DK160913B - Fremgangsmaade til fremstilling af topiske farmaceutiske praeparater indeholdende ikke-steroide antiinflammatoriske forbindelser - Google Patents

Description

DK 16 O 913 B

En terapeutisk anvendelse af topiske farmaceutiske præparater er hyppigt tilrådelig i de tilfælde, hvor den orale eller en anden parenteral indgiftsform fører til intolerans, risici eller skadelige bivirkninger, eller hvor der sker 5 en uønsket biotransformering af det aktive stof. Således kan en anvendelse på huden være fordelagtig, når der f.eks. tilsigtes en kontinuerlig frigørelse af komponenten af aktivt stof, når aktive stoffer skal virke lokalt eller systemisk under omgåelse af mave-tarm-kanalen, eller når der skal an-10 vendes aktive stoffer med kort biologisk halveringstid. Et eksempel på en gruppe aktive stoffer, der er egnet til topisk anvendelse, er de ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Grænserne for anvendelsesmuligheden for gængse topiske farmaceutiske præparater sættes f.eks. af utilstrækkelig opløse-15 lighed af det aktive stof eller af sådanne formuleringers manglende evne til at sluse det aktive stof gennem hudbarrieren og således muliggøre en systemisk virkning.

Blandt de mange forskellige lægemidde1formuleringer, der kan påføres huden, skal f.eks. nævnes suspensioner, opløsninger, 20 skum og emulsioner, såsom vand/olie- eller olie/vand-emulsioner, og endvidere geler.

Fra beskrivelsen til JP-patentansøgning nr. 56-51410 kendes et gelpræparat bestående af én fase indeholdende indomethacin, polyethylenglycolfedtsyreestere, glycol, lavalkohol og acetone, 25 rent vand samt en carboxyvinylmonomer.

Man har hidtil ikke kendt dermatiske midler, der må anses for at være både olie/vand-emulsioner og geler.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt, omtrentlig neutralt, topisk far-30 maceutisk præparat på basis af en olie/vand-emulsion, der som aktivt stof indeholder en ikke-steroid, antiinflammatorisk aktiv forbindelse med mindst én sur gruppe til topisk anvendelse på intakt overhud. Det omhandlede præparat forener en gels

t DK 160913B

2 egenskaber med en olie/vand-emulsions egenskaber, bevirker en bedre opløselighed af det aktive stof, og kan om ønsket transportere det aktive stof gennem barrieren af hornhud (Stratum corneum).

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at præparatet fremstilles med en pH-værdi på fra ca. 5 til ca. 7,5, og at man blander a) fra ca. 10 til ca. 50 vægt-% af en vandopløselig, flygtig lavalkanol med 2-4 carbonatomer, 10 b) fra ca. 1 til ca. 20 vægt-% af en polyvalent alkohol eller en polylavalkylenglycol med en kædelængde på fra ca. 200 til ca. 6000 led eller en blanding deraf som co-opløsningsmiddel, c) fra ca. 40 til ca. 80 vægt-% vand, 15 d) fra ca. 3 til ca. 15 vægt-% af et eventuelt selvemul gerende lipid eller en blanding af lipider, ej eventuelt fra ca. 0,5 til ca. 5 vægt-% emulgator, hvis lipidfasen ikke er selvemulgerende, f) fra ca. 0,5 til ca. 2 vægt-% af et høj molekylært, 20 vandholdigt geldannende silicat, kolloid kiselsyre, et geldannende makromolekylært stof afledt af polysaccha-rider med forskellige kulhydratbyggesten eller et geldannende makromolekylært stof, hvis byggesten er vinylalkoholer, vinylpyrrolidon eller acryl- eller 25 methacrylsyre, som gelskeletdanner, g) fra ca. 0,1 til ca. 10 vægt-% aktivt stof, og eventuelt yderligere sædvanlige tilsætningsstoffer,. bl*a. baser til indstilling af pH-værdien, idet man, eventuelt under opvarmning, blander den ved dispergering af gelskelet-30 danneren i en del af vandet dannede gel, opløsningen af den ikke-steroide, antiinflammatorisk aktive forbindelse med mindst én sur gruppe i den vandopløselige, flygtige lavalkan- . ol med 2-4 carbonatomer, co-opløsningsmidlet og en del af vandet og blandingen af lipidbestanddelene, eller hvis disse ikke 35 er blandbare i kulden, sammensmeltningen af lipidbestanddelene, og tilsætter eventuelle yderligere sædvanlige tilsætningsstoffer.

3

DK 160913 B

Det her omhandlede grundlag er ikke behæftet med de ovenfor beskrevne ulemper. Fordelene ved dette hidtil ukendte præparat består f.eks. i de gunstige, kosmetiske egenskaber, i en tydeligt bedre opløselighed af de aktive stoffer og 5 en dermed forbundet højere, effektiv koncentration af aktive stoffer samt i en væsentligt forbedret kemisk stabilitet af det aktive stof i sammenligning med traditionelle topiske præparater.

I sammenligning med en tilsvarende gel udmærker det her om-10 handlede præparat sig først og fremmest ved, at det på grund af tilstedeværelsen af lipidfasen og dennes genfedtende egenskaber bliver muligt at massere præparatet ind, idet det samtidigt føles som en behagelig egenskab, at det umiddelbart trækker ind i huden. Derudover er der en i forhold til 15 hydrogeler forøget opløselighed for lipofilt aktive stoffer.

Fordelene i forhold til en olie/vand-emulsion består i den forstærkede køleeffekt, der fremkaldes af fordampningskulden fra den yderligere alkoholkomponent. Derudover er der en i forhold til olie/vand-emulsioner forbedret opløselig-20 hed af polære lægemiddelaktive stoffer.

Samspillet mellem alkoholkomponent og co-opløsningsmiddel tillader indarbejdning af f.eks. primært tungtopløselige stoffer i et vandholdigt system. Som følge af fedtkomponenten lykkes det f.eks. at indføre lipofilt aktive stoffer i 25 et vandigt system.

Desuden fremmer alkohol- eller co-opløsningsmiddelbestanddelen en bedre resorberbarhed af et aktivt stof i sammenligning med geler eller olie/vand-emulsioner.

Det er i høj grad overraskende, at det for første gang er 30 lykkedes at fremstille et sådant farmaceutisk præparat i stabil form, selv om iblanding af vandopløselige lavalkano-ler i den angivne koncentration i olie/vand-emulsioner ef-

DK 160913 B

4 ter et almindeligt erfaringsprincip skulle føre til disses ødelæggelse (brydning). Som følge af den delvise opløsning af emulgatorerne måtte der forventes en svækkelse af den emulgatorfilm, der stabiliserer emulsionen.

5 Opfindelsen bygger endvidere på den overraskende erkendelse, at foruden det galeniske grundlag foreligger også det anvendte aktive stof i stabil form i det her omhandlede præparat. Udstrakte stabilitetsundersøgelser har f.eks. således vist, at det aktive stof viser sig at være yderst stabilt 10 over for kemiske reaktioner med formuleringsgrundlaget.

Ligeledes konstateres der næsten ingen nedbrydningsprodukter af det aktive stof efter længere tids opbevaring, selv om det f.eks. vides om mange ikke-steroide, antiinflaramato-risk aktive syrer, at disse f.eks. i et creme-grundlag er 15 underkastet kemiske ændringer, såsom reduktioner eller este-rificeringer, hvorved en vis del af det aktive stof omdannes kemisk, og koncentrationen af aktivt stof således formindskes på uønsket måde. Disse fænomener kan ikke iagttages ved det her omhandlede præparat, som det fremgår af neden-20 stående stabilitetssammenligning mellem en creme og et her omhandlet præparat med den nedenfor angivne sammensætning: 5

DK 160913 B

A) Creme-praparat

Diclofenac-natrium 1 %

Polyethylenglycol 300 7%

Glycerolstearat 10%

Cetylalkohol 1 %

Isopropylmyristat 5% 1

Vaseline7 hvid 10%

Polyhydroxyethylen (100)-stearat ("MYRJ® 59") 4% 2-Phenoxy-ethanol 1 %

Vand, demineraliseret 61% B) Præparat ifølge opfindelsen

Diclofenac-natrium 1,0%

Isopropanol 20,0%

Diethanolamin 1,2%

Acrylsyrepolymerisat ("CARBOPOL® 934") 1,0%

Natriumsulfit 0,1%

Polyhydroxyethylen-cetylstearyl-ether (Cetomacrogol 1000) 2,0%

Paraffinolie, tyktflydende 2,5%

Capryl/caprinsyreester ("CETIOL® LC") 2,5%

Polyethylenglycol 300 3,0%

Vand, demineraliseret 66,7% 6

DK 160913 B

Efter 6 måneders opbevaring ved 35°C af hver af præparaterne viser f.eks. den chromatografiske analyse, at præparat A har et indhold på fra ca. 2 til 4 vægtprocent cetyl-ester med det aktive stof og fra ca. 2 til 4 vægtprocent re-5 duktionsprodukt, f.eks. aldehyd og alkohol, dannet ud fra det aktive stof, medens der trods den høje lavalkanolandel ikke konstateres esterificerings- eller reduktionsprodukter af det aktive stof ved det her omhandlede præparat B. Dette er i høj grad overraskende, fordi en esterdannelse med en 10 lavalkanol ud fra et kemisk standpunkt er begunstiget i forhold til en esterificering med en fedtalkohol (her ætylalkohol) .

De her omhandlede, farmaceutiske præparater kan anvendes til behandling af. smertetilstande, betændelser og/eller 15 rheumatiske lidelser hos varmblodede organismer. Præparaterne kan f.eks. påføres 2 til 3 gange dagligt på intakt overhud. Det anvendte lægemiddelaktive stof kan trænge ind transkutant, især under passage af overhudens hudbarriere, f.eks. ind i læderhuden eller underhuden, og optages 20 af karsystemet (resorption).

Ved en intakt overhud betyder grænsefladen mellem det døde hornlag (Stratum corneum) og kornlaget (Stratum granulosum) hovedhindringen for indtrængningen af molekyler af aktivt stof i området med læderhud og underhud, som er gennem-25 trængt af blod- og lymfesystemer.

Årsagerne til det her omhandlede præparats gunstige resorptionsegenskaber ligger dels i en af alkoholindholdet afhængig ændring af hornlagstrukturen, hvorved hornlagets barrierefunktion samtidigt ophæves delvis, dels i co-opløs-30 ningsmidlets bærerfunktion og endelig i det lægemiddelaktive stofs bedre opløselighed.

Som lavalkanoler anvendes først og fremmest lavalkanoler med fortrinsvis 2 eller 3 carbonatomer, såsom ethanol eller især isopropanol, endvidere blandinger deraf. Det foretrukne 7

DK 160913 B

lavalkanolindhold i præparatet udgør mindst 15 vægtprocent, især fra ca. 20 til ca. 30 vægtprocent.

Co-opløsningsmidlets opgave består i at holde det aktive stof, der er tilbage på huden, i opløsning. Desuden skal co-5 opløsningsmidlet være blandbart med den vandig-alkoholiske fase. Der anvendes polyvalente alkoholer, såsom glycerol, ethylen- eller propylenglycol, især polylavalkylenglycoler, f.eks. polyethylen- eller polypropylenglycol med en kædelængde på fra ca. 200 til ca. 6000, fortrinsvis fra ca. 300 10 til ca. 1500, led. Fra ca. 5 til ca. 10 vægtprocent co-op-løsningsmiddel er foretrukket.

De fedtfasebestanddele (lipider), der kan anvendes til præparatet, kan inddeles i sådanne med ikke-emulgerende og sådanne med selv-emulgerende egenskaber. Lipiderne kan være af 15 vegetabilsk eller animalsk natur samt delvis eller fuldstændig syntetiske. På tilsvarende måde kan der som fedtfase-bestanddele f.eks. anvendes lipider uden esterbinding, såsom carbonhydrider, fedtalkoholer, steroler, fedtsyrer eller salte deraf, og lipider med esterbinding, såsom glycerider, 20 voks og phosphatider. Carbonhydriderne omfatter f.eks. flydende, halvfaste eller faste stoffer eller blandinger, såsom paraffiner, vaseliner, fast paraffin og mikrokrystallinsk voks. Fedtalkoholer kan f.eks. have en eller to hydroxyfunk-tioner og et carbonatomtal på fra ca. 6 til 34 samt være 25 mættede eller umættede. Foretrukket er repræsentanter med et lige carbonatomtal, især sådanne med 12-18 carbonatomer. Eksempler på primære, lineære og mættede fedtalkoholer er f.eks. decanol (caprinalkohol), dodecanol (laurylalkohol), tetradecanol (myristylalkohol), hexadecanol (cetylalkohol), 30 octadecanol (stearylalkohol), eicosanol (arachidylalkohol) og docosanol (behenylalkohol). Til 2-alkyl-fedtalkoholerne hører f.eks. 2-hexyl-decanol eller 2-octyl-dodecanol. Som eksempler på α-alkandioler skal f.eks. nævnes 1,12-octa-decandiol eller 9c-octadecen-l-ol.

DK 160913B

8

Steroler er f.eks. naturligt forekommende steroider, der har en 3β-hydroxygruppe og en 17-3-stillet aliphatisk sidekæde, og.som f.eks. stammer fra stamcarbonhydridet cholestan, argostan og stigmastan, såsom cholesterol og lanolin.

5 Fedtsyrer kan være mættede eller umættede og indeholder f.eks. 6-24 carbonatomer, idet 10 - 18 carbonatomer og et lige carbonatomtal er foretrukket. Eksempler på mættede fedtsyrer er hexansyre (capronsyre), octansyre (caprylsyre), decansyre (caprinsyre), dodecansyre (laurinsyre), tetra-10 decansyre (myristinsyre), hexadecansyre (palmitinsyre), octadecansyre (stearinsyre), eicosansyre (arachinsyre).og docosansyre (behensyre). Stearinsyren er særlig foretrukket. Enkeltumættede fedtsyrer er f.eks. 9-dodecensyre (laurolein-syre), 9-tetradecensyre (myristoleinsyre), 9-hexadecensyre 15 (palmitoleinsyre), 9-octadecensyre (oliesyre), 6-octadecen-syre (petroselinsyre), 9-eicosansyre (gadoleinsyre) og 13-do-cosensyre (erucasyre), medens eksempler på flerumættede fedtsyrer er 9,12-octadecadiensyre (linolsyre) og 9,12,15-octa-decatriensyre (linolensyre). Som salte af sådanne fedtsyrer 20 kan f.eks. anvendes alkalimetalsalte, såsom natrium- eller kaliumsalte, ammonium- eller aminsalte, såsom mono-, dieller trisubstituerede aminer, f.eks. tilsvarende lavalkyl-eller lavalkanolaminer, f.eks. tilsvarende mono-, di- eller triethylamin eller -ethanolaminer.

25 Ved glycerider forstås fedtsyreestere af glycerol, idet også forskellige fedtsyrebestanddele, f.eks. de ovenfor omtalte, kan optræde i glyceridet. Ved et forhøjet indhold at umættede fedtsyrer er de tilsvarende glycerider flydende (olier). Eksempler på glycerider eller olier er jordnødolie (arachis-30 olie), olivenolie, ricinusolie.og sesamolie, idet olierne også kan være hydrogenerede, f.eks. hydrogeneret jordnødolie, hydrogeneret bomuldsfrøolie, f.eks. "Sterotex", hydrogeneret ricinusolie, f.eks. "CUTINA® HR".Som halvsyntetiske og helsyntetiske glycerider kan f.eks. anvendes capryl/-35 caprinsyretriglycerid, f.eks. "Miglyol 812" eller "SYNDERMIN® GTC", eller mono-, di- eller triestere af pal-mitin- og stearinsyre, f.eks. "Précirol".

DK 160913 B

9

Voks er ligeledes defineret som fedtsyreestere, dog kan der som alkoholkomponenter i stedet for glycerol anvendes alkoholer af sterolrækken og lavere alkoholer, f.eks. med 1-12 carbonatomer, såsom ethanol, isopropanol eller decanol, 5 samt højere aliphatiske alkoholer med et lige carbonatomtal, f.eks. med 16-36 carbonatomer, især de ovenfor omtalte. Eksempler på fast og halvsyntetisk voks er bivoks, carnauba-voks, cetylpalmitat, f.eks. "CUTINA® CP", uldfedt eller lanolin, og eksempler på flydende voks er isopropylmyristat, 10 isopropylstearat, oliesyredecylester, f.eks. "CETIOL® V", ethyloleat, capryl/caprinsyreestere af mættede fedtalkoholer, især med 12-18 carbonatomer, f.eks. "CETIOL® LC".

Som phosphatider kan især anvendes phosphoglycerider, fortrinsvis phosphatidylcholiner, der dannes ved esterifice-15 ring af sn-glycerol-3-phosphorsyre med en mættet og en umættet fedtsyre, idet phosphorsyreresten på sin side er esteri-ficeret med cholin (også kaldet lecithiner). Der anvendes f.eks. æg-lecithin eller soja-lecithin.

Hvis fedtalkoholen f.eks. er etherificeret, f.eks. med en 20 lavalkanol eller en lavalkoxy-lavalkanol, såsom ethanol, en propanol, ethoxyethanol, en methoxy- eller en ethoxy-propanol, kan fedtalkoholen være selv-emulgerende, f.eks. ethoxylerede fedtalkoholer, f.eks. polyhydroxyethylen--cetylstearylethere, såsom "Cetomacrogol 1000".

25 Fedtbestanddelen i det her omhandlede præparat udgør fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 10 vægtprocent og kan også omfatte blandinger af de ovenfor omtalte forbindelser.

En yderligere bestanddel i det her omhandlede, farmaceutiske præparat er emulgatorer, hvis grænsefladeaktive karakter er 30 betinget af de i samme molekyle rumligt adskilte lipofile og hydrofile centre. Der anvendes fortrinsvis anionaktive tensider med sur hydrofil gruppe og ikke-ionogene tensider .

10

DK 16.0913 B

Tilsvarende anioniske emulgatorer er især carboxylater, såsom let- eller tungtopløselige fedtsyresalte, salte af fluorerede fedtsyrer af alkoxycarboxylsyrer, af sulfonamido-carboxylsyrer, af fedtsyrelactylater, af alkylmalon- eller 5 -ravsyrer, sulfonater, f.eks. let- eller tungtopløselige alkylsulfonater, sulfonerede fedtsyrealkylestere, fedtsyre-sulfonater, fedtsyreestersulfonater, perfluorerede alkyl-sulfonater, let- eller tungtopløselige alkylbenzensulfonater og sulfater, f.eks. sulfaterede primære eller sekun-10 dære fedtalkoholer, sæber, estere, amider, alkanolamider, mono- eller polyglycerider, polyglycolethere, f.eks. af fedtalkoholer og alkylphenoler. Blandt de mange anioniske emulgatorer, der kan anvendes, skal nævnes opløselige sæber, såsom natrium-palmitat, -stearat, -oleat og triethanolammo-15 niumstearat, alkalimetalsalte, såsom natriumsalte, af fedt-alkoholsulfater, f.eks. natriumlaurylsulfat eller natrium-cetylstearylsulfat og sulfosuccinater, såsom natriumdioctyl-sulfosuccinat.

Ikke-ioniske emulgatorer er f.eks. fedtsyreestere med mono-20 eller polyvalente alkoholer, såsom lavalkanoler, ethylen-glycol eller propylenglycol, med oligohydroxyforbindelser, såsom sorbitol, pentaerythritol eller saccharose, eller med polyhydroxyforbindelser, såsom polyethylen- eller poly-propylenglycol. Der kan især anvendes partielle glycerol-25 fedtsyreestere, glycerolmonosteafat, partielle fedtsyreestere af sorbitan, såsom sorbitanmonolaurat, -stearat eller -sesquioleat, partielle fedtsyreestere af polyhydroxy-ethylensorbitan, især med fra ca. 5 til ca. 20 oxyethylenenheder, såsom polyethylenglycol-(20)-sorbitanmonostearat 30 eller -monooleat. Til de i lige så høj grad foretrukne ikke--ioniske emulgatorer hører f.eks. polyethylen- eller poly-propylenglycolethere, især med fra ca. 2 til 23 ethylen-glycol- eller ethylenoxidenheder, af alkoholer, såsom fedt-alkoholer, f.eks. af den ovenfor omtalte type, samt poly-35 ethere, af fedtsyreestere, ligeledes af etherificerede og sådanne af glycerol- eller sorbitantypen, eller af fedtami-ner, f.eks. de tilsvarende fedtaminer, der er afledt af

DK 160913 B

11 fedtalkoholerne. Som eksempler på sådanne ikke-ioniske emulgatorer skal nævnes polyhydroxyethylen-fedtalkoholethere, f.eks. med fra ca. 12 til ca. 30 molækvivalenter oxyethylen, såsom polyhydroxyethylen-cetylstearylether, f.eks.

5 "Cetomacrogol 1000", polyhydroxyethylen(4)-laurylether, polyhydroxyethylen(23)-laurylether og andere, polyhydroxy-ethylen-fedtsyreestere, såsom polyhydroxyethylenstearater, især med fra 8 til 1000 oxyethylengrupper, f.eks. "MYRJ® 59", samt polyhydroxyethylen-glycerol-fedtsyreestere, f.eks.

10 "Tagat S". Endvidere kan der anvendes ethylenoxid- eller propylenoxid-blokcopolymere med hydrofile polyhydroxyeth-ylengrupper og hydrofobe polyhydroxypropylengrupper, f.eks. polyoxyethylenpolyoxypropylen-polymere, især med en molekylvægt på fra ca. 1000 til ca. 11000, f.eks. "PLURONIC® F 68".

15 Foretrukne farmaceutiske præparater indeholder fra ca. 1 til ca. 2 vægtprocent emulgator.

Som gelskeletdannere, i hvis matriks det til formuleringen nødvendige vand indlejres, anvendes højmolekylære geldannende vandholdige silicater, såsom aluminiumsilicat, eller mag-20 nesiumaluminiumsilicater, såsom Veegum, eller kolloid kiselsyre, såsom "Aerosil". Endvidere anvendes makromolekylære stoffer afledt af polysaccharider med forskellige kulhydrat-byggesten, såsom celluloser, stivelser, tragacanth, agaragar, alginsyre og salte deraf, f.eks. natriumalginat, og 25 derivater deraf, såsom lavalkylcelluloser, f.eks. methyl-eller ethylcelluloser, carboxy- eller hydroxylavalkylcellu-loser, såsom carboxymethyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxypropylmethyl- eller ethylhydroxyethylcelluloser. Til de naturlige eller halvsyntetiske polymere hører f.eks.

30 gelatiner og gummi arabicum. Desuden anvendes syntetiske, geldannende makromolekylære stoffer opbygget af vinylalkoholer, vinylpyrrolidin, acryl- eller methacrylsyre. Som eksempler på sådanne polymere skal nævnes polyvinylalkohol-derivater, især med en molekylvægt på fra ca. 28.000 til 35 ca. 40.000, såsom "POLYVIOL·®" eller "Moviol", polyvinylpyrro-

DK 160913B

12 lidiner, især med en molekylvægt på ca. 10.000 til ca. 1 million, såsom "KOLLIDON®" eller "Plasdone", polyacrylater eller polymethacrylater, især med en molekylvægt på fra ca.

80.000 til ca. 1 million, eller salte deraf, såsom "ROHAGIT® S", 5 "EUDISPERT®" eller "CARBOPOL®". Det foretrukne vægtprocent-område ved anvendelsen af en gelskeletdanner eller en blanding deraf er fra ca. 1 til 1,5 vægtprocent.

Som foretrukne kategorier af aktive stoffer kan især anvendes sådanne til systemisk behandling, som påføres den intakte hud, 10 trænger ind i hudlågene, trænger igennem disse og i første række skal nå ind i cirkulationen i karsystemet i læderhuden og underhuden, eventuelt i det derunder liggende underhudsvæv samt muskelpartierne.

Som ikke-steroide, antiinflammatorisk aktive forbindelser 15 med mindst én sur gruppe kan der til den systemiske behandling f.eks. anvendes salicylsyre og derivater deraf, f.eks. diflunisal, flufenaminsyre eller tolfenaminsyre, ketoalkan-carboxylsyrer og derivater deraf, såsom fenbufen, aryl- eller heteroarylalkylcarboxylsyrer, såsom phenylalkancarboxylsyrer 20 og derivater deraf, såsom diclofenac, ketoprofen, pirprofen, fluoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, suprofen og mirprofen, eller pyrrollavalkancarboxylsyrer og derivater deraf, f.eks. zomepirac, tolmetin eller clopirac, di- eller tricycliske aryl- eller heteroarylgruppe-holdige lavalkancarboxylsyrer, 25 såsom naproxen, sulindac, indomethacin, carprofen eller proneprofen, endvidere pyrazolforbindelser, såsom pyrazol-alkancarboxylsyrer, såsom lonazolac eller pirazolac, eller salte deraf. Eksempler på særlig foretrukne repræsentanter er diclofenac eller pirprofen og salte deraf. Den foretrukne 30 andel af aktivt stof ligger f.eks. på fra ca. 1 til ca. 5 vægtprocent. Salte af aktive stoffer, der indeholder sure grupper, såsom carboxylgrupper, stammer først og fremmest fra baser. Tilsvarende salte er f.eks. metalsalte, såsom alkali-metal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, 35 magnesium- eller calciumsalte, aluminium- eller overgangs-

DK 160913 B

13 metalsalte, såsom zinksalte, eller tilsvarende salte med ammoniak eller organiske aminer. Som organiske aminer kan f.eks. følgende anvendes: alkylaminer, såsom mono-, dieller trilavalkylaminer, alkylendiaminer, såsom lavalkylen-5 diaminer, med phenyl substituerede alkylaminer, såsom monoeller diphenyllavalkylaminer, hydroxyalkylaminer, såsom mono-, di- eller trihydroxylavalkylaminer, en oligohydr-oxylavalkylamin eller hydroxylavalkyl-dilavalkylaminer, aminosukker, f.eks. af en sådan art, hvis aminogruppe even-10 tuelt kan være substitueret med mindst én lavalkylgruppe, cycloalkylaminer, såsom mono- eller dicyclolavalkylaminer, basiske aminosyrer, cycliske aminer, såsom lavalkylen- eller lavalkenylenaminer med 2-6 carbonatomer, idet carbonkæden også kan være afbrudt af aza, N-lavalkyl-aza, oxa og/eller 15 thia. Eksempler på mono-, di- eller trilavalkylaminer er ethyl- eller tert.butylamin, diethyl- eller diisopropylamin, trimethyl- eller triethylamin, og et eksempel på lavalkylen-diamin er ethylendiamin. Som phenyllavalkylaminer kan der f.eks. anvendes benzyl- eller 1- eller 2-phenylethylamin.

20 Eksempler på mono-, di- eller trihydroxylavalkylaminer er mono-, di- eller triethanolamin eller diisopropanolamin, en oligohydroxylavalkylamin, f.eks. tris-(hydroxymethyl)--methylamin, og hydroxylavalkyldilavalkylaminer er f.eks. Ν,Ν-dimethyl- eller Ν,Ν-diethylaminoethanol. Aminosukker 25 stammer f.eks. fra monosaccharider, hvor en alkoholisk hydroxygruppe er erstattet med en aminogruppe, såsom D-glu-cosamin, D-galactosamin eller marmosamin. Som eksempel på et N-lavalkyleret aminosukker skal nævnes N-methyl-D-glu-cosamin. Mono- eller dicyclolavalkylamin er f.eks. cyclo-30 hexyl- eller dicyclohexylamin, Basiske aminosyrer er f.eks. arginin, histidin, lysin eller ornithin. Som eksempler på lavalkylen- eller lavalkenylenaminer skal nævnes azirin, pyrrolidin, piperidin eller pyrrolin, og som lavalkyleneller lavalkenylenaminer, hvis carbonkæde er afbrudt af 35 aza, N-lavalkylaza, oxa og/eller thia, kan der f.eks. anvendes imidazolin, 3-methyl-imidazolin, piperazin, 4-methyl-eller 4-ethylpiperazin, morpholin eller thiomorpholin.

DK 160913B

14

Som.eventuelt yderligere sædvanlige tilsætningsstoffer i det omhandlede præparat kan der.om ønsket anvendes kemiske stabilisatorer, fugtbevarende midler, om nødvendigt baser til neutralisering af sure, dvs. protonfraspaltende, grupper og/eller 5 duftstoffer.

Som kemiske stabilisatorer kan der f.eks. anvendes sådanne antioxidanter, som forhindrer den oxiderende sønderdeling af aktive stoffer og hjælpestoffer. Egnede hertil er f.eks. alkalimetalsulfiter, såsom natrium- eller kaliumsulfit, 10 natriumhydrogen- eller kaliumdithionit, eller ascorbinsyre, endvidere cystein, cystin eller hydrohalogenider deraf, såsom hydrochlorider. Som antioxidant for fedt, olie og emulsioner er f.eks. as.corbylpalmitat, tocopheroler (vitamin E) og phenoler, f.eks. propylgallat, butylhydroxyanisol eller 15 butylhydroxytoluen, eanede. En vderligere beskyttelse mod 2+ tungmetalanioner, først og fremmest Cu -ioner, tilvejebringes af tilsætningen af kompleksdannere, såsom citronsyre eller især ethylendiamintetraeddikesyre eller salte deraf, såsom alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. de til-20 svarende dinatrium- eller calciumforbindelser. Der anvendes fortrinsvis en tilsætning på ca. 0,1 vægtprocent natriumsulfit.

De forudsætninger, der må stilles til et egnet fugtbevarende middel, er en høj affinitet over for vand, idet fugtigheds-25 området skal være snævert, en høj viskositet og en god tåle-lighed. Desuden skal disse stoffer ikke have korroderende egenskaber. Der kan først og fremmest anvendes polyvalente alkoholer med mindst to hydroxyfunktioner, såsom butandioler, glycerol, sorbitol, mannitol, glucose, ethylenglycol eller 30 propylenglycol.

Egnede som baser til neutralisering af sure, dvs. protonfraspaltende grupper, er f.eks. sådanne, der fører til de ovenfor beskrevne salte af aktive stoffer. Særlig foretrukne 35 baser er de nævnte organiske aminer. Foruden de aktive stof-

DK 160913 B

15 fer neutraliseres især også gelskeletdannere med sure grupper. Tilsætningen af base tjener især til indstilling af pH-værdien. På tilsvarende måde kan tilsætningen af base også være essentiel.

5 Rækkefølgen af blandingen af gel, opløsning af aktivt stof, fedtfase og neutraliseringsmiddel er uvæsentlig ved fremstillingen af præparatet.

Tilberedningen af det hidtil ukendte, topiske, farmaceutiske præparat sker f.eks. på følgende måde: 10 1 første trin ved en foretrukket fremgangsmåde sker dannel sen af en gel ved dispergering af en gelskeletdanner i en del af vandet. Hvis gelskeletdanneren f.eks. indeholder proton-f raspaltende grupper, såsom carboxygrupper, kan disse om ønsket neutraliseres med et neutraliseringsmiddel.

15 I andet trin fremstilles en opløsning af aktivt stof i lav-alkanolen og et co-opløsningsmiddel samt i en del af vandet, hvilken opløsning sættes til gelen. I næste trin sker eventuelt fremstilling af fedtfasen ved blanding af fedtbestand-delene eller, hvis disse ikke er blandbare i kulden, ved 20 sammensmeltning af fedtbestanddelene, f.eks. under opvarmning til fra ca. 50 til ca. 80°C.

I det følgende trin indrøres fedtfasen i gelen, eventuelt under opvarmning, f.eks. på kogende vandbad. I det sidste trin kan de yderligere sædvanlige tilsætningsstoffer, såsom anti-25 oxidanter eller duftstoffer, tilsættes fakultativt under omrøring.

Ved en udførelsesform for fremstillingsfremgangsmåden kan neutraliseringen af gelskeletdanneren eller af det aktive stof, hvis dette indeholder proton-fraspaltende grupper, 30 samt til indstilling af en ønsket pH-værdi ske efter fedtfasens indrøring i gelen.

DK 160913B

16

En variant af den beskrevne fremgangsmåde består f.eks. i, at fedtfasen først efter gelskeletdannerens udkvældning i vand, efter eventuelt gennemført neutralisering af denne og/eller efter indstilling af pH-værdien ved Jrjælp af et 5 neutraliseringsmiddel røres i gelen, og at opløsningen af det aktive stof og om ønsket de yderligere sædvanlige tilsætningsstoffer dernæst tilsættes.

Ved en anden variant til fremstilling af præparatet lader man gelskeletdanneren kvælde i en del af vandet til dannelse 10 af gelen, indrører opløsningen af aktivt stof, neutraliserer om ønsket og sætter dernæst en emulgator til den vandige fase. Dernæst indrøres fedtfasen og om ønsket de yderligere sædvanlige tilsætningsstoffer.

Nedenstående eksempler tjener til nærmere illustrering af 15 fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

Et farmaceutisk præparat til topisk anvendelse og indeholdende diethylammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat fremstilles på følgende måde: 20 Sammensætning Vægtprocent

Aktivt stof 1,16

Isopropanol 20,0

Diethylamin ‘ 0,7

Acrylsyrepolymerisat ("CARBOPOL® 934P") 1,0 25 .Natriumsulfit 0,1

Polyhydroxyethvlen-cety1stearylether ("Cetomacrogol 1000") 2,0

Paraffinolie, tyktflydende 2,5

Capryl/caprinsyreester ("CETIOL® LC") 2,5 3ø Polyethylenglycol 300 3,0

Vand, demineraliseret indtil 100,0

DK 160913 B

17

Acrylsyrepolymerisatet ("CARBOPOL® 934P") dispergeres i en del af vandet ved hjælp af en rotor-stator-homogenisator (f .eks. "Homorex"). En opløsning af aktivt stof, diethylamin, natriumsulfit og polyethylenglycol (300) i isopropanol og det 5 resterende vand sættes til dispersionen og fordeles homogent.

Til dannelse af fedtfasen sammensmeltes polyhydroxyethylen--cetylstearyletheren ("Cetomacrogol 1000"), capryl/caprin-syreesteren ("CETIOL® LC") og paraffinolien ved 75°C, smelten sættes langsomt til den i forvejen dannede gel og emul-10 geres.

Eksempel 2

Et farmaceutisk præparat til topisk anvendelse og indeholdende diethylammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat fremstilles på følgende måde: 15 Sammensætning Vægtprocent

Aktivt stof 1,16

Isopropanol 20,0

Diethylamin 0,7 1,2-Propylenglycol 10,0 20 Acrylsyrepolymerisat ("CARBOPOL® 934P") 1,2

Polyhydroxyethylen-cetylstearylether ("Cetomacrogol 1000") 0,9

Paraffinolie, tyktflydende 2,0

Capryl/caprinsyreester ("CETIOL® LC") 2,5 25 Vand, demineraliseret indtil 100,0

Acrylsyrepolymerisatet ("CARBOPOL® 934P") dispergeres i en del af vandet ved hjælp af en "Homorex". Den dannede slim sættes til opløsningen af det aktive stof i propylenglycol, 30 isopropanol og en yderligere del vand. Fedtfasen ud fra paraffinolie, polyhydroxyethylen-cetylstearylether ("Cetomacrogol 1000") og capryl/caprinsyreester ("CETIOL® LC"), der er dannet ved sammensmeltning ved ca. 70°C, indarbejdes i gelen

DK 160913 B

18 under omrøring og blanding. Dernæst opløses diethylaminet i det resterende vand, opløsningen sættes til formuleringen, der omrøres i yderligere 30 minutter og befries for indesluttet luft.

5 Eksempel 3 På analog måde med den i eksempel 1 beskrevne fremstilles et farmaceutisk præparat til topisk anvendelse og indeholdende triethanolammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat.

Sammensætning Vægtprocent 10 Aktivt stof 1,4

Isopropanol 20,0

Triethanolamin 2,0

Acrylsyrepolymerisat ("CARBOPOL® 934 P") 1,0

Natriumsulfit 0,1 15 Polyhydroxyethylen-cetylstearylether ("Cetomacrogol 1000") 2,0

Paraffinolie, tyktflydende 2,5

Capryl/caprinsyreester ("CETIOL® LC") 2,5

Polyethylenglycol 300 3,0 20 Vand, demineraliseret indtil 100,0

Eksempel 4 På analog måde med den i eksempel 1 beskrevne fremstilles et farmaceutisk præparat med diethanolammonium-2-(2,6-dichloranilino) -phenylacetat som aktivt stof og med følgende 25 sammensætning:

DK 160913B

19

Sammensætning Vægtprocent

Aktivt stof 1,26

Isopropanol 20,0

Diethanolamin 1,2 5 Acrylsyrepolymerisat ("CARBOPOL® 934P") 1,0

Natriumsulfit 0,1

Polyhydroxyethylen-cetylstearylether ("Cetomacrogol 1000") 2,0

Paraffinolie, tyktflydende 2,5

Capryl/caprinsyreester ("CETIOL® LC") 2,5 10 Polyethylenglycol 300 3,0

Vand, demineraliseret indtil 100,0

Eksempel 5 På analog måde med den i eksemplerne 1 og 2 beskrevne fremstilles et farmaceutisk præparat med diethanolammonium-2-15 -/3-chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl/-propionat som aktivt stof og med følgende sammensætning

Sammensætning Vægtprocent

Aktivt stof 3,0

Diethanolamin 2,5 20 Acrylsyrepolymerisat ("CARBOPOL® 934P") 2,0

Isopropanol 20,0

Polyethylenglycol 300 3,0

Ethylendiamintetraeddikesyre-dinatriumsalt 0,05

Polyhydroxyethylen-cetylstearylether ("Cetomacrogol 1000") 2,0 25 Paraffinolie, tyktflydende 2,5

Capryl/caprinsyreester ("CETIOL® LC") 2,5

Vand, demineraliseret indtil 100,0

Eksempel 6 På analog måde med den i eksemplerne 1 og 2 beskrevne frem-30 stilles et farmaceutisk præparat med det aktive stof 2-(6--methoxy-2-naphthyl)-propionsyre eller 1-(p-chlorbenzoyl)-

DK 160913 B

20 -5-methoxy-2-methyl-indol-3-eddikesyre og med følgende sammensætning :

Sammensætning Vægtprocent

Aktivt stof 3,0 5 Acrylsyrepolymerisat ("CARBOPOL 934P") 1,0

Triethanolamin 4,0

Isopropano1 20,0

Carbowax 1500 3,0

Paraffinolie, tyktflydende 2,5 10 Isopropylmyristat 2,5

Polyoxyethylen-glycerol-monostearat ("Tagat S") 2,0

Vand, demineraliseret indtil 100,0

Eksempel 7 På analog måde med den i eksemplerne 1 og 2 beskrevne frem-15 stilles et farmaceutisk præparat med 2-/3-chlor-4-(3-pyr-rolin-1-yl)-phenyl/-propionsyre eller det tilsvarende tri-ethanolammoniumsalt som aktivt stof og med følgende sammensætning :

Sammensætning Vægtprocent 10 Aktivt stof 3,0

Triethanolamin 4,0

Acrylsyrepolymerisat ("CARBOPOL® 934P") 2,0

Isopropanol 20,0

Polyethylenglycol 300 3,0 25 Ethylendiamintetraeddikesyre-dinatriumsalt 0,05

Polyhydroxyethylen-cetylstearylether ("Cetomacrogol 1000") 2,0

Paraffinolie, tyktflydende 2,5

Capryl/caprinsyreester ("CETIOL® LC") 2,5

Vand, demineraliseret indtil 100,0

Claims (15)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et omtrentlig neutralt topisk farmaceutisk præparat på basis af en olie/-vand-emulsion, der som aktivt stof indeholder en ikke-5 steroid, antiinflammatorisk aktiv forbindelse med mindst én sur gruppe, kendetegnet ved, at præparatet fremstilles med en pH-værdi på fra ca. 5 til ca. 7,5, og at man blander a) fra ca. 10 til ca. 50 vægt-% af en vandopløselig, 10 flygtig lavalkanol med 2-4 carbonatomer, b) fra ca. 1 til ca. 20 vægt-% af en polyvalent alkohol eller en polylavalkylenglycol med en kædelængde på fra ca. 200 til ca. 6000 led eller en blanding deraf som co-opløsningsmiddel, 15 c) fra ca. 40 til ca. 80 vægt-% vand, d) fra ca. 3 til ca. 15 vægt-% af et eventuelt selvemul gerende lipid eller en blanding af lipider, e) eventuelt fra ca. 0,5 til ca. 5 vægt-% emulgator, hvis lipidfasen ikke er selvemulgerende, 20 f) fra ca. 0,5 til ca. 2 vægt-% af et høj molekylært, vandholdigt geldannende silicat, kolloid kiselsyre, et geldannende makromolekylært stof afledt af polysaccha-rider med forskellige kulhydratbyggesten eller et geldannende makromolekylært stof, hvis byggesten er 25 vinylalkoholer, vinylpyrrolidon eller acryl- eller methacrylsyre, som gelskeletdanner, g) fra ca. 0,1 til ca. 10 vægt-% aktivt stof, og eventuelt yderligere sædvanlige tilsætningsstoffer, bl.a. baser til indstilling af pH-værdien, idet man, eventuelt 30 under opvarmning, blander den ved dispergering af gelskelet-danneren i en del af vandet dannede gel, opløsningen af den ikke-steroide, antiinflammatorisk aktive forbindelse med mindst én sur gruppe i den vandopløselige, flygtige lavalkanol med 2-4 carbonatomer, co-opløsningsmidlet og en del af vandet og 35 blandingen af lipidbestanddelene, eller hvis disse ikke er blandbare i kulden, sammensmeltningen af lipidbestand- DK 160913 B delene, og tilsætter eventuelle yderligere sædvanlige tilsætningsstoffer.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender isopropanol som vandopløselig, flyg- 5 tig lavalkanol..

3. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at lavalkanolandelen udgør mindst 15 vægt-%.

4. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at lavalkanolandelen udgør fra ca. 20 til ca. 10 30 vægt-%.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender en polyethylen- eller polypropylenglycol som co-opløsningsmiddel.

6. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1 og 5, kende-15 tegnet ved, at indholdet af co-opløsningsmiddel udgør fra ca. 5 til ca. 10 vægt-%.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender capryl/caprinsyree'stere af mættede fedtalkoholer med 12-18 carbonatomér som lipidbestanddele.

8. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1 og 7, kende tegnet ved, at indholdet af fedtfasebestanddel udgør fra ca. 5 til ca. 10 vægt-%.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender alkalimetalsalte af fedtalkoholsulfater 25 som emulgatorer.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender et polyacrylat som gelskeletdanner. DK 160913 B

11. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1 og 10, kendete g n e t ved, at indholdet af gelskeletdanner udgør fra ca. 0,5 til ca. 1,5 vægt-%.

12. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-11, kende-5 tegnet ved, at den aktive forbindelse er en phenyl- lavalkancarboxylsyre eller et salt deraf.

13. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-12, kendetegnet ved, at den aktive forbindelse er diclofenac eller et salt deraf.

14. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1, 12 og 13, ken detegnet ved, at indholdet af den ikke-steroide, anti-inflammatorisk aktive forbindelse udgør fra ca. 1 til ca. 5 vægt-%.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 15 at man anvender kemiske stabilisatorer, fugtbevarende midler, baser til neutralisering af protonfraspaltende grupper og/eller duftstoffer som yderligere sædvanlige tilsætningsstoffer.