JPH07116046B2 - 経皮投与製剤 - Google Patents

経皮投与製剤

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JPH07116046B2
JPH07116046B2 JP22724287A JP22724287A JPH07116046B2 JP H07116046 B2 JPH07116046 B2 JP H07116046B2 JP 22724287 A JP22724287 A JP 22724287A JP 22724287 A JP22724287 A JP 22724287A JP H07116046 B2 JPH07116046 B2 JP H07116046B2
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JP
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hydrocortisone
butyrate
stirring
dissolved
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康雄 小沢
憲司 山田
智浩 山平
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は経皮投与製剤に関し、更に詳しくは経皮吸収性
を高めた酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの経皮投与
製剤に関する。
(従来の技術) 経皮投与製剤に配合された薬物がその治療効果を発揮す
るには、その薬物が基剤中から皮膚の内部に移行し、更
に患部に到達することが必要である。
しかし、皮膚上層にある角質層は外部からの物質の侵入
を防ぐバリヤー機能を持っているので、多くの薬物は基
剤から放出されて皮膚上部に移行しても角質層のバリヤ
ー機能によって皮膚内へ浸透することは困難である。
このため、経皮投与製剤において、基剤中に分散してい
る薬物の経皮吸収性を高めるために種々の工夫がなさ
れ、高級脂肪酸エステルを基剤に配合することも行なわ
れている。
(発明が解決しようとする問題点) しかしながら、ステロイド類に関しては、高級脂肪酸エ
ステルの基剤への配合は必ずしもその経皮吸収性を高め
ることにならなかった。
本発明の目的は、経皮吸収性を高めた酪酸プロピオン酸
ヒドロコルチゾンの経皮投与製剤を提供することにあ
る。
(問題点を解決するための手段) 本発明者らは、ステロイド類の経皮吸収性を高めるべく
鋭意研究の結果、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンと
ミリスチン酸エチル,ミリスチン酸ブチル,ステアリン
酸ブチルおよび/またはオレイン酸デシルの組合わせに
おいて、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの経皮吸収
性が特異的に高まることを見いだして本発明を完成し
た。
本発明の目的物は、ミリスチン酸エチル,ミリスチン酸
ブチル,ステアリン酸ブチルおよびオレイン酸デシルか
らなる群より選んだ1種または2種以上の化合物を0.5
〜100重量%配合した基剤にその0.01〜1.00重量%の酪
酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンを配合させた経皮投与
製剤である。
ミリスチン酸エチル,ミリスチン酸ブチル,ステアリン
酸ブチルおよび/またはオレイン酸デシルの配合量は前
記の範囲内であるが、軟膏剤,クリーム剤およびゲル剤
などの場合には2〜10重量%であることが好ましい。液
剤の場合には基剤をすべてミリスチン酸エチル,ミリス
チン酸ブチル,ステアリン酸ブチルおよび/またはオレ
イン酸デシルで構成してもよい。0.5重量%未満の配合
量では酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの経皮吸収は
十分ではない。
また酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの配合量は前記
の範囲内であるが、好ましくは0.02〜0.3重量%であ
る。0.01重量%未満の配合量では所期の治療効果は期し
難く、1.00重量%を超える配合量では治療効果の増大は
それ程期待できないのにコストのみが高くなる。
基剤は鉱物油(たとえば、白色ワセリン,流動パラフィ
ン,固形パラフィン,セレシン,ブラスチベースな
ど)、高級脂肪酸(たとえば、ラウリン酸,ミリスチン
酸,バルミチン酸,ステアリン酸など)、高級アルコー
ル(たとえば、ステアリルアルコール,セチルアルコー
ル,ラウリルアルコールなど)、水溶性高分子化合物
(たとえば、カルボキシビニルポリマー,カルボキシメ
チルセルロースナトリウムなど)、界面活性剤(たとえ
ば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル,ソ
ルビタン脂肪酸エステル,プロピレングリコール脂肪酸
エステル,ポリオキシエチレン脂肪酸エステル,ラウリ
ル硫酸ナトリウムなど)など1種もしくは2種以上に、
ミリスチン酸エチル,ミリスチン酸ブチル,ステアリン
酸ブチルおよびオレイン酸デシルからなる群より選んだ
1種もしくは2種以上の化合物を適当量加えたものか、
またはこれら脂肪酸エステルの1種もしくは2種以上だ
けのものを用いる。
本発明の製剤は、たとえば下記の方法により製造するこ
とができる。
(軟膏剤) 予め70〜80℃に加温,溶解しておいた前記脂肪酸エステ
ル1種または2種以上と鉱物油,高級脂肪酸,高級アル
コールなどとの混融物に酪酸プロピオン酸ヒドロコルチ
ゾンを加えて攪拌溶解させ、攪拌しながら室温まで冷や
して製品とする。
(クリーム剤) 予め70〜80℃に加温,溶解しておいた前記脂肪酸エステ
ル1種またはは2種以上と鉱物油,高級脂肪酸,高級ア
ルコール,界面活性剤との混融物に酪酸プロピオン酸ヒ
ドロコルチゾンを加えて攪拌溶解させ、これに適当量の
精製水を加えて攪拌混合しながら室温まで冷やして製品
とする。
(ゲル剤) エタノールと精製水の等量溶液に前記脂肪酸エステルの
1種または2種以上を加えて均一に分散し、これに酪酸
プロピオン酸ヒドロコルチゾンを加えて攪拌溶解した
後、適当量の水溶性高分子化合物を少しずつ加えながら
攪拌溶解し、最後に5%アンモニア水を適当量加えて攪
拌し、製品とする。
(液剤) 酪酸ピロピオン酸ヒドロコルチゾンを適当な溶媒と前記
脂肪酸エステルの1種もしくは2種以上との混液または
前記脂肪酸エステル1種もしくは2種以上だけのものに
加えて攪拌溶解し、製品とする。
このようにして調製した本発明の製剤は、後記の試験例
から明らかな如く酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの
経皮吸収を著しく促進する。
(発明の効果) 本発明の製剤は、ミリスチン酸エチル,ミリスチン酸ブ
チル,ステアリン酸ブチルおよび/またはオレイン酸デ
シルの配合により酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの
経皮吸収性を著しく高めるもので医薬として有用であ
る。
(実施例) 以下、実施例と試験例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。
実施例1 エタノール47g,精製水47gとミリスチン酸エチル3gの混
合溶液に酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.02gを加
えて溶解し、攪拌しながらこれにカルボキシビニルポリ
マー1gを少しずつ加えて溶解した。
これに更に5%アンモニア水2gを加えてゲル剤を得た。
実施例2 エタノール47g,精製水47gとミリスチン酸ブチル3gの混
合溶液に酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.02gを加
えて溶解し、攪拌しながらこれにカルボキシビニルポリ
マー1gを少しずつ加えて溶解した。
これに更に5%アンモニア水2gを加えてゲル剤を得た。
実施例3 エタノール47g,精製水47gとステアリン酸ブチル3gの混
合溶液に酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.02gを加
えて溶解し、攪拌しながらこれにカルボキシビニルポリ
マー1gを少しずつ加えて溶解した。
これに更に5%アンモニア水2gを加えてゲル剤を得た。
実施例4 エタノール47g,精製水47gとオレイン酸デシル3gの混合
溶液に酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.02gを加え
て溶解し、攪拌しながらこれにカルボキシビニルポリマ
ー1gを少しずつ加えて溶解した。
これに更に5%アンモニア水2gを加えてゲル剤を得た。
実施例5 エタノール47g,精製水47gとミリスチン酸エチル2.0g,ス
テアリン酸ブチル1.0gの混合溶液に酪酸プロピオン酸ヒ
ドロコルチゾン0.02gを加えて溶解し、攪拌しながらこ
れにカルボキシビニルポリマー1gを少しずつ加えて溶解
した。
これに更に5%アンモニア水2gを加えてゲル剤を得た。
実施例6 エタノール47g,精製水47gとミリスチン酸エチル1.0g,ミ
リスチン酸ブチル1.0g,オレイン酸デシル1.0gの混合溶
液に酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.02gを加えて
溶解し、攪拌しながらこれにカルボキシビニルポリマー
1gを少しずつ加えて溶解した。
これに更に5%アンモニア水2gを加えてゲル剤を得た。
実施例7 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.02gとミリスチン
酸エチル5gを予め70〜80℃に加温溶解しておいたプラス
チベース95gに加えて溶解攪拌し、これを攪拌しながら
室温まで冷やし、軟膏剤を得た。
実施例8 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.02gとミリスチン
酸エチル7g,ステアリン酸ブチル3.0gを予め70〜80℃に
加温しておいたプラスチベース90gに加えて溶解し、こ
れを攪拌しながら室温まで冷やし、軟膏剤を得た。
実施例9 流動パラフィン35g,ステアリルアルコール10g,ポリオキ
シエチレン(20)ソルビタンモノステアレート3gとミリ
スチン酸エチル1.5g,ミリスチン酸ブチル0.5g,オレイン
酸デシル1.0gを70〜80℃で溶解攪拌した。
これに酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.02gを加え
て攪拌溶解後、精製水46gを加えて攪拌混合し、攪拌し
ながら室温まで冷やしてクリーム剤を得た。
実施例10 エタノール50g,精製水20g,プロピレングリコール25g,ミ
リスチン酸エチル5gに酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾ
ン0.02gを加えて攪拌溶解し、液剤を得た。
実施例11 エタノール48g,精製水48g,ミリスチン酸エチル1gを用い
る他は実施例1と同様に処理してゲル剤を得た。
実施例12 エタノール48.25g,精製水48.25g,ミリスチン酸エチル0.
5gを用いる他は実施例1と同様に処理してゲル剤を得
た。
実施例13 エタノール48.4g,精製水48.4g,ミリスチン酸エチル0.2g
を用いる他は実施例1と同様に処理してゲル剤を得た。
試験例1 (1)実施例1,2,3,4,5,6で調製したゲル剤を試料1,2,
3,4,5,6とした。実施例1に準じてミリスチン酸エチル
の代わりにセバシン酸ジエチルを用いて試料7を調製
し、同じくパルミチン酸イソプロピルを用いて試料8を
調製した。
また、実施例1に準じて脂肪酸エステルを全く用いない
ゲル剤を調製してコントロールとした。
(2)体重200〜250gの雄性ウィスター系ラット5匹を
1群とし、各群のラットをエーテル麻酔下、電気バリカ
ンで皮膚に損傷を与えない様に注意深く腹部の毛を除
き、70%アルコールで清拭して試験に供した。
(3)各群のラット腹部の面積2cm2の円の周囲に、5
%カルボキシビニルポリマーゲルを塗って乾燥させた
後、試料1,2,3,4およびコントロールの酪酸プロピオン
酸ヒドロコルチゾン10μg相当量をそれぞれ別個の群の
ラット腹部の円形状皮膚露出部に均一に塗布した。
塗布24時間後にラットを殺し、試料とともに皮下組織ま
での皮膚を摘出した。
この摘出した皮膚から常法によって薬物を抽出し、高速
液体クロマトグラフィー〔充填剤:TSK-Gel,LS410(商品
名,東洋曹達(株)製),カラム150mm×4mmφ,流速1.
0ml/分,溶離液:メタノール‐水‐酢酸(65.5:35:0.
5)混液〕にかけ、245nmの紫外線吸収を測定し、薬物の
残存量から皮膚吸収率を算出した。
その結果を第1表に示す。
酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンとミリスチン酸エチ
ル,ミリスチン酸ブチル,ステアリン酸ブチルおよび/
またはオレイン酸デシルとの組み合わせですぐれた薬物
の経皮吸収性が認められた。
試験例2 (1)実施例1で調製したゲル剤(酪酸プロピオン酸ヒ
ドロコルチゾン0.02重量%配合)を試料1とし、実施例
1に準じて酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンの代わり
に同量のヒドロコルチゾンを用いて試料2を調製し、同
じく同量の酪酸ヒドロコルチゾンを用いて試料3を調製
した。
(2)試験例1に準じ、溶離液は酪酸プロピオン酸ヒド
ロコルチゾンと酪酸ヒドロコルチゾンに対しては、メタ
ノール‐水‐酢酸(65.5:35:0.5)混液,ヒドロコルチ
ゾンに対しては、メタノール‐水‐酢酸(49:50.5:0.
5)混液を用い、試料1,2および3について薬物の吸収率
を調べた。
その結果を第2表に示す。
試験例3 (1)実施例1,5,7,8,9,10,11,12,13で調製した試料を
それぞれ試料1,5,7,8,9,10,11,12,13とした。
試料1の配合から脂肪酸エステルを抜いて、その分エタ
ノールと精製水を等量増して実施例1に準じて調製した
試料をコントロール1とし、試料7の配合から脂肪酸エ
ステルを抜いて、その分プラスチベースを増して実施例
7に準じて調製した試料をコントロール2とした。
試料9の配合から脂肪酸エステルを抜いて、その分精製
水を増して実施例9に準じて調製した試料をコントロー
ル3とした。
また、試料10の配合から脂肪酸エステルを抜いて、その
分プロピレングリコールを用いて実施例10に準じて調製
した試料をコントロール4とした。
(2)試験例1に準じて試料1,5,7,8,9,10,11,12,13お
よびコントロール1,2,3,4について薬物(酪酸プロピオ
ン酸ヒドロコルチゾン)の皮膚吸収率を調べた。
その結果を第3表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−72611(JP,A) 特開 昭56−99416(JP,A) 特開 昭63−132838(JP,A) 特開 昭62−215528(JP,A)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】ミリスチン酸エチル,ミリスチン酸ブチ
    ル,ステアリン酸ブチルおよびオレイン酸デシルからな
    る群より選んだ1種または2種以上の化合物を0.5〜100
    重量%配合した基剤にその0.01〜1.00重量%の酪酸プロ
    ピオン酸ヒドロコルチゾンを配合させた経皮投与製剤
JP22724287A 1987-09-10 1987-09-10 経皮投与製剤 Expired - Lifetime JPH07116046B2 (ja)

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JPH08133974A (ja) * 1994-11-04 1996-05-28 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤
WO2003076669A1 (es) * 2002-03-08 2003-09-18 Cueros Industrializados Del Bajio Proceso para la incorporación de particulas termoestables a cuero o piel

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