CN117815172A - 一种美洛昔康缓释注射液及其制备方法和用于关节炎镇痛的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美洛昔康缓释注射液及其制备方法和用于关节炎镇痛的药物，该注射液含有可注射用溶剂、生物可降解缓释材料、释放调节剂，药物，注射后通过相转化形成原位贮库，溶剂从贮库中扩散到注射部位，药物被缓释材料包裹在贮库内，缓慢释放，以达到缓释效果，提供长期治疗作用，并且可以减少用药次数，减少血药浓度波动，提高患者依从性，组分简单，易于制备，成本低，时间短，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及到一种美洛昔康缓释注射液及其制备方法和用于关节炎镇痛的药物。
背景技术
关节炎是常见的慢性疾病，最常见的是骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)。骨关节炎(OA)是一种非炎症性的退行性关节病，表现为关节疼痛、僵硬。目前常用的药物多为非甾体抗炎药，如美洛昔康、对乙酰氨基酚等，用于抗炎镇痛，缓解症状。类风湿性关节炎(RA)是以周围关节累及为主的多系统炎症的自身免疫性疾病，主要表现为慢性、滑膜关节炎及关节外病变，远期患者致畸率极高，严重降低生活质量。
美洛昔康的化学名为4-羟基-2-甲-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，分子式为C14H13N3O4S2，分子量351.40，结构式如式(I)所示：
其是一种烯醇类非甾体抗炎药，为高度选择性COX-2抑制剂，对COX-1的抑制较弱，具有解热抗炎镇痛的作用，对胃和局部组织的刺激小，不良反应少，广泛用于骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎以及其他肌肉或骨骼疼痛(例如腰痛等)的治疗，也可用于患者术后轻、中度疼痛的镇痛。
由于美洛昔康水溶性较差，口服后Tmax为5-6个小时，起效缓慢，与口服制剂相比，美洛昔康注射液经肌肉注射后，可以快速起效，但其在体内代谢较快，在治疗疼痛性骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎时需每日肌肉注射1次以达到镇痛效果。此外，为提高美洛昔康在溶液中的溶解度，美洛昔康注射液中含葡甲胺等辅料，但该辅料安全性差，注射后注射部位易出现血管性水肿、瘙痒、皮疹等不良反应。FDA还批准了静脉注射混悬液用于术后镇痛，/>是一种美洛昔康纳米晶体混悬液，通过静脉(IV)注射给药，可以使美洛昔康快速起效，需每日一次给药，目前已撤市。目前，在疼痛性骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎急性发作期，在治疗的初始几日，需每日肌肉注射美洛昔康注射液，一方面局部注射安全性差；另一方面，需每日注射给药，患者用药顺应性差。
目前，国内外也通过制剂方法制备了美洛昔康注射液，以解决用药安全性问题，或达到缓释的目的。但大多研究集中在解决注射用药安全性方面，所研究的制剂，并无缓释作用，仍需每日用药一次。仅有极少数研究制备了美洛昔康缓释注射剂，但制剂制备工艺复杂不易于工业化生产，且缓释效果并不理想。
如，中国专利CN115844820 A描述了一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法。通过沉淀-高压均质法，控制API的粒径＜200nm，并制备混悬注射液，通过静脉注射给药，该制剂能够维持有效血药浓度21.3h。该制剂中美洛昔康以混悬颗粒状分散在制剂中，静脉注射时存在一定的安全隐患；并且需每日给药一次，无缓释作用。
中国专利CN 113398096 A描述了一种美洛昔康的长效注射微球及其制备方法。该长效注射微球在体外可缓释20天以上。但该微球制剂1天时药物释放量高达50％，随后缓慢释放，20天时释放量约为90％。注射后易导致给药初期血药浓度急剧升高，引发剂量相关毒性；而1天后药物释放量较低，导致给药后期血药浓度较低，低于有效治疗浓度；此外微球制剂存在生产工艺复杂，生产放大难度高、批间释药行为差异大等问题。
因此，亟需开发一种可缓释数日、用药安全性高、制剂处方工艺易于工业化生产的美洛昔康缓释注射剂，以达到单次给药即可产生数日镇痛作用；同时避免葡甲胺的使用，提高用药安全性。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供一种美洛昔康缓释注射液。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：以所述美洛昔康缓释注射液的质量百分比计，包括，
美洛昔康或其药学上可接受的盐0.5～5％、生物可降解聚合物25～68％、药物释放调节剂0～5％、溶剂5～60％；
其中，所述生物可降解聚合物为乙酸异丁酸蔗糖酯和丙交酯乙交酯共聚物的混合物。
作为本发明所述美洛昔康缓释注射液的一种优选方案，其中：所述乙酸异丁酸蔗糖酯和丙交酯乙交酯共聚物的质量比为1:0～1:1。
作为本发明所述美洛昔康缓释注射液的一种优选方案，其中：所述药物释放调节剂包括油酸。
作为本发明所述美洛昔康缓释注射液的一种优选方案，其中：所述溶剂包括1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、苯甲醇、无水乙醇中的一种或多种。
作为本发明所述美洛昔康缓释注射液的一种优选方案，其中：所述溶剂包括1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
作为本发明所述美洛昔康缓释注射液的一种优选方案，其中：所述美洛昔康缓释注射液的体外缓释时间为5～7天。
本发明的再一目的是，提供一种美洛昔康缓释注射液的制备方法，包括，
美洛昔康或其药学上可接受的盐加入到溶剂中，密闭机械搅拌至溶解，再加入生物可降解聚合物、药物释放调节剂，搅拌至各组分溶解，形成澄清、均一的粘稠液体，所得药液通过滤膜除菌，即得到美洛昔康缓释注射液。
本发明的再一目的是，提供一种用于关节炎镇痛的药物，包含美洛昔康缓释注射液。
作为本发明所述用于关节炎镇痛的药物的一种优选方案，其中：所述关节炎镇痛药物包括关节炎术后镇痛药物、关节炎发作期镇痛药物。
作为本发明所述用于关节炎镇痛的药物的一种优选方案，其中：所述关节炎包括类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎、强直性脊柱炎急性关节炎。
本发明有益效果：
(1)本发明采用原位贮库技术提供了一种美洛昔康缓释注射液，该制剂中含有可注射用溶剂、生物可降解缓释材料、释放调节剂，药物和聚合物，注射后通过相转化形成原位贮库，溶剂从贮库中扩散到注射部位，药物被缓释材料包裹在贮库内，缓慢释放，以达到缓释效果，提供长期治疗作用，并且可以减少用药次数，减少血药浓度波动，提高患者依从性。
(2)与市售制剂莫比可相比，本发明的美洛昔康缓释注射液具有明显的缓释效果，可以缓慢释放，单次给药可实现缓释5～7天的效果，减少不良反应及注射次数，提高患者顺应性。
(3)本发明的美洛昔康缓释注射液，组分简单，易于制备，成本低；本发明提供的制备方法，简便易行，时间短，适于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为市售制剂在beagle犬体内的血药浓度-时间曲线。
图2为本发明实施例1的注射液在beagle犬体内的血药浓度-时间曲线。
图3为本发明实施例4的注射液在beagle犬体内的血药浓度-时间曲线。
图4为本发明实施例6的注射液在beagle犬体内的血药浓度-时间曲线
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明所用原料无特殊说明均为本领域普通市售可得。
本发明中的原料缩写与中文名称对应关系如下：
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮；
DMAC：N,N-二甲基乙酰胺；
SAIB：乙酸异丁酸蔗糖酯；
PLGA：丙交酯乙交酯共聚物；
本发明中美洛昔康缓释注射液冻融实验测定方法如下：
称取美洛昔康缓释注射液1g于西林瓶中，并轧盖密封。将西林瓶置于-20℃条件下，24h后取出西林瓶置于室温，观察药物是否析出。
本发明中美洛昔康缓释注射液释放度的测定方法如下：
使用摇床法测定药物释放，以10mL的pH＝7.4的PBS缓冲液为释放介质，介质温度37℃±0.5℃，转速为100rpm。将0.05g制剂加入含有释放介质的离心管中，置于水浴恒温振荡器中回旋振荡，每个样品平行3份，分别于2h、12h、1d、2d、3d、4d、5d取出全部释放介质(10ml)，同时补充等量同温新鲜介质；
样品经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液用高效液相色谱法测定峰面积，检测波长363nm；另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法计算累积释放度，应符合规定。
实施例1
本实施例提供了一种美洛昔康缓释注射液及其制备方法，具体为：
1)美洛昔康缓释注射液配方：
3％的美洛昔康，55％的SAIB(生物可降解聚合物)，42％的NMP；
2)制备方法：0.3g美洛昔康加入4.2gNMP中，密闭机械搅拌至溶解，于制剂中加入5.5g的SAIB，常温搅拌至各组分完全溶解，形成澄清、均一的黏稠液体，将所得药液通过除菌滤膜，在氮气保护下，灌封于包材中即得到美洛昔康缓释注射液。
实施例2
本实施例与实施例1不同之处在于，调整溶剂配方(具体见表1)，对不同溶剂配方下美洛昔康缓释注射液进行冻融实验以及体外释放实验，结果如表1、表2所示。
表1不同配方的美洛昔康缓释注射液冻融实验结果
从表1可以看出，当溶剂为NMP时，药物未析出；当DMAC、苯甲醇、无水乙醇的比例超过10％时，药物析出，由于使用混合溶剂导致药物的溶解度下降，从而引起药物析出。
对冻融实验中未析出的配方处方进行体外释放测试，结果如表2所示。
表2不同溶剂配方下的体外释放数据
从表2可以看出，使用不同的混合溶剂的制剂的释放速度相似，表明混合溶剂的使用对释放影响较小。
实施例3
本实施例与实施例1不同之处在于，调整SAIB的含量(具体见表3)，对不同SAIB含量下的美洛昔康缓释注射液进行冻融实验以及体外释放实验，结果如表3、表4。
表3不同配方的美洛昔康缓释注射液冻融实验结果
表4不同配方的美洛昔康缓释注射液体外释放数据
从表3、表4可以看出，SAIB浓度对药物的释放有显著影响，当SAIB浓度为85％时，API的释放速度较慢，并且在冻融实验中药物析出，当SAIB浓度为25％～68％时，均具有缓释作用。
实施例4
本实施例在实施例1的基础上引入生物可降解聚合物PLGA，具体为：
1)美洛昔康缓释注射液配方：
3％的美洛昔康，27.5％SAIB+27.5％PLGA，42％的NMP；
2)制备方法：0.3g美洛昔康加入4.2g溶剂中，密闭机械搅拌至溶解，于制剂中加入2.75g的SAIB和2.75g的PLGA，常温搅拌至各组分完全溶解，形成澄清、均一的黏稠液体，将所得药液通过除菌滤膜，在氮气保护下，灌封于包材中即得到美洛昔康缓释注射液。
实施例5
本实施例与实施例4不同之处在于，调整SAIB和PLGA的含量，(具体见表5)，对不同SAIB和PLGA的含量下的美洛昔康缓释注射液进行冻融实验以及体外释放实验，结果如表5、表6所示。
表5不同配方的美洛昔康缓释注射液冻融实验结果
表6不同配方的美洛昔康缓释注射液体外释放数据
根据冻融实验结果可知，随着PLGA比例增加，药物释放速度变慢，当SAIB：PLGA质量比为1:2时，5天释放度仅为62.3％，释放太慢且不完全。
实施例6
本实施例在实施例4的基础上引入油酸，具体为：
1)美洛昔康缓释注射液配方：
3％的美洛昔康，27.5％SAIB+27.5％PLGA，37％NMP+5％油酸；
2)制备方法：0.3g美洛昔康加入3.7g的NMP和0.5g的油酸，密闭机械搅拌至溶解，于制剂中加入2.75g的SAIB和2.75g的PLGA，常温搅拌至各组分完全溶解，形成澄清、均一的黏稠液体，将所得药液通过除菌滤膜，在氮气保护下，灌封于包材中即得到美洛昔康缓释注射液。
实施例7
本实施例与实施例6不同之处在于，调整油酸的含量，(具体见表7)，对不同油酸含量下的美洛昔康缓释注射液进行冻融实验以及体外释放实验，结果如表7、表8所示。
表7不同配方的美洛昔康缓释注射液冻融实验结果
表8不同配方的美洛昔康缓释注射液体外释放数据
体外释放结果显示，加入油酸后，可显著降低第一天药物释放量，对后期药物释放速度影响较小。预期可降低给药初期血药浓度，避免给药初期血药浓度过高所导致的不良反应。
对比例1
1)美洛昔康缓释注射液配方：
3％的美洛昔康，55％的PLGA，42％的NMP；
2)制备方法：0.3g美洛昔康加入4.2g的NMP，密闭机械搅拌至溶解，于制剂中加入5.5g的PLGA，常温搅拌至各组分完全溶解，形成澄清、均一的黏稠液体，将所得药液通过除菌滤膜，在氮气保护下，灌封于包材中即得到美洛昔康缓释注射液。
对比例2
引用专利CN113398096 A，一种含有美洛昔康的长效注射微球及其制备方法。制备方法如下：
称取800mgPLGA溶于20mL二氯甲烷，向其中加入110mg的美洛昔康，得到美洛昔康-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散(10000r/min，5min)；美洛昔康-PLGA分散溶液迅速滴入1％聚乙烯醇(PVA)水溶液中，3000r/min搅拌乳化5min，迅速转入0.1％PVA中，磁力搅拌6h去除二氯甲烷，1000-1200目筛收集洗球，冷冻干燥，即得成品美洛昔康微球。
对比实施例1、实施例4、实施例6、对比例1、对比例2的体外释放结果，如表9所示。
表9
从表9可以看出，对比例1和对比例2的前期突释均较高，后期药物释放速度极低，释放周期长，这容易导致给药后前期血药浓度过高，而后期由于药物释放速度较慢，给药后期血药浓度达不到有效治疗浓度水平。
美洛昔康缓释注射液beagle犬体内药动研究
采用四制剂、单次给药、平行实验设计，以市售制剂(Mobic，15mg/1.5mL，上海勃林格殷格翰药业有限公司)为对照制剂，以实施例1、实施例4、实施例6中的美洛昔康缓释注射液为受试制剂。
8只体重约为12kg的健康雄性beagle犬，随机分为4组，每组2只。给药前禁食12h，期间可自由饮水。
市售制剂为每天给药1次，每次30mg，连续给药2天，肌肉注射；
于给药后0min、5min、10min、20min、30min、50min、1h、1.25h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、20h、24h采集血液样本约2mL，24h后第2次给药，于第2次给药后5min、15min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h和72h采集血液样本。
实施例给药重量约2g，给药剂量60mg，肌肉注射，于给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、1d、2d、3d、4d、5d、6d、7d采集血液样本约2mL。
将血液样品置于肝素化的离心管内，4000rpm离心10min后，取上清血浆，-70℃保存，待分析。
市售制剂、实施例1、实施例4、实施例6中美洛昔康在beagle犬体内的血药浓度-时间曲线依次见图1～图4。
由beagle犬体内药动学研究可知，实施例1、实施例4、实施例6与市售制剂相比，Cmax显著降低、Tmax延长，两次注射美洛昔康市售制剂96h后，血药浓度降低至最低检测限；单剂量肌肉注射实施例1、实施例4、实施例6药液168h后，血药浓度降低至最低检测限，表明美洛昔康原位贮库显著延长了药物作用时间。
其次，实施例1、实施例4、实施例6在9～10小时左右，血药浓度达峰，达峰时间较市售制剂明显延长，并且最大血药浓度有所降低，Cmax由注射市售制剂后的23.915±7.225μg/mL分别降至21.49±2.95μg/mL、12.52±2.95μg/mL、13.16±1.73μg/mL，表明肌肉注射美洛昔康原位贮库后血药浓度更加平稳。
综上，本发明采用原位贮库技术提供了一种美洛昔康缓释注射液，该制剂中含有可注射用溶剂、生物可降解缓释材料、释放调节剂，药物和聚合物，注射后通过相转化形成原位贮库，溶剂从贮库中扩散到注射部位，药物被缓释材料包裹在贮库内，缓慢释放，以达到缓释效果，提供长期治疗作用，并且可以减少用药次数，减少血药浓度波动，提高患者依从性。
与市售制剂莫比可相比，本发明的美洛昔康缓释注射液具有明显的缓释效果，可以缓慢释放，单次给药可实现缓释5～7天的效果，减少不良反应及注射次数，提高患者顺应性。本发明的美洛昔康缓释注射液，组分简单，易于制备，成本低；本发明提供的制备方法，简便易行，时间短，适于工业化生产。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种美洛昔康缓释注射液，其特征在于：以所述美洛昔康缓释注射液的质量百分比计，包括，
美洛昔康或其药学上可接受的盐0.5～5％、生物可降解聚合物25～68％、药物释放调节剂0～5％、溶剂5～60％；
其中，所述生物可降解聚合物为乙酸异丁酸蔗糖酯和丙交酯乙交酯共聚物的混合物。
2.权利要求1所述的美洛昔康缓释注射液，其特征在于：所述乙酸异丁酸蔗糖酯和丙交酯乙交酯共聚物的质量比为1:0～1:1。
3.如权利要求1所述的美洛昔康缓释注射液，其特征在于：所述药物释放调节剂包括油酸。
4.如权利要求1所述的美洛昔康缓释注射液，其特征在于：所述溶剂包括1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、苯甲醇、无水乙醇中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的美洛昔康缓释注射液，其特征在于：所述溶剂包括1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
6.如权利要求1～5任一所述的美洛昔康缓释注射液，其特征在于：所述美洛昔康缓释注射液的体外缓释时间为5～7天。
7.如权利要求1所述的美洛昔康缓释注射液的制备方法，其特征在于：包括，美洛昔康或其药学上可接受的盐加入到溶剂中，密闭机械搅拌至溶解，再加入生物可降解聚合物、药物释放调节剂，搅拌至各组分溶解，形成澄清、均一的粘稠液体，所得药液通过滤膜除菌，即得到美洛昔康缓释注射液。
8.一种用于关节炎镇痛的药物，其特征在于：包括权利要求1所述的美洛昔康缓释注射液。
9.如权利要求8所述的用于关节炎镇痛的药物，其特征在于：所述关节炎镇痛药物包括关节炎术后镇痛药物、关节炎发作期镇痛药物。
10.如权利要求8所述的用于关节炎镇痛的药物，其特征在于：所述关节炎包括类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎、强直性脊柱炎急性关节炎。
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