FI82185B - Foerfarande foer framstaellning av nya topiskt applicerbara farmaceutiska kompositioner. - Google Patents

Description

82185

Menetelmä uusien paikallisesti annettavien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi.

Paikallisesti annettavan, farmaseuttisen valmisteen terapeuttinen käyttö on usein sopivaa niissä tapauksissa, jois-5 sa oraalinen tai jokin muu parenteraalinen annostamismuoto ei ole siedettävä, on vaarallinen tai johtaa vahingollisiin sivuvaikutuksiin tai tapahtuu aktiiviaineen ei-toivottu biotrans-formaatio. Niinpä voi annostaminen iholle olla edullista kun esim. aktiiviaineen jatkuva vapautuminen on tarpeen, aktiivi-10 aineiden tulee vaikuttaa paikallisesti tai gastrointestinaa-lialue systeemisesti kiertäen tai on käytettävä aktiiviainei-ta, joilla on lyhyempi biologinen puoliintumisaika. Eräs paikalliseen annostamiseen sopiva aktiiviaineryhmä ovat esimerkiksi ei-steroidiset, tulehdusta estävät aineet.

15 Tavallisten paikallisesti annettavien valmisteiden käyt tömahdollisuuksia rajoittaa esim. aktiiviaineen riittämätön liukoisuus tai tällaisten valmisteiden kykenemättömyys kuljettaa aktiiviaine ihoesteiden läpi systeemisen vaikutuksen mahdollistamiseksi.

20 Lukuisista iholle levitettävistä lääkeainevalmisteista voidaan mainita esim. suspensiot, liuokset, vaahdot ja emulsiot, kuten vesi/öljy- (v/ö)- tai öljy/vesi- (ö/v)-emulsiot sekä geelit.

Tähän asti tuntemattomia ovat dermaattiset aineet, joi-25 tai voidaan samanaikaisesti pitää ö/v-emulsiona ja geelinä.

Tämän keksinnön kohteena on uudenlaisen, lähes neutraalin farmaseuttisen koostumuksen valmistaminen, joka koostumus perustuu öljy/vesi-emulsioon ja sisältää aktiiviaineena ei-steroidisen (anti-inflammatorisesti vaikuttavan) yhdisteen, 30 jossa on ainakin yksi hapan ryhmä, ja jota koostumusta käytetään paikallisesti vahingoittumattomaan ihoon, ja jossa koostumuksessa yhdistyvät geelin ominaisuudet ö/v-emulsion ominaisuuksiin, aikaansaaden aktiiviaineen paremman liukoisuuden, ja joka haluttaessa pystyy kuljettamaan aktiiviaineen sarveis-35 kalvon (stratum corneum) sulkujen läpi.

2 82185

Keksinnön kohteena on siten menetelmä heikosti happaman -lähes neutraalin, paikallisesti annettavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jonka perustana on öljy/vesi-emulsio, ja joka sisältää aktiiviaineena ei-steroidisen, 5 anti-inflammatorisesti vaikuttavan, ainakin yhden happaman ryhmän sisältävän yhdisteen, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kokonaiskoostumuksen pH-arvo on 5 - 7,5 ja että 10 - 50 paino-% vesiliukoista, haihtuvaa, 2-4 hiiliato-10 mia sisältävää alempialkanolia, 1-20 paino-% lisäliuotinta, joka on moniarvoinen alkoholi tai polyalempialkyleeniglykoli, jonka ketjun pituus on 200 - 6000, 40 - 80 paino-% vettä, 15 0,5-2 paino-% geelirungon muodostavaa yhdistettä, joka on suurimolekyylinen, vesipitoinen geeliä muodostava silikaatti, kolloidinen piihappo, geeliä muodostava makromolekyyli, joka on johdettu polysakkarideista, joilla on erilaisia hiilihydraattirakenneosia, geeliä muodostava makro-20 molekyyli, jonka rakenneosia ovat vinyylialkoholit, vinyy-lipyrrolidiini tai akryyli- tai metakryylihappo, ; 0,1-10 paino-% aktiiviainetta, 3-15 paino-% mahdollisesti itse-emulgoituvaa lipidiä tai lipidien seosta, jolloin lipidi on joko juokseva, puoli-25 kiinteä tai kiinteä hiilivety; 6-34 C-atomia sisältävä rasva-alkoholi; 6-24 C-atomia sisältävä rasvahappo tai sen suola; glyserolin rasvahappoesteri, jolloin rasvahapossa on 6-24 C-atomia; rasvahappoesteri alempialkanolin kanssa, jolloin rasvahapossa on 6-24 C-atomia ja alempialkanolissa 30 1-12 C-atomia; rasvahappoesteri korkeamman alifaattisen alkoholin kanssa, jossa on parillinen määrä C-atomeita ja 16-36 C-atomia, jolloin rasvahapossa on 6-24 C-atomia; tai . . rasva-alkoholi, jossa on 6-34 C-atomia ja joka on eette- V röitynyt alempialkanolilla tai alempialkoksi-alempialkano- 35 lilla, mahdollisesti 0,5 - 5 paino-% emulgaattoria, jos lipidifaasi ei ole itse-emulgoituva, ja haluttaessa ei-välttämättömiä aineosia 3 82185 sekoitetaan siten, että geeli, joka on muodostettu dispergoimalla geelirungon muodostava yhdiste osaan vettä, liuos, jossa on ei-steroidinen, anti-inflammatorisesti vaikuttava, ainakin yhden happaman ryhmän sisältävä yhdiste ve-5 siliukoisessa, haihtuvassa, 2-4 hiiliatomia sisältävässä alempialkanolissa, lisäliuottimessa sekä osassa vettä, sekä rasvafaasi, joka on muodostettu sekoittamalla lipidiaine-osat, tai, jos ne ovat kylmässä sekoittumattomia, sulattamalla ne, 10 sekoitetaan, samalla mahdollisesti kuumentaen, ja haluttaessa lisätään ei-välttämättömät aineosat.

Keksinnön mukaisesti valmistetulla perusaineella ei ole alussa mainittuja haittoja. Tämän uudenlaisen valmisteen etuina ovat esimerkiksi edulliset kosmeettiset ominai-15 suudet, aktiiviaineiden huomattavasti parempi liukoisuus ja siihen liittyen suurempi aktiiviainekonsentraatio sekä ak-tiiviaineen huomattavasti parantunut kemiallinen stabiilisuus verrattuna aikaisempiin, paikallisesti annettaviin koostumuksiin.

20 Vastaavaan geeliin verrattuna keksinnön mukainen koos tumus on parempi ennen kaikkea siinä, että lipidifaasi ja sen takaisinvoitelevat ominaisuudet mahdollistavat valmisteen hieromisen ihoon, jolloin samanaikaisesti edullisena ominaisuutena saavutetaan välitön ihoon imeytyminen. Edellä 25 esitetyn lisäksi saadaan hydrogeeliin verrattuna kohonnut liukoisuus lipofiilisille aktiiviaineille.

Etu ö/v-emulsioon verrattuna on vahvistuneessa kylmä-efektissä, jonka aikaansaa lisätyn alkoholikomponentin haihtuminen. Tämän lisäksi saavutetaan ö/v-emulsioon verrattuna 30 polaarisempien lääkeaktiiviaineiden parempi liukoisuus.

Alkoholikomponenttien ja lisäliuottimen yhteisvaikutus mahdollistaa esim. primäärisesti huonosti veteen liukenevien aineiden valmistamisen vesipitoisiin systeemeihin. Niinpä esimerkiksi rasvakomponenttien ansiosta on mahdollista sisällyt- 4 82185 tää lipofiilisia aktiiviaineita vesipitoiseen systeemiin.

Lisäksi alkoholi- vast, lisäliuotin-aineosa edistää ak-tiiviaineen parempaa imeytymistä verrattuna geeleihin tai ö/v-emulsioihin.

5 Mitä suurin yllätys on, että ensi kertaa on onnistuttu valmistamaan tällainen farmaseuttinen valmiste stabiilissa muodossa, vaikka yleisen kokemuksen perusteella vesiliukoisten alempialkanolien lisäämisen ilmoitetuissa konsentraatiois-sa ö/v-emulsioihin tulisi vaikuttaa niihin epäedullisesti 10 (erottuminen). Emulgaattorien osittaisen liukenemisen takia on odotettavissa että emulsiota stabiloiva emulgaattorikalvo heikkenee.

Keksinnön perusteena on edelleen se yllättävä havainto, että galeenisen perusaineen lisäksi myös jokainen aktiiviaine 15 keksinnön mukaisesti valmistetussa koostumuksessa on stabiilissa muodossa. Niinpä on esimerkiksi suoritetuissa stabiilisuustutkimuksissa todettu, että aktiiviaine osoittautuu äärimmäisen stabiiliksi kemiallisiin reaktioihin nähden valmisteperusaineen kanssa.

Ei myöskään pidemmän varastoinnin jälkeen havaita minkäänlai-20 siä aktiiviaineen hajoamistuotteita, vaikka esimerkiksi useista ei-steroidisista, anti-inflammatorisesti vaikuttavista hapoista tiedetään, että ne esim. voide-perusaineessa joutuvat alttiiksi kemiallisille muutoksille, kuten pelkistykselle tai esteröinnille, jolloin tietty osa aktiiviaineesta muuttuu ke-25 miallisesti ja siten alentaa aktiiviainekonsentraatiota ei- toivotulla tavalla. Näitä ilmiöitä ei tämän keksinnön kohteena olevissa koostumuksissa voitu havaita, kuten on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa on suoritettu voiteen ja keksinnön mukaisen, jäljempänä mainitun koostumuksen välillä stabii-30 lisuusvertailu: \ 5 82185 A) Voide-koostumus_B) Keksinnön mukainen koostumus diklofenaakki-natrium 1 % diklofenaakki-natrium 1,0 % polyetyleeniglykoli 300 7 % isopropanoli 20,0 % glyseriinistearaatti 10 % dietanoliamiini 1,2 % 5 setyylialkoholi 1 % akryylihappopolymeraat- isopropyylimyristaatti 5 » fci |VarboPo1 «4 P) 1,0 * vaseliini, valkoinen 10 % natriumsulfIitti 0,1 * polyhydroksietyleeni polyhydroksietyleeni- (100)-stearaatti (myrj setyylistearyylieette- 10 59) 4 % ri (Cetomacrogel 1000) 2,0 % vesi, demineralisoitu 61 % parafiiniöljy, paksujuok- suinen 2,5 % kapryyli/kapriinihappo-esteri (Cetiol LC) 2,5 % 15 polyetyleeniglykoli 300 3,0 % vesi, demineralisoitu 66,7 %

Koostumuksia varastoitiin 6 kuukautta 35°C:ssa, jonka jälkeen esim. koostumuksen A) kromatografinen analyysi osoitti sen sisältävän noin 2-4 paino-% aktiiviaineen setyylieste-20 riä ja noin 2-4 paino-% aktiiviaineesta muodostuneita pelkis-tystuotteita, esim. aldehydiä ja alkoholia, kun taas keksinnön mukaisessa koostumuksessa B), huolimatta korkeasta alem-pialkanoliosuudesta, ei voitu havaita minkäänlaisia aktiivi-aineen esteröitymis- tai pelkistymistuotteita. Tämä on mitä 25 suuremmassa määrin yllättävää, koska kemialliselta kannalta katsoen tässä esterin muodostuminen alempialkanolin kanssa olisi ilmeisempää kuin esterinmuodostuminen rasva-alkoholin (tässä setyylialkoholin) kanssa.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttä menetelmissä, joissa hoidetaan kiputiloja, tulehduk- 6 82185 siä ja/tai reumaattisia sairauksia lämminverisillä. Vastaavia valmisteita voidaan annostaa esimerkiksi 2-3 kertaa päivässä vahingoittumattomalle iholle. Näiden uudenlaisten farmaseuttisten valmisteiden paikallisessa annostamisessa voi 5 kulloinkin lääkkeenä vaikuttava aktiiviaine tunkeutua ihon läpi, erityisesti epidermiksen ihoesteitä voittaen, esim. ko-riumiin tai ihonalaiseen kudokseen ja imeytyä verenkiertosys-teemiin (resorptio).

Vahingoittumattomalla epidermiksellä muodostaa rajapin-10 ta kuolleen sarveiskalvon (stratum corneum) ja jyväiskerrok-sen (stratum granulosum) välillä pääesteen aktiiviainemole-kyylien tunkeutumiselle koriumiin ja ihonalaiseen kudokseen, jossa veri- ja imusuonet kulkevat.

Keksinnöt 'Aikaisesti valmistetun koostumuksen hyvät resorptio-omina.i-15 suudet perustuvat toisaalta muutokseen, jonka alkoholipitoisuus aiheuttaa sarveiskerrosrakenteessa, jolloin samanaikaisesti voitetaan osittain kuolleen sarveiskerroksen estefunk-tiot, toisaalta ne perustuvat lisäliuottimen kantaja-funktioon ja lopuksi vielä lääkeaktiiviaineen parempaan liukoisuuteen.

20 Keksinnön mukaisesti valmistetussa koostumuksessa käy tetty alkoholikomponentti on ensi sijassa mieluimmin 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä alempialkanoli, kuten etanoli tai erityisesti isopropanoli, myös näiden seos. Edullinen alkoholi-osuus keksinnön mukaisessa koostumuksessa on vähintään 15 25 paino-%, ensi sijassa noin 10 - enintään noin 30 paino-%.

Lisäliuottimen tehtävä on aktiiviaineen pitäminen liuotettuna jäännöksenä iholla. Lisäksi täytyy lisäliuottimen olla sekoittuva vesipitois-alkoholisen faasin kanssa. Tähän sopivia ovat esimerkiksi useampiarvoiset alkoholit, kuten gly-30 seroli, etyleeni- tai propyleeniglykoli, erityisesti poly-alempialkyleeniglykolit, esim. polyetyleeni- tai polypropy-leeniglykoli, jonka ketjussa on noin 200 - enintään noin 6000, mieluimmin noin 300-1500 jäsentä. On edullista lisätä lisä-liuotinta noin 5 - noin 10 paino-%.

35 Uudenlaiseen koostumukseen käyttökelpoiset rasvafaasi- aineosat (lipidit) voivat toisaalta olla ei-emulgoituvia ja toisaalta niillä voi olla itse-emulgoituvia ominaisuuksia.

7 82185

Lipidit voivat olla kasveista tai eläimistä peräisin tai ne voivat olla osittain tai täysin synteettisiä. Hiilivetyjä ovat esim. nestemäiset, puolikiinteät tai kiinteät aineet tai seokset, kuten parafiinit, vaseliinit, kiinteä parafii-5 ni ja mikrokiteinen vaha. Rasva-alkoholit voivat sisältää esimerkiksi 1 tai 2 hydroksifunktiota ja niiden C-atomiluku voi olla noin 6-34 ja ne voivat olla tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä. Edullisia ovat sellaiset, joilla on parillinen C-atomiluku, erityisesti sellaiset, joissa on 12-18 C-atomia.

10 Primäärisiä, lineaarisia ja tyydytettyjä rasva-alkoho leja ovat esim. dekanoli (kapriinialkoholi), dodekanoli (lau-ryylialkoholi), tetradekanoli (myristyylialkoholi), heksade-kanoli (setyylialkoholi), oktadekanoli (stearyylialkoholi), eikosanoli (arakidyylialkoholi), dokosanoli (behenyylialkoho-15 li). 2-alkyyli-rasva-alkoholeihin kuuluvat esim. 2-heksyyli-dekanoli tai 2-oktyyli-dodekanoli. Esimerkkeinä a-alkaani-dioleista voidaan mainita esim. 1,12-oktadekanodioli tai 9c-oktadeken-1-oli.

Rasvahapot voivat olla tyydytettyjä tai tyydyttämättö-20 miä ja voivat sisältää esimerkiksi 6-24 C-atomia, jolloin edullista on 10-18 C-atomia ja parillinen C-atomilukumäärä. Esimerkkeinä tyydytetyistä rasvahapoista ovat: heksaanihappo (kapronihappo), oktaanihappo (kapryylihappo), dekaanihappo (kapriinihappo), dodekaanihappo (lauriinihappo), tetradekaa-25 nihappo (myristiinihappo), heksadekaanihappo (palmitiinihap-po), oktadekaanihappo (steariinihappo), eikosaanihappo (ara-kiinihappo), dokosaanihappo (behenhappo). Erityisen edullinen e 82185 on steariinihappo. Yksinkertaisesti tyydyttämättömiä rasvahappoja ovat esim.: 9-dodekeenihappo (lauroleiinihappo), 9-tetradekeenihappo (myristoleiinihappo), 9-heksadekeenihappo (palmitoleiinihappo), 9-oktadekeenihappo (öljyhappo), 6-okta-5 dekeenihappo (petroseliinihappo), 9-eikosaanihappo (gadoleii-nihappo), 13-dokoseenihappo (erukahappo), kun taas useampi-kertaisesti tyydyttämättöminä rasvahappoina kysymykseen tulevat esim. 9,12-oktadekadieenihappo (linolihappo) ja 9,12,15-oktadekantnieenihappo (linoleenihappo). Tällaisten rasvahap-10 pojen suoloina kysymykseen tulevat esimerKiksi alkalimetalli-, kuten natrium- tai kaliumsuolat, ammonium- tai amiinisuolat, kuten mono-, di- tai trisubstituoidut amiinit, esim. vastaavat alempialkyyli- tai alempialkanoliamiinit, esim. vastaavat mono-, di- tai tri-etyyliamiini tai -etanoliamiinit.

15 Glyserideillä tarkoitetaan glyseriinin rasvahappoeste- riä, jolloin voi esiintyä myös erilaisia rasvahappoaineosia, esim. edellä glyseridin yhteydessä mainittuja. Tyydyttämättömien rasvahappojen osuuden ollessa korkeampi ovat vastaavat glyseridit nestemäisiä (öljyt). Glyseridejä tai öljyjä ovat 20 esim. maapähkinäöljy (arakiisiöljy), oliiviöljy, risiiniöljy, seesamiöljy, tällöin öljyt voivat olla myös hydrattuja, kuten hydrattu maapähkinäöljy, hydrattu puuvillasiemenöljy, ' ® (§) esim. Sterotex , hydrattu risiiniöljy, esim. Cutina HR. Puolisynteettisinä ja täysin synteettisinä glyserideinä kysymyk-"r 25 seen tulevat esim. kapryyli/kapriinihappotriglyseridi, esim.

Miglyol® 812 tai Syndermin® GTC, tai palmitiini- ja stearii-nihapon mono-, di- tai triesterit, esim. Pröcirol .

Vahat on määritelty myös rasvahappoestereinä, jolloin kysymykseen tulevat kuitenkin alkoholikomponentteina glyse-30 riinin sijasta alemmat alkoholit, esim. 1- ja enintään 12 C-atomia sisältävät, kuten etanoli, isopropanoli tai dekanoli sekä korkeammat, parilliset, ali-faattiset alkoholit, jotka sisältävät esim. 16-36 C-atomia, erityisesti edellä mainitut. Kiinteitä ja puolisynteettisiä 35 vahoja ovat esim. mehiläisvaha, karnaubavaha, setyylipalmi- • @ taatti, esim. Cutina CP, villavaha tai lanoliini, ja nestemäisiä vahoja ovat esim. isopropyylimyristaatti, isopropyyli- li 9 82185 ® stearaatti, öljyhappodekyyliesteri, esim.Cetiol V, etyyli-oleaatti, tyydytettyjen, erityisesti 12-18 C-atomia sisältävien rasva-alkoholien kapryyli/kapriinihappoesterit, esim. Cetiol LC.

5 Jos rasva-alkoholi on eetteröity esimerkiksi alempial- kanolilla tai alempialkoksi-alempialkanolilla, kuten etanolilla, propanolilla, etoksietanolilla, metoksi- tai etoksi-propanolilla, voi rasva-alkoholi olla itse-emulgoituva, kuten etoksyloidut rasva-alkoholit, esim. polyhydroksietyleeni-se-10 tyylistearyylieetterit, kuten Cetomacrogol 1000@.

Keksinnön mukaisesti valmistetun koostumuksen rasva-aine-osuus on mieluimmin noin 5 - noin 10 paino-% ja voi muodostua myös edellä mainittujen yhdisteiden seoksista.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen farmaseuttisten 15 valmisteiden eräänä aineosana ovat myös emulgaattorit, joiden pinta-aktiivinen luonne riippuu samassa molekyylissä esiintyvistä avaruudellisesti erillään olevista lipofiili-sestä ja hydrofiilisestä keskuksesta. Mieluimmin käytetään anioni-aktiivisia tensidejä, joissa on hapan hydrofiilinen 20 ryhmä, ja ei-ionigeenisiä tensidejä.

Vastaavia anionisia emulgaattoreita ovat erityisesti kar-boksylaatit, kuten helppoliukoiset tai vaikealiukoiset rasva-happosuolat, alkoksikarboksyylihappojen, sulfoniamidokarboksyy-lihappojen, rasvahappolaktylaattien, alkyylimaloni- tai -meri-25 pihkahappojen fluorattujen rasvahappojen suolat, sulfonaa- tit, esim. helppoliukoiset tai vaikealiukoiset alkyylisulfo-naatit, sulfonoidut rasvahappoalkyyliesterit, rasvahappo-sulfonaatit, rasvahappoesteri-sulfonaatit, perfluoratut al-kyylisulfonaatit, helppo- tai vaikealiukoiset alkyylibentsee-30 nisulfonaatit ja -sulfaatit, esim. sulfatoidut primääriset tai sekundääriset rasva-alkoholit, saippuat, esterit, amidit, 10 821 85 alkanoliaraidit, mono- tai polyglyseridit, polyglykolieette-rit, esim. rasva-alkoholien ja alkyylifenolien. Anionisina emulgaattoreina mainittakoon: liukoiset saippuat, kuten nat-riumpalmitaatti, -stearaatti, -oleaatti ja trietanoliammo-5 niumstearaatti, rasva-alkoholisulfaattien alkalimetalli-, kuten natriumsuolat, esim. natriumlauryylisulfaatti tai nat-riumsetyylistearyylisulfaatti, sulfomeripihkahappoanhydridit, kuten natriumdioktyylimeripihjahappoanhydridi.

Ei-ionisia emulgaattoreita ovat esimerkiksi rasvahappo-10 esterit yksi- tai useampiarvoisten alkoholien kanssa, kuten alempialkanolit, etyleeniglykoli, propyleeniglykoli, oligo-hydroksiyhdisteiden kanssa saadut, kuten sorbiitti, pentaeryt-riitti tai sakkaroosi, tai polyhydroksiyhdisteiden kanssa muodostetut, kuten polyetyleeni- tai polypropyleeniglykoli. Eri-15 tyisesti kysymykseen tulevat osittaiset glyseriinirasvahappo-esterit, glyseriinimonostearaatti, sorbitaanin osittaiset ras-vahappoesterit, kuten sorbitaani-monolauraatti, -stearaatti tai -seskvioleaatti, polyhydroksietyleenisorbitaanin osittaiset rasvahappoesterit, erityisesti noin 5-20 oksietyleeniyk-20 sikköä sisältävät, kuten polyetyleeniglykoli (20)sorbitaani-monostearaatti tai mono-oleaatti. Edullisiin, ei-ionisiin emulgaattoreihin kuuluvat myös esim. alkoholien, kuten rasva-alkoholien, esim. edellä mainittujen polyetyleeni- tai poly-propyleeniglykolieetterit, erityisesti 2-23 etyleeniglykoli-25 tai etyleenioksiyksikköä sisältävät, sekä rasvahappoesterei-den, myös eetteröityjen ja glyseriini - tai sorbitaanityyp-pisten polyeetterit tai rasva-amiinit, kuten rasva-alkoholeista johdetut, vastaavat rasva-amiinit. Esimerkkeinä tällaisista ei-ionisista emulgaattoreista voidaan mainita: polyhydrok-30 sietyleeni-rasva-alkoholieetterit, erityisesti noin 12-30 moo- liekvivalenttia oksietyleeniä sisältävät, kuten polyhydroksi-etyleeni-setyylistearyylieetteri, esim. Cetomacrogel 1000, polyhydroksietyleeni(4)-lauryylieetteri, polyhydroksietylee-ni (23)-lauryylieetteri ja muut polyhydroksietyleeni-rasva-35 happoesterit, kuten polyhydroksietyleeni-stearaatit, erityisesti 8-1000 oksietyleeniryhmää sisältävät, esim. Myrj 59, sekä polyhydroksietyleeni-glyseriini-rasvahappoesterit, esim.

11 82185

Tagat S. Edelleen kysymykseen tulevat etyleenioksidi- tai pro-pyleenioksi-mähkälepolymeerit, joilla on hydrofiilisia poly-hydroksietyleeniryhmiä ja hydrofobisia polyhydroksipropylee-niryhmiä, esim. polyoksietyleenipolyoksipropyleeni-polymeerit, 5 erityisesti sellaiset, joiden molekyylipaino on noin 1000 -noin 11 000, esim. Plunoric F 68. Edulliset farmaseuttiset valmisteet sisältävät emulgaattoria noin yksi - noin kaksi painoprosenttia.

Geelirungon muodostavina aineina, jotka matriisissaan 10 varastoivat valmistuksessa tarvittavan veden, lisätään epäorgaanisia tai orgaanisia makromolekyylejä. Suurmolekyylisten epäorgaanisten, geeliä muodostavia ominaisuuksia omaavien komponenttien perustana on yleensä vesipitoiset silikaatit, kuten aluminiumsilikaatti tai magnesium-aluminiumsilikaatit, 15 kuten Veegum, tai kolloidinen piihappo, kuten Aerosil. Suur-molekyylisinä orgaanisina aineina käytetään esimerkiksi luonnollisia, puolisynteettisiä tai synteettisiä makromolekyylejä. Luonnolliset ja puolisynteettiset polymeerit johdetaan esimerkiksi polysakkarideista, joilla on erilaisia hiilihydraat-20 tirakenneosia, jolloin tällaisia ovat esim. selluloosat, tärkkelykset, tragantti, agaragar, algiinihappo ja sen suolat, esim. natriumalginaatti ja sen johdannaiset, kuten alerapial-kyyliselluloosat, esim. metyyli- tai etyyliselluloosat, kar-boksi- tai hydroksialempialkyyliselluloosat, kuten karboksi-25 metyyli-, hydroksietyyli-, hydroksipropyyli-, hydroksipropyy-limetyyli-, etyylihydroksietyyliselluloosat. Luonnollisia tai puolisynteettisiä polymeerejä ovat esim. liivatteet ja arabi-kumi. Synteettisten geeliä muodostavien makromolekyylien rakenneosia ovat esimerkiksi vinyylialkoholit, vinyylipyrroli-30 diini, akryyli- tai metakryylihappo, jolloin esimerkkeinä tällaisista polymeereistä voidaan mainita polyvinyylialkoholi-johdannaiset, erityisesti sellaiset, joiden molekyylipaino on ® (S) noin 28 000 - noin 40 000, kuten Polyviol tai Moviol , poly-vinyylipyrrolidiinit, erityisesti sellaiset, joiden molekyy-35 lipaino on noin 10 000 - noin 1 miljoona, kuten Kollidon , tai Plasdone , polyakrylaatit tai polymetakrylaatti, erityisesti sellaiset, joiden molekyylipaino on noin 80 000 - noin ,2 821 85 1 miljoona, tai näiden suolat, kuten Rogagit S , Eudispert © tai Carbopol . Edullinen painoprosenttialue käytettäessä geeliä muodostavaa ainetta tai niiden seosta on noin 1-1,5 painoprosenttia.

5 Edullisina aktiiviaineluokkina kysymykseen tulevat erityi sesti sellaiset, jotka sopivat systeemiseen hoitoon ja jotka levitettyinä vahingoittumattomalle iholle imeytyvät ihokerroksiin, läpäisevät ne ja ensi sijassa tunkeutuvat koriumin ja ihonalaisen verenkierron systeemiin, mahdollisesti näiden alla olevaan ihon-10 alaiseen kudokseen ja lihaksistoon.

Ei-steroidisina, anti-inflammatorisesti vaikuttavina systeemiseen hoitoon soveltuvina yhdisteinä, jotka sisältävät ainakin yhden happamen ryhmän, kysymykseen tulevat esim. salisyylihappo ja sen johdannaiset, kuten diflunisal, flufenaamihappo 15 tai tolfenaamihappo, ketoalkaanikarboksyylihapot ja niiden johdannaiset, kuten fenbufeeni, aryyli- tai heteroaryylialkyyli-karboksyylihapot, kuten fenyylialkaanikarboksyylihapot ja niiden johdannaiset, esim. diklofenaakki, ketoprofeeni, pirprofeeni, fluoprofeeni, flurbiprofeeni, ibuprofeeni, suprofeeni, mirprofeeni 20 tai pyrrolialempialkaanikarboksyylihapot ja niiden johdannaiset, esim. tsomepiraakki, tolmetiini tai klopiraakki, di- tai tri-syklisiä aryyli- tai heteroaryyliryhmiä sisältävät alempialkaani-karboksyylihapot, kuten naprokseeni, sulindaakki, indometasiini, karprofeeni tai pranoprofeeni, myös pyratsoliyhdisteet, kuten 25 pyratsolialkaanikarboksyylihapot, kuten lonatsolaakki tai pirat-solaakki tai näiden suolat. Erityisen edullisia ovat esimerkiksi diklofenaakki (2,6-diklo rianilino)-fenyyli-etikkahappcTJ tai pirprofeeni -^2- |3-kloori-4- (3-pyrrolidin-1-yyli)-fenyylij-propionihappoj ja näiden suolat. Edullinen aktiiviaineosuus 30 on esim. noin 1 - noin 5 painoprosenttia. Aktiiviaineiden, jotka sisältävät happamia ryhmiä, kuten karboksyyliryhmiä, suolat johdetaan ensi sijassa emäksistä. Vastaavia suoloja ovat esim. metallisuolat, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetaali, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat, aluminium- tai 35 siirtymämetallisuolat, kuten sinkki- tai kuparisuolat tai vastaavat suolat ammoniakin tai orgaanisten amiinien kanssa. Orgaanisina amiineina tulevat kysymykseen esim. seuraavat: alkyyliamiinit, kuten mono-, 1·’ 82185 di- tai trialempialkyyliamiinit, alkyleenidiamiinit, kuten alempialkyleenidiamiinit, fenyylillä substituoidut alkyyli-amiinit, kuten mono- tai difenyylialempialkyyliamiinit, hyd-roksialkyyliamiinit, kuten mono-, di- tai trihydroksialempi-5 alkyyliamiinit, oligohydroksialempialkyyliamiini tai hydrok-sialempialkyylidialempialkyyliamiinit, aminosokerit, esim. sellaiset, joiden aminoryhmät voivat mahdollisesti olla substituoidut ainakin yhdellä alempialkyylitähteellä, sykloalkyy-liamiinit, kuten mono- tai disykloalempialkyyliamiinit, emäk-10 siset aminohapot, sykliset amiinit, kuten alempialkyleeni- tai alempialkenyleeniamiinit, jotka sisältävät 2-6 C-atomia, jolloin hiiliketju voi olla myös atsa-, N-alempialkyyli-atsa, oksa- ja/tai tia-ryhmän katkaisema. Mono-, di- tai trialempi-alkyyliamiineja ovat esim. etyyli- tai tert.-butyyliamiini, 15 dietyyli- tai di-isopropyyliamiini, trimetyyli- tai trietyy-liamiini, ja alempialkyleenidiamiini on esim. etyleenidiamii-ni. Fenyylialempialkyyliamiineina kysymykseen tulevat esim. bentsyyli- tai 1- tai 2-fenyylietyyliamiini. Mono-, di- tai trihydroksialempialkyyliamiineja ovat esim. mono-, di-, tri-20 etanoliamiini tai di-isopropanoliaraiini, oligohydroksialempi-alkyyliamiini on esim. tris-(hydroksimetyyli)-metyyliamiini ja hydroksialempialkyylidialempialkyyliamiineja ovat esim.

N,N-dimetyyli- tai Ν,Ν-dietyyliaminoetanoli. Aminosokerit johdetaan monosakkarideista, joissa alkoholinen hydroksiryhmä on 25 korvattu aminoryhmällä, kuten D-glukoosiamiinista, D-galak-toosiamiinista tai marmoosiamiinista. Esimerkkinä N-alempi-alkyloidusta aminosokerista voidaan mainita N-metyyli-D-glu-koosiamiini. Mono- tai disykloalempialkyyliamiini on esim. sykloheksyyli- tai disykloheksyyliamiini. Emäksisiä aminohappo poja ovat esim. arginiini, histidiini, lysiini tai ornitiini. Alempialkyleeni- tai alempialkenyleeniamiineja ovat esim. at-siriini, pyrrolidiini, piperidiini tai pyrroliini, ja alempialkyleeni- tai alempialkenyleeniamiineina, joiden hiiliketju on atsa-, N-alempialkyyliatsa-, oksa- ja/tai tia-ryhmän kat-35 kaisema, kysymykseen tulevat esim. imidatsoliini, 3-metyyli-imidatsoliini, piperatsiini, 4-metyyli- tai 4-etyylipiperat-siini, morfoliini tai tiomorfoliini.

14 821 85

Keksinnön mukaisen perusaineen ei-välttämättömiä aineosia voivat haluttaessa olla kemialliset stabilisaattorit, kosteutta pidättävät aineet, tarvittaessa emäkset happamien, ts. protoneja poislohkaisevien ryhmien neutraloimiseksi, ja/ 5 tai hajusteet.

Kemiallisina stabilisaattoreina kysymykseen tulevat esim. sellaiset antioksidantit, jotka estävät aktiivi- ja apuaineiden oksidatiivisen hajoamisen. Tähän sopivia ovat esim. alkalimetallisulfiitit, kuten natrium-, kaliumsulfiitti, nat-10 riumvety- tai kaliumvetysulfiitti, alkalimetalliditioniitit, kuten natrium- tai kaliumditioniitti tai askorbiinihappo, myös kysteiini, kystiini tai näiden hydrohalogenidit, kuten hydrokloridit, Rasvoille, öljyille ja emulsioille sopivia an-tioksidantteja ovat esimerkiksi askorbyylipalmitaatti, toko-15 ferolit (vitamiini E), fenolit, esim. propylgallaatti, butyy-lihydroksianisoli tai butyylihydroksitolueeni. Kompleksinmuodostajan, kuten sitruunahapon tai ennen kaikkea etyleenidi-amiinitetraetikkahapon tai sen suolojen, kuten alkalimetalli-tai maa-alkalimetallisuolojen, esim. vastaavien dinatrium- 20 tai kalsiumyhdisteiden lisääminen antaa lisäksi suojavaikutuk- 2 + sen raskasmetallianioneja, ennen kaikkea Cu -anioneja vastaan. Mieluimmin lisätään noin 0,1 painoprosenttia natrium-sulfiittia.

Sopivalle kosteutta säilyttävälle aineelle asetettavat 25 edellytykset ovat suuri affineetti veteen nähden, jolloin kosteusalueen tulee olla kapea, korkea viskositeetti ja hyvä sekoittuvuus. Lisäksi näillä aineilla ei saa olla syövyttäviä ominaisuuksia. Kysymykseen tulevat ennen kaikkea useampiar-voiset alkoholit, jotka sisältävät ainakin kaksi hydroksi-30 funktiota, kuten butaanidioli, glyseroli, aorbiitti, manniit-ti, glukoosi, etyleeniglykoli tai propyleeniglykoli.

Happamien, ts. protoneja poislohkaisevien ryhmien neut-raloimiseen sopivia emäksiä ovat esim. sellaiset, jotka muodostavat edellä kuvattuja aktiiviaineiden suoloja. Erityisen 35 edullisia emäksiä ovat mainitut orgaaniset amiinit. Aktiivi-aineiden lisäksi neutraloidaan erityisesti myös geeliä muodostavia yhdisteitä, jotka sisältävät happamia ryhmiä. Eri- is 82185 tyisesti emäslisäys toimii pH-arvon säätelijänä. Vastaavasti emäslisäys voi olla myös välttämätön.

Keksinnön mukaiselle farmaseuttisen koostumuksen valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että sekoitetaan geeli, jo-5 ka saadaan dispergoimalla geelirungon muodostava aine osaan vettä, liuos, jossa on ei-steroidinen, anti-inflammatorises-ti vaikuttava, ainakin yhden happamen ryhmän sisältävä yhdiste vesiliukoisessa, haihtuvassa, 2-4 C-atomia sisältävässä alempialkanolissa, lisäliuottimessa sekä osassa vettä, ja 10 rasvafaasi, joka muodostetaan sekoittamalla lipidiaineosat tai, ellei tämä ole kylmässä sekoittuva, sulattamalla ne, samalla mahdollisesti kuumentaen, ja haluttaessa lisätään ei-välttämättömät aineosat.

Geelin, aktiiviaineliuoksen, rasvafaasin ja neutraloin-15 tiaineen sekoitusjärjestys on koostumuksen valmistuksessa merkityksetön.

Uudenlaisen paikallisesti annettavan farmaseuttisen koostumuksen valmistus tapahtuu esimerkiksi seuraavalla tavalla: 20 Edullisessa suoritusmuodossa tapahtuu ensimmäisessä vaiheessa geelin muodostaminen dispergoimalla geelirungon muodostava aine osaan vettä. Jos geelirungon muodostava aine sisältää esim. protoneja poislohkaisevia ryhmiä, kuten karbok-siryhmiä, voidaan nämä haluttaessa neutraloida jollain neut-25 ralointiaineella.

Toisessa vaiheessa valmistetaan aktiiviaineen liuos alempialkanoliin ja lisäliuottimeen sekä osaan vettä, joka liuos lisätään geeliin. Seuraavassa vaiheessa tapahtuu rasva-faasin valmistaminen mahdollisesti sekoittamalla rasvafaasi-30 aineosat, tai, jos ne eivät sekoitu kylmässä, muodostamalla niistä sulate, esim. kuumentamalla noin 50 - noin 80°C:ssa.

Seuraavassa vaiheessa rasvafaasi sekoitetaan geeliin, samalla mahdollisesti kuumentaen, esim. kiehuvalla vesihauteella. Viimeisessä vaiheessa lisätään vaihtoehtoiset, ei-35 välttämättömät aineosat, kuten antioksidantit tai hajusteet, hämmentämällä ne perusaineeseen.

Valmistusmenetelmän eräässä muunnoksessa geelirungon ie 82185 muodostavan aineen tai aktiiviaineen, mikäli ne sisältävät protoneja poislohkaisevia ryhmiä, neutralointi sekä toivotun pH-arvon säätäminen voi tapahtua sen jälkeen kun rasvafaasi on lisätty geeliin.

5 Kuvatun menetelmätavan eräs muunnos perustuu esim. sii hen, että geelirungon muodostava aine ensin turvotetaan vedessä, mahdollisesti neutraloidaan tämä seos ja/tai säädetään pH-arvo neutralointiaineella, rasvafaasi sekoitetaan geeliin ja lopuksi sekoitetaan mukaan aktiiviaineliuos ja haluttaes-10 sa ei-välttämättömät aineosat.

Eräässä toisessa muunnoksessa uudenlaisen koostumuksen muodostamiseksi annetaan geelin muodostumiseksi geelirungon muodostavan aineen turvota osassa vettä, lisätään hämmentäen aktiiviaineliuos, haluttaessa neutraloidaan ja seuraavaksi li-15 sätään vesipitoiseen faasiin emulgaattori. Lopuksi hämmennetään joukkoon rasvafaasi ja haluttaessa ei-välttämättömät aineosat.

Keksintö koskee myös esimerkeissä kuvattujen koostumusten valmistusmenetelmiä.

20 Seuraavat esimerkit kuvaavat edellä esitettyä keksin töä; ne eivät kuitenkaan millään tapaa rajoita keksinnön piiriä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1:

Paikallisesti annettavat farmaseuttiset koostumukset, 25 jotka sisältävät dietyyliammonium-2-(2,6-dikloorianilino)-fenyyliasetaattia, valmistetaan seuraavalla tavalla:

Koostumus aktiiviainetta 1,16 paino-% isopropanolia 20,0 paino-% 30 dietyyliamiinia 0,7 paino-% akryylihappopolymeraattia (Carbopol 934P) 1,0 paino-% natriumsulfaattia 0,1 paino-% polyhydroksietyleeni-setyylistearyyli- eetteriä (Cetomacrogel 1000) 2,0 paino-% 35 parafiiniöljyä, paksujuoksuista 2,5 paino-% kapryyli/kapriinihappoesteriä (Cetiol LC) 2,5 paino-% polyetyleeniglykoli 300 3,0 paino-% vettä, josta mineraalit poistettu 100,0 paino-%:iin.

17 821 85

Akryylihappopolymeraatti (Carbopol 934P) dispergoidaan roottori-staattori-homogenisaattorilla (esim. Homorex) osaan vettä. Tähän lisätään liuos, jossa on aktiiviaine, dietyyli-amiini, natriumsulfiitti ja polyetyleeniglykoli (300) isopro-5 panolissa, sekä loput vedestä ja sekoitetaan homogeeniseksi.

Rasvafaasin muodostamiseksi polyhydroksietyleeni-setyy-listearyylieetteri (CetomacrogoT 1000), kapryyli/kapriinihap-poesteri (Cetiol LC) ja parafiiniöljy sulatetaan yhdessä 75°: ssa, lisätään hitaasti edellä valmistettuun geeliin ja emul-10 goidaan.

Esimerkki 2:

Paikallisesti annettavat farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät dietyyliammonium-2-(2,6-dikloorianilino)-fe-nyyliasetaattia, valmistetaan seuraavalla tavalla: 15 Koostumus aktiiviainetta 1,16 paino % isopropanolia 20,0 " dietyyliamiinia 0,7 " 1,2-propyleeniglykolia 10,0 " 20 akryylihappopolymeraattia (Carbopol 934P) 1,2 " polyhydroksietyleeni-setyylistearyyli- eetteriä (Cetomacrogel 1000) 0,9 " parafiiniöljyä, paksujuoksuista 2,0 " kapryyli/kapriinihappoesteriä (Cetiol LC) 2,5 " 25 vettä, josta mineraalit poistettu 100,0 paino-%:iin.

Akryylihappopolymeraatti (Carbopol 934 P) dispergoidaan Homorex'in avulla osaan vettä. Muodostunut liete lisätään liuokseen, jossa on aktiiviaine, propyleeniglykoli, isopropa-noli ja osa vedestä. Rasvafaasi muodostetaan parafiiniöljys-30 tä, polyhydroksietyleeni-setyylistearyylieetteristä (Cetomac-rogol 1000) ja kapryyli/kapriinihappoesteristä (Cetiol LC) sulattamalla nämä yhdessä noin 70°:ssa, näin muodostunut rasvafaasi yhdistetään geeliin hämmentämällä ja sekoittamalla. Lopuksi liuotetaan dietyyliamiini loppuosaan vettä, liuos li-35 sätään valmisteeseen, hämmennetään noin 30 minuuttia ja annetaan kaasujen haihtua.

is 82185

Esimerkki 3:

Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan paikallisesti annettava koostumus, joka sisältää trietanoliammonium-2-(2,6-dikloorianilino)-fenyyliasetaattia.

5 Koostumus aktiiviainetta 1,4 paino-% isopropanolia 20,0 " trietanoliamiinia 2,0 " akryylihappopolymeraattia (Carbopol 934 P) 1,0 " 10 natriumsulfiittia 0,1 " polyhydroksietyleeni-setyylistearyyli- eetteriä (Cetomacrogol 1000) 2,0 " parafiiniöljyä, paksujuoksuista 2,5 " kapryyli/kapriinihappoesteriä (Cetiol LC) 2,5 " 15 polyetyleeniglykoli 300 3,0 " vettä, josta mineraalit poistettu 100,0 paino-%:iin.

Esimerkki 4:

Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla paikallisesti annettava farmaseuttinen koostumus, joka sisältää aktiiviaineena di-20 etanoliammonium-2-(2,6-dikloorianilino)-fenyyliasetaatin, saadaan seuraavalla koostumuksella: aktiiviainetta 1,26 paino-% isopropanolia 20,0 " dietanoliamiinia 1,2 " 25 akryylihappopolymeraattia (Carbopol 934 P) 1,0 " natriumsulfiittia 0,1 " polyhydroksietyleeni-setyylistearyyli- eetteriä (Cetomacrogol 1000) 2,0 " parafiiniöljyä, paksujuoksuista 2,5 " 30 kapryyli/kapriinihappoesteriä (Cetiol LC) 2,5 " polyetyleeniglykoli 300 3,0 " vettä, josta mineraalit poistettu 100,0 paino-%:iin.

Esimerkki 5:

Esimerkeissä 1 ja 2 esitetyllä tavalla saadaan farma-35 seuttinen koostumus, joka sisältää aktiivianeena dietanoli-ammonium-2-(3-kloori-4-(3-pyrrolin-1-yyli)-fenyyli)-propio-naatin, seuraavalla koostumuksella: 19 821 85 aktiiviainetta 3,0 paino-% dietanoliamiinia 2,5 " akryylihappopolymeraattia (Carbopol 934 P) 2,0 " isopropanolia 20,0 " 5 polyetyleeniglykoli 300 3,0 " etyleenidiamiinitetraetikkahappo- dinatriumsuolaa 0,05 " polyhydroksietyleeni-setyylistearyyli- eetteriä (Cetomacrogol 1000) 2,0 " 10 parafiiniöljyä, paksujuoksuista 2,5 " kapryyli/kapriinihappoesteriä (Cetiol LC) 2,5 " vettä, josta mineraalit poistettu 100,0 paino-%:iin.

Esimerkki 6:

Esimerkeissä 1 ja 2 esitetyllä tavalla saadaan farma-15 seuttinen koostumus, joka sisältää aktiiviaineena 2-(6-metok-si-2-naftyyli)-propionihapon tai 1-(p-klooribentsoyyli)-5-me-toksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon, seuraavalla koostumuksella: aktiiviainetta 3,0 paino-% 20 akryylihappopolymeraattia (Carbopol 934 P) 1,0 " trietanoliamiinia 4,0 " isopropanolia 20,0 "

Carbowax 500 3,0 " parafiiniöljyä, paksujuoksuista 2,5 " 25 isopropyylimyristaattia 2,5 " polyoksietyleeni-glyseriini-monostearaat- tia (Tagat S) 2,0 " vettä, josta mineraalit poistettu 100,0 paino-%:iin.

Esimerkki 7: 30 Esimerkeissä 1 ja 2 esitetyllä tavalla saadaan farma seuttinen koostumus, joka sisältää 2-(3-kloori-4-(3-pyrrolin-1-yyli)-fenyyli)-propionihapon tai vastaavan trietanoliammo-niumsuolan (pirprofeeni, Merck) aktiiviaineena, seuraavalla koostumuksella: 2o 82185 aktiiviainetta 3,0 paino-% trietanoliamiinia 4,0 " akryylihappopolymeraattia (Carbopol 934 P) 2,0 " isopropanolia 20,0 " 5 polyetyleeniglykoli 300 3,0 " etyleenidiamiinitetraetikkahappo- dinatriumsuolaa 0,05 " polyhydroksietyleeni-setyylistearyyli- eetteriä (Cetomacrogol 1000) 2,0 " 10 parafiiniöljyä, paksujuoksuista 2,5 " kapryyli/kapriinihappoesteriä (Cetiol LC) 2,5 " vettä, josta mineraalit poistettu 100,0 paino-%:iin.

Claims (21)

1. 21 82185 l. Menetelmä heikosti happaman - lähes neutraalin, paikallisesti annettavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jonka perustana on öljy/vesi-emulsio, ja joka sisältää aktiiviaineena ei-steroidisen, anti-inflammatorisesti vaikuttavan, ainakin yhden happaman ryhmän sisältävän yhdisteen, tunnettu siitä, että kokonaiskoostumuksen pH-arvo on 5 - 7,5 ja että 10 - 50 paino-% vesiliukoista, haihtuvaa, 2-4 hiiliatomia sisältävää alempialkanolia, 1-20 paino-% lisäliuotinta, joka on moniarvoinen alkoholi tai polyalempialkyleeniglykoli, jonka ketjun pituus on 200 -6000, 40 - 80 paino-% vettä, 0,5-2 paino-% geelirungon muodostavaa yhdistettä, joka on suurimolekyylinen, vesipitoinen geeliä muodostava silikaatti, kolloidinen piihappo, geeliä muodostava makromolekyyli, joka on johdettu polysakkarideista, joilla on erilaisia hii-lihydraattirakenneosia, geeliä muodostava makromolekyyli, jonka rakenneosia ovat vinyylialkoholit, vinyylipyrrolidii-ni tai akryyli- tai metakryylihappo, 0,1 - 10 paino-% aktiiviainetta, 3-15 paino-% mahdollisesti itse-emulgoituvaa lipidiä tai lipidien seosta, jolloin lipidi on joko juokseva, puolikiin-teä tai kiinteä hiilivety; 6-34 C-atomia sisältävä rasva-alkoholi; 6-24 C-atomia sisältävä rasvahappo tai sen suola; glyserolin rasvahappoesteri, jolloin rasvahapossa on 6-24 C-atomia; rasvahappoesteri alempialkanolin kanssa, jolloin rasvahapossa on 6-24 C-atomia ja alempialkanolissa 1-12 C-atomia; rasvahappoesteri korkeamman alifaattisen alkoholin kanssa, jossa on parillinen määrä C-atomeita ja 16-36 C-atomia, jolloin rasvahapossa on 6-24 C-atomia; tai rasva-alkoholi, jossa on 6-34 C-atomia ja joka on eetteröitynyt alempialka-nolilla tai alempialkoksi-alempialkanolilla, mahdollisesti 0,5-5 paino-% emulgaattoria, jos lipidifaasi 22 821 85 ei ole itse-emulgoituva, ja haluttaessa ei-välttämättömiä aineosia sekoitetaan siten, että geeli, joka on muodostettu dispergoimalla geelirungon muodostava yhdiste osaan vettä, liuos, jossa on ei-steroidinen, anti-inflammatorisesti vaikuttava, ainakin yhden happaman ryhmän sisältävä yhdiste vesiliukoisessa, haihtuvassa, 2-4 hiiliatomia sisältävässä alempialkanolissa, lisäliuottimessa sekä osassa vettä, sekä rasvafaasi, joka on muodostettu sekoittamalla lipidiaine-osat, tai, jos ne ovat kylmässä sekoittumattomia, sulattamalla ne, sekoitetaan, samalla mahdollisesti kuumentaen, ja haluttaessa lisätään ei-välttämättömät aineosat.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään arvoon 7,5.
3. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempialkanolina käytetään etanolia tai isopropanolia.
4. 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempialkanoliosuus on vähintään 15 paino-%.
5. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempialkanoliosuus on 20-30 paino-%.
6. 6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäliuottimena käytetään pro-pyleeniglykolia tai polyetyleeniglykolia.
7. 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäliuottimen pitoisuus on 5 -10 paino-%.
8. 8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lipidiaineosana käytetään juoksevaa parafiinia ja 12-18 hiiliatomia sisältävien rasva-alkoholien kapryyli/kapriinihappoestereitä.
9. 9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lipidiaineosaa on 5-10 paino-%. 23 821 85
10. 10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emulgaattorina käytetään polyhydroksietyleeni-setyylistearyylieetteriä.
11. 11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emulgaattoriosaa on 1-2 paino-%.
12. 12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että geelirungon muodostavana aineena käytetään polyakrylaattia.
13. 13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että geelirungon muodostavan aineen pitoisuus on 0,5 - 1,5 paino-%.
14. 14. Jonkin patenttivaatimuksista 1-13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine on fenyyli-alempialkaanikarboksyylihappo tai sen suola.
15. 15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine on diklofenaakki tai sen suola.
16. 16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine on diklofenaakin dietyy-liammoniumsuola.
17. 17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine on diklofenaakin natrium-suola.
18. 18. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine on pirprofeeni tai sen suola.
19. 19. Jonkin patenttivaatimuksista 1-18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviainetta on 1-5 paino-%.
20. 20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviainetta on 1-3 paino-%.
21. 21. Jonkin patenttivaatimuksista 1-20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-välttämättöminä aineosina käytetään kemiallisia stabilisaattoreita, kosteuden pidättäviä aineita, emäksiä protoneja poislohkaisevien ryhmien neutraloimiseksi ja/tai hajusteita. 24 82 1 35