杆菌、梭状芽孢杆菌、梭杆菌属细菌、普雷沃菌、放线杆菌和猪丹毒杆菌。在实际应用中，常将硫酸头孢喹肟制成注射液，便于用药。
目前，市场上的硫酸头孢喹肟注射液的主要缺点是不易长时间保存，且作用时间短，需连续注射多天才能起到持续杀菌作用，不仅增加了养殖场的养殖成本，且容易引起动物的应激反应。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种易于保存且药效时间长的长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，该注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟2-3份、助悬剂2-3份、稳定剂0.5-1份、抗氧化剂0.2-0.4份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.2-0.4份、交联剂0.3-0.7份、pH稳定剂1-1.5份以及分散媒80-120份。
作为优选的技术方案，该注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟2.2-2.8份、助悬剂2.2-2.8份、稳定剂0.6-0.8份、抗氧化剂0.25-0.35份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.25-0.35份、交联剂0.4-0.6份、pH稳定剂1.1-1.4份以及分散媒90-110份。
作为进一步优选的技术方案，该注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟2.6份、助悬剂2.6份、稳定剂0.7份、抗氧化剂0.3份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.3份、交联剂0.5份、pH稳定剂1.2份以及分散媒100份。
所述的助悬剂为氢化蓖麻油与乙基纤维素的混合物，并且所述的助悬剂中，氢化蓖麻油与乙基纤维素的质量比为1:0.8-1.5。
所述的稳定剂为卵磷脂。
所述的抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或叔丁基对苯二酚中的一种或多种。抗氧化剂主要为脂溶性抗氧化剂，以保证良好的分散性及溶解性。
所述的交联剂为戊二醛与氧化硫酸软骨素的混合物，并且所述的交联剂中，戊二醛与氧化硫酸软骨素的质量比为1:1.1-1.6。其中，氧化硫酸软骨素是通过使用高碘酸钠对硫酸软骨素进行氧化，使其分子中邻二醇结构上的C-C键断裂生成两个羧基，进而起到生物交联作用。
所述的pH稳定剂的制备方法为：将六亚甲基四胺溶于水中，之后加入浓硫酸，混合均匀即可，所述的浓硫酸中，H2SO4的质量百分含量为75-90％；每1L水中，加入35-45g六亚甲基四胺及8-15mL浓硫酸。
所述的分散媒为大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的混合物，并且所述的分散媒中，大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的质量比为1:0.7-1.2:0.6-1.1。其中，大豆油为注射用大豆油。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，该方法具体包括以下步骤：
1)将分散媒加热至60-80℃，之后分别加入助悬剂、稳定剂、抗氧化剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、交联剂及pH稳定剂，混合均匀后，降温至20-30℃；
2)加入硫酸头孢喹肟，研磨至颗粒细度为5-15μm，即制得所述的长效硫酸头孢喹肟注射液。
研磨过程在胶体磨中进行，通过研磨控制颗粒细度，能够有效提高注射液的分散性及稳定性，通针性良好。制得的注射液经灌装、密封、灭菌后，便于保存及运输。
该注射液用于动物疾病的治疗。
本发明中，硫酸头孢喹肟作为有效杀菌组分，能够快速杀灭病菌，恢复动物体能；助悬剂能够提高助悬效果及注射液体系的稳定性，增加分散媒的粘度，减慢颗粒的沉降速度，并可吸附在颗粒表面，成为阻止颗粒聚集结块的屏障；稳定剂能够减小混悬液的表面张力，使混悬液拥有良好的絮凝效果；油性制剂含有较多的不饱和键，易被氧化生成有害物质，对注射液及动物产生不利影响，加入抗氧化剂能够显著提高注射液的化学稳定性，避免发生氧化变性；聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为缓释剂，具有良好的生物相容性，且在动物体内最终会降解为二氧化碳及水，安全性好；交联剂能够保证稳定地释放硫酸头孢喹肟，提高缓释效果；pH稳定剂能够将注射液的pH值控制在6-7之间，延长注射液的保存时间；分散媒作为注射液的溶剂，其中的苯甲酸苄酯不仅能够起到溶剂作用，还具有一定的缓释性能，能够增加注射液的疗效及有效作用时间，延长注射液在动物体内的药效。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)通过注射液中各组分的相互配合，提高了注射液的稳定性，流动性好，化学性质稳定，且延长了药效代谢时间，肌肉注射后缓慢释放，血药浓度平稳，一次注射便能够达到同品种常规剂型多次间隔注射的同样效果，减少了用药次数，降低了用药成本及人工成本，避免了应激反应的发生；
2)氢化蓖麻油与乙基纤维素相互配合，减小了微粒与分散媒的密度差，不仅起到助悬作用，而且还能使溶解在其中的有效杀菌组分缓慢扩散，减慢药物释放，达到缓释长效作用；
3)注射液的制备方法简单，分散性好，即使低温放置也不会发生快速沉降，稳定性好，易于保存。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，该注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟2份、助悬剂3份、稳定剂0.5份、抗氧化剂0.4份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.2份、交联剂0.7份、pH稳定剂1份以及分散媒120份。
其中，助悬剂为氢化蓖麻油与乙基纤维素的混合物，并且助悬剂中，氢化蓖麻油与乙基纤维素的质量比为1:1.3；稳定剂为卵磷脂；抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚及二丁基羟基甲苯；交联剂为戊二醛与氧化硫酸软骨素的混合物，并且交联剂中，戊二醛与氧化硫酸软骨素的质量比为1:1.4；pH稳定剂的制备方法为：将六亚甲基四胺溶于水中，之后加入浓硫酸，混合均匀即可，浓硫酸中，H2SO4的质量百分含量为85％，每1L水中，加入42g六亚甲基四胺及13mL浓硫酸；分散媒为大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的混合物，并且分散媒中，大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的质量比为1:1:0.7。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，该方法具体包括以下步骤：
1)将分散媒加热至76℃，之后分别加入助悬剂、稳定剂、抗氧化剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、交联剂及pH稳定剂，混合均匀后，降温至27℃；
2)加入硫酸头孢喹肟，研磨至混悬液中的颗粒细度为13μm，即制得长效硫酸头孢喹肟注射液。
实施例2：
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，该注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟3份、助悬剂2份、稳定剂1份、抗氧化剂0.2份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.4份、交联剂0.3份、pH稳定剂1.5份以及分散媒80份。
其中，助悬剂为氢化蓖麻油与乙基纤维素的混合物，并且助悬剂中，氢化蓖麻油与乙基纤维素的质量比为1:0.9；稳定剂为卵磷脂；抗氧化剂包括二丁基羟基甲苯及没食子酸丙酯；交联剂为戊二醛与氧化硫酸软骨素的混合物，并且交联剂中，戊二醛与氧化硫酸软骨素的质量比为1:1.2；pH稳定剂的制备方法为：将六亚甲基四胺溶于水中，之后加入浓硫酸，混合均匀即可，浓硫酸中，H2SO4的质量百分含量为82％，每1L水中，加入38g六亚甲基四胺及10mL浓硫酸；分散媒为大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的混合物，并且分散媒中，大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的质量比为1:0.9:1。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，该方法具体包括以下步骤：
1)将分散媒加热至65℃，之后分别加入助悬剂、稳定剂、抗氧化剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、交联剂及pH稳定剂，混合均匀后，降温至22℃；
2)加入硫酸头孢喹肟，研磨至混悬液中的颗粒细度为7μm，即制得长效硫酸头孢喹肟注射液。
实施例3：
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，该注射液包括以下组分及重量份含量：该注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟2.2份、助悬剂2.8份、稳定剂0.6份、抗氧化剂0.35份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.25份、交联剂0.6份、pH稳定剂1.1份以及分散媒110份。
其中，助悬剂为氢化蓖麻油与乙基纤维素的混合物，并且助悬剂中，氢化蓖麻油与乙基纤维素的质量比为1:1；稳定剂为卵磷脂；抗氧化剂包括二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯及叔丁基对苯二酚；交联剂为戊二醛与氧化硫酸软骨素的混合物，并且交联剂中，戊二醛与氧化硫酸软骨素的质量比为1:1.5；pH稳定剂的制备方法为：将六亚甲基四胺溶于水中，之后加入浓硫酸，混合均匀即可，浓硫酸中，H2SO4的质量百分含量为80％，每1L水中，加入40g六亚甲基四胺及12mL浓硫酸；分散媒为大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的混合物，并且分散媒中，大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的质量比为1:1:0.9。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，该方法具体包括以下步骤：
1)将分散媒加热至70℃，之后分别加入助悬剂、稳定剂、抗氧化剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、交联剂及pH稳定剂，混合均匀后，降温至25℃；
2)加入硫酸头孢喹肟，研磨至混悬液中的颗粒细度为10μm，即制得长效硫酸头孢喹肟注射液。
实施例4：
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，该注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟2.8份、助悬剂2.2份、稳定剂0.8份、抗氧化剂0.25份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.35份、交联剂0.4份、pH稳定剂1.4份以及分散媒90份。
其中，助悬剂为氢化蓖麻油与乙基纤维素的混合物，并且助悬剂中，氢化蓖麻油与乙基纤维素的质量比为1:1.5；稳定剂为卵磷脂；抗氧化剂为丁基羟基茴香醚；交联剂为戊二醛与氧化硫酸软骨素的混合物，并且交联剂中，戊二醛与氧化硫酸软骨素的质量比为1:1.1；pH稳定剂的制备方法为：将六亚甲基四胺溶于水中，之后加入浓硫酸，混合均匀即可，浓硫酸中，H2SO4的质量百分含量为90％，每1L水中，加入35g六亚甲基四胺及15mL浓硫酸；分散媒为大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的混合物，并且分散媒中，大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的质量比为1:0.7:1.1。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，该方法具体包括以下步骤：
1)将分散媒加热至60℃，之后分别加入助悬剂、稳定剂、抗氧化剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、交联剂及pH稳定剂，混合均匀后，降温至30℃；
2)加入硫酸头孢喹肟，研磨至混悬液中的颗粒细度为5μm，即制得长效硫酸头孢喹肟注射液。
实施例5：
一种长效硫酸头孢喹肟注射液，该注射液包括以下组分及重量份含量：该注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟2.6份、助悬剂2.6份、稳定剂0.7份、抗氧化剂0.3份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.3份、交联剂0.5份、pH稳定剂1.2份以及分散媒100份。
其中，助悬剂为氢化蓖麻油与乙基纤维素的混合物，并且助悬剂中，氢化蓖麻油与乙基纤维素的质量比为1:0.8；稳定剂为卵磷脂；抗氧化剂为没食子酸丙酯；交联剂为戊二醛与氧化硫酸软骨素的混合物，并且交联剂中，戊二醛与氧化硫酸软骨素的质量比为1:1.6；pH稳定剂的制备方法为：将六亚甲基四胺溶于水中，之后加入浓硫酸，混合均匀即可，浓硫酸中，H2SO4的质量百分含量为75％，每1L水中，加入45g六亚甲基四胺及8mL浓硫酸；分散媒为大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的混合物，并且分散媒中，大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的质量比为1:1.2:0.6。
一种长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，该方法具体包括以下步骤：
1)将分散媒加热至80℃，之后分别加入助悬剂、稳定剂、抗氧化剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、交联剂及pH稳定剂，混合均匀后，降温至20℃；
2)加入硫酸头孢喹肟，研磨至混悬液中的颗粒细度为15μm，即制得长效硫酸头孢喹肟注射液。
实施例1-5中制备得到的长效硫酸头孢喹肟注射液的性能测试结果如下表所示：
其中，加速试验是在条件为温度40±2℃，相对湿度为65±5％的条件下进行。
由以上结果可以看出，实施例5为最佳工艺，经显微镜观察，两端呈圆柱状晶体，该混悬液平均粒径为7.41μm，沉降比为1.0，加速试验6个月后含量未有明显变化，性质稳定。
对实施例5中制备得到的长效硫酸头孢喹肟注射液进行药物动力学研究，具体过程为：
将12头约克夏猪随机平分为两组，第一组肌肉注射实施例5中制备得到的长效硫酸头孢喹肟注射液，第二组肌肉注射硫酸头孢喹肟注射液(硫酸头孢喹肟0.85wt％)，按每1kg体重注射0.3mg计量。之后按0.25、0.50、0.75、1.00、2.00、3.00、5.00、9.00、12.00、24.00、36.00、48.00、60.00、72.00、96.00、108.00小时依次从前腔静脉采血10mL，经HPLC分析血样的血药浓度，并利用MCPKP软件拟合处理，得出相关动力学参数，如下表所示：
第一组 第二组
Cmax 10.92±1.12μg/mL 14.18±1.76μg/mL
Tmax 0.635h 0.684h
t1/2β 18.72±2.33h 9.76±1.74h
由上表可见，实施例5中制备得到的长效硫酸头孢喹肟注射液能够延长药物代谢时间。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，该注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟2-3份、助悬剂2-3份、稳定剂0.5-1份、抗氧化剂0.2-0.4份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.2-0.4份、交联剂0.3-0.7份、pH稳定剂1-1.5份以及分散媒80-120份。
2.根据权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，该注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟2.2-2.8份、助悬剂2.2-2.8份、稳定剂0.6-0.8份、抗氧化剂0.25-0.35份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.25-0.35份、交联剂0.4-0.6份、pH稳定剂1.1-1.4份以及分散媒90-110份。
3.根据权利要求2所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，该注射液包括以下组分及重量份含量：硫酸头孢喹肟2.6份、助悬剂2.6份、稳定剂0.7份、抗氧化剂0.3份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.3份、交联剂0.5份、pH稳定剂1.2份以及分散媒100份。
4.根据权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，所述的助悬剂为氢化蓖麻油与乙基纤维素的混合物，并且所述的助悬剂中，氢化蓖麻油与乙基纤维素的质量比为1:0.8-1.5。
5.根据权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，所述的稳定剂为卵磷脂。
6.根据权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，所述的抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或叔丁基对苯二酚中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，所述的交联剂为戊二醛与氧化硫酸软骨素的混合物，并且所述的交联剂中，戊二醛与氧化硫酸软骨素的质量比为1:1.1-1.6。
8.根据权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，所述的pH稳定剂的制备方法为：将六亚甲基四胺溶于水中，之后加入浓硫酸，混合均匀即可，所述的浓硫酸中，H2SO4的质量百分含量为75-90％；每1L水中，加入35-45g六亚甲基四胺及8-15mL浓硫酸。
9.根据权利要求1所述的一种长效硫酸头孢喹肟注射液，其特征在于，所述的分散媒为大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的混合物，并且所述的分散媒中，大豆油、苯甲酸苄酯及油酸乙酯的质量比为1:0.7-1.2:0.6-1.1。
10.一种如权利要求1至9任一项所述的长效硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：
1)将分散媒加热至60-80℃，之后分别加入助悬剂、稳定剂、抗氧化剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、交联剂及pH稳定剂，混合均匀后，降温至20-30℃；
2)加入硫酸头孢喹肟，研磨至颗粒细度为5-15μm，即制得所述的长效硫酸头孢喹肟注射液。
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