HU190168B - Process for preparing topically applicable new pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények terápiás célokra történő felhasználását gyakran javasolják olyan esetekben, amikor az orális vagy a parenterális gyógyszerbeadás inkompatibilitással, valamilyen kockázattal vagy káros mellékhatásokkal jár együtt, vagy pedig bekövetkezhet a hatóanyag nem kívánt biotranszformációja, fgy a bőrön át történő alkalmazás előnyös lehet például, ha a hatóanyag-komponens folyamatos felszabadulása a cél, ha a hatóanyagokat helyileg, vagy a gyomor-bél csatorna , megkerülésével szisztemikusan kívánják alkalmazni, vagy amennyiben rövid biológiai felezési idejű hatóanyagokat használnak. Az ilyen helyi használatra alkalmas hatóanyagok egyik csoportját például az úgynevezett nem szteroid gyulladásgátlók alkotják.

A szokásos lokális (azaz helyileg alkalmazható) gyógyszerkészítmények felhasználásának határait azonban például a hatóanyag nem megfelelő oldhatósága szabja meg, vagy szisztemikus hatás azért nem érhető el velük, mert a hatóanyag nem képes áthatolni az úgynevezett bőrgáton („bőr-barrier”).

A bőrre felvihető sokféle gyógyszerkészítmény közül példának okáért a szuszpenziókat, az oldatokat, a habokat, az emulziókat és a géleket nevezzük meg. Az emulziók lehetnek „víz az olajban” vagy, „olaj a vízben” típusú emulziók, ezeket a továbbiakban esetenként v/o- vagy o/v-jelöléssel különböztetjük meg.

Mindeddig ismeretlenek azonban az olyan bőrön át bevihető gyógyszerek, amelyek egyidejűleg o/vemulziónak és gélnek tekinthetők.

A jelen találmány olyan új gyógyszerkészítményekre vonatkozik, melyek megközelítőleg semlegesek, a gyógyszeralapanyag egy „olaj a vízben” típusú emulzió és a hatóanyaguk egy gyulladásgátló hatású nem szteroid vegyület, amely legalább egy savas csoporttal rendelkezik. Ezek a készítmények a bőr felhámján történő helyi alkalmazásra szolgálnak, és egyesítik magukban mind az o/v-emulziók, mind a gélek sajátságait. A hatóanyag jobb oldhatósága lehetővé teszi azt, hogy adott esetben a szaruréteg - barrieren - áthatolhasson. A találmány tárgyához tartozik az ilyen gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.

Az új és megközelítően semleges lokális gyógyszerkészítmények pH-ja 5 és 7,5 közötti érték. A készítmények 10-50 súly% 2-4 szénatomos, rövidszénláncú alkoholt (ezek vízoldékony, illékony vegyületek), 1-20 súly% társoldószert, 40-80 súly% vizet, 3-15 súly% lipidet vagy lipidekből álló elegyet tartalmaz, ez utóbbiak adott esetben önemulgeáló tulajdonsággal rendelkezhetnek. A készítmények adott esetben tartalmazhatnak még - amenynyiben a lipidfázis nem önemulgeáló - 0,5-5 súly% emulgeátort és 0,5-2 súly% gélvázképző anyagot, végül hatóanyagként 0,1-10 súly%-nyi mennyiségben valamilyen nem szteroid gyulladásgátló vegyületet, amely legalább egy savas csoporttal rendelkezik és kívánt esetben még egyéb - nem lényeges alkotórészeket is.

A találmány szerinti eljárással előállított alapanyagnak nincsenek olyan hátrányos tulajdonságai, mint amilyeneket a leírás bevezető részében felsoroltunk. Az eddigi lokális készítményekkel összehasonlítva, a találmány szerinti készítmények előnyei közül megemlítjük például azok kedvező kozmetikai tulajdonságait, a hatóanyagok jelentős mértékben megnövekedett oldékonyságát, ami a hatóanyag nagyobb koncentrációját eredményezi, továbbá a hatóanyag stabilitásának javulását, ami ugyancsak jelentős, összehasonlítva az eddig ismert lokális készítmények stabilitásával.

A megfelelő gélekhez képest a találmány szerinti készítmények mindenekelőtt azzal tűnnek ki, hogy a lipidfázis jelenléte és ennek a zsírosító tulajdonsága lehetővé teszi a készítmény bedörzsöléssel történő bevitelét, amikoris a bőrbe történő közvetlen felszívódás előnyös tulajdonság. Ezen túlmenően fennáll még, hogy a hidrogélekhez képest a lipofil hatóanyagok oldhatósága jobb a találmány szerinti készítményekben.

Az o/v-emulziókhoz viszonyítva előny az erősebb hűsítő hatás, amit a készítményhez adott alkoholkomponens párolgása által elvont hő okoz. További előnyös tulajdonság az o/v-emulziókhoz képest, hogy a poláros hatóanyagok oldhatósága a találmány szerinti készítményekben kifejezetten jobb.

Az alkohol és a társoldószer együttese lehetővé teszi például, hogy a vízben rosszul oldódó anyagokat bedolgozhassuk egy vizet tartalmazó rendszerbe. így lehet például lipcíil hatóanyagok zsír alkotórészeit víztartalmú rendszerhez keverni.

Ezenkívül az alkohol- illetve a társoldószer fokozza a hatóanyag felszívódási képességét, akár a gélekhez, akár az o/v-emulziókhoz viszonyítva.

A legmeglepőbb az a tény, hogy először sikerült ilyen jellegű gyógyszerkészítményeket stabil alakban előállítani, bár az általában ismert tapasztalat szerint vízoldékony rövidszénláncú alkanolok o/vemulziókhoz keverve az emulziók zavarosodását (törését) okozhatják. Az emulgeátorok részleges oldódása következtében ugyanis az emulziót stabilizáló emulgeátorfilm gyengülése volt várható.

A találmány továbbá azon a felismerésen alapszik, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a galenusi alapanyag mellett a mindenkori hatóanyag is stabil alakban van. így például a széleskörű stabilitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a hatóanyag a készítmény alapanyagával szemben kémiailag igen stabil. Megállapítottuk, hogy a hatóanyagból még hosszabb ideig tartó raktározás után sem keletkezik számottevő mennyiségű bomlási termék, jóllehet a savak csoportjába tartozó, nem szteroid gyulladásgátló vegyületekről közismert, hogy például krémalapanyagban bizonyos kémiai változásokon mehetnek keresztül. Ilyen például a redukció és az észterezés, ami által a hatóanyag egy része kémiailag átalakul, és így a hatóanyag koncentrációja nem kívánt módon csökken. Ilyen jelenséget azonban a találmány szerinti készítményekben nem észleltünk, amit az alábbi táblázatban feltüntetett stabilitási vizsgálatok eredményei bizonyítanak.

Ennek során egy krémet hasonlítottunk össze egy találmány szerinti készítménnyel.

-2190168

A) Krém-összetétel	B) Találmány szerinti készítmény
Diclofenac-nátrium	1%	Diclofenac-nátrium	1%
Poli(etilén-glikol) 300	7%	izopropanol	20%
Glicerin-sztearát	10%	Dietanol-amin	1,2%
Cetil-alkohol	1%	Akrilsav-polimerizátum
Izopropil-mirisztát	5%	(Carbopol 934 P)	1,0%
Vazelin (fehér) Poli(hidroxi-etilén)	10%	Nátrium-szulfit Poli(hidroxi-etilén)-cetil- sztearíl-éter	0,1%
(lOO)-sztearát (Myrj 59)	4%	(Cetomaorogel 1000) Paraffinolaj (sűrűn	2,0%
2-Fenoxi-etanoI	1%	folyó) Kaprilsav-kaprinsav-	2,5%
Desztillált víz	61%	észter (Cetiol LC) Poli(etilén-glikol) 300 Desztillált víz	2,5% 3,0% 66,7%

Hat hónapig tartó, 35 °C hőmérsékleten végzett tárolás után az A) készítmény kromatográfiás vizsgálata azt mutatta, hogy a hatóanyag kb. 2-4 súly%-nyi cetilészterré alakult át, és ugyancsak kb. 2-4 súly% hatóanyagból redukciós termék, mint például aldehid vagy alkohol keletkezett. A találmány szerinti B) készítmény esetén - ezzel szemben - a hatóanyag észtereződésével vagy redukálódásával keletkezett terméket egyáltalán nem lehetett kimutatni, jóllehet, abban nagy mennyiségű rövidszénláncú alkanol van jelen. Ez a tény igen meglepő, mivel kémiai szempontból egy rövidszénláncú alkanollal történő észterképződés feltételei sokkal kedvezőbbek, mint egy zsiralkohollal (jelen esetben cetil-alkohollal) történő észterezésé.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyulladásgátló hatású és legalább egy savas csoportot tartalmazó nem szteroid vegyületek stabilizálására lokális gyógyszerkészítményekben. Ezt az eljárást az jellemzi, hogy egy alkalmas galenusi alapanyaghoz 10-50 súly% 2-4 szénatomos, vízoldékony, illékony, rövidszénláncú alkanolt adunk.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket melegvérüeknél fájdalommal járó állapotok, gyulladások és/vagy reumás betegségek kezelésére lehet használni. Ezeket a gyógyszerkészítményeket például naponta kétszer-háromszor az ép felhámra lehet alkalmazni. Ezen újszerű gyógyszerkészítmények alkalmazása során a gyógyszer-hatóanyag transzkután jut át például az irharétegbe (corium), vagy a bőralatti kötőszövetbe (tela subcutanea), különösen oly módon, hogy legyőzi a felhám bőrgátját, és a hatóanyag ezután reszorpció révén a véredényrendszerbe jut be.

Ép felhám (epidermis) esetén a már nem élő szaruréteg (stratum corneum) és a szemcsés réteg (stratum granulosum) közötti határfelület képezi a legnagyobb akadályát annak, hogy a hatóanyagmolekulák a vér- és nyirokedényekkel dúsan átjárt irharétegbe vagy bőralatti kötőszövetbe eljussanak.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyös reszorpciós tulajdonságai azon alapszanak, hogy egyrészt a készítmény alkoholtartalmától függően megváltozik a szaruréteg szerkezete, és ezáltal a már nem élő szaruréteg barrier-funkciója részben megszűnik, másrészt a társoldószer vivőfunkcióján, végül azon, hogy a gyógyszerkészítmény hatóanyagának oldékonysága jobbá válik.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben alkalmazott rövidszénláncú alkanol előnyösen 2 vagy 3 szénatomos, így etanol vagy főleg izopropanol, továbbá ezek elegye lehet; Az alkohol előnyös mennyisége a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben legalább 15 súly%, elsősorban 20-30 súly %.

A társoldószer feladata, hogy a hatóanyagot a bőr felületén levő maradékban oldatban tartsa. A társoldószernek ezenkívül a vizes-alkoholos fázissal elegyedőnek kell lennie. Erre a célra például a többértékü alkoholok, mint például a glicerin, az etilen-glikol vagy a propilén-glikol alkalmas. Különösen alkalmasak a poli(rövidszénláncú)-alkilénglikolok közül azok, melyek láncában 200-6000 előnyösen 300-1500 lánctag van. Előnyös módon

5-10 súly% társoldószert használunk.

Az új gyógyszerkészítményekben felhasználható zsírtazis-komponensek (vagyis lipidek) között megkülönböztethetünk nem emulgeáló, vagy pedig önemulgeáló tulajdonsággal rendelkező anyagokat. Ezek a lipidek lehetnek növényi vagy állati eredetű, illetve részben vagy teljesen szintetikusan előállított termékek. Ennek megfelelően zsírfázis-alkotórészként például észterkötést nem tartalmazó lipidek, így szénhidrogének, zsíralkcholok, szteroid alkoholok vagy zsírsavak és ezek sói, továbbá észterkötést tartalmazó lipidek, mint például gliceridek, viaszok és foszfatidok jönnek tekintetbe.

A szénhidrogének lehetnek például folyékony, félig szilárd vagy szilárd halmazállapotúak, illetve ilyenekből álló szénhidrogén-elegyeket, mint például paraffinokat, vazelinokat, szilárd paraffint vagy mikrokristályos viaszt használhatunk. A zsíralkoholok 6-34 szénatomos, telített vagy telítetlen alkoholok lehetnek, és például egy vagy két hidroxilcsoportot tartalmazhatnak. Előnyösek az olyan zsíralkoholok, melyekben a szénatomok száma páros szám, különösen 12-18 közötti páros szám. Ilyen primer, egyenes szénláncú és telített zsíralkohol például a dekanol (kaprin-alkohol), a dodekanol (laurin-alkohol), a tetradekanol (mirisztil-alkohol), a hcxadekanoí (cetil-alkohol), az oktadekanol (sztearil-alkohol), az ejkozanol (arachidil-alkohol), és a dekozanol (behenil-alkohol). A 2-alkil-zsíralkoholok közül megemlítjük például a 2-hexil-dekanolt vagy a 2-oktil-dodekanolt, míg az a-alkándiolok közül példaképpen az 1,12-oktadekándiolt vagy a 9c-oktadecén-l-olt nevezzük meg.

A szteroid alkoholok például olyan természetes eredetű szteroidok lehetnek, melyekben egy 3P-hidroxil-csoport és egy Πβ-helyzetű alifás oldallánc van. Az alapszénhidrogén, melyekből a szóbanforgó vegyületek származnak, például a kolesztán, az argosztán és a sztigmasztán lehet. Ilyen szteroid alkohol például a koleszterin és a lanoszterin.

A zsírsavak lehetnek telítettek vagy telítetlenek, és például 6-24 szénatomot tartalmaznak, emellett a 10-18 szénatomos zsírsavak és a páros számú szénatomot tartalmazó zsírsavak előnyösek. A telített zsírsavakra példaképpen a következőket nevezzük meg; hexánsav (kapronsav), oktánsav (kaprilsav), dekánsav (kaprinsav), dodekánsav (laurinsav), tetradekánsav (mirisztinsav), hexadekánsav (palmitinsav), oktadekánsav (sztearinsav), ejkozánsav (arachinsav), dokozánsav (behénsav).

190 168

Különösen előnyös a sztearinsav. Egyszeresen telítetlen zsírsavak például a 9-dodecénsav (lauroleinsav), 9-tetradecénsav (mirisztoleinsav), 9-hexadecénsav (palmitoleinsav), 9-oktadecénsav (olajsav),

6-oktadecénsav (petrozelinsav), 9-ejkozénsav (gadoleinsav), 13-dokozénsav (erukasav). A többszörösen telítetlen zsírsavak közül például a 9,12-oktadekadiénsav (linolsav) és a 9,12,15-oktadekatriénsav (linolénsav) jöhet szóba. A fentiekben említett zsírsavak sói például alkálifémsók, így nátriumvagy káliumsók, továbbá ammóniumsók vagy aminsók lehetnek, ez utóbbiakat mono-, di- vagy triszubsztituált aminokkal, például a megfelelő rövidszénláncú alkil-aminokkal vagy a megfelelő rövidszénláncú alkanol-aminokkal, így mono-, divagy trietil-aminnal, illetőleg mono-, di vagy trietanol-aminnal képezhetjük.

Gliceridek alatt a glicerin zsírsavakkal képezett észtereit értjük. A gliceridekben különböző zsírsavak is lehetnek, így például az előbbiekben felsorolt zsírsavak bármelyike szerepelhet észterező savként. Amennyiben egy glicerid a telítetlen zsírsavakból sokat tartalmaz, úgy a megfelelő glicerid folyékony olaj. A gliceridekre, illetve az olajokra példaképpen a következőket nevezzük meg: földi mogyoró-olaj (arachiszolaj), olívaolaj, ricinusolaj és szezámolaj. Ezek az olajok hidrogénezettek is lehetnek, ilyen például a hidrogénezett földi mogyoró-olaj, a hidrogénezett gyapotmagolaj, például a Sterotex®, a hidrogénezett ricinusolaj, például a Cutina® HR. Félszintetikusan vagy teljes mértékben szintetikusan előállított gliceridként például kapril/kaprinsav-triglicerid, mint például a Miglyol® 812 vagy a Syndermin® GTC, vagy pedig a palmitinsav- és sztearinsav- mono-, di- vagy -triészterek, mint például a Précirol® jönnek tekintetbe.

A viaszok is zsírsav-észterek, de alkoholkomponensük glicerin helyett valamilyen sztearin-sorbeli alkohol vagy valamilyen rövidszénláncú alkohol. Ilyenek például az 1-12 szénatomos alkoholok, mint például az etanol, az izopropanol és a dekanol, valamint az ennél több és páros számú szénatomot tartalmazó alifás alkoholok, elsősorban a 16-36 szénatomos, mindenekelőtt az előbbiekben már megnevezett alkoholok. Szilárd és félszintetikus viaszok például az alábbiak: méhviasz, karnaubaviasz, cetil-palmitát, mint például Cutina® CP, gyapjúviasz, illetve lanolin, míg folyékony viaszként például az izopropil-mirisztátot, az izopropilsztearátot, az olajsav-decilésztert, például Cetiol® V-t, az etil-oleátot és a kapril/kaprinsavnak telített - különösen 12-18 szénatomot tartalmazó - zsíralkoholokkal képezett észtereit, például a Cetiol® LC-t nevezzük meg.

Foszfatidokként főleg a foszfogliceridek és elsősorban a foszfatidil-kolinok jönnek tekintetbe. Ezekben az sn-glicerin-3-foszforsav egy telített és egy telítetlen zsírsavval észterezve van, míg a foszforsav maradékát kolin-alkohol észterezi (ezeket a vegyületeket lecitineknek nevezik). A találmány céljaira például tojáslecitint vagy szójalecitint alkalmazhatunk.

Amennyiben egy zsíralkohol éterezve van, példa ul egy rövidszénláncú alkanollal vagy egy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-a]kanollal, mint például etanollal, propanollal, izopropanollal, illetve etoxi-etanollal, rnetoxi- vagy etoxi-propanollal vagy -izopropanollal, úgy a zsíralkohol önemulgeáló lehet. Ilyenek az etoxilezett zsiralkoholok, például a poli(hidroxi-etilén)-cetil-sztearil-éter, így Cetomacrogol 1000®.

A készítményekben a zsírjellegű anyagok menynyisége előnyösen 5-10 súly% és az előbbiekben felsorolt vegyületek elegyéből is állhat.

A gyógyszerkészítmények további komponensei azemulgeátorok, melyeknek az ugyanazon a molekulán térbelileg elkülönült lipofil és hidrofil centrumok kölcsönzik a felületaktív jelleget. Előnyösen savas jellegű hidrofil csoporttal rendelkező anionaktív tenzideket, vagy nemionos tenzideket használunk.

A megfelelő anionos emulgeátorok különösen karboxilátok lehetnek. Ilyenek a könnyen vagy nehezen oldható zsírsavsók, a fluorral helyettesített zsírsavak sói, az alkoxi-karbonsavak sói, a szulfonamido-karbonsavak sói, a zsírsav-laktilátok sói, az alkil-malonsavak vagy az alkil-borostyánkősavak sói, továbbá a szulfonátok, így a könnyen vagy nehezen oldódó alkil-szulfonátok, a szulfonált zsírsavak alkilészterei, zsírsav-szulfonátok, zsírsavészter-szulfonátok, perfluorozott alkil-szulfonátok, könnyen vagy nehezen oldódó alkil-benzolszulfonátok és szulfátok, például a szulfatált primer vagy szekunder zsíralkoholok, szappanok, észterek, amidok, alkanol-amidok, mono- vagy poligliceridek, poliglikol-éterek, például zsíralkoholok és alkil-fenolok poliglikol-éterei. A szóbajövő anionos emulgeátorok nagy választékából a következőket nevezzük meg: oldható szappanok, mint például a nátrium-palmitát, nátrium-sztearát, nátrium-oleát és trietanol-ammóníum-sztearát; a zsíralkoholszulfátok alkálifémsói, így nátriumsói, mint például a nátrium-laurilszulfát és a nátrium-cetil-sztearil-szulfát; szulfoszukcinátok, így nátrium-dioktilszulfoszukcinát.

A nemionos emulgeátorok például egy olyan zsírsavészterek lehetnek, melyeket egy- vagy többértékű alkoholokkal, így rövidszénláncú alkanolokkal, etilén-glikollal, propilén-glikollal, oligohidroxi-vegyületekkel, így szorbittal, pentaeritrittel vagy szacharózzal, vagy pedig polihidroxi-vegyületekkel, mint például poli(etilén-glikol)-lal vagy poli(propilén-glikol)-lal képezünk. Elsősorban a glicerin részleges zsírsavészterei, mint például a glicerinmonosztearát, a szorbitán részleges zsirsavészterei, mint például a szorbitán-monolaurát, szorbitánmonosztearát vagy a szorbitán-szeszkvioleát, a poli(hidroxi-etilén)-szorbitán részleges zsírsavészterei - különösen az 5-20 oxietilén-egységet tartalmazók -, mint amilyen például a poli(etilén-glikol) (20)szorbitán-monosztearát vagy -monooleát jönnek tekintetbe. Ugyancsak az előnyös, nemionos emulgeátorok közé tartoznak például a poli(etilénglikol)-éterek, különösen azok, amelyek 2-23 etilénglikol-egységet, illetőleg etilén-oxid-egységet tartalmaznak. Az éterező alkohol például az előbbiekben megnevezett valamelyik zsíralkohol lehet, de idetartoznak a zsírsavészterek poliéterei is, ideértve az éterezett és a glicerin- vagy szorbitán-típusú vegyületekkel, valamint a zsiraminokkal - így a

190 168 zsíralkoholokból levezethető megfelelő zsíraminokkal - képezett poliétereket. A nemionos emulgeátorokra példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: polihidroxietilén-zsíralkohol-éterek - különösen a 12-30 mólekvivalens oxietilént tartalmazók így a poli(hidroxi-etilén)-cetil-sztearil-éterek, mint például a Cetomacrogel 1000, a poli(hidroxietilén) (4)-lauril-éter, a poli(hidroxi-etilén) (23)-lauril-éter és egyéb, hasonló vegyületek, továbbá a poli(hidroxi-etilén)-zsírsav-észterek, mint például a poli(hidroxi-etilén)-sztearát - különösen a 8-1000 oxietilén-csoportot tartalmazók például a Myrj 59, valamint a poli(hidroxi-etilén)-glicerin-zsírsavészterek, például a Tagat S. Mindezeken túlmenően szóbajöhetnek még a hidrofil poli(hidroxi-etilén)csoportokkal és hidrofób poli(hidroxi-propilén)csoportokkal rendelkező etilén-oxid- illetve propilén-oxid blokk-kopolimerek, mint például a poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén)-polimerek, különösen azok, melyek molekulasúlya 1000-11 000 - például a Pluronic® F 68. Az előnyös gyógyszerkészítmények 1-2 súly%-nyi mennyiségben tartalmaznak valamilyen emulgeátort.

A gélvázképző anyag mátrixaiba ágyazódik be a készítmény kialakításához szükséges víz. Ilyen anyagként szervetlen vagy szerves makromolekulákat használhatunk. A gélképzö tulajdonságokkal rendelkező, nagy molekulasúlyú, szervétlen komponens alapanyagai túlnyomórészt víztartalmú szilikátok, így például alumínium- vagy magnéziumszilikát, mint például a Veegum, vagy pedig kolloid kovasav, például az Aerosil. Nagy molekulasúlyú szerves anyagként például természetes, félszintetikus makromolekulákat alkalmazhatunk. A természetes és a félszintetikus polimerek, például poliszacharidok vagy ezekből levezethető származékok lehetnek, melyek legkülönbözőbb szénhidrátokból épülhetnek fel. Ilyenek a cellulóz- és keményítőféleségek, a tragakanta, az agar-agar, az alginsav és ennek sói, például a nátrium-alginát és származékai, így a rövidszénláncú alkil-cellulózok, például a metil-cellulóz és az etil-cellulóz; a karboxi- vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-cellulózok is, például a karboxi-metil-cellulóz, a hidroxi-etil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, a hidroxi-propil-metilcellulóz és az etil-hidroxi-etil-cellulóz. A természtes, illetve félszintetikus polimerek közé soroljuk még például a zselatint és az arab mézgát is. A szintetikus gélképző makromolekulák építőköve például vinil-alkohol, vinil-pirrolidin, akrilsav vagy metakrilsav lehet, például polivinil-alkohol-származékok - különösen, melyek molekulasúlya 28 0Ö0 és 40 000 között van -, például a Polyviol® vagy a Moviol®; poli(vinil-pirrolidin)-ek - különösen a 10 000-1 millió közötti molekulasúlyúak -, például a Kollidon® vagy a Plasdone®; a poliakrilátok és polimetakrilátok -, elsősorban a 80 000 és 1 millió közötti molekulasúllyal rendelkezők és ezek sói, mint például a Rohagit S®, az Eudispert® vagy a Carbopol®. A gélvázképző anyagból vagy ilyen anyagok keverékéből előnyösen kb. 1-1,5 súly%nyi mennyiséget használunk.

A szisztemikus kezelés szempontjából előnyös hatóanyagok csoportjába elsősorban azok tartoznak, melyek az intakt bőrfelületre történő felvitel után a bőr rétegeibe behatolnak, majd áthatolnak a bőr rétegein és bejutnak az irharéteg, a bőr alatti kötőszövet, esetleg az alattuk fekvő szövetek, valamint az izmok véredény-rendszerének keringésébe.

A szisztemikus kezeléshez szükséges gyulladásellenes hatású, nem szteroid hatóanyagok legalább egy savas jellegű csoportot tartalmaznak. Ilyen gyulladásellenes hatású vegyületként például a szalicilsav és származékai, igy a diflunisal, a flufenaminsav vagy a tolfenaminsav; keto-alkánkarbonsavak és származékaik, mint például a fenbufen; aril-alkánkarbonsavak vagy heteroaril-alkánkarbonsavak, így fenil-alkánkarbonsavak és származékaik, mint például a diclofenac, a ketoprofen, a pirprofen, a fluoprofen, a flurbiprofen, az ibuprofen, a suprofen, a mirprofen; a pirrol-(rövidszénláncú)-alkánkarbonsavak és származékaik, mint például a zomepirac, a tolmetin és a clopirac; a divagy triciklusos arilcsoportokat vagy heteroarilcsoportokat tartalmazó rövidszénláncú al kánkarbonsavak, így a naproxen, a sulindac, az indometacin, a carprofen és a pranoprofen; továbbá pirazolaikánkarbonsavak, mint például a lonazolac vagy pirazolac, illetve '/ek sói jönnek tekintetbe. Ezen hatóanyagok kül' nősen előnyös képviselője például a diclofenac v jy a pirprofen, továbbá ezek sói. A hatóanyag előr . s mennyisége például 1 súly%5 súly%. Az egy vagy több savas csoportot, így a karboxilcsoporto(ka)t tartalmazó hatóanyagok sói elsősorban a különféle bázisokkal képezett sók lehetnek. A megfelelő sók például fémsók, így alkálifém- vagy alkáli-földfémsók, mint például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, továbbá alumíniumsók vagy átmeneti fémekkel képezett sok, így cink- vagy rézsók lehetnek, de az ammónium-hidroxiddal vagy szerves aminokkal alkotott sók is megfelelők. Szerves aminként például a következők jönnek tekintetbe: alkil-aminok, így mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminok; alkilén-diaminok, így rövidszénláncú alkilén-diaminok ; fenilcsoporttal helyettesített alkil-aminok, így mono- vagy difenil-(rövidszénláncú)-alkil-aminok; hidroxi-alkil-aminok, így mono-, di- vagy trihidrcxi-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, oligohidroxi(rövidszénláncú)-alkil-aminok, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-di-(rövidszénláncú)-alkil-aminok; aminocukrok; például, melyek aminocsoportja adott esetben legalább egy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítve is lehet; cikloalkil-aminok, így rövidszénláncú mono- vagy dicikloalkil-aminok; bázisos aminosavak; gyűrűs aminok, így 2-6 szénatomot tartalmazó, rövidszénláncú gyűrűs alkilénaminok vagy rövidszénláncú alkenilén-aminok, melyek szénlánca azacsoporttal, N-(rövidszénláncú)-alkil-aza-csoporttal, oxacsoporttal és/vagy tiacsoporttal lehet megszakítva. A mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminok például az etilamin, terc-butil-amin, dietil-amin, diizopropii-amin, trimetil-amin és a trietil-amin, rövidszénláncú alkilén-diamin például az etilén-diamin lehet. Fenil-(rövidszénláncú)-alkil-amin például a benzilamin, az 1-fenetil-amin vagy a 2-fenetil-amin. A mono-, di- vagy trihidroxi-(rövidszénláncú)-alkilanűn például etanol-amin, dietanol-amin, trietancl-amin vagy diizopropanol-amin, oligohidroxi5

190 168 (rövidszénláncú)-alkil-aminok például trisz-(hidroxi-metil)-metil-amin, míg a hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-di-(rövidszénláncú)-alkil-aminok például az Ν,Ν-dimetil-amino-etanol vagy az N,N-dietilamino-etanol. Az aminocukrokat a monoszacharidokból lehet levezetni oly módon, hogy egy alkoholos hidroxilcsoport helyére aminocsoportot viszünk be.

Ilyenek például a D-glükóz-amin, a D-galaktózamin vagy marmózamin. Az N-(rövidszénláncú)alkil-aminocukrok közül példaképpen az N-metilD-glükóz-amint nevezzük meg. A rövidszénláncú mono- vagy dicikloalkil-amin például ciklohexilamin vagy diciklohexil-amin lehet. Bázisos aminosavként például az arginin, a hisztidin, a lizin vagy az ornitin jöhet szóba. A rövidszénláncú alkilénilletve alkenilén-aminokra példaképpen az azirint, a pirrolidint, a piperidint vagy a pirrolint említjük, míg az olyan rövidszénláncú alkilén- illetve alkenilén-aminok közül, melyek szénlánca azacsoporttal, N-(rövidszénláncú)-alkil-aza-csoporttal, oxacsoporttal és/vagy tiacsoporttal megszakított, például az imidazolin, a 3-metil-imidazoIin, a piperazin, a

4-metil-piperazin, a 4-etil-piperazin, a morfolin vagy a tiomorfolin jön tekintetbe.

A készítményekhez nem lényeges összetevőként kívánt esetben kémiai stabilizátorokat, nedvességet visszatartó szereket, a savas (vagy protonlehasító) csoportok semlegesítésére szükség esetén bázisokat és/vagy illatosító anyagokat adhatunk.

Kémiai stabilizátorként például az olyan antioxidánsok jönnek tekintetbe, melyek a hatóanyag és a segédanyagok oxidatív bomlását megakadályozzák. Erre a célra alkalmasak például az alkálifémszulfitok, így a nátrium-szulfit, a kálium-szulfit, a nátrium-hidrogén-szulfit vagy a kálium-hidrogénszulfit; az alkálifém-ditionitok, mint például a nátrium-ditionit és a kálium-ditionit; az aszkorbinsav; továbbá a cisztein vagy a cisztin, illetve ezek hidrohalogenidjei, mint például a cisztein- vagy cisztinhidroklorid. Zsírok, olajok és emulziók oxidálódásának megakadályozására például az aszkorbilpalmitát, a tokoferol (E-vitamin), fenolok, mint például propil-gallát, butil-hidroxi-anizol vagy butil-hidroxi-toluol alkalmasak antioxidánsként. A nehézfémek ionjaival szemben, mindenekelőtt a réz ⁺⁺-ionokkal szemben hatásos a komplexképzők hozzátétele. Ilyen komplexképző a citromsav, illetve elsősorban az etilén-diamin-tetraecetsav vagy ennek sói, így alkálifémsói vagy alkáli-földfémsói, mint például a megfelelő dinátrium- vagy kalciumvegyület. Előnyösen körülbelül 0,1 súly% nátriumszulfitot használunk stabilizálás céljából.

A nedvességet visszatartó szerekkel szemben az alábbi követelményeket támasztjuk: nagy affinitás a vízhez, ugyanakkor a nedvességtartománynak nem szabad szélesnek lennie, nagy viszkozitás és jó elviselhetőség. Az ilyen anyagoknak nem szabad kimaródást okozniok. A szóbanforgó célra mindenekelőtt a legalább két hidroxil-funkcióval rendelkező többértékű alkoholok, mint például a butándiol, a glicerin, a szorbit, a mannit, a glükóz, az etilén-glikol és a propilén-glikol jönnek tekintetbe.

A savas (vagyis protonlehasító) csoportok semlegesítésére például ugyanazok a bázisok alkalma6 sak, mint amilyeneket az előbbiekben, a hatóanyagokkal történő sóképzéssel kapcsolatban már ismertettünk. Különösen előnyös bázisok az ott név szerint is felsorolt szerves aminok. A hatóanyago‘ kon kívül különösen a gélvázképző savas csoportjainak semlegesítését, valamint a készítmény pHértékének beállítását is a bázissal végezzük. Ennélfogva a bázis alkalmazása lényeges is lehet.

Az új gyógyszerkészítmények előállítására szol⁰ gáló eljárást az jellemzi, hogy a gélvázképzőnek a víz egy részében történő diszpergálásával kapott gélt és a legalább egy savas csoporttal rendelkező, nem szteroid, gyulladásellenes hatású vegyület valamilyen 2-4 szénatomos, illékony, vízzel elegyedő ¹ rövidszénláncú alkanollal, a társoldószerrel és a víz további részével készített oldatát a lipidkomponensek összekeverése útján kapott zsírfázissal, vagy abban az esetben, ha a zsírfázis hidegen nem kever, hető, úgy a lipid alkotórészek összeolvasztásával ^{2 J} kapott zsirfázissal - adott esetben melegítés közben

- keverjük, és kívánt esetben a nem lényeges alkotórészeket beledolgozzuk a készítménybe.

A készítmény előállításánál azonban a keverés sorrendjének (gél, hatóanyag-oldat, zsírfázis és ²⁵ semlegesítőszer) nincsen jelentősége.

A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket például az alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő:

Az eljárás egyik előnyös változata szerint az első ³⁰ lépés a gélképzés, amit úgy végzünk, hogy a gélvázképző anyagot a készítmény előállításához szükséges víz egy részében diszpergáljuk. Amennyiben a gélvázképző például protonlehasító csoportokat, így karboxilcsoportokat tartalmaz, úgy ezeket kí³⁵ vánt esetben valamilyen semlegesítőszerrel neutralizáljuk.

A második lépésben a hatóanyagot feloldjuk a rövidszénláncú alkanolban és a társoldószerben, valamint a víz egy részében, majd ezt az oldatot ⁴⁰ beledolgozzuk a gélbe. A következő lépés során adott esetben elkészítjük a zsírfázist, ezt a zsírfázis alkotórészeinek összekeverésével végezzük, de amennyiben ezek hidegen nem keverhetők, úgy összeolvasztjuk, például kb. 50 °C-kb. 80 °C közöt45 ti hőmérsékletre történő melegítéssel.

A következő lépés abból áll, hogy a zsírfázist a gélbe keverjük, ezt a műveletet adott esetben melegítés közben, például forró vízfürdőn végezzük. Az utolsó lépés során a készítményt kívánt esetben összekeverjük a nem lényeges alkotórészekkel, így például belekeverjük az antioxidánsokat vagy az illatanyagokat.

Amennyiben a gélvázképző anyag, illetve a hatóanyag protonlehasító csoportokat tartalmaz, úgy ezek semlegesítését, valamint a kívánt pH-érték beállítását a zsírfázisnak a gélbe történő belekeverése után is elvégezhetjük az egyik előállítási eljárás szerint.

A találmány a kiviteli példákban leírt készítmé60 nyekre és az előállítási eljárásra egyaránt vonatkozik.

Az alábbiakban következő kiviteli példák az eddigiekben ismertetett találmány közelebbi bemutatására szolgálnak anélkül, hogy ezek a példák a

190 168 találmányt bármilyen értelemben korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg.

1. példa

Lokális gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként dietil-ammónium-2-( 2,6-diklór-anilino)-fenilacetátot tartalmaz

Összetétel:

hatóanyag 1,16 súly% izopropanol 20,0 súly% dietil-amin 0,7 súly% akrilsav-polimerizátum (Carbopol 934 P) 1,0 súly % nátrium-szulfit 0,1 súly% poli(hidroxi-etilén)-cetil-szteariléter (Cetomacrogol 1000) 2,0 súly% paraffinolaj, sűríinfolyó 2,5 súly% kapril/kaprinsav-észter (Cetiol LC) 2,5 súly% poli(etilén-glikol) 300 3,0 súly% desztillált víz ad 100,0 súly%.

Az akrilsav-polimerizátumot (Carbopol 934 P) egy rotor-sztátor homogenizáló berendezésben (például Homorex) a víz egy részében diszpergáljuk, Ehhez hozzáadjuk a hatóanyag, a dietil-amin, a nátrium-szulfit és a poli(etilén-glikol) (300) izopropanollal és a megmaradt vízzel készített oldatát; és az egészet homogenizáljuk.

A zsírfázist úgy állítjuk elő, hogy a poli(hidroxietilén)-cetil-sztearil-étert (Cetomacrogol 1000), a kapril/kaprinsav-észtert (Cetiol LC) és a paraffinolajat 75°-on összeolvasztjuk, majd ezt lassan az előbbi gélhez adagoljuk és emulgeáljuk.

2. példa

Lokális gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként dietil-ammónium-2- ( 2,6-diklór-anilino) -fenilacetátot tartalmaz

Összetétel:

hatóanyag	1,16 súly%
izopropanol	20,0 súly %
dietil-amin	0,7 súly%
1,2-propilén-glikol	10,0 súly%
akrilsav-polimerizátum
(Carbopol 934 P)	1,2 súly%
poli(hidroxi-etilén)-cetil-sztearil-éter
(Cetomacrogol 1000)	0,9 súly%
paraffinolaj, sűríinfolyó	2,0 súly%
kapril/kaprinsav-észter (Cetiol LC) 2,5 súly%
desztillált víz	ad 100,0 súly%.

Az akrilsav-polimerizátumot (Carbopol 934 P) Homorex berendezésben a víz egy részében diszpergáljuk. A kapott nyálkás konzisztenciájú anyagot hozzáadjuk a hatóanyagnak a propilénglikollal, az izopropanollal és a víz egy további részével készített oldatához.

A zsírfázist a paraffinolaj, a poli(hidroxi-etilén)cetil-sztearil-éter (Cetomacrogol 1000) és a kapril/ kaprinsav-észter (Cetiol LC) 70 °C-on történő öszszeolvasztásával elkészítjük és a zsírfázist keverés közben beledolgozzuk a fenti gélbe. Ezt követően a dietil-amint a víz fennmaradt részében oldjuk, ezt az oldatot hozzáadjuk a készítményhez, amit még 30 percig keverünk, végül a készítményt légtelenítjük.

3. példa

Lokális gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként trietanol-ammónium-2-( 2,6-diklór-anilino)-fenilacetátot tartalmaz

Összetétel:

hatóanyag 1,4 súly % izopropanol 20,0 súly % trietanol-amin 2,0 súly% akrilsav-polimerizátum (Carbopol 934 P) 1,0 súly% nátrium-szulfit 0,1 súly% poli(hidroxi-etilén)-cetil-sztearil-éter (Cetomacrogol 1000) 2,0 súly% paraffinolaj, sűríinfolyó 2,5 súly% kapril/kaprinsav-észter (Cetiol LC) 2,5 súly % poli(etilén-glikol) 300 3,0 súly% desztillált víz ad 100,0 súly%.

4. példa

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbiakban megadott összetételű gyógyszerkészítményt, melynek hatóanyaga dietanolammónium-2-(2,6-diklór-anilino)-fenilacetát.

Összetétel:

hatóanyag 1,26 súly% izopropanol 20,0 súly% dietanol-amin 1,2 súly% akrilsav-polimerizátum (Carbopol 934 P) 1,0 súly % nátrium-szulfit 0,1 súly% poli(hidroxi-etilén)-cetil-sztearil-éter (Cetomacrogol 1000) 2,0 súly% paraffinolaj, sűríinfolyó 2,5 súly% kapril/kaprinsav-észter (Cetiol LC) 2,5 súly % poli(etilén-glikol) 300 3,0 súly% desztillált víz ad 100,0 súly%.

5. példa

Az 1. és a 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbiakban megadott összetételű gyógyszerkészítményt, melynek hatóanyaga dietanol-ammónium-2-[3-klór-4-(3-pirrolin-1 -il)-fenil]propionát.

Összetétel:

hatóanyag 3,0 súly% dietanol-amin 2,5 súly% akrilsav-polimerizátum (Carbopol 934 P) 2,0 súly% izopropanol 20,0 súly% poli(etilén-glikol) 300 3,0 súly% etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó 0,05 súly% poli(hidroxi-etilén)-cetil-sztearil-éter (Cetomacrogol 1000) 2,0 súly%

-7190168 paraffinolaj, sűrűnfolyó 2,5 súly% kapril/kaprinsav-észter (Cetiol LC) 2,5 súly% desztillált víz ad 100,0 súly%.

6. példa

Az 1. és a 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbiakban megadott összetételű gyógyszerkészítményt, melynek hatóanyaga 2-(6metoxi-2-naftil)-propionsav, illetve l-(p-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-ecetsav.

Összetétel:

hatóanyag	3,0 súly%
akrilsav-polimerizátum
(Carbopol 934 P)	1,0 súly%
trietanol-amin	4,0 súly%
izopropanol	20,0 súly%
Carbowax 1500	3,0 súly%
paraffinolaj, sűrűnfolyó	2,5 súly%
izopropil-mirisztát	2,5 súly%
poli(oxi-etilén)-glicerin-monosztearát
(Tagat S)	2,0 súly%
desztillált víz ad 100,0 súly%

7. példa

Az 1. és a 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbiakban megadott összetételű gyógyszerkészítményt, melynek hatóanyaga 2-[3klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsav vagy ennek trietanol-aminnal képzett sója.

Összetétel:

hatóanyag	3,0 súly%
trietanol-amin	4,0 súly%
akrilsav-polimerizátum
(Carbopol 934 P)	2,0 súly%
izopropanol	20,0 súly%
poli(etilén-glikol) 300	3,0 súly%
etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó 0,05 súly%
poli(hidroxi-etilén)-cetil-sztearil-éter
(Cetomacrogol 1000)	2,0 súly%
paraffinolaj, sűrűnfolyó	2,5 súly%
kapril/kaprinsav-észter (Cetiol LC) 2,5 súly%
desztillált víz	ad 100,0 súly%.

Szabadalmi igénypontok

Claims (15)

1. Eljárás új, megközelítőleg semleges, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek „olaj a vízben” (o/v) típusú emulziók és hatóanyagként legalább egy savas csoportal rendelkező, gyulladásgátló nem szteroid vegyületet tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy ezek pH-értéke 5 és

7,5 közötti, 10 súly% és 50 súly% közötti mennyiségű 2-4 szénatomos, illékony, vízoldékony rövidszénláncú alkanol, 1 súly% és 20 súly% közötti mennyiségű társoldószer, 40-80 súly% víz, 3-15 súly%, adott esetben önemulgeáló tulajdonsággal rendelkező lipid vagy ilyenek elegye, adott esetben, ha a lipidfázis nem önemulgeáló, 0,5-5 súly% emulgeátor, 0,5-2 súly% gélvázképző anyag, 0,1-10 súly% hatóanyag és kívánt esetben a ható- és segéd8 anyagok oxidatív bomlását gátló 0,05-0,15 súly% kémiai stabilizátor és szükség esetén a savas csoportok semlegesítéséhez illetve a szükséges 5-7,5 pH beállításához szükséges mennyiségű bázis öszszekeverésével készítjük oly módon, hogy a gélvázképzőnek a víz egy részében történő diszpergálásával kapott gélt és a legalább egy savas csoporttal rendelkező, nem szteroid, gyulladásgátló hatású vegyület valamilyen 2-4 szénatomos, illékony és vízoldékony rövidszénláncú alkanollal, a társoldószerrel és a víz további részével készített oldatát a lipidkomponensek összekeverése útján kapott zsírfázissal, vagy abban az esetben, ha a zsírfázis hidegen nem keverhető, úgy a lipidkomponensek összeolvasztásával kapott zsírfázissal - adott esetben melegítés közben - keverjük és kívánt esetben a nem lényeges alkotórészeket belekeverjük a készítménybe.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás lokális gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy rövidszénláncú, vízben oldódó, illékony, rövidszénláncú alkanolként izopropanolt használunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az előállításhoz legalább 15 súly% rövidszénláncú alkanolt használunk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás lokális gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállításhoz rövidszénláncú alkanolt 20 és 30 súly% közötti mennyiségben alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítás során társoldószerként egy poli(etilén-glikol)-t vagy egy poli(propilén-glikol)-t használunk.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál 5 és 10 súly% közötti menynyiségű társoldószert használunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál lipidfázisként valamilyen 12-18 szénatomos zsíralkohol kaprilsav/kaprinsavval képzett észterét használjuk.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál 5 és 10 súly% közötti menynyiségű zsírfázist használunk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál emulgeátorként valamilyen zsiralkoholszulfát-alkálifémsót használunk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál gélvázképző anyagként egy poliakrilátot használunk.

11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmé-81

190 168 nyék előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál 0,5 súly% és 1,5 súly% közötti mennyiségű gélvázképző anyagot használunk.

12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál legalább egy savas csoporttal rendelkező, nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagként egy fenil-(rövidszénláncú)-alkánkarbonsavat vagy ennek valamely sóját használjuk.

13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál legalább egy savas csoporttal rendelkező, nem szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagként (Diclofenac-ot), a 2-(2,6-diklór-anilinoj-fenil-ecetsavat vagy ennek valamely sóját használjuk.

14. Az 1., a 12. vagy a 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál 1 súly% és 5 súly% közötti mennyiségű gyulladásgátló hatású, nem szteroid vegyületet használunk.

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál kémiai stabilizátorokat használunk 0,1 súly% mennyiségben.