DE3205077A1 - Ammoniumsalze substituierter carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Ammoniumsalze substituierter carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number
DE3205077A1
DE3205077A1 DE19823205077 DE3205077A DE3205077A1 DE 3205077 A1 DE3205077 A1 DE 3205077A1 DE 19823205077 DE19823205077 DE 19823205077 DE 3205077 A DE3205077 A DE 3205077A DE 3205077 A1 DE3205077 A1 DE 3205077A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
formula
methyl
group
hydroxyethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19823205077
Other languages
English (en)
Inventor
Theodor Prof. Dr. 4400 Münster Eckert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE3205077A1 publication Critical patent/DE3205077A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40Unsaturated compounds
    • C07C59/76Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/281-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann -Dr.-R. Kcrenigsberger-Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
CIBA-GEIGY AG 6 4-13768/13267/Z
Basel (Schweiz)
Ammoniumsalze substituierter Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
Die Erfindung betrifft Ammoniumsalze der Formel
Ri\ /°Θ Β *3
CD,
worin R, eine Gruppe der Formel
1N
-( ">-X3 (Ha)
darstellt, in derX. und X0 Wasserstoff und X_ Isobutyl bedeuten oder X1 und Xg Wasserstoff und X- Benzoyl darstellen oder X. Wasserstoff, X- Chlor und X- 3-Pyrrolin-l-yl bedeuten und R für Tri-(hydroxymethyl)■ methyl und R, sowie R,. für Wasserstoff stehen, oder R_ und R jeweils für Aethyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxy-propyl und R- für Wasserstoff stehen oder R3 und R, zusammen 3-0xa-l,5-pentylen bedeuten und R- für Wasserstoff steht, oder R, für 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-
n-hexyl, R, für Methyl und R- für Wasserstoff stehen, oder R , R und * j 3 4
R5 2-Hydroxyäthyl bedeuten,oder X1 Wasserstoff und X- eine Gruppe der Formel -CH=CK-C(OCH-)=CH-X, und X gemeinsam mit X, eine Bindung darstellen, wobei R jeweils Methyl bedeutet, oder in der X9 und X Wasserstoff und X1 2,6-Dichlor-anilino darstellen, R2 Wasserstoff bedeutet und R für Tri-hydroxymethyl-methyl und R, sowie R, für Wasserstoff stehen oder R- und R, jeweils für 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl stehen und R_ Wasserstoff ist oder R„ für 2,3,4,5-Pentahydroxy -n-hexyl, R, für Methyl und R5 für Wasserstoff steht, oder
in der R eine Gruppe der Formel
Ϊ»
X8\ /Y\
• ·
IJ IJ
/ ο
bedeutet, in der X- die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, X6 und X7 Wasserstoff bedeuten, X p-Methylbenzoyl darstellt, Y ein Stickstoffatom ist und X eine Methylgruppe bedeutet, oder in der X5 eine Methylgruppe ist, X- die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, X7 eine Gruppe der Formel -CH=C(F)-CH=CH-X1, Yg gemeinsam mit X . eine Bindung bedeutet, Y ein C-Atom ist und X_ (p-Methansulfinylphenyl)-methylen darstellt und VL jeweils Wasserstoff bedeutet und R für Tri-(hydroxymethyl)-methyl und R^ sowie R5 für Wasserstoff stehen oder beide R und R, jeweils für Aethyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl und R5 für Wasserstoff stehen, oder R3 und R zusammen 3-Oxa-l,5-pentylen bedeuten und R5 für Wasserstoff steht oder R für 2,3,4,5,6-Pentahydroxyn-hexyl, R4 für Methyl und R5 für Wasserstoff stehen, oder R3, R4 und R 2-Hydroxyäthyl bedeuten oder in der X1. eine Methylgruppe ist, X. eine gemeinsame Bindung mit Methingruppe in der Formel I darstellt,
X7 eine Gruppe der Formel -CH=C(OCH,)-CH=CH-X1. bedeutet, X0 gemeinsam ' J 10 0
mit X eine Bindung darstellt, Y ein Stickstoffatom und Xg p-Chlorbenzoyl ist, und worin R3 für Tri-hydroxymethyl-methyl und R^ sowie R5 für Wasserstoff stehen oder R3 und R- jeweils für 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl stehen und R5 Wasserstoff ist oder R3 für 2,3,4,5-Pentahydroxy-n-hexyl, R, für Methyl und R5 für Wasserstoff steht, gegebenenfalls in Form eines Isomeren,diese enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwendung als Antiinflammatorika und/oder Analgetika und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Isomere Formen von Verbindungen der Formel I sind z.B. solche, worin 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-n-hexyl die D-Kofiguration besitzt.
Die Verbindungen der Formel
R
1^CH-COOH (Ilia)
R2
und einige ihrer Basesalze sind bekannt. Diese Verbindungen bzw. deren Salze mit Basen werden beispielsweise als nicht-steroidale Antiinflammatorika bei der Behandlung entzündlicher Prozesse eingesetzt. Diese Präparate vermögen indes aus verschiedenen Gründen nicht voll zu befriedigen.
So sind bei oraler Applikationsweise Nebenwirkungen, vor allem im gastrointestinalen Bereich, beispielsweise Ulcus-Bildung an den Schleimhäuten des Magen-Darm-Traktes, zu beobachten.
Bei parenteraler Applikation stört die verhältnismässig geringe Wasserlöslichkeit der Verbindungen der Formel IHa und ihrer üblicherweise für die Herstellung der Injektionslösungen verwendeten Natriumsalze. Dieser Nachteil tritt insbesondere bei den für die intramuskuläre Applikation bestimmten Injektionslösungen auf; die Verwendung von verhältnismässig grossen Flüssigkeitsmengen wird notwendig, was vielfach unangenehme lokale Reizungen nach sich zieht.
Zudem lassen sich die Natriumsalze nur schwer in topisch anwendbare Verabreichungsformen verarbeiten.
Diese Nachteile der Verbindungen der Formel IHa und ihrer als Arznei— mittelwirkstoffe üblicherweise verwendeten Salze können mit Hilfe der neuen Salze der Formel I vermieden oder zumindest erheblich gemildert werden. So zeichnen sich diese durch hervorragende perkutane Penetrations- und Resorptionseigenschaften aus, auf Grund welcher sie beispielsweise als percutan wirkende Antiinflammatorika bzw. Analgetika höchst geeignet sind. Die neuen Salze der Formel I sind zudem gastrointestinal besser verträglich und wesentlich besser wasserlöslich als die Verbindungen der Formel IHa und ihre üblicherweise verwendeten Salze. Obgleich die neuen Salze sämtliche erwünschten pharmakologischen Eigenschaften der bekannten Verbindungen in zumindest gleicher
3 -sr-
Wirkungsstärke aufweisen, eignen sie sich auf Grund ihrer spezifischen Vorteile sowohl für enterale als auch für parenretale und topische Applikationen wesentlich besser. So weist insbesondere das Salz der Formel I, worin R, eine Gruppe Ha darstellt, in der X, 2,6-Dichloranilino und X2 und X Wasserstoff bedeuten, R2, R^ und R5 für Wasserstoff stehen und R3 D-(2,3,4,5,6-Pentahydroxy)-n-hexyl ist, d.h. das Salz von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure (Diclofenac) mit 1-Deoxyl-(methylamino)-D-glucit (N-Methy1-D-glucamin, Meglumin) ausgezeichnete antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften sowie im Vergleich zum Natriumsalz von Diclofenac eine bessere gastro-intestinale Verträglichkeit und zudem eine wesentlich bessere, z.B. die dreifache, Wasserlöslichkeit auf.
Die antiinflammatorische Wirksamkeit lässt sich beispielsweise anhand der deutlichen Reduktion der Schwellung im Testmodell des Carrageneen-Pfotenödems der Ratte im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg p.o., und die analgetische Wirkung z.B. anhand des Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Tests (J. Pharmacol. Exptl. Therap., Bd. 125, S. 237 (1959)) im Dosisbereich von etwa 2 bis etwa 20 mg/kg p.o. nachweisen.
Zum Nachweis der besseren gastrointestinalen Verträglichkeit eignet sich u.a. der Ulcus-Index-Test in folgender Versuchsanordnung: Ratten (pro Dosis je 5 Männchen und Weibchen, 220-280 g) werden jeweils 21 und 6 Stunden vor der Autopsie das Prüfpräparat mittels Magensonde peroral verabfolgt. Die Magenschleimhaut wird auf Ulcera untersucht und bezüglich Anzahl und Schwere in einem Indexsystem von 0-14 bewertet; ferner wird Inzididenz (Anteil der befallenen Versuchstiere) ermittelt. Man bestimmt diejenige Dosis des Testpräparates, die einen Ulcus-Index von 3 erzeugt, erforderlichenfalls mit Hilfe von Interpolationsverfahren, als Mass für das Vorhandensein von gastrointestinaler Ulceration.
Die Salze der Formel I, und insbesondere das bevorzugte Salz von Diclofenac mit l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucit, sowie das entprechende Diäthylammoniumsalz, sind daher als Antiinflamraatorika und Analgetika, insbesondere zur oralen oder parenteralen, ebenso zur topischen Applikation, verwendbar.
Die Erfindung betrifft beispielsweise neue Verbindungen der Formel I, worin R- eine Gruppe der Formel Ha, in der X1 Wasserstoff bedeutet, X_ eine Gruppe der Formel -CH=CH-C(OCH„)=CH-X, darstellt und X3 gemeinsam mit X, eine Bindung bedeutet, R„ Methyl ist und einer der Reste R„, R, und R5 Wasserstoff und die anderen 2-Hydroxyethyl darstellen oder worin R1 eine Gruppe der Formel Hb ist, in der X- Methyl bedeutet, X, eine gemeinsame Bindung mit der Methingruppe der Formel
I darstellt, X7 eine Gruppe der Formel -CH=C(OCH,.)-CH=CH-X.,. ist, X0 / J iU 0
gemeinsam mit X eine Bindung bedeutet, Y ein Stickstoffatom ist und X p-Chlorbenzoyl darstellt, R? Wasserstoff bedeutet und zwei der Reste R_, R, und R 2-Hydroxyethyl darstellen und der andere Wasserstoff ist oder einer der Reste R„, R, und R_ 2-Hydroxyethyl oder Ethyl ist und die anderen Wasserstoff bedeuten, oder ein Isomeres davon, deren Verwendung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft insbesondere neue Verbindungen der Formel I, insbesondere solche Verbindungen, worin R1 eine Gruppe der Formel Ha, in der X1 2,6-Dichloranilino, X„ und X~ Wasserstoff bedeuten, R_ Wasserstoff ist und R_ für Tri-hydroxymethyl-methyl und R, sowie R1. für Wasserstoff stehen oder R, und R jeweils für 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl stehen und R- Wasserstoff ist oder R„ für D-(2,3,4,5-Pentahydroxy)-n~hexyl, R, für Methyl und R- für Wasserstoff steht, namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.
Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man eine Säure der Formel
- CH-COOH (IIIa)
R2
oder ein von einem Salz der Formel I verschiedenes Salz mit einer Base mit dem Amin der Formel R3-N(R,)-R5 (II) oder einem von einem Salz der Formel I verschiedenen Säureadditionssalz davon umsetzt.
Salze von Säuren der Formel IHa, die man als Ausgangsstoffe verwenden kann, sind z.B. Metall-, z.B. Alkali- und Erdalkalimetall-, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, vorzugsweise diejenigen, deren Basenkomponente die mit der Säurekomponente eines Säureadditionssalzes des Amins der Formel II ein im Reaktionsmedium schwerlösliches Salz bilden.
Salze von Aminen der Formel II sind z.B. diejenigen mit Säuren, die leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernbar sind oder mit der Basenkomponente eines als Ausgangsmaterial verwendeten Salzes von Diclofenac ein schwer lösliches Salz bilden. Es sind dies Salze mit flüchtigen Säuren oder Säuren, die schwächer sauer sind als Diclofenac, wie Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder mit flüchtigen Carbon-, ferner Mono- oder Dithiocarbonsäuren, z.B. Niederalkansäuren, Kohlensäure oder Dithiokohlensäure, sowie Halbestern und Halbamiden davon, wie entsprechende Acetate, Carbonate, Hydrogencarbonace, Carbamate, dithiocarbamate oder Niederalkoxyformiate.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei man z.B. Alkohole, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol oder Aethanol, Aether, wie Diniederalkyläther, z.B. Diethyläther, cyclische Aether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie Diniederalkylketone, z.B. Aceton, Carbonsäureester, wie Niederalkancarbonsäure-niederalkylester, z.B. Essigsäureethylester, Amide, wie Ν,Ν-Diniederalkylamide von Nieder-
/r-
alkancarbonsäuren, z.B. N,N-Dimethy1formamid, Sulfoxide, wie Diniederalkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxide, oder Wasser oder Gemische davon verwendet. Erforderlichenfalls arbeitet man unter Kühlen und Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0cC, bis etwa 100°C in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere, zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in situ hergestellt oder ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen aus einem Derivat gebildet wird. Zudem verwendet man im obigen Verfahren in erster Linie diejenigen Ausgangsstoffe, die zur Bildung der bevorzugten Salze der Formel I führen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Salze der Formel I als Arzneimittel, besonders als Antiinflammatorika und Analgetika. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Im Normalfall verwendet man für einen etwa 70 kg schweren Warmblüter bei enteraler oder parenteraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 75 bis etwa 250 mg, wenn notwendig auf mehrere Teildosen verteilt.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, enthaltend Salze der Formel I, sowie Verfahren zu deren Herstellung. Es handelt sich dabei um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, und/Oder partenteralen Verabreichung, sowie zur topischen Anwendung, welche den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial enthalten.
Die neuen pharmazeutischen Präparate sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie orale Präparate, z.B. Dragees, Tabletten und Kapseln, rektale Präparate, z.B. Suppositorien, oder parenterale Präparate üblicherweise in Ampullenform. Orale Präparate enthalten beispielsweise von etwa 10 bis etwa 80, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 50 Gewichtsprozente, nicht-wässrige Injektionslösungen beispielsweise von etwa 0,5 bis etwa 10, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5 Volumenprozente, und wässrige Injektionslösungen z.B. von etwa 0,3, vorzugsweise von etwa 0,5 Volumenprozente bis zur angenährten Sättigung des Wirkstoffes.
Die oral verwendbaren pharmazeutischen Präparate können in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- und Dragierverfahren hergestellt werden.
So kann man z.B. den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombinieren, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granulieren, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von zusätzlichen Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/ oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister z.B. unter Verwendung von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder Salze davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure, oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.
Dragee-Kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Uebcrzügen versehen werden, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Grundmassenstoffe eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole, sowie Gemische davon. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoff in Frage.
AS
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette OeIe, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwenden kann, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositäterhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten können.
Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Creme, Salben, Mikroemulsionen, Gele, Fettsalben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0,5% bis etwa 10%, woe von etwa 0,5 bis etwa 5% des Wirkstoffs enthalten.
Creme sind Oel-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nicht-ionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Aethylenoxidaddukten davon, wie Polyglycerinfettsäureester , oder Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester (Tweens) oder Polyoxyäthylenfettalkoholäther oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Creme verhindern, z.B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder PoIyäthylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Salben sind Wasser-in-Oel-Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wässrige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, bzw. Wollwachs enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Was.serphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe etc.
Mikroemulsionen sind isotrope Systeme, deren Grundlage aus folgenden vier Komponenten besteht: Wasser, einem Emulgator, wie einem Tensid, z.B. Eumulgin, einem Lipid, wie einem unpolaren OeI, z.B. Paraffinöl, und einem Alkohol mit einer lipophilen Gruppe, z.B. 2-Octyldodecanol. Wenn erwünscht, können die Mikroemulsionen mit anderen Zusatzmitteln versetzt werden.
Bei den Gelen wird zwischen wässrigen, wasserfreien oder wasserarmen Gelen unterschieden, die aus quellbaren, gelbildenden Materialien bestehen. In erster Linie kommen transparente Hydrogele auf der Grundlage anorganischer oder organischer Makromoleküle zum Einsatz. Hochmolekulare anorganische Komponenten mit gelbildenden Eigenschaften sind überwiegend wasserhaltige Silikate, wie Aluminiumsilikate, z.B. Betonit, Magnesium-Aluminium-Silikate, z.B. Veegum, oder kolloidale Kieselsäure, z.B. Aerosil.Als hochmolekulare organische Stoffe werden beispielsweise natürliche, halbsynthetische oder synthetische Makromoleküle verwendet. Natürliche und halbsynthetische Polymere leiten sich beispielsweise von Polysacchariden mit den unterschiedlichsten Kohlenhydratbausteinen ab, wie Cellulosen, Stärken, Tragant, arabisches
Gummi, Agar-Agar, Gelatine, Alginsäure und deren Salze, z.B. Natriumalginat, und deren Derivate, wie Niederalkylcellulosen, z.B. Methyloder Ethylcellulosen, Carboxy- oder Hydroxyniederalkylcellulose, z.B. Carboxymethyl- oder Hydroxyethylcellulosen. Die Bausteine synthetischer, gelbildender Makromoleküle sind beispielsweise entsprechend substituierte ungesättigte Aliphate, wie Vinylalkohol, Vinylpyrrolidin, Acryl- oder Methacrylsäure. Als Beispiele für solche Polymere sind Polyvinylalkohol-Derivate, wie Polyviol, Polyviny!pyrrolidine, wie Kollidon, Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, wie Rohagit S oder Eudispert, zu nennen. Den Gelen können übliche Zusatzmittel, wie Konservierungs- oder Riechstoffe, zugegeben werden.
Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partialsynthetische Fette, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete OeIe, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. Glycerinmono- und -distearat, sowie z.B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.
Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene t Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.
Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosol— form vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel vetwendet werden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinöl, Fettalkohle, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropyl-
myristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie' Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), und sochen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.
Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole, und/ oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und riickfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylenglykolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Aothanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben werden können.
Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel von der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: Eine Suspension von 6,64 g l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucit in 100 ml Aethanol werden zusammen mit 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 16 Stunden gerührt. Nach 2 Stun-
2050.77 AS
den fallen weisse, feine Kristalle aus. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der weisse, klebrige Rückstand wird in wenig heissem Wasser gelöst. Danach lässt man die klare Lösung langsam auf 0° abkühlen und während 16 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Es fällt eine ölige, halb-kristalline Masse aus, die während 2 Tagen über einem Diatomeenerde- und Stoffilter abfiltriert wird. Der Filterrückstand wird eine Woche bei 60°/100 mm Hg getrocknet und anschliessend pulverisiert. Das N-Methyl~D-glucammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat, d.h. das Salz der 2-(2,6-Dichlor-anL-iino)-phenylessigsäure mit l-Deoxy-(l-methylamino)-D-glucit, schmilzt bei 127-130°.
Beispiel 2: 10,0 g 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure werden unter Rühren in 230 ml Essigsäureäthylester gelöst. Dann gibt man 6,64 g l-Deoxy-l-(methylarnino)-D-glucit zu und lässt während 16 Stunden nachrühren. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Essigsäureäthylester gewaschen und bei 60° unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird mit 600 ml heissem Isopropanol behandelt und von unlöslichen Anteilen abfiltriert. Man engt in der Siedehitze auf etwa 500 ml ein, stellt zur Kristallisation, wobei man nach 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Eiskühlung ausrühren lässt. Man filtriert erneut ab, wäscht mit kaltem Isopropanol nach und trocknet bei 60° unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält so das N-Methyl-D-glucammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat, d.h. das Salz der 2-(2,6-Dichor-anilino)-phenylessigsHure mit l-Deoxi-l-(methylamino)-D-glucit,Smp,142,5-145°.
Beispiel 3; Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester wird bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Minuten 4,53 g Tri-(hydroxymethyl)-methylamin, gelöst in 10 ml Wasser, zugetropft. Dabei fällt sofort ein Salz aus; anschliessend wird noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt. Der weisse, kristalline Rückstand wird in 1000 ml eines 1:!-Gemisches von Aceton und Wasser bei etwa 50° gelöst. Die warme Lösung wird unter vermindertem Druck so weit eingeengt, bis erste Kristalle ausfallen; danach lässt man bei 0° kristallisieren. Die ausgefallenen weissen, flockigen Kristalle werden abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Tri-(hydroxymethyl)-methylainmonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat schmilzt bei 2O2°-2O4°.
Beispiel k\ Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsaureathylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Minuten 3,89 g Di-(2-hydroxyäthyl)-amin suspendiert in 30 ml Essigsaureathylester, zugetropft; das dabei gebildete Salz fällt sofort aus. Anschliessend wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der gelbliche, kristalline Rückstand wird in wenig siedendem Aethanol gelöst. Die Lösung wird bei 0° stehengelassen; dabei kristallisiert das Di-(2-hydroxyäthyl)-ammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat aus, das bei 13O°-132° schmilzt.
Beispiel 5: Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsaureathylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 5 Minuten 4,93 g Di-(2-hydroxypropyD-amin in 30 ml Essigsaureathylester zugetropft. Nach kurzer Zeit fällt ein Salz aus. Man rührt 1 Stunde nach, entfernt das Lösungsmitel unter vermindertem Druck. Der weise kristalline Niederschlag wird in einer kleinen Menge heissen Aethanol gelöst, und die Lösung bei
stehengelassen, wobei das Di-(2-hydroxypropyl)-ammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat auskristallisiert, 165-170°,
ac -
Beispiel 6: Tabletten, enthaltend 75 mg des Salzes von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit l-Deoxy-l~(methylamino)-D-glucit, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 10*000 Tabletten):
Salz von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit
l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucit 750,0 g
Lactose (gemahlen) 350,0 g Polyvinylpyrrolidon (PVP K 30 PH) 50,0 g
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil ©200) 30,0 g
Mikrokristalline Cellulose (Avicel®PH 102) 400,Og
Maisstärke 690,0 g Magnesiumstearat 30,0 g
Wasser 'q.s.
Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons granuliert. Die feuchte Granulatmasse wird getrocknet, gemahlen und mit den weiteren Hilfsstoffen während 10 Minuten gemischt und das Gemisch zu Tabletten (Durchmesser 9 mm; Gewicht 230 mg) verpresst.
Beispiel?: Injektionslösungen, enthaltend 2 Gew.-% des Salzes von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure und l-Deoxy-l-(methylamino)-glucit können beispielsweise nach einem der beiden folgenden Verfahren hergestellt werden:
Beispiel 7ast
Zus ammensetζung (für 1 ml Lösung)
Salz von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit
l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucit 20 mg
Mannit (pyrogenfrei) 6 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
-3fr-
Der tJannit und der Wirkstoff werden unter Rühren und Stickstoffbegasung in etwa 90% der vorgeschriebenen Menge Wasser gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird die Lösung mit Wasser auf das Endvolumen ergänzt. Die Injektionslösung wird durch einen Membranfilter (Porengrösse: φ,22 /im) sterilfiltriert und unter Stickstoffbegasung in sterilisierte Glasampullen abgefüllt, und diese unter Stickstoffbegasung verschlossen. Die verschlossenen Ampullen werden bei 120° während 20 Minuten im Autoklaven erhitzt.
Beispiel 7b:
Zusammensetzung (für 1 ml Lösung):
Salz von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit
l-Deoxy-l-(incthylamino)-D-glucit 20 mg
Benzylalkohol 40 mg
1,2-Propylenglykol 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Der Mannit, der Benzylalkohol und das 1,2-Propylenglykol werden unter Rühren und Stickstoffbegasung in etwa 70% der vorgeschriebenen Menge Wasser gelöst. Der Wirkstoff wird zur Lösung zugefügt, und das Gemisch bis zur vollständigen Lösung gerührt, und dann mit Wasser auf das Endvolumen verdünnt. Die Injektionslösung wird durch einen Membranfilter (Porengrösse: ^0,22 um) sterilfiltriert und unter Stickstoffbegasung in sterilisierte Glasampullen abgefüllt, und diese unter Stickstoffbegasung verschlossen. Die verschlossenen Ampullen werden bei 120" während 20 Minuten im Autoklaven erhitzt.
Beispiel 8: Eine Creme,enthaltend 5% Diäthylammonium-2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetat, kann folgendermassen hergestellt werden:
IS
- ier-
Zus ammens et zung
Diäthylammonium-2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylacetat 5% Mono- und Diglyceride höherer gesättigter Fettsäuren mit Kaliumstearat (selbst emulgierendes Glycerinmonostearat) 17%
Oelsäuredecylester 5%
Propylenglykol 20%
Wasser, entmineralisiert ad 100%
Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst. Das selbstemulgierende Glycerinmonostearat wird mit dem Oelsäuredecylester
zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wasserphase in die Fettphase gegeben und emulgiert; wenn erwünscht, werden Riechstoffe
(0,1%) zugesetzt.
Beispiel 9: Eine Salbe enthaltend 5% Diäthylammonium-2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylacetat, kann folgendermassen hergestellt werden:
Zusammensetzung:
Diäthylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat 5%
Propylenglykol 12%
Vaseline, weiss 28% Wachs, mikrokristallin 2%
Sorbitan-fettsäureester 25%
Wasser, entmineralisiert ad 100%
Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst. Die Fettbestandteile Vaseline,Wachs und Sorbitan-fettsäureester werden zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wirkstofflösung in die Fettphase einemulgiert und, wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1%) zugesetzt.
- vr-
Beispiel IQ Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5% Diäthylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat, kann wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung:
Diäthylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat 5%
Propylenglykol 20%
Isopropanol 20%
Acrylsäurepolymerisat 2%
Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin 3%
Wasser ad 100%
Das Acrylsäurepolymerisat und Wasser werden dispergiert und mit dem Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin neutralisiert. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösuung mit dem Gel vermischt, wobei, wenn erwünscht, ein Riechstoff (0,1%) zugegeben werden kann.
Beispiel IL: Eine Creme, enthaltend 5% des Salzes von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucit kann folgendermassen hergestellt werden:
Zusammensetzung:
Salz von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit
l-Deoxy-]-(methylamino)-D-glucit 5%
Mono- und Diglyceride höherer gesättigter Fettsäuren mit Kaliumstearat (selbstemulgierendes Glycerinmono-
stearat) 17%
Oelsäuredecylester 5%
Propylenglykol 20%
Wasser, entmineralisiert ad 100%
Die Creme wird nach dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 12: Eine Salbe, enthaltend 5% Diäthanolairanonium-2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung
Propylenglykol 10-44 %
Polyalkylenglykol, hochmolekular . 10 %
Paraffinöl,'dickflüssig 12 %
Vaselin, weiss . 22 %
Wachs, mikrokristallin 7 7.
Glycerin 0-34 7.
Parabene 0,2 %
Wirkstoff 5 %
Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Glycerin und Propylenglykol gelöst und die anderen Komponenten zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wirkstofflösung in die Fettphase einemulgiert. Nach dem Kaltrühren wird, wenn erwünscht, Riechstoff (0,1%) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man eine Salbe, enthaltend 0,5 % oder 2 % des Wirkstoffs.
Beispiel 13: Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5% Diäthanolammonium-2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetat, wird wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung
Wirkstoff 5 %
Propylenglykol 10-20 7.
Isopropanol 20 %
Hydroxypropyl-methylcellulose 2 7.
Wasser ad 100 %
Die Hydroxypropyl-methylcellulose wird im Wasser gequollen. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit dem gequollenen Cellulose-Derivat vermischt und, wenn erwün-scht, mit Riechstoffen (0,1 %) versetzt.
Ιτι analoger Weise erhält man ein Gel, enthaltend 0,5 % oder 2 % des Wirkstoffs.
Beispiel 14: Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5 % Diäthanolammonium-2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetat,wird wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung 5 7.
Wirkstoff 20 7.
Propylenglykol 20 7.
Isopropanol 2 %
Acetylsäurepolymerisat 3 Z
Triethanolamin ad 100 7.
Wasser
Acrylsäurepolymerisat und Wasser werden dispergiert und mit Triethanolamin neutralisiert. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wiskstofflösung mit dem Gel vermischt, wobei, wenn erwünscht, Riechstoff (0,1 %) zugegeben werden kann.
In analoger Weise erhält man Gele enthaltend 0,5 % oder 2 Z des Wirkstoffs.
Beispiel 15: Eine transparente Mikroemulsion, enthaltend 5% Diäthanolammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung 5 7.
Wirkstoff 27 %
Cetj'lstearylalkohol 15 7.
Polyol-Fettsäureester 4 %
Glycerin ad 100 %
Wasser
Cetylstearylalkohol und Polyol-Fettsäureester werden auf 95° erwärmt und darin der Wirkstoff gelöst. Hierzu wird ein auf 95° erhitztes Gemisch aus Wasser und Glycerin und, wenn erwünscht, Konservierungsmittel (0,2 %) gegeben. Die entstandene Mikroemulsion wird unter Rühren gekühlt und gegebenenfalls mit Riechstoff (0,1 %) versetzt.
In analoger Weise erhält .man transparente Mikroemulsionen enthaltend 0,5 % bzw. 2 % des Wirkstoffs.
Beispiel 16: Eine Lotion, enthaltend 5% Diethanolammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung D At
Wirkstoff ο Λ
Mono- und Diglyceride höherer gesättigter
Fettsäuren mit Kaliumstearat
2 7.
Polyoxyethylen-cetylstearylether
Oelsäuredecylester 20 7.
Propylenglykol 0,2 7.
Parabene 100 %
Wasser, entmineralisiert ad
Der Wirkstoff und die Parabene werden-in Wasser und Propylenglykol gelöst. Dann wird Polyoxyethylencetylstearylether in die Wirkstofflösung zugegeben. Oelsäuredecylester und die Glyceride der Fettsäuren mit Kaliumstearat werden zusammengeschmolzen und in die Wasserphase einemulgiert. Die Lotion wird kaltgerührt und gegebenenfalls mit Riechstoffen (0,1 %) versetzt.
Beispiel 17: Eine Lösung,enthaltend 5% Diethanolammonium-2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung
Wirkstoff 5 %
Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester 10 7.
Ethanol 20 7.
Triglycerid, flüssig 65 7.
Der Wirkstoff wird in Ethanol und Polyoxyethylen—Sorbitan—Fettsäureester in flüssigem Triglycerid gelöst. Die beiden Lösungen werden vermischt. Wenn erwünscht, werden zusätzlich Riechstoffe (0,1%) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man Lösungen enthaltend 0,5 7. bzw. 2 % des Wirkstoffs.
Beispiel 18: Eine Salbe, enthaltend 5% Diethylammonnium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendennassen hergestellt:
Zusammensetzung
Wirkstoff 5 %
Mono- und Diglyceride höherer gesättigter 17 % Fettsäuren mit Kaliumstearat
Oelsäuredecylester 5 %
Propylenglykol 20 7.
Wasser, entmineralisiert ad 100 %
Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst. Mono- und Diglyceride höherer gesättigter Fettsäuren mit Kaliumstearat werden mit Oelsäuredecylester zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wasserphase in die Fettphase gegeben und emulgiert und, wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1 Z) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man eine Creme, enthaltend 0,5 % und 2 % des Wirkstoffs.
Beispiel 19: Eine Salbe, enthaltend 5% Diethylammonium-2-(2,6-ci ichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung
Wirkstoff 5 Z
Propylenglykol 12 Z
Vaselin, weiss 28 Z
Wachs, mikrokristallin 2 Z
Sorbitan-FettsSureester 25 Z
Wasser, entmineralisiert ad 100 Z
Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst. Die Fettbestandteile Vaselin, Wachs sowie Sorbitan-Fettsäureester werden zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wirkstofflösung in die Fettphase einemulgiert und, wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1 Z) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man eine Salbe enthaltend 0,5 Z und 2 Z des Wirkstoffs.
Beispiel 20: Eine Lotion, enthaltend 2Z Diethylammonium-2-(2> 6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung
Wirkstoff 2 Z
Polyalkylenglykol, hochmolekular 14 Z
Triglycerid, flüssig 5 Z
Paraffinöl, dickflüssig 13 Z
Glycerin-Sorbitan Fettsäureester 10 Z
Wasser, entmineralisiert ad 100 Z
Der Wirkstoff wird in Polyalkylenglykol und Wasser gelöst. Triglycerid, Paraffinöl und Glycerin-Sorbitan-Fettsäureester werden zusammenge-
schmolzen. Anschliessend wird die Wasserphase in die Fettphase emulgiert. Wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1%) zugegeben.
In analoger Weise erhält man eine Lotion, enthaltend 0,5% des Wirkstoffs.
Beispiel 21: In analoger Weise wie in den Beispielen 6-20 erhält man Salben, Cremen, Gelee, Mikroemulsionen, Lotionen und Lösungen, enthaltend 0,5%, 2% und 5% einer anderen der in den Beispielen 1 bis 5 aufgeführten Verbindungen.
Beispiel 22: In analoger Weise wie in den Beispielen 1-5 beschrieben erhält man:
Diäthylammonium-2-(4-isobutylphenyl)-propionat, Smp. 67-74°C; Diäthylammonium-(z)-5-fluor-2-methyl-l-(p-methy1su1finyl)-benzyliden)-inden-3-acetat, Smp. 12O-124°C; Diäthylammonium-2-(3-benzoyl-phenyl)-propionat, Smp. 88-1010C;
Diathylammonium-2-C3-chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionat, Smp. 95-105°C.

Claims (11)

Patentansprüche
1.) Neue Ammoniumsalze der Formel
F-N-R, (I),
I
R5
worin R1 eine Gruppe der Formel
1\
-/"X-X3 (Ila)
darstellt, in derX. und X« Wasserstoff und X, Isobutyl bedeuten oder X1 und X3 Wasserstoff und X2 Benzoyl darstellen oder X1 Wasserstoff, X2 Chlor und X3 3-Pyrrolin-l-yl bedeuten und R- für Tri-(hydroxymethyl)· methyl und R, sowie R5 für Wasserstoff stehen, oder R_ und R, jeweils für Aethyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxy-propyl und R- für Wasserstoff stehen oder R« und R, zusammen 3-0xa-l,5-pentylen bedeuten und R5 für Wasserstoff steht, oder R3 für 2,3,4,5,6-Pentahydroxyn-hexyl, R, für Methyl und R, für Wasserstoff stehen, oder R , R und R- 2-Hydroxyäthyl bedeuten,oder X. Wasserstoff und X9 eine Gruppe der Formel -CH=CH-C(OCH3)=CH-X, und X gemeinsam mit X, eine Bindung darstellen, wobei R„ jeweils Methyl bedeutet, oder in der X2 und X.Wasserstoff und X1 2,6-Dichlor-anilino darstellen, R2 Wasserstoff bedeutet und R_ für Tri-hydroxymethyl-methyl und R, sowie R1. für Wasserstoff stehen oder R- und R, jeweils für 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl stehen und R- Wasserstoff ist oder R- für 2,3,4,5-Pentahydroxy -n-hexyl, R, für Methyl und R5 für Wasserstoff steht, oder in der R- eine Gruppe der Formel
X8\A /5
Ij Ij (Hb)
ν / #V
bedeutet, in der X- die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, Xfi und X- Wasserstoff bedeuten, X p-Methylbenzoyl darstellt, Y ein Stickstoffatom ist und X eine Methylgruppe bedeutet, oder in der X,- eine Methylgruppe ist, X, die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, X7 eine Gruppe der Formel -CH-C(F)-CH-CH-X11, Yg gemeinsam mit X eine Bindung bedeutet, Y ein C-Atom ist und X_ (p-Methansulfinylphenyl)-roethylen darstellt und IL jeweils Wasserstoff bedeutet und R- für Tri-(hydroxymethyl)-methyl und R^ sowie R5 für Wasserstoff stehen oder beide R3 und R, jeweils für Aethyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl und R. für Wasserstoff stehen, oder R3 und R, zusammen 3-Oxa-l,5-pentylen bedeuten und R5 für Wasserstoff steht oder R3 für 2,3,4,5,6-Pentahydroxyn-hexyl, R4 für Methyl und R5 für Wasserstoff stehen, oder R3, R, und R 2-Hydroxyäthyl bedeuten oder in der X, eine Methylgruppe ist, X. eine gemeinsame Bindung mit Methingruppe in der Formel I darstellt, X- eine Gruppe der Formel -CH=C(OCH-)-CH-CH-X.. bedeutet, XQ gemeinsam
* J XO ö
mit X eine Bindung darstellt, Y ein Stickstoffatom und Xg p-Chlor-
10 und R9 jeweils Wasserstoff bedeutet, benzoyl ist,/uiid worin R- für Tri-hydroxymethyl-methyl und R^ sowie R5 für Wasserstoff stehen oder R3 und R, jeweils für 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl stehen und R5 Wasserstoff ist oder R3 für 2,3,4,5-Pentahydroxy-n-hexyl, R, für Methyl und R5 für Wasserstoff steht, gegebenenfalls in Form eines Isomeren.
2. Verbindungen der Formel I, worin R^ eine Gruppe der Formel Ha ist, in der X. Wasserstoff und X„ eine Gruppe der Formel -CH=CH-C(0CH_)=CH-X, darstellt und X3 gemeinsam mit X^ eine Bindung bedeutet, R- Methyl ist und einer der Reste R , R, und R5 Wasserstoff und die anderen 2-Hydroxyäthyl darstellen oder worin R, eine Gruppe der Formel Hb ist, in der X5 Methyl bedeutet, X,- eine gemeinsame Bindung mit der Methingruppe der Formel I darstellt, X7 eine Gruppe der Formel -CH=C(OCH3)-CH=CH-X ist, X gemeinsam mit X eine Bindung bedeutet, Y ein Stickstoffatom ist und X_ p-Chlorbenzoyl darstellt, R2 Wasserstoff bedeutet und zwei der Reste R,, R, und R5 2-Hydroxyäthyl darstellen und der andere Wasserstoff ist oder einer der Reste R3, R,
und R 2-Hydroxyäthyl darstellen und der andere Wasserstoff ist oder einer der Reste R„, R, und R_ 2-Hydroxyäthyl oder Aethyl ist und die anderen Wasserstoff bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I, insbesondere solche Verbindungen, worin R eine Gruppe der Formel Ha, in der X 2,6-Dichloranilino, X~ und X» Wasserstoff bedeuten, R„ Wasserstoff ist und R_ für Tri-hydroxymethylmethyl und R, sowie R_ für Wasserstoff stehen oder R- und R, jeweils für 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl stehen und R_ Wasserstoff ist oder R für D-(2,3,4,5-Pentahydroxy)-n-hexyl, R, für Methyl und R für Wasserstoff steht, namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.
4. N-Methyl-D-glucammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat.
5. Tri-(hydroxymethyl)-methylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat.
6. Di-(2-hydroxyäthy1)-ammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat,
7. Di-(2-hydroxypropyl)-ammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat.
8. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-7 zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
9. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-7 zur Anwendung gemäss Anspruch 8 als Antiinflammatorikum und/oder Analgetikum.
10. Ein pharmazeutisches Präparat enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-9 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
11. Verfahren zur Herstellung neuer Ammoniumsalze der Formel
2 h
worin R1 eine Gruppe der Formel
-( )-X3 (Ha)
darstellt, in derX. und X0 Wasserstoff und X„ Isobutyl bedeuten oder X1 und X3 Wasserstoff und X- Benzoyl darstellen oder X1 Wasserstoff, X„ Chlor und X„ 3-Pyrrolin-l-yl bedeuten und R für Tri-(hydroxy)-methyl und R, sowie R- für Wasserstoff stehen, oder R_ und R, jeweils für Aethyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxy-propyl und R_ für Wasserstoff stehen oder R3 und R, zusammen 3-Oxarl,5-pentylen bedeuten und R- für Wasserstoff steht, oder R- für 2,3,4,5,6-Pentahydroxyn-hexyl, R, für Methyl und R- für Wasserstoff stehen, oder R , R und R- 2-Hydroxyäthyl bedeuten,oder X. Wasserstoff und X- eine Gruppe der Formel -CH=CH-C(OCH3)=CH-X, und X3 gemeinsam mit X, eine Bindung darstellen, wobei R jeweils Methyl bedeutet, oder in der X« und X. Wässerstoff und X1 2,6-Dichlor-anilino darstellen, R2 Wasserstoff bedeutet und R- für Tri-hydroxymethyl-methyl und R, sowie R5 für Wasserstoff stehen oder R, und R, jeweils für 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl stehen und R5 Wasserstoff ist oder R3 für 2,3,4,5-Pentahydroxy -n-hexyl, R, für Methyl und R- für Wasserstoff steht, oder in der R1 eine Gruppe der Formel
Y *V Y
Λ8\ /\ /Ί
H Π (lib)
■—9
Y X
«β -
bedeutet, in der X,- die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, Xfi und X_ Wasserstoff bedeuten, X p-Methylbenzoyl darstellt, Y ein Stickstoffatom ist und Xq eine Methylgruppe bedeutet, oder in der X5 eine Methylgruppe ist, X- die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, X7 eine Gruppe der Formel -CH=C(F)-CH-CH-X11, Yß gemeinsam mit X11 eine Bindung bedeutet, Y ein C-Atom ist und XQ (p-Methansulfinylphenyl)-methylen darstellt und IL jeweils Wasserstoff bedeutet und R3 für Tri-(hydroxymethyl)-methyl und R4 sowie R5 für Wasserstoff stehen oder beide R3 und R, jeweils für Aethyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl und R5 für Wasserstoff stehen, oder R_ und R, zusammen 3-Oxa-l,5-pentylen bedeuten und R5 für Wasserstoff steht oder R3 für 2,3,4,5,6-Pentahydroxyn-hexyl, R^. für Methyl und R für Wasserstoff stehen, oder R3, R4 und
R_ 2-Hydroxyäthyl bedeuten oder in der X_ eine Methylgruppe ist, X, 5 ob
eine gemeinsame Bindung mit Methingruppe in der Formel I darstellt, X7 eine Gruppe der Formel -CH-C(OCH3)-CH-CH-X10 bedeutet, Xg gemeinsam mit X0 eine Bindung darstellt, Y ein Stickstoffatom und Xg p-Chlorbenzoyl ist, und worin R3 für Tri-hydroxymethyl-methyl und R^ sowie R5 für Wasserstoff stehen oder R3 und R4 jeweils für 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl stehen und R5 Wasserstoff ist oder R3 für 2,3,4,5-Pentahydroxy-n-hexyl, R^ für Methyl und R5 für Wasserstoff steht, gegebenenfalls in Form eines Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel
Rl\
^CH - CH-COOH (HIa)
R2
oder ein von einem Salz der Formel I verschiedenes Salz mit einer Base mit dem Atnin der Formel R--N(R,)-R5 (II) oder einem von einem Salz der Formel I verschiedenen Säureadditionssalz davon umsetzt.
DE19823205077 1981-02-16 1982-02-12 Ammoniumsalze substituierter carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate Ceased DE3205077A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU83138A LU83138A1 (de) 1981-02-16 1981-02-16 Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3205077A1 true DE3205077A1 (de) 1982-10-21

Family

ID=19729585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19823205077 Ceased DE3205077A1 (de) 1981-02-16 1982-02-12 Ammoniumsalze substituierter carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate

Country Status (20)

Country Link
KR (1) KR830008989A (de)
AU (1) AU8049982A (de)
BE (1) BE892146R (de)
BG (1) BG37225A3 (de)
CS (1) CS227038B2 (de)
DE (1) DE3205077A1 (de)
FI (1) FI820465L (de)
FR (1) FR2499980A1 (de)
GB (1) GB2093449A (de)
GR (1) GR81389B (de)
IT (1) IT8247797A0 (de)
LU (1) LU83138A1 (de)
MA (1) MA19380A1 (de)
MC (1) MC1492A1 (de)
MT (1) MTP906B (de)
PL (1) PL136406B1 (de)
PT (1) PT74427A (de)
WO (1) WO1982002889A1 (de)
ZM (1) ZM882A1 (de)
ZW (1) ZW2782A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3700172A1 (de) * 1986-01-03 1987-07-09 Therapicon Srl Wasserloesliche n-(methyl)-glucamin- und glucaminsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0486046A2 (de) * 1990-11-15 1992-05-20 MEDICEChem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG Komplexe, enthaltend S(+)-Phenyl-alkansäuren und Aminozucker

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT370721B (de) * 1981-02-24 1983-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der
LU83138A1 (de) * 1981-02-16 1981-09-11 T Eckert Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung
ZA828453B (en) * 1981-12-08 1983-12-28 Boots Co Plc Therapeutic agents
IT1228242B (it) * 1986-11-13 1991-06-05 Ricerfarma Srl Milano Sale del diclofenac con idrossietilpirrolidina e composizioni farmaceutiche che lo contengono
US4960799A (en) * 1988-09-13 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use
IT1250636B (it) * 1991-07-04 1995-04-21 Ricerche Di Schiena Del Dr Mic Sale del diclofenac, metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3161654A (en) * 1962-01-05 1964-12-15 Merck & Co Inc alpha-(1-aroyl-3-indolyl) alkanoic acids
US3558690A (en) * 1965-04-08 1971-01-26 Gelgy Chemical Corp Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation
US3904682A (en) * 1967-01-13 1975-09-09 Syntex Corp 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid
DE2935776A1 (de) * 1979-09-05 1981-04-16 Theodor Prof. Dr. 4400 Münster Eckert Organische salze des indometacin, des naproxen und des diclofenac, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH470349A (de) * 1966-10-07 1969-03-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
FI49600C (fi) * 1967-12-20 1975-08-11 Ciba Geigy Ag Menetelmä substituoitujen fenyylietikkahappojen ja näiden suolojen val mistamiseksi.
US4031243A (en) * 1975-07-03 1977-06-21 Juste, S.A. Quimico-Farmaceutica 2-(4-Isobutyl phenyl)butyric acid, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
JPS549240A (en) * 1977-06-23 1979-01-24 Asahi Chem Ind Co Ltd New derivative of phenylglycolic acid, its preparation and analgesic and antiinflammatory agent contining it as effective component
BE871335A (fr) * 1978-10-18 1979-04-18 Bago Sa Labor Derives solubles des acides 2-anilino-aryl-carboxyliques substitues utiles par la voie buccale comme agents anti-inflammatoires.
AT370721B (de) * 1981-02-24 1983-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der
LU83138A1 (de) * 1981-02-16 1981-09-11 T Eckert Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3161654A (en) * 1962-01-05 1964-12-15 Merck & Co Inc alpha-(1-aroyl-3-indolyl) alkanoic acids
US3558690A (en) * 1965-04-08 1971-01-26 Gelgy Chemical Corp Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation
US3904682A (en) * 1967-01-13 1975-09-09 Syntex Corp 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid
DE2935776A1 (de) * 1979-09-05 1981-04-16 Theodor Prof. Dr. 4400 Münster Eckert Organische salze des indometacin, des naproxen und des diclofenac, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3700172A1 (de) * 1986-01-03 1987-07-09 Therapicon Srl Wasserloesliche n-(methyl)-glucamin- und glucaminsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0486046A2 (de) * 1990-11-15 1992-05-20 MEDICEChem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG Komplexe, enthaltend S(+)-Phenyl-alkansäuren und Aminozucker
EP0486046A3 (en) * 1990-11-15 1992-12-09 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter Gmbh & Co. Kg S(+)-phenyl-alkanoic acids and aminosugar containing complexes

Also Published As

Publication number Publication date
BE892146R (fr) 1982-08-16
CS227038B2 (en) 1984-04-16
PL235083A1 (de) 1982-10-11
FR2499980B1 (de) 1985-03-22
FI820465L (fi) 1982-08-17
LU83138A1 (de) 1981-09-11
MA19380A1 (fr) 1982-10-01
AU8049982A (en) 1982-09-09
MC1492A1 (fr) 1983-09-12
IT8247797A0 (it) 1982-02-15
PT74427A (en) 1982-03-01
WO1982002889A1 (en) 1982-09-02
GB2093449A (en) 1982-09-02
PL136406B1 (en) 1986-02-28
GR81389B (de) 1984-12-11
ZW2782A1 (en) 1982-09-01
FR2499980A1 (fr) 1982-08-20
KR830008989A (ko) 1983-12-16
MTP906B (en) 1983-02-28
ZM882A1 (en) 1983-04-21
BG37225A3 (en) 1985-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LU83945A1 (de) Ammoniumsalz einer substituierten carbonsaeure,verfahren zu seiner herstellung,seine verwendung und pharmazeutische praeparate
DE69215108T2 (de) Phenylalkansäurederivat, seine herstellung und die trennung seiner optischen isomere
EP0396069B1 (de) Salze des Azelastins mit verbesserter Löslichkeit
EP0252286A2 (de) Neue pharmazeutische Präparate zur topischen Applikation, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DD212897A5 (de) Verfahren zur herstellung einer topisch applizierbaren pharmazeutischen zusammensetzung
EP0378086A2 (de) Verwendung des Wirkstoffs Azelastin zur Bekämpfung von Psoriasis-Erkrankungen
DE2331246A1 (de) Antiinflammatorisch wirksame thiazolabkoemmlinge und diese enthaltende arzneipraeparate
DE2751301A1 (de) Glucofuranose-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3205077A1 (de) Ammoniumsalze substituierter carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0029247B1 (de) Alkenyl-thienyl-alkancarbonsäuren und ihre Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1670005C2 (de) β-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-propionsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE4344661A1 (de) Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika
EP0262334A2 (de) Entzündungshemmende Mittel
AT380166B (de) Verfahren zur herstellung topisch applizierbarer pharmazeutischer praeparate, enthaltend salze von alkancarbonsaeuren
EP0345572A2 (de) Neue Sulfonamid-Derivate, ihre Herstellung und Arzneimittel daraus
DE2600325A1 (de) Butazonderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CH651474A5 (en) Topical pharmaceutical products containing salts of alkanecarboxylic acids
DD156595A5 (de) Verfahren zur herstellung von salzen von alkancarbonsaeuren und von pharmazeutischen praeparaten
CH683426A5 (de) Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika.
EP0253293B1 (de) Neue Guanidiniumasparaginate
DE2722399A1 (de) Anti-inflammatorisches mittel, verfahren zu seiner herstellung und daraus hergestellte arzneimittel
EP0150719B1 (de) Substituierte Salicylsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3122791A1 (de) "antiinflammatorische zusammensetzung zur aeusseren anwendung und neue phenylessigsaeure- und phenylpropionsaeurederivate"
HU186382B (en) Process for producing substituted alkane-carboxylic acides and salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents
DE2824360A1 (de) Pharmakologisch wirksame ester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection