CS227038B2 - Method of preparing ammonium salts of substituted carboxylic acid - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby amoniových solí substituované karboxylové kyseliny obecného vzorce I

v němž

Ri znamená- tri-( hydroxymethyl) methylovou skupinu a

Rž a Rs znamenají vodík, nebo oba zbytky Ri a R2 znamenají vždy ethylovou skupinu, 2-ihydroxyethylovou skupinu nebo 2-hydroxypropylovou skupinu a

R3 znamená vodík, nebo

Ri a R2 znamenají společně 3oxa-l,5-pentylenovou skupinu a

Rs znamená vodík, nebo

Ri znamená 2,3,4,5,6-pentahydroxy-n-hexylovou skupinu,

R2 znamená methylovou skupinu a

R3 znamená vodík, nebo

Ri, R2 a R3 znamenají 2-hydroxyethylovou skupinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.

2- (2,6-dichlaranilino)fenyloctová kyselina (Diclofetnac), která je základem solí vzorce I, jakož i její soli, zejména její soli s bázemi, jsou známými sloučeninami.

Příslušná sodná sůl se používá jako nesteroidní antiinflamatorikum při léčení zánětlivých procesů. Přitom se odpovídající farmaceutické přípravky aplikují obvykle enterálně, jako orálně nebo rektálně, a dále pak parenterálině.

Známé přípravky obsahující sodnou sůl 2-(2,6-dichloranilino)fenyloctové kyseliny nejsou však z různých důvodů schopny plně uspokojit dané požadavky, Tak lze zejména při orální aplikaci pozorovat vedlejší účinky, především v gastrointestinální oblasti, například tvoření vředu na sliznicích žaludečního a střevního traktu.

Při parenterální aplikaci působí rušivě poměrně malá rozpustnost sodné soli 2-(2,6-dichloranillno)fenyloctové kyseliny ve vodě. Tato nevýhoda se projevuje zejména v případě injekčních roztoků určených pro intramuskulární aplikaci. Přitom je zapotřebí poměrně značných množství tekutiny, což s sebou často nese nepříjemné místní dráždění.

Navíc lze sodnou sůl 2-(2,6-diiohoranilinojfenyloctové kyseliny zpracovávat jen velmi obtížně na místně použitelné aplikační formy.

Tyto nevýhody farmaceutických přípravků na bázi sodné soli 2-(2,6-dichloranilino)fenyloctové .kyseliny lze odstranit a nebo alespoň značně snížit použitím nových solí obecného vzorce I. Tak jsou soli vyráběné postupem podle vynálezu lépe snášeny v gastrointestinálním traktu a navíc jsou ve vodě podstatně lépe rozpustné než sodná sůl 2-(2₁6-dlchloraniiinojfenyloctové kyseliny. Nové soli vzorce I mají veškeré žádoucí farmakologické vlastnosti posléze uváděných sloučenin přinejmenším ve stejné’ intenzitě účinku, jsou však na základě svých specifických výhod podstatně lépe upotřebitelné jako pro enterální, zvláště pro orální, tak 1 pro . parenterální a místní aplikaci. Tak má zejména sůl obecného .vzorce I, v němž Ri znamená 2,3,4,5,6-pentahydroxy-n-^hexylovou s^pln^ ^Ř2 znamená methylovou skupinu a R3 znamená vodík, především · sůl 2-(2,6-dichloranllino )fenyloctové kyseliny s · l-deoxy-l-(methylamino)-D-glucitem · . . (N-methyl-D-glukamin nebo Meglumín), dále sůl · obecného vzorce I, v němž Ri a · R2 znamenají ethylovou .skupinu a' R3 znamená . vodík, ' výtečné antiinflamatorické a* ··' analgetické vlastnosti a ve srovnání se sodnou solí · 2-(2,6 чИсЫогапШпо] fenyloctové kyseliny je lépe snášena gastrolntestinálním traktem a navíc má podstatně lepší, - například trojnásobnou, rozpustnost ve vodě.

Antiinflamatorická účinnost se dá prokázat například pomocí zřetelného snížení otoku při testu s edémem· na tlapce krysy, který · byl ''vyvolán carragenem, v rozsahu dávek od asi ' 1 · do asi 10 mg/kg p. o., zatímco analgetický účinek · - lze prokázat například pomocí · · testu na bolestivou reakci vyvolanou fenyl-p-benzochinonem [J. Pharmaool. Exptl. Therap., sv. 125, str. 237 (1959)] v rozsahu dávek od asi 2 do asi 20 mg/kg p. o.

Pro důkaz lepší gastnointestinální snášitelnosti se hodí kromě jiného například následující uspořádání · testu: krysám (na 1 dávku vždy 5 samců a samic o hmotnosti 220 až 280 g) se vždy 21 a 6 hodin před autopsií perorálně aplikuje ’ pomocí žaludeční sondy testovaný . · preparát. ' ' · Sliznice žaludku se potom ' zkoumá s ohledem na výskyt vředů a hodnotí se počet a závažnost pomocí indexu od 0 do 14. Dále se zjišťuje podíl napadených pokusných zvířat. Určuje se ta dávka testovaného přípravku, která vyvolává vředovité onemocnění hodnocené indexem 3 · popřípadě pomocí interpolace, jako měřítko přítomnosti gassroíntestinální vředovitosti.

Srovnávací pokusy gastrointestinální snášitelnosti na Skupinách vždy 10 pokusných zvířat (krys) po dvojnásobné perorální aplikaci vždy 10 mg/kg vykazují pro sodnou sůl 2-(2,6-dichl<oanШno)fenyloctové kyseliny četnost poškození žaludku u 60 % ošetřených zvířat a pro sůl 2-(2,6-dichloranilinojfenyloctové kyseliny s l-deoxy-l-jmethyiamino)-D-glucitem odpovídající četnost poškození u 30 % ošetřených zvířat.

Dál bylo pro sodnou sůl 2-(2,6-dichloranilino) fenyloctové kyseliny při testu na vředovitost (Ulcus-index), rovněž po perorální aplikaci dvakrát 10 mg/kg skupinám vždy 10 pokusných zvířat zjištěno, že Ulcus-index činí 6,6 ve srovnání s 5,0 pro odpovídající sůl s l-deoxy-l-(methylamino )-D-glucitem.

„Ulcus-index“ vyjadřuje počet a rozsah poškození žaludku pokusných zvířat. Z těchto výsledků pokusů . lze jednoznačně zjistit, že amoniové · soli 2-(2,6^1сЫогаш1та )fenyloctové kyseliny jsou například oproti odpovídajícím solím s alkalickými kovy podstatně lépe snášeny žaludeční sliznicí, a to jako co do počtu, tak i co do druhu poškození. · ..

Soli vzorce I a zejména výhodná sůl 2- ^.б^сЫстапПтс) fenyloctové . kyseliny · . s 1-deoxy-l- (methylamino) -D-glucitem, jakož i odpovídající diethylamoniová sůl, jsou tudíž použitelné jako antiinflamatorika a analgetika, zejména k orální nebo parenterální a dále také k místní aplikaci..

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových solí obecného vzorce , I, který spočívá v · · tom, · že se uvádí v . reakci 2-(2,6-dichloranilino) fenyloctové ' ' kyselina nebo její sůl, která se liší od · soli vzorce I, s bází s aminem obecného vzorce II

R1-N(R2)-R3 · ' (II) v němž

Ri, · R2 a R3 mají shora uvedené · významy, nebo s ·· jeho adiční solí s · kyselinou.

Solemi ·', · 2- (2,6-dichlorannino) feny loctové kyseliny · · s' bázemi, · ' které · lze používat jako výchozí · ·látky, jsou například soli s kovy, například ~ ' soli s · alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin, jako · soli sodné, draselné nebo soli vápenaté, výhodně ty, jejichž bazické složky, které se složkou · kyseliny adiční soli · aminů vzorce II s kyselinou · tvoří v reakčním prostředí obtížně rozpustnou sůl.

Solemi aminů vzorce II jsou například soli s kyselinami, které · jsou snadno odstranitelné · z reakční směsi · nebo které s bazickou složkou · · · solí · 2-(2,6^011^8^1^) fenyloctové kyseliny, která se používá jako · výchozí látka, tvoří obtížně · rozpustnou sůl. Jsou to soli s těkavými kyselinami nebo s kyselinami, které jsou méně kyselé než 2-(2,6-dichloranШno) fenyloctové kyselina, jako soli s anorganickými kyselinami, například soli s halogenovodíkovou kyselinou nebo · sírovou kyselinou . nebo s těkavými karboxylovými · kyselinami, dále s mono- nebo dithlokarboxylovými kyselinami, například s nižšími alkanovými kyselinami, kyselinou uhličitou nebo kyselinou dithíouhllčitou, jakož 1 s jejich poloestery a poloamidy, jako jsou odpovídající acetáty, uhličitany, hydrogenuhličitany, karbamáty, dithiokarbamáty nebo (nižší jaikoxyformiáty.

Reakce se provádí výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, přičemž se používá například alkoholů, jako nižších alkanolů, například methanolu nebo ethanolu, etherů, jako di( nižší) alky letherů, například dlethyletheru, cyklických etherů, například dioxanu nebo tetrahydrofuranu, ketonů, jako dí (nižší )alkylketonů, například acetonu, esterů karboxylové kyseliny, jako nižších alkylesterů nižších alkankarboxylových kyselin, například ethylacetátu, amidů, jako N,N-di (nižší )alkylamldů nižších alkankarboxylových kyselin, například N,N-dlmethylformamidu, sulf oxidů, jako dl (nižší Jalkylsulfoxidů, například dlmethylsulfoxidů nebo vody nebo jejich směsí. Popřípadě se pracuje za chlazení a za zahřívání například v rozmezí teplot od asi 0 °C do asi 100 °C v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

Sloučeniny vzorce I se mohou získávat také ve formě svých hydrátů nebo mohou obsahovat jiná rozpouštědla používaná ke krystalízaci.

Soli vzorce I se mohou používat jako léěiva, zejména jako antlinflamatorika a analgetika. Dávka účinné látky závisí na druhu, stáří a na individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. Obvykle se používá pro teplokrevného o hmotnosti asi 70 kg při enterální nebo parenterální aplikaci přibližné denní dávky od. asi 75 do asi 250 mg, popřípadě rozdělené na několik dílčích dávek.

V případě farmaceutických přípravků, které obsahují solí vzorce I, se jedná o farmaceutické přípravky pro enterální, jako orální nebo rektální, nebo/a parenterální aplikaci, ' jakož I · pro místní aplikaci, přičemž tyto přípravky obsahují samotnou účinnou látku nebo obsahují účinnou látku společně s farmaceuticky použitelnou nosnou látkou.

Nové farmaceutické přípravky jsou představovány například farmaceutickými přípravky ve formě jednotkových dávek, jako jsou přípravky pro orální aplikaci, například dražé, tablety a kapsle, přípravky pro rektální aplikaci, například čípky nebo přípravky pro parenterální aplikaci, které jsou obvyklé ve formě ampulí. Přípravky pro orální aplikaci obsahují například od asi 10 do asi 80, výhodně od asi 20 do asi 50 % hmotnostních, nevodné injekční roztoky, například od asi 0,5 do asi 10, výhodně od asi 0,5 do asi 5 % objemových, a vodné injekční roztoky například od asi 0,3, výhodně od asi 0,5 % objemového až do nasycení účinné látky. ’

Farmaceutické přípravky použitelné pro orální aplikaci se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například pomocí běžných miSOích, granulačních a dražovacích postupů.

Tak lze například kombinovat účinnou látku s pevnými nosnými látkami, získanou směs pak lze popřípadě granulovat, a směs, popřípadě granulát, pokud je to žádoucí nebo nutné, po přidání přídavných pomocných látek, zpracovávat na tablety nebo na jádra dražé.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla , jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, například trikalclumfosfát nebo střední fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob například za použití kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a, pokud je to žádoucí, prostředky umožňující rozpad tablet, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou především prostředky k regulaci tekutosti, jakož i kluzné látky, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo ' její soli, jako horečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové nebo/a polyethylenglykol.

Jádra dražé se mohou opatřovat vhodnými povlaky, popřípadě rezistentními vůči působení žaludeční kyselihy, přičemž se používá kromě jiného koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, · polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, roztoků laků ve vhodným organických. rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel, nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči účinkům žaludeční kyseliny, roztoků vhodných celulózových přípravků jako ftalátu acetylcelulózy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. K tabletám· nebo k jádrům dražé opatřovaných povlaky se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, · například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.

Dalšími farmaceutickými přípravky použitelnými pro orální aplikaci jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako glycerolu nebo sorbitolu. Zasouvací kapsle mohou · obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako s laktózou, s pojidly, jako jsou škroby, nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl stearové kyseliny, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako v mastných olejích, v parafinovém oleji nebo v kapalných polyethylenglykolech, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.

Jako farmaceutické přípravky použitelné pro rektální aplikaci přicházejí v úvahu na příklad čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinlcké uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly, jakož i jejich směsi. Dále se mohou používat také rektální želatinové kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou. Jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

Pro parenterální aplikaci jsou vhodné především vodné roztoky, dále suspenze účinné látky, jako odpovídající olejovité injekční suspenze, přičemž lze používat vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo vodné injekční suspenze, které mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulózu, sorbitol nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.

Jako místně použitelné farmaceutické přípravky; přicházejí v úvahu především krémy, masti, pasty, pěny, tinktury a roztoky, které obsahují od asi 0,5 do asi 10 %, jako od asi ... 0,5 do asi 5 % účinné látky.

Krémy jsou, představovány emulzemi oleje ve vodě, které obsahují více než 50 % vody. Jako olejovité základy se používají především mastné ' alkoholy, například laurylalkohol, . cetylalkohol - nebo stearylalkohol, mastné . kyseliny, ' například kyselina palmitová - nebo kyselina . stearová, kapalné až pevné vosky, - například ísopropylmyristát, vosk z ovčí vlny nebo . včelí vosk, nebo/a uhlovodíky, například vazelína (petrolatum) nebo parafinový olej. J^lko emulgátory přicházejí v úvahu povrchově aktivní látky s převážně hydrofilnímí vlastnostmi, jako jsou odpovídající neionogenní emulgátory, například estery mastných kyselin s polyalkoholy nebo s jejich adukty s ethylenoxidem, jako jsou estery mastných kyselin s pplyglycerolem, nebo e^t:eiry mastných kyselin polyoxyethylensorbitanu (Tweens) nebo polyoxyethylenethery mastných alkoholů nebo polyoxyethylenestery mastných kyselin, jakož 1 odpovídající ionogenní emulgátory jako jsou soli sulfatovaných mastných alkoholů s alkalickými kovy, například natriumlaurylsulfát, natriumcetylsulfát nebo natriumstearylsulfát, které se používají obvykle v přítomnosti mastných alkoholů, například cetylalkoholu nebo stearylalkoholu. Přísadami k vodné fázi jsou kromě jiného prostředky, které zabraňují vysoušení krému, jako jsou například polyalkoholy, jako glycerol, sorbitol, propylenglykol nebo/a polyethylenglykoly; dále konzervační prostředky, vonné látky atd.

Masti jsou představovány emulzemi vody v oleji, které obsahují až 70 °/o, výhodně však od asi 20 % do asi 50 % vody nebo vodné fáze. Jako mastná fáze přicházejí v úvahu především uhlovodíky, například vazelína, parafinový olej nebo/a tvrdý parafin, dále pak ke zlepšení schopnosti vázat vodu výhodně vhodné hydroxysloučeniny, jako například mastné alkoholy nebo jejich estery, například cetylalkohol nebo alkoholy z vosku z ovčí vlny, popřípadě vosk z ovčí vlny. Emulgátory jsou představovány příslušnými lipofilními látkami, jako jsou estery mastných kyselin sorbltanu (Spans), například sorbitanoleát nebo/a ' sorbitanisostearát. Přísadami k vodné fázi jsou kromě jiného prostředky k udržování vlhkosti, jako jsou polyalkoholy, například glycero-l, propylenglykol, sorbitol nebo/a polyethylenglykol, jakož i konzervační prostředky, vonné látky atd.

Mastné masti jsou bezvodé a obsahují jako základ zejména uhlovodíky, například parafin, vazelínu nebo/a kapalné parafiny, dále přírodní nebo parciálně syntetické tuky, například triglycerid mastných kyselin kokosového oleje, nebo výhodně ztužené oleje, například hydrogenovaný podzemnícový olej nebo ricinový olej, dále parciární estery mastných kyselin s glycerolem, například glycerlolmono- a -distearát, jakož i například massné alkoholy, emulgátory nebo/a přísady zvyšující schopnost přijímat vodu, které byly zmíněny v souvislosti s mastmi.

Pasty jsou představovány krémy a mastmi se složkou pudrů schopných absorbovat sekrety, jako jsou oxidy kovů, například oxid titaničitý nebo oxid zinečnatý, dále mastek nebo./a ikřemičitany hlinité, které mají za úkol vázat přítomnou vlhkost nebo sekrety.

Pěny se aplikují z tlakových nádob a jsou představovány kapalnými emulzemi oleje ve vodě přítomnými v aerosolové formě, přičemž se jako propelantu používá halogenovaných uhlovodíků, jako . chlor fluor (nižší)alkanů, - například ' dichlordifluormethanu a dichlortetrafluorethanu. Jako olejové fáze se používá kromě jiného uhlovodíků, například parafinového oleje, mastných alkoholů, například cetylalkoholu, esterů mastných kyselin, například isopropylmyristátu, nebo/a jiných vosků. Jako emulgátorů se používá kromě jiného směsí emulgátorů s převážně hydrofilnímí vlastnostmi jako esterů mastných kyselin a polyoxyethylensorbitanu (Tweens) a emulgátorů s převážně lipofilními vlastnostmi, jako esterů mastných kyselin sorbitanu (Spans). Navíc se přidávají obvyklé přísady, jako konzervační prostředky atd.

Tinktury a roztoky obsahují většinou vodně-ethanolický základ, ke kterému se mohou přidávat kromě jiného polyalkoholy, například glycerol, glykoly nebo/a polyethylenglykol, jako prostředky k udržování vlhkosti ke snížení odpařování a látky schopné navracet tuky, jako jsou estery mastných kyselin s nižšími polyethylenglykoly, tj. lipofilní látky, které jsou rozpustné ve vod227038 né směsi, Jakožto náhrada pro mastné látky, které jsou odnímány z pokožky ethanolem, a popřípadě další pomocné látky a přísady.

Místně použitelné farmaceutické přípravky se vyrábějí o sobě známým způsobem, například rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v základové látce, nebo v její části, pokud je to nutno. Při aplikaci účinné látky ve formě roztoku se tato účinná látka zpravidla před emulgováním rozpustí v jedné z obou fází. Při zpracování ve formě suspenze se účinná látka po emulgování smísí s částí základové látky a potom se přidá ke zbytku přípravku.

Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příklad 1

Suspenze 6,64 g l-deoxy-l-fmethylamino)-D-glucttu ve 100 ml ethanolu se míchá společně s 10 g 2-(2,6-dichloranilino)fenyloctové kyseliny ve 230 ml ethylacetátu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po . dobu 16 hodin. Po 2 hodinách se vyloučí bílé, jemné krystaly. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a bílý, lepivý zbytek se rozpustí v malém množství horké vody. Potom se nechá čirý roztok pomalu ochladit na 0 °C a nechá se po dobu 16 hodin v klidu při této teplotě. Vyloučí se olejovitá, polokrystalická hmota, která se během 2 dnů odfiltruje přes křemelinový filtr a látkový filtr. Zbytek na filtru se suší 1 týden pří teplotě 100 °C/133 300 Pa a poté se rozpráškuje. Sůl 2-(2,6-dlchloraniiino)fenyloctové kyseliny s l-deoxy-l-(methylamino)-D-glucitem taje při 127 až 137 ^CC.

Příklad 2 ,

10,0 g 2-(2,6-^<^i<^l^]^i^iraj^iU^no]^:^€^r^y^rlc^c^1^c^v^é kyseliny se - za míchání rozpustí ve 230 ml ethylacetátu. Potom se k tomuto roztoku přidá 6,64 g l-deoxy-l-(methylamino]-D-glucitu a reakční směs se nechá dále míchat po dobu 16 hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje malým množstvím ethylacetátu a vysuší se při teplotě 60 °C za sníženého tlaku. Na surový produkt se působí 600 -ml horkého isopropanolu a nerozpustné podíly se odfiltrují. Filtrát se za varu zahustí na objem asi 500 ml, zbytek se přivede ke krystalizaci, přičemž se po 3 hodinách reakční směs míchá za chlazení ledem při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu zfiltruje, zbytek na filtru se promyje studeným isopropanolem a sraženina se vysuší při 60 °C za sníženého tlaku až do konstantní hmotnosti. Takto se získá sůl 2-(2,6-dichloranilinojfenylcctavé kyseliny s 1-deoxy-l-(methylamino]-D-glucitem o teplotě tání 142,5 až 145 °C.

Příklad 3

K roztoku 2 g 2-(2,6-dichloranilino)ffnyloctové kyseliny ve 40 ml diethyletheru se přidají 2 ml diethylamipu. Roztok se zahřívá 10 minut za varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a za sníženého tlaku se zahustí, přičemž vykrystaluje diethylamonium-2-(2,6-dichloranilino]ffnylacftát. Bezbarvé krystaly se odfiltrují a vysuší se ve vysokém vakuu při teplotě místnosti. Teplota tání 110 až 115 °C (rozklad).

Příklad 4

K roztoku 10 g 2-(2,6-dichloгanΠmo]ffnyloctové kyseliny ve 230 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti a za silného míchání přikape během 10 minut 4,53 g tri- (hydroxymethynmethylammu rozpuštěného v 10 ml vody. Přitom se ihned vyloučí sůl. Potom se směs míchá ještě půl hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Bílý krystalický zbytek se rozpustí při teplotě asi 50 °C v 1000 ml směsi acetonu a vody (1:1]. Horký roztok se zahustí za sníženého tlaku do té míry, až se začnou vylučovat první krystaly. h^^om se roztok nechá krystalovat při teplotě 0°C. Vyloučené bílé vločkovité krystaly se odfiltrují a vysuší se ve - vysokém vakuu. Takto získaný - tri- (hydroxymethyl jmethylamonium-2- (2,6-й1сЫота1Шшо) fenyla-ce tát taje při teplotě 202 až 204 ^CC.

Příklad 5

K roztoku 10 g 2-(2,6-01сЫо ^1^11^^nyloctové kyseliny ve 230 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti a za silného míchání přikape během 10 minut 5,52 g tri-(2-hydroxyethyl] aminu ¹ ' rozpuštěného . ve 30 ml ethylacetátu. Přitom se ihned vyloučí sůl. Potom se' -směs míchá dále ještě asi půl hodiny při. teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Bílý, . krystalický zbytek se rozpustí v malém- množství horkého ethanolu a roztok se nechá vykrystalovat při teplotě 0°C. Tyto bílé krystaly se •odfiltrují a vysuší se ve vysokém. vakuu. Získaný -tri-( 2-hydroxyfthy 1 )amonium-2taje při 137 až 138 °C.

Příklad 6

K roztoku 10 g 2-(2,6-dichloranilino]ffnyloctové kyseliny ve 230 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti a za silného míchání přikape během 10 minut 3,89 g di-(2-hydroxyethyl] aminu, který je suspendován ve 30 ml ethylacetátu. Přitom ' se ihned vyloučí vzniklá sůl. P-otom . se směs dále . míchá ještě půl hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. - Na227038 žloutlý, krystalický zbytek se rozpustí v malém množství vroucího ethanolu. Roztok se nechá stát při teplotě 0 °C. Přitom vykrystaluje di- (2-hydroxyethy 1) amonium-2- (2,6-dichloranilinoffenylacetát, který taje při 130 až 132 °C.

Píklad 7

K roztoku 10 g 2-(2,6-dichloranilino )fenyloctové kyseliny ve 230 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti a za silného míchání přikape během 10 minut 3,22 g morfolinu ve 30 ml ethylacetátu. Asi po 10 minutách po přidání morfolinu se vyloučí sůl. Potom se směs dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Potom se bílý, krystalický zbytek rozpustí ve vroucím ethanolu. Při teplotě 0°C vykrystaluje morfolinium-2-(2,6-dichloranilino)fenylacftát, který taje při 162 až 165 °C.

Příklade

K roztoku 10 g 2-(2,6-dichloranilIno )fenyloctové kyseliny ve 230 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti a za silného míchání přikape během 5 minut 4,93 g di-2-hydroxypropyljaminu ve 30 ml ethylacetátu. Po krátké době se vyloučí sůl. Směs se míchá Ještě 1 hodinu, odstraní se ropouštědlo za sníženého tlaku a bílá krystalická sraženina se rozpustí v ' malém množství horkého ethanolu a roztok se nechá stát při 0^eC, přičemž vykrystaluje di-(2-hydroxypr.o>yl)amonium-2- (2,6^1сЫогш1Шпо) fenylacetát o teplotě tání 165 až 170 °C.

.. . 7

Píklad 9

Tablety, které ' obsahují 75 mg soli 2-(2,6-dichlorainiino] fenyloctové kyseliny s 1-deJOxyll-(methylamino]-D-glucitfm, se mohou vyrobit následujícím způsobem:

Složení (pro· 10 000 tablet):

sůl 2-(2,6-dichloranilino] fenyloctové kyseliny s 1-deoxy-l-(methylamino J-D-glucltem 750,0 g laktóza (rozemletá) 350,0 g polyvinylpyrrolidon (PVP K 30 PH) 50,0 g koloidní oxid křemičitý (Aerasil<R) 200) 30,0 g mikrokrystalická celulóza (Avicel(R⁾ PH 102 ) 400,0 g kukuřičný škrob 690,0 g hořečnatá sůl stearové kyseliny 3p,0 g voda podle potřeby

Účinná látka se smísí s laktózou a směs se granuluje s vodným roztokem polyvinylpyrrαlidαnu. Vlhká směs se vysuší, rozemele se a během 10 minut se smísí s dalšími pomocnými látkami a ze směsi se potom lisují tablety (průměr 9 mm; hmotnost 230 ' mg).

Píklad 10

Kapsle obsahující 25 mg soli 2-(2,6-dichlor^^iilino) fenylαctové kyseliny s 1-deoxy-l-[ met hylamino)glu citem, se mohou vyrobit například následujícím způsobem:

Složení (pro 10 000 kapsN):

sůl 2-(2,6-dichloran1Иno)ffπyloctové kyseliny s 1-deoxy-l-(methylamino)-D-glucitem 225,0 g mléčný cukr 445,0 g hořečnatá sůl stearové kyseliny 5^,0 g

Jednotlivé složky se smísí ve vhodném mísiči, směs se proseje sítem (č. 40), znovu se promísí a vždy 75 mg této směsi se plní do želatinových kapslí vhodné velikosti.

Píklad 11

Injekční roztoky, obsahující 2 % hmotnostní soli 2-(2,6-dichloraniliпα)ffпyloctαvé kyseliny · s l-dfoxy-l-(mfthylamina)glucitem se mohou vyrobit například podle některého z dále uvedených dvou způsobů:

Příklad 11a

Složení (pro 1 ml roztoku):

sůl 2-(2,6-dichloαanШпo)feпyloctové kyseliny s 1-deoxy-l-(methy lamino )-D-glucitem 20 mg marniitol (prostý pyrogenních látek) 6 mg voda pro injekční účely do 1 ml

Mannit a ' účinná látka se za míchání a pod atmosférou dusíku rozpustí v asi 90 % předepsaného množství vody. Po úplném rozpuštění se roztok doplní vodou na konečný objem. Injekční roztok se sterilně filtruje membránovým filtrem (velikost pórů ž á 0,22 μπι) ' a potom se pod atmosférou dusiku plní do sterilovaných skleněných ampulí, a ty se uzavřou pod atmosférou dusíku. Uzavřené ampule se při teplotě 120 °C zahřívají 20 minut v autoklávu.

P ř í k 1 a d 11b

Složení (pro 1 ml roztoku):

sůl 2-(2,6-dilhl.lα^,aniiino fenyl · octové kyseliny s 1-deoxy-l-

- (methylamino)-D-glucitem		20 mg
be^y^koho!		40 mg
1,2-propnlenglykol		200 mg
voda pro injekční účely	do	1 ml
Mannitol, , benzylalkαhαl a	1,2-p	ropylen-
glykol se pod atmosférou dusíku	rozpustí

v asi 70 °/o předepsaného množství vody. K roztoku se přidá účinná látka a směs se míchá až do ' úplného rozpuštění a potom se zředí vodou na konečný objem. Injekční roztok se sterilně filtruje přes membránový filtr (velikost pórů: ž 0,22 ^m) a poté se pod atmosférou dusíku plní do . sterilovaných skelněných ampulí, a ty se uzavřou •pod atmosférou dusíku. Uzavřené ampule se zahřívají při 120 °C 20 minut v autoklávu.

Příklad 12 . . Krém obsahující 5 % dtethylamcnium-2-(2,6-dlchloranillnojfenylacetátu lze vyrobit následujícím způsobem:

Složení:

diethylamonium-2- (2,6-dichlora^ilinojeř^nyacetát 5 % mono- a diglyceridy vyšších nasycených mastných kyselin s draselnou solí stearové kyseliny (samíoemulgovatelný glycerin” monostearát) 17 % decylester olejové kyseliny 5 % propylenglykol 20 % voda, demineralizovaná do 100%

Účinná látka ' se ' ' rozpustí v propylenglykolu ' a ve vodě. Samoemulgovatelný glycerinmonostearát se roztaví spolu s decylesterem olejové kyseliny. Potom se vodná , fá\''/y^ze přidá do mastné fáze a provede se emulyysyyygace. Popřípadě . se přidají vonné látky (0,1 .procenta). .. ·.·· . .;·

Tf^Tříkíad .13, , Mast obsahující . 5 % dimethylamonium-2-(2,6-dlchloranШno)ffnylacetátu se může vyrobit následujícím způsobem: .....

'. Složeiúí/. .. , _;

У, '.У diethylamonium-2-(2,6-dichlor- j < * anlllnojeenylacetát 5 % •УТУ propylenglykol У 12 % bílá vazelína 28 % mikrokrystalický vosk 2 % ester mastné kyseliny a sorbitanu 25 % voda, demineralizovaná do 100 %

Účinná látka se rozpustí v ' propylenglykolu a vodě. Mastné podíly, tj. vazelína, vosk . a ester mastné kyseliny a sorbitanu se společně roztaví. Potom se v mastné fázi emulguje roztok účinné látky a popřípadě se přidají vonné látky (0,1 %).

Příklad 14

Transparentní hydrogel obsahující 5 % dimethylamoihum-2- (2,6-dlchloranШno Jfenylacetátu se může vyrobit následujícím způsobem:

Složení:

diethylamonium-2- (2,6-dichloranilinojfenylacetát 5 % propylenglykol 20 % isopropanol 20 % polymer akrylové kyseliny 2 % tri-ÍZ-hydroxyethyljamin 3 % voda do 100 %

Polymer/akrylové kyseliny a voda se dispergují a disperze se neutralizuje tri-(2-hydroxyethyl) aminem. Účinná látka se rozpustí ve směsi isopropanolu a propylenglykolu. Potom se s gelem smísí roztok účinné látky, přičemž se popřípadě může přidat vonná látka (0,1 %).

Příklad 15

Krém obsahující 5 % soli 2-(2,6-dichlora^ilinoje^r^ylo^c^l^c^vé kyseliny s 1-deoxy-l-(methylaminoj-D-glucitem se může vyrobit následujícím způsobem:

Složení:

sůl 2-(2,6-.dlchloггanlino)ffnyloctové kyseliny s 1-dieoxy-l-(methylamino )-D-glucltem 5 % mono- a diglyceridy vyšších nasy- ' . . . cených' mastných kyselin s dra-У selnou solí stearové kyseliny(samoemulgovatelný glycerin-/ monostearát) 17 % decylester olejové kyseliny 5 % propylenglykol 20 % voda, demineralizovaná do 100 %

Tento krém se vyrobí způsobem, ' který je popsán v příkladu 12. т r ,

Příklad ' 16 g· sodné soli 2-(2,6-dichloranilino)fenyloctové kyseliny se rozpustí ve 100 ml ethanolu při teplotě místnosti a k tomuto roztoku se přidá 1,72 g diethylamoniumhydrochloridu, přičemž se bezprostředně vyloučí krystalický produkt. Reakční směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti a potom 'se zfiltruje přes pomocný fil^irra^ční prostředek. Filtrát se zahustí k suchu, ke. krystalickému zbytku se přidá 40 ml směsi ethylacetátu a etheru (1:1) a směs- se· zfiltruje.. Bílý krystalický zbytek na filtru ' se znovu promyje 20 ml směsi ethylacetátu a etheru a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se . diethylamoniová sůl 2-(2,6-dichloгanilinojfe- nyloctové kyseliny o teplotě tání 131 až 140° Celsia. ... - -..

A

Claims (9)

1. předmět

   1. Způsob výroby arnonlových solí substituované karboxylové kyseliny obecného vzorce I v němž * Ri znamená tri-( hydroxyme thy 1) methylovou skupinu a ; Rž a ' R3 znamenají vodík, nebo oba zbytky Ri a Rz znamenají vždy ethylovou ' skupinu, ’’
2. 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-hydroxypropylovou skupinu a

   R3 znamená vodík, nebo

   Ri a R2 znamenají společně 3-oxa-l,5-pentylenovou skupinu a

   R3 znamená vodík, nebo ' ,· Rl znamená ' ' ^.a.á.S.e-ppnnahydroxy-n-hexylovou skupinu, ; : .

   . R2 znamená methylovou skupinu a · Rs znamená vodík, nebo ' ' · , ' ·. ·'. ··· r '· ⁵ Ri, R2 a R3 znamenají 2-hydroxyethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se na · 2-(2,6<lichlorainiinojfenyloctovou kyselinu ' ¹ ' nebo na její sůl, která je rozdílná od soli· vzorce Ί, s bází působí aminem obecného j vzorce II í’ '_ty / : i;.·. -íi' V ’'· j Rl—N(Rz)j-R3 L (II) v němž .....' 'z 7

   Ri, Rz a R3 mají shora uvedené významy, nebo jeho adiční solí s kyselinou.

   , 2. . Způsob · podle bodu 1, vyznačující se vynalezu tím, · že na · 2-(2,6-dichloranHino)fenylociovou kyselinu se působí aminem vzorce II.
3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výrobě diethylamonium-2-( 2,6-diclhorainiino)fenylacetátu, vyznačující se tím, že · se jako výchozích látek použije 2-(2,I^-<^í(^1^1(^i^<^i^í.1ínojfenyloctové kyseliny a diethylamínu.
4. 4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výrobě solí 2-(2,6-dichloranllino)ftnyloctové kysellny s · l-deoxy-l-(methylamlno-D-glucitem, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije 2-(2,6-dichloranilino)fenyloctové kyseliny a l-deoxy-l-(methylamíno )-D-glucítu.
5. 5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výrobě tri- (hydroxymthyl) methylamoníum-2-(2,6-dlchloranilinojfenylacetátu, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije 2-(2,6-dichloranílino)fenylMtové kyseliny a trí- (hydroxymethyl) methylamínu. ?
6. 6. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výrobě tri (2-hydroxyethylamonium-2- (2,6-díchloranilinojitenylacetátu, vyznačující se · tím, · že se jako výchozích látek použije 2-(2,6-díchlaranilino)tenyloctové kyseliny a tri-(2-hydroxyethyl) aminu.
7. 7. Způsob podle bodu 1 nebo ’ 2, k výrobě dl- (2-hy droxyethyl) amonium-2- (2,6-dichloranllino}tfnylacetátu, · vyznačující · se tím, · že se jako · výchozích · látek ' použije · · 2-(2,6-dlchloranílíno jfenyloctové kyseliny · a · ' dl- (2-hydroxye thy 1) aminu. · · > s 7
8. 8. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výrobě morfolinium-2- (2,6-dichlcoanlílno]fenylacetátu, · vyznačující se tím, ~ že se jako výchozích látek použije · 2-(2,6-dichloraInlíno)ftnyloctové kyseliny a morfolinu. ; ; <
9. 9. Způsob podle · bodu 1 nebo 2, k výrobě dl-(2-hydrjoxn>ropyl) amonium-2-(2,6- · » -dichloranilino vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije · 2-(2,6-dichloranlll^n^o)ft^nyo^(^^,^c^\^é · kyseliny · a di-(2-hydroxypropyl) aminu.

   Severografla, n. p., závod 7, Most

   Cena 2,40 K£s