SE455835B - Topiskt anbringbar farmaceutisk beredning pa basis av en olje/vattenemulsion samt forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 40 455 sas {2 b) 1-20 viktprocent av en flervärd alkohol eller en polylågal- kylenglykol med en kedjelängd av 200-6000 led eller en bland- ning därav såsom samlösningsmedel, c) 40-80 viktprocent vatten, d) 3-15 viktprocent av ett flytande, halvfast eller fast kolväte; en fettalkohol med en eller två hydroxifunktioner och 6-34 kol- atomer; en fettsyraester med glycerol, varvid fettsyran uppvisar 6-24 kolatomer; en fettsyraester med en lâgalkohol med 1 upp till och med 12 kolatomer eller med en högre alifatísk alkohol med jämnt kolatomantal av 16-36 kolatomer, varvid fettsyran uppvisar 6-24 kol- atomer; eller en fettalkobol med 6-34 kolatomer, som är företrad med en lågalkanol, såsom lipidbestándsdel eller en blandning därav, e) eventuellt 0,5-S víktprocent av en emulgator, om lipídfasen icke är emulgerbar, f) 0,5-2 viktprocent av ett högmolekylärt,vattenhaltígt, gelbíldande silikat; kolloidal kiselsyra; en gelbildande makromolekyl härledd från polysackarider med skilda kolhydratbyggstenar; en gelbildande makromolekyl vars byggstenar är vinylalkoholer, vinylpyrrolodin, akryl- eller metakrylsyra, såsom gelskelettbildare, g) 0,1-10 viktprocent verksamt ämne.

Gentemot en motsvarande gel utmärker sig föreliggande bered- ningar framför allt därav, att det genom närvaron av lipidfas och dess återfettande egenskaper blir möjligt att ínmassera beredningen, varvid samtidigt det omedelbara indragandet i huden förnimmes såsom angenäm egenskap. Därutöver finnes en gentemot hydrogeler ökad lös- lighet för lipofila, verksamma ämnen.

Fördelarna gentemot en O/W-emulsíon består i den förstärkta kylverkan, som åstadkommes genom avdunstningskylan från den till- satta alkoholbestàndsdelen. Därutöver finnes en gentemot O/W-emul- síoner förbättrad löslighet för polära, verksamma läkemedel.

Samspelet mellan alkoholbeståndsdel och samlösníngsmedel möj- liggör exempelvis att primärt dåligt, vattenlösliga substanser in- arbetas i ett vattenhaltigt system. Sålunda lyckas man exempelvis till följd av fettbeståndsdelen att inarbeta lipofila, verksamma substanser i ett vattenhaltigt system.

Dessutom befrämjar alkohol- resp. samlösningsbeståndsdelen en bättre resorption för ett verksamt ämne i jämförelse med geler resp. 0/W-emulsioner.

Det är i hög grad överraskande att man för första gången lyckats att framställa en sådan farmaceutisk beredning í stabil 1 10 15 20 25 455 835 form, ehuru enligt en allmän erfarenhetsgrundsats inblandningen av vattenlösliga lågalkanoler i angiven koncentration i 0/W- -emulsioner skulle leda till deras störning (brytning). Till följd av den partiella upplösningen av emulgatorer måste en försvagning av den emulgatorfilm, som stabiliserar emulsio- nen, förväntas.

Till grund för uppfinningen ligger vidare det överras- kande att jämte den galeniska principen även ifrågavarande verksamma ämne föreligger i stabil form i föreliggande bered- ning. Sålunda har exempelvis långvariga stabilitetsundersök- ningar visat att det verksamma ämnet visar sig såsom ytterst stabilt gentemot kemiska reaktioner med beredningsbasen. Lika- så har efter längre tids lagring nästan icke några nedbryt- ningsprodukter av verksam substans fastställts, ehuru det exempelvis från flera icke-steroidala, antiinflammatoriska, verksamma syror är känt, att dessa exempelvis i ett krämunder- lag undergår kemiska förändringar, såsom reduktíoner eller för- estringar, varigenom en viss del av det verksamma ämnet kemiskt omvandlasoch följaktligen koncentrationen verksamt ämne för- minskas på icke-önskvärt sätt. Dessa fenomen kunde icke iakt- tagas vid den grundläggande beredningen, såsom under hand visas i efterföljande stabilitetsjämförelser av en kräm med en beredning enligt föreliggande uppfinning med den i det följande angivna sammansättningen: A) Kräm-sammansättning B) Föreliggande sammansättning Diclofenac-natrium 1 % Díclofenac-natrium 1,0 % Polyetylenglykol 300 7 % Isopropanol 20,0 % Glycerolstearat 10 % Dietanolamin 1,2 % Cetylalkohol % Akrylsyrapolymerisat Isopropylmyristat % (Carbopol 934 P) 1,0 % Vaselin, Vitt 10 % Natriumsulfit 0,1 % . Polyhydroxíetylen- P l h d - :t:aša:O?§::šlÉg)(100) 4 % cetïlstearyleter (Cetomacrogol 1000) 2,0 % 2-fenoxietanol 1 % Paraffinolja, tjock- flytande 2,5 _Kapryl/kaprinsyraester (Cetiol LC) Polyetylenglykol 300 3,0 Vatten, avminerali- serat oxo Vatten, avminerali- serat 61 % v os: qw 66,72, 10 15 20 25 30 35 40 JA 455 855 Efter 6 månaders lagring vid 35°C visar exempelvis kroma- tografisk analys av beredningen A en halt av cirka 2-4 vikt- procent cetylester med det verksamma ämnet och cirka 2-4 vikt- procent reduktionsprodukt, t.ex. aldehyd och alkohol, bildad från den verksamma substansen, medan i föreliggande beredning B några förestrings- resp. reduktionsprodukter av det verksam- ma ämnet icke fastställdes trots den höga andelen lågalkanol.

Detta är i hög grad överraskande, eftersom från kemisk synpunkt en esterbildning med en lågalkanol är gynnad gentemot en för- estring med en fettalkohol (här cetylalkoholl.

Följaktligen är ett ytterligare föremål för föreliggande uppfinning ett förfarande för stabilisering av icke-steroidala, antiinflammatoriskt verksamma föreningar med åtminstone en sur grupp i farmaceutiska beredningar för topisk administrering kännetecknat därav, att man till en lämplig galenisk bas sätter cirka 10 - cirka 50 víktprocent av en vattenlöslig, flyktig låg- alkanol med 2 upp till och med 4 kolatomer.

Vidare kan föreliggande farmaceutiska beredningar användas vid förfaranden för behandling av smärttillstånd, inflammatio- ner och/eller reumatiska sjukdomar hos varmblodiga djur. Mot- svarande beredningar kan exempelvis administreras 2-3 gånger per dygn på intakt epidermis. Vid den topiska administreringen av denna nya farmaceutiska beredning kan ifrågavarande verk- samma läkemedelsämne intränga transkutant, speciellt under över- vinnande av hudbarriären i epidermis, t.ex. in i koríum eller subkutis, och upptagas av kärlsystemet (resorption).

Vid ett intakt epídermis utgör gränsytan mellan det döda hornskiktet (stratum corneum) och kornskiktet (stratum granu- losum} huvudhindret för inträngandet av molekyler av verksamt ämne i området för korium och subkutis, som är genomdraget av blod- och lymfsystemen.

Orsaken till de gynnsamma resorptíonsegenskaperna för föreliggande beredning består å ena sidan i den av alkohol- halten beroende förändringen av hornskiktsstrukturen, varigenom samtidigt barriärfunktionen hos stratum corneum delvis upp- häves, å andra sidan på samlösningsmedlets bärarfunktion och slutligen på den bättre löslígheten för det verksamma läke- medlet.

Den i föreliggande beredning använda alkoholbeståndsdelen omfattar i första hand lågalkanoler med företrädesvis 2 eller 5 10 15 20 ZS 30 35 40 5 455 835 3 kolatomer, såsom etanol eller speciellt isopropanol, vidare blandningar därav. Lämplig alkoholandel i föreliggande bered- ning uppgår till åtminstone 15 viktprocent, i första hand,mel- -lan cirka 20 - cirka 30 viktprocent.

Samlösningsmedlets uppgift består i att hålla det verk- samma ämnet i återstoden i lösning på huden. Dessutom måste samlösningsmedlet vara blandbart med den vattenhaltig-alkoho- liska fasen. Härför lämpar sig exempelvis flervärda alkoholer, såsom glycerol, etylen- eller propylenglykol, speciellt poly- lågalkylenglykoler, t.ex. polyetylen- eller polypropylenglykol med en kedjelängd av cirka 200 - cirka 6000, företrädesvis från cirka 300 upp till cirka 1500 led. Det är lämpligt med cirka 5 - cirka 10 viktprocent samlösningsmedel.

De för den nya beredningen användbara fettfasbeståndsde- larna (lipiderna) kan indelas i sådana med icke-emulgerande och sådana med själv-emulgerande egenskaper. Lipiderna kan vara av vegetabilisk eller animal natur samt partiellt eller fullständigt syntetiska. I överensstämmelse härmed ifràgakommer såsom fettfasbeståndsdelar exempelvis lipider utan esterbind- ning, såsom kolväten, fettalkoholer, steroler, fettsyror resp. deras salter, och lipider med esterbindning, såsom glycerider, vaxer och fosfatider. Kolvätena omfattar exempelvis flytande, halvfasta eller fasta ämnen resp. blandningar, såsom paraffiner, vaseliner, fast paraffin och mikrokristallint vax. Fettalkoho- ler kan exempelvis uppvisa 1 eller 2 hydroxifinflmioner och ett kolatomantal av cirka 6-34 och vara mättade eller omättade.

Lämpliga ärsådæm med jämnt kolatomantal, speciellt sådana med 12-18 kolatomer.

Primära, linjära och mättade fettalkoholer är exempelvis dekanol [kaprinalkohol), dodekanol (laurylalkohol), tetradeka~ nol (myristylalkohol), hexadekanol (cetylalkohol), oktadekanol (stearylalkohol), eikosanol (arakidylalkohol), dokosanol (behenylalkohol). Till 2-alkyl-fettalkoholerna räknas exempel- vis 2-hexyl-dekanol eller 2-oktyl-dodekanol. Såsom exempel på K=alkandioler må exempelvis nämnas 1,12-oktadekandiol eller 9c-oktadecen-1-ol.

Steroler är exempelvis naturligt förekommande steroider som uppvisar en 36-hydroxigrupp och en 17-ß-stående alifatisk sidokedja och som exempelvis härrör från stamkolvätet kolestan, argostan och stigmastan, såsom kolesterol och lanolen. 10 IS 20 25 30 35 40 455 835 ß Fettsyror kan vara mättade eller omättade och uppvisar exempelvis 6-24 kolatomer, varvid 10-18 kolatomer och ett jämnt kolatomantal är lämpligast. Exempel på mättade fettsyror är: hexansyra (kapronsyra), oktansyra (kaprylsyra), dekansyra (kaprinsyra), dodekansyra (laurinsyra), tetradekansyra (myris- tinsyra), hexadekansyra (palmítinsyra), oktadekansyra (stearin- synfl, eikosansyra (arakinsyra), dokosansyra (behensyra). Spe- ciellt lämplig är stearinsyra. Enkelt omättade fettsyror är exempelvis 9-dodecensyra (lauroleinsyra), 9-tetradecensyra ünyristoleinsyra), 9-hexadecensyra (palmitoleinsyra), 9-okta- decensyra (oljesyra), 6-oktadecensyra (petroselinsyra), 9-eikosansyra (gadoleinsyra), 13-dokosensyra (erukasyra), medan såsom flerfaldígt omättade fettsyror exempelvis ifrågakommer 9,12-oktadekadiensyra (linolsyra) och 9,12,1S-oktadekatrien- syra (linolensyra). Sâsom'salter av sådana fettsyror ifrågakom- mer exempelvis alkalimetallsalter, såsom natríum- eller kalium- salter, ammonium- eller aminsalter, såsom mono-, di- eller trisubstituerade aminer, t.ex. motsvarande lågalkyl- eller låg- alkanolaminer, t.ex. motsvarande mono-, di- eller trietylamin -etanolaminer.

Med glycerider avses fettsyraestrar av glycerol, varvid även olika fettsyrabeståndsdelar, t.ex. de angivna, kan uppträda bland glyceriderna. Vid en förhöjd halt av omättade fettsyror är motsvarande glycerider flytande (oljor). Glycerider resp. oljor är exempelvis jordnötsolja (arakidinolja), olivolja, ricinolja, sesamolja, varvid oljorna även kan vara hydrerade, TCSP. såsom hydrerad jordnötsolja, hydrerad bomullsfröolja, t.ex.

Sterote , hydrerad ricinolja, t.ex. Cutin HR. Såsom halv- syntetiska och helsyntetiska glycerider ifrågakommer exempelvis kapryl/kaprinsyratriglycerid, t.ex. Miglyo 812 eller Synder- min GTC, eller mono-, di- eller triestrar av palmitín- och stearinsyra, t.ex. Préciro . _ Vaxer är ävenledes definierade såsom fettsyraestrar, men ifrågakommer såsom alkoholbeståndsdelar i stället för glycerol, alkoholer av sterinserien och lägre alkoholer, t.ex. med 1 upp till och med 12 kolatomer, såsom etanol, ísopropanol eller dekanol, ävensom högre alífatiska alkoholer med jämnt kolatom- antal, t.ex. med 16-36 kolatomer, speciellt de angivna. Fasta och halvsyntetiska vaxer år exempelvis bívax, karnaubavax, cetylpalmitat, t.ex. Cutina CP, ullvax rcsn. lanolen, och 10 15 20 25 30 35 40 455 835 -.I flvtande vaxer är exempelvis isopronvlmvristat. isopronvlstea- rat. oliesvradecvlester. t.ex. Cctíol V. etvloleat. kanrvl/ kaprinsyraester av mättade fettalkoholer, speciellt med 12-18 kolatomer, t.ex. Cetiol LC.

Såsom fosfatider ifrâgakommer speciellt fosfoglycerider, företrädesvis fosfatidylkoliner, som bildas genom förestring av sn-glycerol-3-fosforsyra med en mättad och en omättad fettsyra, varvid fosforsyraresten å sin sida är förestrad med kolín (även benämnda lecitiner). Exempelvis användes ägglecitin el- ler soja-lecitin.

Om fettalkoholen exempelvis är företrad, t.ex. med en låg- alkanol eller en lågalkoxi-làgalkanol, såsom etanol, en propa- nol, etoxietanol, en metoxi- eller etoxípropanol, kan fettalko- holen vara självemulgerande, såsom etoxylerade fettalkoholer, t.ex. polyhydroxietylen-cetylstearyleter, såsom Cetomacrogol 100 .

Fettbeståndsdelen i föreliggande beredning uppgår före- trädesvis till cirka 5 - cirka 10 viktprocent och kan även om- fatta blandningar av uppräknade föreningar.

En ytterligare beståndsdel i föreliggande farmaceutiska beredning är emulgatorer, vilkas gränsyteaktiva karaktär är betingad av de i samma molekyl i rummet skilda lipofila och hydrofila centrumen. Lämpligen användes anjonaktiva tensider med sur hydrofil grupp och icke-jonogena tensider.

Motsvarande anjoniska emulgatorer är speciellt karboxylat, såsom lätt- eller svårlösliga fettsyrasalter, salter av fluo- rerade fettsyror,av alkoxikarboxylsyror, av sulfonamidokarboxyl- syror, av fettsyralaktylat, av alkyl-malon- eller -bärnstens- syror, sulfonat, t.ex. lätt- eller svárlösliga alkylsulfonat, sulfonerade fettsyraalkylestrar, fettsyrasulfonat, fettsyra- estersulfonat, perfluorerade alkylsulfonat, lätt- eller svår- lösliga alkylbensensulfonat, och sulfat, t.ex. sulfaterade primära eller sekundära fettalkoholer, tvålar, estrar, amider, alkanolamider, mono- eller polyglycerider, polyglykoletrar, t.ex. av fettalkoholer och alkylfenoler. Av mångfalden ifråga- kommande anjoniska emulgatorer må nämnas: lösliga tvålar, såsom natrium-palmitat, -stearat, -oleat och trietanolammoniumstearat, alkalimetallsalter, såsom natríumsalter av fettalkoholsulfat, t.ex. natrium-laurylsulfat eller natrium-cetyl-stearylsulfat, sulfosuccinat, såsom natrium-dioktylsulfosuccinat_ 10 15 20 ZS 30 35 40 455 oa5 s Icke-joniska emulgatorer är exempelvis fcttsyraestrar med en eller flervärda alkoholer, såsom lâgalkanoler, ctylenglykol, propylenglykol, med olígohydroxiföreningar, såsom sorbitol, pentaerytritol eller sackaroser, eller med polyhydroxiföreningar, såsom polyetylen- eller polypropylenglykol. Speciellt ifråga- kommer partiella glycerolfettsyraestrar, glycerol-monostearat, partiella fettsyraestrar av sorbítan, såsom sorbitan-mono- laurat, -stearat eller eseskvioleat, partíella fettsyraestrar av polyhydroxíetylensorbitan, speciellt med cirka 5 - cirka 20 oxietylenenheter, såsom polyetylenglykol-(20)-sorbitan-monostea- rat eller -monooleat. Till de likaledes lämpliga, icke-joniska emulgatorerna hör exempelvis polyetylen- resp. polypropylen- glykoletrar, speciellt med cirka 2-23 etylenglykol- resp. etylenoxidenheter, av alkoholer, såsom fettalkoholer, t.ex. av angivet slag, samt polyetrar, av fettsyraestrar, ävensom av företrade och sådana av glycerol- resp. sorbitan-typ, eller av fettamíner, såsom de av fettalkoholerna härledda, motsvarande fettaminerna. Såsom exempel på sådana icke-joniska emulgatorer mà nämnas: polyhydroxietylenfettalkoholetrar, speciellt med cirka 12 - cirka 30 molekvivalenter oxietylen, såsom polyhydr- oxietylen-cetylstearyleter, t.ex. Cetomacrogol 1000, polyhydr- oxietylen(4)-lauryleter, polyhydroxietylen(23)-lauryleter och andra, polyhydroxietylen-fettsyraestrar, såsom polyhydroxi- etylenstearat, speciellt med 8-1000 oxietylengrupper, t.ex.

Myrj 59, samt polyhydroxietylen-glycero1-fettsyraestrar, t.ex.

Tagat S. Vidare ifrâgakommer etylenoxid- resp. propylenoxid- -segmentsampolymerer med nydrofíla polyhydroxietylengrupper och hydrofoba polyhydroxipropylengrupper, t.ex. polyoxietylen- polyoxipropylenpolymerer, speciellt med en molekylvikt av cirka 1000 - cirka ll 000, t.ex. Pluronic tiska beredningar innehåller cirka 1 - cirka 2 viktprocent emul- F 68. Lämpliga farmaceu- gator.

Såsom gelskelettbíldare, i vars grundmassa det för bered- ningen erforderliga vattnet ínlagras, användes oorganiska eller organiska makromolekyler. Grunden för högmolekylära oorganiska beståndsdelar med gelbildande egenskaper är övervägande vatten- haltíga silikat, såsom aluminiumsilíkat eller magnesium-alumi- niumsílikat, såsom Veegum, eller kolloidal kíselsyra, såsom Aerosil. Såsom högmolekylära organiska ämnen användes exempel- vis naturliga, halvsyntetiska eller syntetiska makromolekyler. 10 15 20 25 30 40 9 455 835 Naturliga och halvsyntctiska polymercr härrör exempelvis från polysackarider med de mest olika kolhydratbyggstenar, såsom cellulosor, stärkelse, dragant, agar-agar, alginsyra och deras salter, t.ex. natriumalginat, och deras derivat, såsom läg- alkylcellulosa, t.ex. metyl- eller etylcellulosa, karboxi- el- ler hydroxilågalkylcellulosa, såsom karboximetyl-, hydroxietyl-, hydroxípropyl-, hydroxipropylmetyl-, etylhydroxietylcellulosa_ Till de naturliga resp. halvsyntetiska polymererna räknas exempelvis gelatin och arabiskt gummi. Byggstenarna av synte- tiska, gelbildande-makromolekyler är exempelvis vinylalkoholer, vinylpyrrolidin, akryl- eller metakrylsyra, såsom exempel på sådana polymerer må nämnas polyvinylalkoholderivat, speciellt med en molekylvikt av cirka 28 000 - cirka 40 000, såsom Polyviol eller Moviol , polyvinylpyrrolidiner, speciellt med en molekylvikt av cirka 10 000 cirka 1 miljon, såsom Kollidon eller Plasdone , polyakrylat eller polymetakrylat, speciellt med en molekylvikt av cirka 80 000 - cirka 1 miljon eller deras salter, såsom Rohagit šâ, Eudisperéß eller Carbopo viktprocentomrâde vid användningen av en gelskelettbildare el- ler en blandning därav uppgår till cirka 1 - cirka 1,5 viktpro- . Lämpligt cent.

Såsom lämpliga kategorier av verksamt ämne ifrågakommer speciellt sådana för systemisk behandling, vilka påföres på in- takt hud, íntränger i hudskikten, genomtränger dessa och i första hand skall komma in i cirkulationen av kärlsystemet i korium och subkutis och eventuellt det därunder liggande under- hudsomrádet samt i muskelpartíerna.

Sàsom icke-steroidala, antiinflammatoriskt verksamma fö- reningar med åtminstone en sur grupp för den systemiska behand- lingen ifrågakommer exempelvis salícylsyra och dess derivat, såsom diflunisal, flufenaminsyra och tolfenaminsyra, ketoalkan- karboxylsyror och deras derivat, såsom fenbufen, aryl- resp. heteroarylalkylkarboxylsyror, såsom fenylalkankarboxylsyror och deras derivat, t.ex. Díclofenac, Ketoprofen, Pirprofen, Fluoprofen, Plurbiprofen, Ibuprofen, Suprofen, Mirprofen, resp. pyrrol-lâgalkankarboxylsyror och deras derivat, t.ex. Zomepirac, Tolmetin eller Clopirac, di- eller tricykliska aryl- resp. heteroarylgrupper uppvisande lågalkankarboxylsyror, såsom Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Carprofen eller Pranoprofen, vidare pyrazolföreningar, såsom pyrazol-alkankarboxy]syror, 10 15 20 ZS 30 35 40 §f.4s5 ess 10 såsom Lonazolac eller Pirazolac, eller salter därav. Speciellt lämpliga är exempelvis Diclofenac resp. Pirprofen och deras salter. Lämplig andel verksamt ämne uppgår exempelvis till cirka 1 - cirka 5 viktprocent. Salter av verksamma ämnen, som uppvisar sura grupper, såsom karboxylgrupper, härrör i första hand från baser. Motsvarande salter är exempelvis metallsalter, såsom alkalimetall- eller jordalkalímetallsalter, t.ex. natríum-, kalium-, magnesium- eller kalciumsalter, aluminiumsalter eller salter av övergångsmetall, såsom zink- eller kopparsalter, el- ler motsvarande salter med ammoniak eller organiska aminer. Så- som organiska aminer ifrågakommer exempelvis följande: alkyl- såsom mono-, di- eller tri-lågalkylaminer, alkylendi- såsom lågalkylendíaminer, med fenyl substituerade alkyl- mono- eller difenyl-lågalkylaminer, hydroxialkyl- mono-, di- eller trihydroxi-lågalkylaminer, en aminer, amíner, aminer, såsom aminer, såsom oligohydroxí-lågalkylamin eller hydroxi-lågalkyl-dilågalkyl- amíner, aminosocker, t.ex. sådana vilkas aminogrupp eventuellt kan vara substítuerad med åtminstone en lågalkylgrupp, cyklo- alkylaminer, såsom mono- eller di-cyklolågalkylaminer, basiska aminosyror, cykliska aminer, såsom lågalkylen- eller lågalkenyl- enaminer med 2-6 kolatomer, varvid kolkedjan även kan vara av- bruten med aza, N-lágalkyl-aza, oxa och/eller tia. Mono-, di- eller trilågalkylaminer är exempelvis etyl- eller t-butylamin, dietyl- eller diisopropylamin, trimetyl- eller trietylamin, och lågalkylendiamin är exempelvis etylendiamin. Såsom fenyl- lågalkylaminer ifrågakommer exempelvis bensyl- eller 1- eller 2-fenyletylamín. Mono-, di- eller trihydroxilågalkylaminer är exempelvis mono-, di-, trietanolamin eller diísopropanolamin, en oligohydroxi-lågalkylamin, t.ex. tris-(hydroxímetyl)-metyl- amin och hydroxí-lågalkyl-dilågalkylamíner, är exempelvis N,N-dimetyl- eller N,N-dietylaminoetanol. Aminosocker härrör exempelvis från monosackarider, vid vilka en alkoholisk hydroxi- grupp är ersatt med en aminogrupp, såsom D-glukosamin, D-galak- tosamin eller marmosamin. Såsom exempel på ett N-lågalkylerat amínosocker må nämnas N-metyl-D-glukosamin. Mono- eller di- cyklolågalkylamin är exempelvis cyklohexyl- eller dicyklohexyl- amin. Basiska aminosyror är exempelvis argínín, histidin, lysin eller ornítin. Lågalkylen- resp. lågalkenylenaminer är exempel- vis azirin, pyrrolídín, piperidin eller pyrrolín, och såsom lågalkylen- resp. lågalkenylenamincr, vilkas kolkcdja är av- 10 15 20 25 30 35 40 455 835 ll bruten av aza, N-lågalkyl-aza, oxa och/eller tia, ifrågakommer exempelvis imidazolin, 3-metyl-ímidazolin, piperazin, 4-mctyl- eller 4-etyl-piperazin, morfolin eller tiomorfolin.

Såsom icke~essentiella beståndsdelar i föreliggande bas kan eventuellt användas kemiska stabilísatorer, fukthållande medel, eventuellt baser för neutralisering av sura, dvs proton- avspjälkande grupper, och/eller luktämnen.

Såsom kemiska stabilisatorer ifràgakommer exempelvis sådana antioxidanter, som förhindrar den oxídativa sönderdel- ningen av verksamma ämnen och hjälpämnen. Lämpliga härför är exempelvis alkalimetallsulfit, såsom natrium-, kaliumsulfit, natriumväte- eller kaliumvätesulfit, alkalimetallditionit, såsom natrium- eller kaliumdítionit, eller askorbinsyra, vidare cystein, cystin resp. dess hydrohalogenider, såsom hydroklo- rider. Såsom antioxidans för fetter, oljor och emulsioner läm- par sig exempelvis askorbylpalmitat, tokoferoler (vitamin E), fenoler, t.ex. propylgallat, butylhydroxianisol eller butyl- hydroxitoluen. Ytterligare skydd gentemot tungmetallanjoner, framför allt Cuz+Fjoner, åstadkommer tillsats av komplexbildare, såsom citronsyra eller framför allt etylendíamintetraättiksyra resp. deras salter, såsom alkalimetall- eller jordalkalimetall- salter, t.ex. motsvarande dinatrium- eller kalcíumföreningar.

Lämpligen användes tillsatsen av cirka 0,1 viktprocent natrium- sulfit.

Förutsättningarna, som skall ställas pà lämpliga fukthàl- lande medel, är en hög affínitet för vatten, varvid fuktighets- området bör vara smalt, en hög viskositet och en god fördrag- barhet. Dessutom bör dessa ämnen uppvisa icke-korroderande egenskaper. Framför allt ifrågakommer flervärda alkoholer, med åtminstone två hydroxifunktioner, såsom butandioler, glycerol, sorbitol, mannitol, glukoser, etylenglykol eller propylenglykol.

Såsom baser för neutraliseríng av sura, dvs protonavspjäl- kande, grupper lämpar sig exempelvis sådana, som leder till de beskrivna salterna av verksamma ämnen. Speciellt lämpliga baser är de angivna organiska aminerna. Jämte de verksamma ämnena neutraliseras speciellt även gelskelettbildare med sura grupper.

Speciellt tjänar tillsatsen av baser för inställning av pH.

I överensstämmelse härmed kan tillsatsen av bas även vara essen~ tiell.

Förfarandet för framställning av föreliggande farmaceutiska 19 15 20 25 30 40 455 835 12 beredning kännetecknas därav, att man blandar den genom disper- gering av gelskelettbildaren i en del vatten bildade gelen, lös- ningen avden icke-steroidala, antiinflammatoriskt verksamma fö- reningen med âtminstone en sur grupp i den vattenlösliga, flyk- tiga lågalkanolen med 2 upp till och med 4 kolatomer, samlös- ningsmedlet samt en del av vattnet och den genom blandning av lipidbeståndsdelarna eller, om dessa icke är blandbara i kyla, genom deras sammansmältning bildade fettfasen, eventuellt under uppvärmning och eventuellt inför de icke-essentiella bestånds- delarna.

Ordningsföljden för blandningen av gel, lösning av verk- samt ämne, fettfas och neutraliseringsmedel är utan betydelse vid framställningen av beredningen.

Beredningen av den nya, topiskt anbringbara, farmaceutiska kompositionen sker exempelvis på följande sätt: I det första steget sker enligt ett lämpligt förfarande- sätt bildningen av en gel genom dispergering av en gelskelett- bildare i en del av vattnet. Om gelskelettbildaren exempelvis uppvisar protonavspjälkande grupper, såsom karboxigrupper, kan dessa eventuellt neutraliseras med ett neutraliseringsmedel.

I det andra steget framställes en lösning av det verksamma ämnet i lågalkanolen och ett samlösningsmedel samt en del av vattnet, som införes i gelen. I nästa steg sker eventuellt be- redningen av fettfasen genom blandning av fettbeståndsdelarna eller, om dessa icke är blandbara i kyla, genom deras samman- smältning, t.ex. under uppvärmning till cirka 500 - cirka 80°C.

I följande steg inröres fettfasen i gelen, eventuellt under uppvärmning, t.ex. på kokande vattenbad. I det sista steget kan fakultativt de icke-essentiella beståndsdelarna, såsom antioxidanter och luktämnen, införas under omröring av basen.

I en variant av framställningsförfarandet kan neutralise- ringen av gelskelettbildaren resp. det verksamma ämnet, såvida dessa uppvisar protonavspjälkande grupper, samt inställningen till önskat pH ske efter inrörandet av fettfasen i gelen.

En modifikation av det beskrivna förfarandesättet består exempelvis däri, att fettfasen först inröres i gelen efter fär- digsvällningen av gelskelettbildaren i vatten, efter eventuellt skedd neutralisering därav och/eller inställning av pH med hjälp av ett neutraliseringsmedel, och att därefter lösningen 10 15 20 25 30 35 13 45§ 835 av verksamt ämne och eventuellt de icke-essentiella bestånds- delarna införes.

Vid en annan variant för bildning av den nya beredningen kan man för bildning av gelen färdigsvälla gelskelettbildaren i en del av vattnet, inröra lösningen av verksamt ämne, even- tuellt neutralisera och nu införa en emulgator i den vatten- haltiga fasen. Därefter inröres fettfasen och eventuellt de icke-essentiella beståndsdelarna.

Uppfinningen avser även de i exemplen beskrivna bered- ningarna resp. deras framställningsförfarande.

Efterföljande exempel åskådliggör föreliggande uppfinning; de skall likväl icke på något sätt begränsa den i dess omfång.

Temperaturerna är angivna i Celsius-grader.

Exemgel 1: innehållande dietylammonium-2-(2,6-dikloranilino]-fenylacetat Farmaceutisk beredning för topisk administrering framställes på följande sätt: Sammansättning Verksamt ämne 1,16 viktprocent lsopropanol 20,0 " Dietylamin 0,7 " Akrylsyrapolymerisat (Carbopol 934P) 1,0 " Natriumsulfit 0,1 " Polyhydroxietylen-cetylstearyleter (Cetomacrogol 1000) 2,0 " Paraffinolja, tjockflytande 2,5 " Kapryl/kaprinsyraester (Cetiol LC) 2,5* " Polyetylenglykol 300 3,0 " Vatten, avmíneraliserat upp till .100,0 " Akrylsyrapolymerisatet (Carbopol 934 P) dispergeras med hjälp av en rotor-stator-homogenisator (t.ex. Homorex) i en del av vattnet. Härtill sättes en lösning av det verksamma äm- net, dietylamin, natríumsulfit och polyetylenglykol (300) i isopropanol och resterande vatten och fördelas homogent.

För bildning av fettfasen sammansmältes polyhydroxietylen- cetyl-stearyleter (Cetomacrogol 1000), kapryl/kaprínsyraester (Cetiol LC) och paraffinoljan vid 750, sättes långsamt till den förut bildade gelen och emulgeras.

Exemgel 2: innehållande dietylammonium-2-(2,6-dikloranilino)-fenylacetat, En farmaceutisk beredning för topísk administrering framställes på följande sätt: 10 15 20 25 30 35 455 835 14 ,- Sammansättning Verksamt ämne 1,16 viktprocent Isopropanol 20,0 " Dietylamin 0,7 " 1,2-propylenglykol 10,0 " Akrylsyrapolymerisat (Carbopol 934 P) 1,2 " Polyhydroxíetylen-cetylstearyleter (Cetomacrogol 1000) 0,9 " Paraffinolja, tjockflytande 2,0 " Kapryl/kaprínsyraester (Cetiol LC) 2,5 " Vatten, avmineralíserat upp till 100,0 " Akrylsyrapolymerisatet (Carbopol 934 P) dispergeras med hjälp av en Homorex i en del av vattnet. Det bildade slemmet sättes till en lösning av det verksamma ämnet i propylenglykol, isopropanol och en ytterligare del vatten. Fettfasen av paraf- _finolja, polyhydroxietylen-cetylstearyleter (Cetomacrogol 1000) och kapryl/kaprinsyraester (Cetiol LC), vilken fas bildas ge- nom sammansmältning vid cirka 700, inarbetas under omröríng och blandning i gelen. Därefter löses dietylaminen i resteran- de vatten, lösningen sättes till beredningen, omröres ytter- ligare cirka 30 minuter och avluftas.

Exempel 3: ler man en farmaceutisk beredning för topisk administrering Analogt med vad som beskrivits i exempel 1 erhål- innehållande trietanolammonium-2-(2,6-diklorani1ino)-fenyl- acetat.

Sammansättning Verksamt ämne 1,4 viktprocent Isopropanol 20,0 " Trietanolamin 2,0 " Akrylsyrapolymerisat (Carbopol 934 P) 1,0 " Natriumsulfit 0,1 " Polyhydroxíetylen-cetylstearyleter (Cetomacrogol 1000) 2,0 " Paraffínolja, tjockflytande 2,5 " Kapryl/kaprinsyraester (Cetíol LC) 2,5 " Polyetylenglykol 300 3,0 " Vatten, avmineraliserat upp till 100,0 " Exemgel 4: Analogt med vad som beskrivits i exempel 1 erhål- ler man en farmaceutísk beredning med dietanolammonium-2- (2,6-dikloranilíno)~fenylacetat såsom verksamt ämne i följande beredning: 15 455 835 Verksamt ämne 1,26 viktprocent Isopropanol 20,0 " Dietanolamin 1,2 " Akrylsyrapolymerísat (Carbopol 934 P) 1,0 “ 5 Natriumsulfit 0,1 " Polyhydroxietylen-cetylstearyleter (Cetomacrogol 1000) 2,0 " Paraffinolja, tjockflytande 2,5 " Kapryl/kaprinsyraester (Cetio1 LC) 2,5 " Polyetylenglykol 300 3,0 " 10 Vatten, avmineraliserat upp till 100,0 " Exemgel 5: Analogt med vad som beskrivits i ett av exemplen 1 och 2 erhåller man en farmaceutisk beredning med dietanol- ammonium-2-[3-klor-4-(3-pyrrolín-1-yl)-fenyl]~propíonat så- som verksamt ämne och med följande sammansättning: 15 Verksamt ämne 3,0 viktprocent I! Dietanolamin 2,5 Akrylsyrapolymerisat (Carbopol 934 P) 2,0 Isopropanol 20,0 " Polyetylenglykol 300 3,0 " Etylendiamintetraättiksyra-dinatrium~ 20 salt 0,05 " Polyhydroxietylen-cetylstearyleter (Cetomacrogol 1000) 2,0 " Paraffinolja, tjockflytande 2,5 " Kapryl/kaprinsyraester (Cetiol LC) 2,5 " Vatten, avmineraliserat upp till 100,0 " 25 Exemgel 6: Analogt med vad som beskrivits i ett av exemplen 1 och 2 erhåller man en tarmaceutísk beredning med det verk- samma ämnet 2-(6-metoxi~2-naftyl)-propíonsyra resp. 1-(p-klorbensoyl]-5-metoxí-2-metyl-indol-3-ättiksyra och med följande sammansättning: 30 Verksamt ämne 3,0 víktprocent Akrylsyrapolymerisat (Carbopol 934 P) 1,0 " Trietanolamin 4,0 " Isopropanol 20,0 " Carbowax 1500 3,0 " 35 Paraffinolja, tjockflytande 2,5 " Isopropylmyristat 2,5 " Polyetylen-glycerol-monostearat _ (Tagat S] 2,0 " Vatten, avmíneraliserat upp till 100,0 5 10 455 835 IL Exemgel 7: Analogt med vad som beskrivits i ett av exemplen 1 och 2 erhåller man en farmaceutisk beredning med 2-[3-k1or-4-(3-pyrrolin-1-yl)-fenyl]-propionsyra resp. mot- svarande trietanolammoníumsalt såsom verksamt ämne och med följande sammansättning: Verksamt ämne 3,0 viktprocent Trietanolamin 4,0 " Akrylsyrapolymerisat (Carbopol 934 P) 2,0 " Isopropanol 20,0 " Polyetylenglykol 300 3,0 " Etylendiamintetraättiksyra- dinatriumsalt 0,05 " Polyhydroxietylen-cetylstearyleter (Cetomacrogol 1000) 2,0 " Paraffinolja, tjockflytande 2,5 " Kapryl/kaprinsyraester (Cetiol LC) 2,5 " Vatten, avmineraliserat upp till 100,0 "

Claims (19)

|~+ 455 835 PATENTKRQV

1. Topiskt anbringbar farmaceutiek beredning på basis av en olje/vatten-emuleion, som såsom verksamt ämne innehåller en icke-eteroidal, antiinflammatoriekt verksam förening med åtminstone en sur grupp, k ä n n e t e c k n a d därav, att beredningen uppvisar ett pH-värde av 5-7,5 och innehåller följande beståndsdelar: a) 10-50 viktprocent av en vattenlöelig, flyktig lågalkanol med 2 upp till och med 4 kolatomer, g bl 1-20 viktprocent av en flervärd alkohol eller en polylågal- kylenglykol med en kedjelängd av 200-6000 led eller en bland- ning därav såsom eamlöeningemedel, c) 40-80 viktprocent vatten, d) 3-15 viktprocent av ett flytande, halvfaet eller fast kolväte; en íettalkohol med en eller tva hydroxifunktioner och 6-34 kolatomer; en fettsyraester med glycerol, varvid fettsyran uppvisar 6-24 kolatomer; en fettsyraeeter med en làgalkohol med 1 upp till och med 12 kolatomer eller med en högre alifatiek alkohol med jämnt kolatomantal av 16-36 kol- atomer, varvid fettsyran uppvisar 6-24 kolatomer; eller en fettalkohol med 6-34 kolatomer, som är företrad med en legal- kanol, såsom lipidbestandsdel eller en blandning därav, e) eventuellt 0,5-5 viktprocent av en emulgator, om lipidfasen icke är emulgerbar, f) 0,5-2 viktprocent av ett högmolekylärt, vattenhaltigt, gelbildanda eilikat;fkolloidal kiselsyra; en gelbildende makromolekyl härledd från polyeackarider med skilda kolhydrat- byggstenar; en gelbildande makromolekyl vara byggstenar är vinylalkoholer, vinylpyrrolidin, akryl- eller metakryleyra, såsom gelekelettbíldare, gl 0,1-10 viktprocent verksamt ämne.

2. Beredning enligt.krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den eàeom vattenlöslig, flyktig lagalkanol innehåller isopropanol eller etanol.

3. Beredning enligt krav 1 och 2, k ä n ne t e c k n a d därav, ett làgalkanolandelen uppgår till minst 15 viktprocent.

4. Beredning enligt krav 1-3, k ä n n e t e c k n a d därav, att lagalkanolandelen uppgår till 20-30 viktprocent. 455 835 p;

5. Beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den såsom samlösningsmedel innehåller en polyetylen- eller propylenglykol.

6. ' Beredning enligt krav 1 och S, k ä n n e t e o k n a d därav, att halten av samlösningsmedel uppgår till 5-10 vikt- procent.

7. Beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den såsom lipidbestandsdel innehåller en kaprillkapriney- raeater av mättade fettalkoholer med 12 upp till och med 18 kolatomer.

8. Beredning enligt krav 1 och 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att halten fettfasbestandsdel uppgar till 5-10 viktpro- cent.

9. Beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den såsom emulgatorer innehåller alkalimetallsalter av fettalkoholeulfat.

10. Beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den såsom gelekelettbildare innehaller en syntetiskt bildad makromolekyl, vars byggstenar är vinylalkohol, vinyl- pyrrolidon, akryl- eller metakrylsyra.

11. Beredning enligt krav 1 och 10, k Ä n n e t e c k n a d därav, att den såsom gelskelettbildare innehåller ett polyak- rylat.

12. Beredning enligt krav 1, 10 och 11, k ä n n e t e c k- n a d därav, att halten gelskelettbildare uppgar till 0.5-1,5 viktprocent.

13. Beredning enligt krav l-11, k E n n e t e c k n a d därav, att den sasom icke-steroidal, antiinflammatoriskt verksam förening med atminstone en sur grupp innehåller en fenylalkankarboxylsyra eller ett salt därav.

14. Beredning enligt krav 1 och 13, k Ä n n e t e c k n a d därav, att den såsom verksamt ämne innehåller o-(2,6-diklor- anilino)-fenylättiksyra eller ett salt därav.

15. Beredning enligt krav 1, 13 och 14, k Ä n n e t e c k- n a d därav, att den såsom verksamt ämne innehåller 2-/3- -klor-4~(3-pyrrolidin-1-yl)-fenyl/-propionsyra eller ett salt därav.

16. Beredning enligt krav 1 och 13-15, k ä n n e t e c k- n a d därav, att halten verksamt ämne uppgår till 1-5 vikt- procent. 455 835 1°l

17. Beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den såsom icke-essentiella beståndsdelar innehåller kemis- ka stabilieatorer, fukthàllande medel, baser för neutralise- ring av protonavspjälkande grupper och/eller luktämnen.

18. Förfarande för framställning av en farmaceutisk bered- ning enligt krav 1-17, k ä n n e t e c k n a t därav, att man eventuellt under uppvärmning blandar den genom dispergering av gelskelettbildaren i en del av vattnet bildade gelen, lösning- en av den icke-eteroidala, antiinflammatoriskt verksamma föreningen med åtminstone en sur grupp i den vattenlösliga, flyktiga lagalkanclen med 2 upp till och med 4 kolatomer, samt lösningemedlet samt en del av vattnet och den genom blandning av lipidbestandsdelarna eller, om dessa icke är blandbara i kyla, den fettfas, som bildas genom deras sammansmältning, och eventuellt inför de icke-essentiella beståndsdelarna.

19. Förferande enligt krav 18, k ä n n e t e c k n a t därav, att man först genom dispergering av en gelskelettbilda- re i en del vatten bildar en gel, eventuellt neutraliserar protonavepjälkande grupper i gelskelettbildaren med bas, inför i gelen en lösning av verksamt ämne i lagalkanolen och ett eamlöeningsmedel samt i en del vatten, i gelen inrör den eventuellt genom blandning av fettfasbeståndsdelarna bildade fettfasen, eventuellt under uppvärmning, och inrör eventuellt icke-essentiella beståndsdelar i grundmassan.