SE445830B - Tereftalsyramonoamidderivat, forfarande for framstellning derav och antiallergiskt medel - Google Patents
Tereftalsyramonoamidderivat, forfarande for framstellning derav och antiallergiskt medelInfo
- Publication number
- SE445830B SE445830B SE7905025A SE7905025A SE445830B SE 445830 B SE445830 B SE 445830B SE 7905025 A SE7905025 A SE 7905025A SE 7905025 A SE7905025 A SE 7905025A SE 445830 B SE445830 B SE 445830B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- process according
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 7
- JMHSCWJIDIKGNZ-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JMHSCWJIDIKGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 14
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XSMJEZONDSZQKY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(4-carboxybenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 XSMJEZONDSZQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- PXLKBVFZAMQOBY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-oxo-7-(propanoylamino)-3,1-benzoxazin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C(NC(=O)CC)=CC=C(C(O2)=O)C=1N=C2C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PXLKBVFZAMQOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUBVVEAEAWHBBD-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-ethoxycarbonyl-5-(propanoylamino)phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CC)C=C1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BUBVVEAEAWHBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- LDQMZKBIBRAZEA-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobenzoic acid Chemical group NC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 LDQMZKBIBRAZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZEOMCWZTIUAEZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(4-ethoxycarbonylbenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O GZEOMCWZTIUAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNWGZNJNJKROK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropanoylamino)benzoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O MDNWGZNJNJKROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZERPPGRNIIZJK-UHFFFAOYSA-N 2-(propanoylamino)benzoic acid Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O CZERPPGRNIIZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZHTCPPOJYNAL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-butoxycarbonylbenzoyl)amino]-4-(propanoylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)CC)=CC=C1C(O)=O VUZHTCPPOJYNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNLSUCKLQLPNE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-carboxybenzoyl)amino]-4-(propanoylamino)benzoic acid Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 VPNLSUCKLQLPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGLCKVYCEMXSSR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxycarbonylbenzoyl)amino]-4-(propanoylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)CC)=CC=C1C(O)=O AGLCKVYCEMXSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJBRKBLKAJCDK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxycarbonylbenzoyl)amino]-4-(2-methylpropylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NCC(C)C)=CC=C1C(O)=O GYJBRKBLKAJCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COOGCYDPBSRHJC-UHFFFAOYSA-N 4-(propanoylamino)-2-[(4-propan-2-yloxycarbonylbenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC(C)C)=C1 COOGCYDPBSRHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSZXYMKOAZLKE-UHFFFAOYSA-N 4-(propanoylamino)-2-[(4-propoxycarbonylbenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)CC)=CC=C1C(O)=O GZSZXYMKOAZLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVQHKHBFWRFBKE-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-amino-2-butoxycarbonylphenyl)carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GVQHKHBFWRFBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZMGMGJYJSKFW-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-amino-2-ethoxycarbonylphenyl)carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WFZMGMGJYJSKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKKVKTLBUVMODO-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-amino-2-propoxycarbonylphenyl)carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SKKVKTLBUVMODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJVXKZLBIGSGA-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-2-[(4-carboxybenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 OYJVXKZLBIGSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBIWBRHQSXFGK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(4-butoxycarbonylbenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O OWBIWBRHQSXFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWJUWSQSWFNHO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(4-methoxycarbonylbenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O APWJUWSQSWFNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOBCBZYMVYXPP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(4-propan-2-yloxycarbonylbenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O BTOBCBZYMVYXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPJRVRRZXKLBRD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(4-propoxycarbonylbenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O YPJRVRRZXKLBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVWCVXFHTHCJJB-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentanoyl chloride Chemical compound CC(C)CCC(Cl)=O SVWCVXFHTHCJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FSCBUTSARUGLSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-ethoxycarbonylbenzoyl)amino]-4-(propanoylamino)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(NC(=O)CC)=CC=C1C(=O)OCC FSCBUTSARUGLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGSHTKIZBGSTLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-oxo-3,1-benzoxazin-2-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)O1 SGSHTKIZBGSTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWJWSSXPCELHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-[(4-ethoxycarbonylbenzoyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCC NBWJWSSXPCELHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKGYFSQZMKYOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-carbamoylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 VLKGYFSQZMKYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
7905025-8 kan inhibera olika allergiska reaktioner hos olika djurarter och slag av antikroppar.
Ett ytterligare intressant resultat är att analoga derivat i vilka aminogruppen i 2-position av 2,4-diaminobensoesyran är acylerad ftalsyra eller isoftalsyra endast1Em'svag antialler- gisk aktivitet.
Den nya föreningen med formeln (I) enligt föreliggande uppfin- ning syntetiseras enligt någon av följande två metoder; (l) En förening med formeln (II); 1:a fw (n) x/L NHco- coon = I COOR" vari R' och R" har ovan angiven betydelse kondenseras med ett reaktivt derivat av karboxylgruppen i en förening med formeln (III); RCOOH (III) vari R har ovan angiven betydelse eller (2) Ett bensoxazinderivat med formeln (IV); NHCOR x'l\\ L (IV) _ I /U // ' o f \@ _cooR \:::/ vari R och R' har ovan angiven betydelse får reagera med en al- kohol eller vatten med formeln (V); R" - OH (V) vari R" har ovan angiven betydelse. 7905025-8 Föreningen (II) som skall användas enligt föreliggande upp- finning framställes lätt genom kondensering av 4-nitroantra- nilsyra eller en ester därav med ett teraftalsyraderivat, even- tuellt följd av hydrolys av kondensatet och reducering av ni- trogruppen enligt konventionella metoder. Föreningen (IV) fram- ställes lätt genom reducering av motsvarande nitroförening för framställning av en förening med formeln (VI); :m2 m) l “d-IIHGOQ-oooa ' 1 coon vari R' har ovan angiven betydelse och reaktion av nämnda för- ening med en förening med formeln (VII); RCOCl (VII) vari R har ovan angiven betydelse i pyridin.
Exempel på lämpliga reaktiva derivat vid karboxylgruppen i föreningen (III) är en syrahalogenid, syraanhydrid och blandade anhydrider med kolsyra, svavelsyra, fosforsyra, sulfonsyra och liknande. Exempel på lämpliga alkoholer med formeln (V) är läg- re alifatiska alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, iso- propanol, butanol, isobutanol, sek.-butanol och pentanol.
Sättet (l) för framställning av föreningen (I) enligt före- liggande uppfinning sker under sådana betingelser som konven- tionellt användes för bildning av en amid. För att vara mera specifik får en förening med formeln (II) reagera med en till 8 gånger, företrädesvis l,2 till 3 gånger av ett reaktivt deri- vat av en förening med formeln (III) vid en temperatur från -10 till lOO°C, företrädesvis O - 70°C i närvaro av ett lämp- ligt lösningsmedel. Exempel på lämpliga lösningsmedel är vatten, bensen, toluen, tetrahydrofuran, eter, dioxan, dimetylform- amid, kloroform, metylenklorid, pyridin och acetonitril, som kan användas oberoende av varandra eller som blandning. En 7905025-8 kondenserad syra användes valfritt i metoden (l) och exempel härpå innefattar en hydroxid av en alkalimetall eller alkalisk jordartsmetall, i en oorganisk bas såsom karbonat eller acetat eller en organisk bas såsom pyridin eller trietylamin.
Sättet '(2) för framställning av föreningen (I) enligt uppfin- ningen sker genom upphettning av reaktionssystemet vid en tem- peratur av 50 till lOO°C, företrädesvis 80 till lOO°C, under en period av l till 50 timmar, företrädesvis 2 till lO timmar, med användning av ett stort överskott alkohol eller vatten som även kan användas som lösningsmedel eller med användning av ett oberoende inert lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, dioxan, pyridin eller dimetylformamid. Bättre resultat kan erhållas genom att reaktionen sker i närvaro av en ekvimolär till 4~faldig molär mängd av en reaktionsaccelerator såsom trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin eller en annan tertiär amin.
Föreningen (I) enligt föreliggande uppfinning anses som ett effektivt antiallergiskt medel eftersom vare sig den administre- ras till djur oralt eller intravenöst, man endast erfordrar en liten dos för att inhibera passiv kutan anafylax som använ- des som traditionell indikator för den antiallergiska effekten hos en substans.
Föreningen (I) enligt föreliggande uppfinning kan administre- ras i vilken som helst önskad dosform. För att vara mera spe- cifik kan tabletter, pulver, kapslar eller vätskor framställas med användning av konventionella metoder för att införliva föreningen (I) i en excipient, ett bindemedel, ett lösnings- medel eller annan vehikel som är allmänt acceptabel för farmaceutisk användning, såsom laktos, stärkelse, kristallin cellulosa, talk, kalciumkarbonat, magnesiumstearat, mannitol, sorbitol, bensylalkohol och vatten.
Dosen och sättet för administration av föreningen (I) enligt föreliggande uppfinning beror på tillståndet hos patienten, hur allvarlig sjukdomen är och andra faktorer, och dosen är““' 7905025-8 i allmänhet från 10 till 2000 mg/dag, företrädesvis från l00 till 1000 mg/dag.
För oral administration i form av tabletter pressas från 50 till 200 mg av föreningen (I) blandad med en lämplig vehikel till en tablett och en eller två sådana tabletter tillföres en eller flera gånger dagligen. Andra tillföringsformer kan likaså framställas enligt konventionella metoder och tillföras i en lämplig dos.
En inhaleringsanordning som tillåter topisk administration har fördelen att en dos av l till 200 mg/dag är effektiv för att ge antiallergisk effekt.
Försök Råttantikroppar på äggalbumin framställdes genom homolog sen- sitisering enligt följande metod som beskrives i Immunology, volym 7, (l964) sid. 681.
Ett milligram äggalbumin och 1010 celler Haemophilus pertussis injicerades intramuskulärt eller intraperitoneallt på råttor och serum återvanns 14 dagar efter injektionen. En tiondel av en milliliter av en l6-faldig utspädning av serumet injicera- des i råttornas rygghud. Fyrtioåtta timmar senare injicerades i varje råtta 0,5 ml/100 gram av en blandning innehållande lika volymer av en l procentig lösning av Evans Blue i fysio- logisk saltlösning och en l procentig lösning av äggalbumin i fysiologisk saltlösning. Trettio minuter senare halshöggs varje råtta och flebotomiserades innan huden avdrogs och färgen som läckte ut istället för seruminjektion mättes kvan- titativt; med en sax skars den blåfärgade ytan i bitar som över natten nedsänktes i 5 ml av en blandning innefattande 3 delar av en 0,5 vattenlösning av natriumsulfatoch 7 delar aceton, centrifugerades vid 3.000 varv/minut under l0 minuter, och den överstående vätskan utsattes för mätning av absorbansy Vid 610 Qfib- Föreningen (I) enligt uppfinningen upplöstes i fysiologisk koksaltlösning i närvaro av kaliumkarbonat (pH:_ Q 7,5 - 8,5) och administrerades antingen intravenöst i rått;¿uå 7905025-8 e svansen omedelbart före injektion av Evans Blue och äggalbumin eller oralt i form av en suspension i en vattenlösning av gum- miarabikum 30 minuter innan injektionen av Evans Blue och ägg- albumin. Procenten inhibering beräknades genom jämförelse av absorbansen av Evans Blue som läckte ut från gruppen med råttor som administrerats med föreningen med formeln (I) med absor- bansen av färgutläckningen från kontrollgruppen. Fem råttor utgjorde en grupp för vilken medeltalet inhiberande effektivi- tet beräknades. Resultaten framgår av tabellerna l och 2. I tabellerna l och 2 utgör bedömningen ++++ en inhiberingseffek- tivitet av 90 procent eller mera; +++ visar en inhiberings- effektivitet av 70 till 90 procent; ++ visar en inhiberings- effektivitet av 50 till 70 procent; + en inhiberingseffekti- vitet av 30 till 50 procent och 1 en inhiberingseffektivitet av O till 30 procent.
Tabell l ~ Inhiberingseffektivitet vid intravenös administration Föreningar Dos (mg/kg) äggåïâïåïgâš Förening enligt exempel l l ++++ Förening enligt exempel l 0,1 ++ Förening enligt exempel 2 2 ++++ Förening enligt exempel 3 2 ++++ Förening enligt exempel 4 l +++ Förening enligt exempel 5 l +++ Förening enligt exempel 6 l +++ Förening enligt exempel 7 1 ++++ Förening enligt exempel 7 0,5 ++++ Förening enligt exempel 8 l +++ Förening enligt exempel ll 1 +++ Förening enligt exempel l2 1 ++++ 7905025-8 Tabell 2 - Inhiberingseffektivitet vid oral administration Föfeninqal" D°ß (mfl/kg) šïslšflåïïïårííä; Förening enligt exempel l 100 ++++ Förening enligt exempel l 25 ++ Förening enligt exempel 2 100 ++++ Förening enligt exempel 3 100 +++ Förening enligt exempel 9 i 300 +++ Förening enligt exempel ll ' 100 +++ Förening enligt exempel 12 š ?O0 ++++ Förening enligt exempel 13 200 ++++ i 7905025-8 Tabell 3 - Inhiberingseffekt av PCA genom intravenös mot- ströms administration Föreningar Dos (mg/kg) I:ÉÉ:::lnïí?%) Förening enligt ex. l 1 90 - 100 C Förening enligt ex. l 0.1 50 - 70 m 2 Förening enligt ex. 2 2 90 - 100 -fl G ._ . . _: Forenlng enligt ex. 3 2 90 - 100 M É Förening enligt ex. 4 1 70 - 90 s ä\Förening enligt ex. 5 1 70 ' 90 -a É Förening enligt ex. 6 1 70 * 90 w g Förening enligt ex. 7 1 90 “ 109 Qš Förening enligt ex. 7 0-5 99 “ 100 H Q Förening enligt ex. 8 1 70 ~ 90 Förening enligt ex. ll I 1 70 - 90 Förening enligt ex. 12 1 90 - 100 I I Ex. 'Amino- I 2 nr. grupper~n R nas posi- tion 1 3.5 OH H 10 90 H 3 " ocn coca " 60 i å 3 3 E 6 2-4 oca cocH3 " 100 É s " os H " 100 04 9 " ocn CH3 " 70 11 " NH2 CH3 " 45 NHCO<ï 14 //*~3 on? E:#H3Nuco+å:É> coR1 7905025-8 Tabell 4 - Inhiberingseffekt av PCA genom oral administra- tion (30 min. innan administration av albumin) U . Inhiberings- ä Foreningar Dos (mg/kg) effekt (%) - c,- Förening enligt ex. l 100 90 - 100 c E Förening enligt ex. 1 25 50 ' 70 0.: % Förening enligt ex. 2 100 90 ' 100 É Förening enligt ex. 3 100 70 - 90 -A É Förening enligt ex. 9 300 70 - 90 E Förening enligt ex. 110 100 70 ' 90 -1-1 É Förening enligt ex. lå 200 90 ' 100 m 0' Förening enligt ex. 13 200 90 " 100 (Förening A) 50 27 OCOCH A 3 g NHco-/ \ 100 52 | ___ å q (ÉCOCHE) , 'WW *å Kl \NHCO_/ \3 200 53 COOH Tabell 5 - Inflytande på transaminas-aktivitet Föreningar enligt ex. nr. GOT GPT (Föreliggande . 1 66.8 i 10.1 37.5 t 8.9 uppfinning) 2) 2 59.4 t 5.3 31.7 i 4.2 (Referens 1): Föreninq A 106.3 e 57.01 70.8 .f 17.4” Kontroll 69.8 t 10.2 36.5 t 7.6 111» < 0.01 _2)1> < 0.05 7905025-8 Efter 24 timmars fasta administrerades testföreningen oralt till ddY-möss av hankön i en dos av 500 mg/kg och 4 timmar efter administrationen samlades blod från portvenerna.
Resultaten framgår av tabell 6 nedan: Tabell 6 Testföreningar % depression H3C\ /T-ï .'_'_ BBC, cH-<\_/\- cn=cHcoNH \ / 53% nooc H C ._~ __ \ f Crn- - = \ n3c, r \\j, cn CHCONH \ / 55% Hooc H C __- -si 3 \. / \ ^ cno- 9-cH=cHcoNn~< > cn3c/H2 \p/' § / 59% Hooc f-.ïï cn2=cHcH2o~§ Q-cH=cHcoNH 55% n3co Hooc /:_ CH2-o-cflzo-\\ -CH-cHcoNfl« 51% CH3 Hooc CH3CH2CH2«\;ly- cH=CHCoNH 33% Hooc \ »i CH3CH2CHZO-(X //- CH=CHCONH 31% Hooc cn2cH2cn2cH2o-§\~:}-cH=cHcoNH~§::> 40% Hooc cH3cH2cH2o- /¿-cH=cHcoNH- / . 32% H3co Hooc 7905025-8 11 Referens (5) och (6): CA. vol. 81, l3574lk och CA. vol. 84, 898425.
Referensexempel Homolog passiv kutan anafylaxi på råttor En reagin-antikropp inducerades i råttor genom att de immu- niserades med dinitrofenol-ascaris (DNP-ascaris) och per- tussis-vaccin.
Normala råttor sensibiliserades genom subkutan injektion av en utspädd lösning av reagin-antikroppen i råttorna. 48 timmar efter sensibiliseringen administrerades antigenet (DNP-ascaris) och ett färgämne (Evans Blue) intravenöst till dessa råttor. 30 minuter efter den antigena stimuleringen dödades dessa råttor och huden drogs av och färgämnet, som läckt ut från injektionsstället mättes för bestämning av den kutana reaktionsnivån. Var och en av testföreningarna admini- strerades oralt som en lösning i en 1%-ig natriumbikarbonat- vattenlösning i en dos av 200 mg/kg, 2 timmar innan antigen- stimuleringen. Tre råttor utsattes för testet för vardera av testföreningarna.
Som kontroll användes en 1%-ig natriumbikarbonatvattenlös- ning.
Depressionsprocenten beräknades enligt följande ekvation: Medelfärgmängd _ Medelfärgmängd Depressionsprocent = av kontroll i testgrupper x 100 (Medelmängd i kontroll) 7905025-8 12 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturen avser celsiusgrader.
Exempel l En blandning av 12 gram 7-(propionamido)-2-(4-karboxifenyl)- 4H-3,1-bensoxazin-4-on, 120 ml absolut etanol och 9 ml tri- etylamin upphettades under återflöde under 8 timmar. Efter att ha fått kallna försattes blandningen med 9 ml ättiksyra och 500 ml vatten, de utfällda kristallerna filtrerades och om- kristalliserades ur en lösningsmedelsblandning av etanol och vatten och gav lO gram etyl-2-(4-karboxibensamido)-4-propion- amidobensoat med smältpunkten 246 - 2480.
Elementaranalzs Beräknat för C2OH2oN206: C, 62,5; H, 5,2; N, 7,3 (%) Funnet ; C, 62,2; H, 5,5; N, 7,2 (%) Exempel 2 Förfarandet i exempel l upprepades genom reaktion mellan 7- (propionamido)-2-(4-karboxifenyl)-4H-3,l-bensoxazin~4-on med n-propanol, och reaktionsprodukten behandlades som i exempel l förutom att lösningsmedlet för omkristallisation var en bland~ ning av dioxan och vatten. Den erhållna produkten var ett 80 procentigt utbyte av propyl 2-(4-karboxibensamido)-4-propion- amidobensoat med en smältpunkt 233 - 2350.
Elementaranalys Beräknat för C2lH22N2O6; C, 63,3; H, 5,6; N, 7,0 (%) Funnet ; C, 63,1; H, 5,9; N, 7,0 (%) Exempel 3 Förfarandet i exempel 2 upprepades förutom att 7-(propionamido) -2-(4-karboxifenyl)-4H-3,1-bensoxazin-4-on fick reagera med n-butanol, och reaktionsprodukten behandlades som i exempel 2 och gav 75 procent n-butyl 2-(4-karboxibensamido)-4-propion- amidobensoat med en smältpunkt av 243 till 2450. 7905025-8 13 Elementaranalys Beräknat för C22H24N2O6; C, 64,1; H, 5,9; N, 6,8 (%) Funnet ; C, 64,0; H, 6,2; H, 6,7 (%) Exemnel 4 En lösning av l,5 gram 2-(4-karboxibensamido)-4-aminobensoe- syra i 50 ml pyridin blandades med 3,2 gram isobutyroylklorid och blandningen upphettades vid 50 - 600 under 2 timmar. Re- aktionsblandningen blandades ytterligare med lösning av 4 gram natriumhydroxid i 20 ml vatten och koncentrerades under vakuum. Återstoden späddes med vatten och saltsyra användes för att justera pH för utspädningen mellan l och 2. De fällda kristal- lerna filtrerades, tvättades med vatten och omkristalliserades ur en lösningsmedelsblandning av metanol och vatten för att därigenom ge 1,1 gram 2-(4~karboxibensamido)-4-isobutyramido- bensoesyra med en smältpunkt 312 - 3140. (sönderdelning).
Elementaranalxs Beräknat för Cl9Hl8N2O6; C, 61,6; H, 4,9; N, 7,6 (%) Funnet ; C, 61,7; H, 5,1; N, 7,7 (%) Exemgel 5 Förfarandet i exempel 4 upprepades genom att 2-(4-karboxibens- amido)-4-aminobensoesyra fick reagera med ättiksyraanhydrid och reaktionsprodukten behandlades som i exempel 4 och gav_" 63 procent 2-(4-karboxibensamido)-4-acetamidobensoesyra med en smältpunkt 302 - 3040. (sönderdelning).
Elementaranalgs Beräknat för Cl7Hl4N2O6; C, 59,7; H, 4,1; N, 8,2 (%) Funnet 7 C: 59,7; H, 4,2; NI 812 (%) Exemgel 6 Förfarandet i exempel 4 upprepades genom att 2-(4~karboxibens- amido)-4-aminobensoesyra fick reagera med n-butyroylklorid och reaktionsprodukten behandlades som i exempel 4 och gav I 70 procent 2-(4-karboxibensamido)-4-(n-butyramido) bensoesyral med smältpunkt 297 - 2990 (sönderdelning). j 7905025-8 14 Elementaranalys Beräknat för Cl9Hl8N2O6; C, 61,6; H, 4,9; N, 7,6 ( Funnet ; C, 61,5; H, 5,0; N, 7,7 (%) Exempel 7 Förfarandet i exempel 4 upprepades genom att 2-(4-karboxibens- amido)-4-aminobensoesyra fick reagera med propionylklorid och reaktionsprodukten behandlades som i exempel 4 förutom att iso- propylalkohol användes som lösningsmedel för omkristallisation.
Den erhållna produkten gav ett 62 procentigt utbyte av 2-(4- karboxibensamido)-4-propionamidobensoesyra med smältpunkt i storleksordningen 284 - 2860 (sönderdelning).
Elementaranalys Beräknat för Cl8Hl6N2O6; C, 60,7; H, 4,5; N, 7,9 (%) Funnet ; C, 60,7; H, 4,6; N, 7,8 (%) Exempel 8 Förfarandet i exempel 4 upprepades genom att 2-(4-karboxibens~ amido)-4~aminobensoesyra fick reagera med isokaproylklorid och reaktionsprodukten behandlades som i exempel 4 och gav 65 pro- cent 2-(4-karboxibensamido)-4-isokapronamidobensoesyra med smältpunkt 297 ~ 3000 (sönderdelning).
Elementaranalzs Beräknat för CZIHZZNZO6; C, 63,3; H, 5,6; N, 7,0 (%) Fuflnets - ; C, 63,4; H, 5,6; N, 7,0 (%) Exempel 9 En lösning av 3 gram etyl 2-(4-etoxikarbonylbensamido)-4-amí- nobensoat i 30 ml pyridin blandades med 5 gram propionsyraan- hydrid och blandningen upphettades vid 50 - 600 under 2 timmar.
Efter kylning sattes gradvis 200 ml vatten till reaktionsbland- 'ningen, de utfällda kristallerna filtrerades och omkristalli-' serades ur en lösningsmedelsblandning av etanol och vatten * ' för att därigenom ge 2,2 gram etyl 2-(4-etoxikarbonylbensamidä) n -4-propionamidobensoat med smältpunkt 172 - 1730. ; 7905025-8 Elementaranalys Beräknat för C22H24N2O6; C, 64,1; H, 5,9; N, 6,8 (%) Funnet ; C, 64,3; H, 5,8; N, 6,7 (%) Exempel 10 En lösning av 1,6 gram 2-(4-metoxikarbonylbensamido)-4-amino- bensoesyra i 30 ml pyridin blandades med 2 gram isobutyrsyra- anhydrid och blandningen upphettades vid 40 - 500 under 2 tim- mar. Därefter tillsattes 10 ml vatten gradvis till reaktions- blandningen till vilken ytterligare lO ml trietylamin satts och blandningen upphettades vid 70 - 800. Under tillsats av ml vatten hölls reaktionsblandningenvid reaktionstempera- turen under 10 minuter och fick kallna. Utspädd saltsyra an- vändas för att justera reaktionsblandningens pH mellan 2 och 3 och därefter filtrerades de utfällda kristallerna och om- kristalliserades ur en lösningsmedelsblandning av metanol och vatten för att ge 1,2 gram 2-(4-metoxikarbonylbensamido)-4- isobutylaminobensoesyra med smältpunkt 244 - 2470 (sönderdel- ning).
Elementaranalys Beräknat för C2OH2ON2O6; C, 62,5; H, 5,2; N, 7,3 (%) Funnet ; C, 62,4; H, 5,4; N, 7,2 (%) Exempel ll Förfarandet i exempel 10 upprepades genom att 2-(4-etoxikar- bonylbensamido)-4-aminobensoesyra fick reagera med isobutyr- syraanhydrid och reaktionsproduktenlxmandlades som i exempel förutom att lösningsmedlet för omkristallisation var en blandning av etanol och vatten. Den erhållna produkten var ett 62 procentigt utbyte av 2-(4-etoxikarbonylbensamido)-4- (isobutyramidobensoesyra med smältpunkt 230 - 235O. (sönder- de1ning>. ' Elementaranalys i Beräknat för C2lH22N2O6; C, 63,3; H, 5,6; N, 7,0 (%) Funnet ; C, 63,1; H, 5,8; N, 7,1 (%) 7905025-8 16 Exempel 12 Förfarandet i exempel lO upprepades genom att 2-(4-etoxikar- bonylbensamido)-4-aminobensoesyra ftfizreagera med propionsyra- anhydrid och reaktionsproduktenbehandlades som i exempel 10 förutom att acetonitril användes som lösningsmedel för om- kristallisationen. Den erhållna produkten var ett 60 procentigt utbyte av 2-(4-etoxikarbonylbensamido)-4-propionamidobensoe- syra med smälnpunkt 240 - 243°.
Elementaranalys Beräknat för C2OH2ON2O6; C, 62,5; H, 5,2; N, 7,3 (%) Funnet ; C, 62,4; H, 5,4; N, 7,2 (%) Exempel 13 Förfarandet i exempel lO upprepades genom att 2-(4-propoxikar- bonylbensamido)-4-aminobensoesyra fick reagera med propionsyra- anhydrid och reaktionsprodukten behandlades som i exempel 10 förutom att etylacetat användes som lösningsmedel för om- kristallisation. Den erhållna produkten var ett 64 procentigt utbyte av 2-(4-propoxikarbonylbensamido)-4-propionamidobensoe- syra med smältpunkt 199 - 2000.
Elementaranalys Beräknat för c2lH2¿N2o6; c, 63,3; H, 5,6; N, 7,o (%) Funnet ; C, 63,3; H, 5,8; N, 7,1 (%) Exempel 14 Förfarandet i exempel 10 upprepades genom att 2-(4-butoxikar- bonylbensamido)-4-aminobensoesyra fick reagera med propionsyra- anhydrid och reaktionsprodukten behandlades som i exempel 10 förutom att lösningsmedlet för omkristallisation var en bland- ning av vatten och dioxan. Den erhållna produkten var ett 60 procentigt utbyte av 2-(4-butoxikarbonylbensamido)-4-propion- amidobensoesyra med smältpunkt 184 - l87°_ Elementaranalys .
Beräknat för C22H24N2O6; C, 64,1; H, 5,9; N, 6,8 (%) Funnet ; C, 64,2; H, 6,1; N, 6,7 (%) 7905025-8 l7 Exemgel l5 En lösning av 3 gram etyl 2-(4-karboxibensamido)-4-aminobensoat i 30 ml pyridin blandades med 3 gram propionylklorid och bland- ningen hölls vid 40 - 500 under 3 timmar. Därefter tillsattes ml vatten gradvis till blandningen som hölls vid samma tem- peratur under en timme. Efter ytterligare tillsats av lO0 ml vatten användes saltsyra för att kontrollera reaktionsbland- ningens pH mellan l och 2 och de utfällda kristallerna filtre- rades, tvättades med vatten och omkristalliserades ur en lös- ningsmedelsblandning av etanol och vatten för att därigenom ge 2,2 gram etyl 2-(4-karboxibensamido)-4-propionamidobensoat med smältpunkt 246 - 2480.
Elementaranalys Beräknat för CZOHZONZO6; C, 62,5; H, 5,2; N, 7,3 (%) Funnet ; C, 62,4; H, 5,5; N, 7,4 (%) Exemgel 16 Förfarandet i exempel 15 upprepades genom att propyl 2-(4-kar- boxibensamido)-4-aminobensoat fick reagera med propionsyraan- hydrid och reaktionsprodukten behandlades som i exempel 15 förutom att lösningsmedlet för omkristallisation var en bland- ning av dioxan och vatten. Den erhållna produkten var ett 67 procentigt utbyte av propyl 2-(4-karboxibensamido)-4-propion- amidobensoat med smältpunkt 233 - 2350.
Elementaranalïs Beräknat för c2lH22N2o6; c, 63,3; H, 5,6; N, 7,0 (%) Funnet ; C, 63,2; H, 5,8; N, 6,9 (%) Exemgel 17 Förfarandet i exempel 15 upprepades genom att butyl 2-(4-kar- boxibensamido)-4-aminobensoat fick reagera med propionsyraan- hydrid och reaktionsprodukten behandlades som i exempel 15 och_ gav ett 65 procentigt utbyte av butyl 2-(4-karboxibensamido)-4% propionamidobensoat med smältpunkt 243 - 245°. I 7905025-8 18 Elementaranalys Beräknat för C22H24N2O6; C, 64,1; H, 5,9; N, 6,8 (%) Funnet ; C, 64,0; H, 5,9; N, 6,9 (%) Exemgel 18 Förfarandet i exempel 10 upprepades genom att 2-(4-isopropyl- oxikarbonylbensamido)-4-aminobensoat fick reagera med propion- syraanhydrid och reaktionsprodukten behandlades som i exempel lO och gav ett 65 procentigt utbyte av 2-(4-isopropyloxikar- bonylbensamido)-4-propionamidobensoat med smältpunkt 219 - 2210.
Elementaranalys Beräknat för C2lH22N2O6; C, 63,3; H, 5,6; N, 7,0 (%) Funnet ; C, 63,1; H, 5,8; N, 7,0 (%) Exemgel 19 .
En blandning av 5 gram 7-(propionamido)-2-(4-karboxifenyl)-4H- 3,1-bensoxazin-4-on, 50 ml dimetylformamid, 10 ml vatten och 8 ml trietylamin upphettades vid 80 - 900 under 10 timmar. Ef- ter att ha fått kallna behandlades blandningen med utspädd saltsyra för att justera dess pH mellan 2 och 3. De utfällda kristallerna filtrerades, tvättades med vatten och omkristalli- serades ur isopropylalkohol och gav 4,1 gram 2-(4-karboxibensf amido)-4-propionamidobensoesyra med smältpunkt 284 - 2860 (sönderdelning).
ExemQel.2O En blandning av 4 gram 7-(propionamid)-2-(4-etoxikarbonylfenyl) -4H-3,1-bensoxazin-4-on, 300 ml absolut alkohol och 10 ml tri- etylamin upphettades under återflöde under 24 timmar. Efter reaktionen koncentrerades blandningen under vakuum och åter- stoden omkristalliserades ur en lösningsmedelsblandning avfl etanol och vatten och gav 3,8 gram etyl 2-(4-etoxikarbony1- bensamido)-4-propionamidobensoat med smältpunkt 172 - 1730. 7905025-8 19 Exemgel 21 En blandning av 3,7 gram 7-(propionamido)-2-(4-etoxikarbonyl- fenyl-4H-3,l-bensoxazin-4-on, 50 ml dimetylformamid, 3 ml tri- etylamin och 0,2 ml vatten omrördes vid 70 - 900 under 24 tim- mar. Efter reaktionen tillsattes 300 ml vatten till blandningen och utspädd saltsyra användes för att kontrollera blandningens pH mellan l och 2. De utfällda kristallerna filtrerades, tvätta- des med vatten och omkristalliserades ur acetonitril och gav 3,0 gram 2-(4-etoxikarbonylbensamido)-4-propionamidobensoat med smältpunkt 240 - 2430.
Exemgel 22 a) Framställning av lOO mg tablett: lOO mg mald etyl 2-(4-karboxibensamido)-4-propionamido- bensoat blandades noggrannt med en blandning av 47 gram laktos, 100 gram kristallin cellulosa och 3 gram magnesiumstearat och blandningen pressades till tabletter vardera med 9 mm diameter och 300 mg vikt. b) Framställning av inhalant: lO gram malt kaliumsalt av etyl 2-(4-karboxibensamido) -4-propionamidobensoat upplöstes i destillerat vatten. Ett buf- fertmedel användes för att kontrollera lösningens pH till 8,5 och lösningen överfördes till en total volym av l liter. Efter att ha filtrerats genom ett 0,43/bmembranfilter fylldes lös-“U ningen i bruna l-ml ampuller (eventuella ofyllda delar renades med kvävgas), som steriliserades vid l2lO i 20 minuter. c) Framställning av injektionspreparat: gram natriumsalt av etyl 2-(4-karboxibensamido)-4- propionamidobensoat upplöstes i destillerat vatten för injek- tion. Ättiksyra och natriumklorid användes för att kontrollera att lösningen hade ett pH av 8,0 och ett osmotiskt tryck av 280 mosm/kg och lösningen överfördes till en total volym av l liter. Efter att ha filtrerats genom ett 0,43/bmembranfilter: fylldes lösningen i en brun 2-ml ampull (eventuella ofyllda andelar renades med kvävgas) som steriliserades vid 1210 under* minuter.
Claims (14)
1. 7905025-8 20 PATENTKRAV l. Tereftalsyramonoamidderivat med formeln: NHCOR NHCQ cooR. ¿OOR" (vari R betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med l - 5 kolatomer; R' och R" kan vara lika eller olika och betecknar en väteatom eller en rak eller grenad alkylgrup med l - 5 kol- atomer) eller farmaceutiskt acceptabla salter därav.
2. Tereftalsyramonoamidderivat enligt patentkravet l med formeln: NHCOCQH5 / | _ i\ i NHco __ cooH COOR" (vari R" betecknar en lägre alkylgrupp med l - 5 kolatomer) eller farmaceutiskt acceptabla salter därav.
3. _Förfarande för framställning av ett tereftalsyramono- amidderivat med formeln: NHCOR /I 'i \ (I) i flmco _©_- coon* i 'i COOR" 7905025-8 21 (vari R betecknar en rak eller grenad alkylgrup med l - 5 kolatomer; R' och R" kan vara lika eller olika och betecknar en väteatom eller en rak eller grenad alkylgrupp med l - 5 kolatomer) eller farmaceutiskt acceptabla salter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (1) kondenserar en förening med formeln: (vari R' och R" har ovan angiven betydelse) med ett reaktivt derivat vid karboxylgruppen av en förening med formeln: RCOOH (III) (vari R har ovan angiven betydelse); eller (2) omsätter en förening med formeln: NHCOR *i *sfiw i O AO/Kçš, COOR' (vari R och R' har ovan angiven betydelse) med en förening med formeln: R" ~ OH (V) (vari R" har ovan angiven betydelse). 7905Û25"8 n
4. Förfarande enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionen (l) genomföres vid en temperatur av -l0.till l00°C.
5. Förfarande enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionen genomföres vid en temperatur av 0 - 70°C.
6.. Förfarande enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att föreningen med formeln (II) omsättes med en evkivalent till 8-faldig ekvivalent av det reaktiva derivatet av föreningen med formeln (III) i reaktionen (l).
7. Förfarande enligt patentkravet 6, k ä n n e t e c k - n a t därav, att föreningen med formeln (II) omsättes med en 1,2 till 3-faldig ekvivalent av det reaktiva derivatet av föreningen med formeln (III).
8. Förfarande enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionen (1) genomföres i närvaro av ett lösningsmedel utvalt ur gruppen bestående av vatten, bensen, toluen, tetrahydrofuran, dietyleter, dioxan, dimetylformamid, kloroform, metylenklorid, pyridin, acetonitril, eller en blandning därav.
9. Förfarande enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionen (1) genomföres i närvaro av en hydroxid av en alkalimetall eller alkalisk jordartsmetall, en Oorganisk bas utvald ur gruppen bestående av karbonat och acetat, eller en organisk bas utvald ur gruppen bestående av pyridin, trietylamin och pikolin.
10. Förfarande enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionen (2) genomföres vid en temperatur av 50 - l00°C under en tidsperiod av l - 50 timmar.
11. ll. 'Förfarande enligt patentkravet 10, k ä n n e t e c k - = 7905025-8 23 n a t därav, att reaktionen genomföres vid en temperatur av 80 - l00°C under en tidsperiod av 2 - 10 timmar.
12. Förfarande enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionen (2) genomföres i närvaro av ett lösningsmedel utvalt ur gruppen bestående av alkohol, tetra- hydrofuran, dioxan, pyridin och dimetylformamid.
13. Förfarande enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionen (2) genomföres i närvaro av en tertiär amin utvald ur gruppen bestående av trietylamin, tributylamin och N-metylmorfolin.
14. Antiallergiskt medel, k ä n n e t e c k n a t därav, att det innefattar ett tereftalsyramonoamidderivat med formeln- NHCOR (vari R betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med l - 5 kolatomer; R' och R" kan vara lika eller olika och betecknar en väteatom eller en rak eller grenad alkylgrupp med l - 5 kolatomer) eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav som aktiv komponent och en farmaceutisk bärare.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6893178A JPS6056131B2 (ja) | 1978-06-09 | 1978-06-09 | テレフタル酸アミド誘導体及びその塩 |
| JP14969678A JPS5576853A (en) | 1978-12-05 | 1978-12-05 | Preparation of derivative of terephthalic acid amide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7905025L SE7905025L (sv) | 1979-12-10 |
| SE445830B true SE445830B (sv) | 1986-07-21 |
Family
ID=26410112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7905025A SE445830B (sv) | 1978-06-09 | 1979-06-08 | Tereftalsyramonoamidderivat, forfarande for framstellning derav och antiallergiskt medel |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4221814A (sv) |
| AR (2) | AR225896A1 (sv) |
| CA (1) | CA1140571A (sv) |
| CH (1) | CH642059A5 (sv) |
| DE (1) | DE2923298A1 (sv) |
| DK (1) | DK214679A (sv) |
| ES (2) | ES481416A1 (sv) |
| FR (1) | FR2428026A1 (sv) |
| GB (1) | GB2023576B (sv) |
| HU (1) | HU176077B (sv) |
| IT (1) | IT1165210B (sv) |
| NL (1) | NL7904466A (sv) |
| SE (1) | SE445830B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0478787T3 (da) * | 1990-03-20 | 1995-02-20 | Shionogi & Co | Ny fremgangsmåde til fremstilling af et benzoesyrederivat |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2088667A (en) * | 1934-10-30 | 1937-08-03 | Ici Ltd | Amino-aroylamino-benzoic acid and process of making it |
| CH489993A (de) * | 1967-12-19 | 1970-05-15 | Ciba Geigy | Das Pflanzenwachstum regulierendes und phytocides Mittel |
| FR7409M (sv) * | 1968-06-28 | 1969-11-03 | ||
| US3953496A (en) * | 1973-03-27 | 1976-04-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bis(benzamido)-benzoic acid derivatives |
| US4123455A (en) * | 1977-06-13 | 1978-10-31 | American Cyanamid Company | Phenenyltris(carbonylimino) multi-anionic substituted triphenyl acids and salts |
| US4089974A (en) * | 1977-06-13 | 1978-05-16 | American Cyanamid Company | 5-Carboxy-phenylenebis(carbonylimino)benzene carboxylic and dicarboxylic acids and salts |
| US4120895A (en) * | 1977-06-29 | 1978-10-17 | American Cyanamid Company | S-phenenyltris (iminocarbonyl) triisophthalic acid salts |
-
1979
- 1979-05-23 DK DK214679A patent/DK214679A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-31 IT IT7968172A patent/IT1165210B/it active
- 1979-06-01 US US06/044,687 patent/US4221814A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-07 NL NL7904466A patent/NL7904466A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-06-08 GB GB7920005A patent/GB2023576B/en not_active Expired
- 1979-06-08 ES ES481416A patent/ES481416A1/es not_active Expired
- 1979-06-08 AR AR276872A patent/AR225896A1/es active
- 1979-06-08 CA CA000329379A patent/CA1140571A/en not_active Expired
- 1979-06-08 DE DE19792923298 patent/DE2923298A1/de active Granted
- 1979-06-08 CH CH540379A patent/CH642059A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-08 HU HU79CU163A patent/HU176077B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-08 SE SE7905025A patent/SE445830B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-08 FR FR7914734A patent/FR2428026A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-03-12 ES ES489475A patent/ES8104198A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-02-27 AR AR284485A patent/AR225072A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH642059A5 (de) | 1984-03-30 |
| GB2023576A (en) | 1980-01-03 |
| FR2428026A1 (fr) | 1980-01-04 |
| HU176077B (en) | 1980-12-28 |
| GB2023576B (en) | 1982-08-11 |
| FR2428026B1 (sv) | 1983-12-16 |
| ES481416A1 (es) | 1980-08-16 |
| ES489475A0 (es) | 1981-04-01 |
| AR225896A1 (es) | 1982-05-14 |
| ES8104198A1 (es) | 1981-04-01 |
| DK214679A (da) | 1979-12-10 |
| SE7905025L (sv) | 1979-12-10 |
| IT7968172A0 (it) | 1979-05-31 |
| US4221814A (en) | 1980-09-09 |
| IT1165210B (it) | 1987-04-22 |
| NL7904466A (nl) | 1979-12-11 |
| DE2923298A1 (de) | 1979-12-20 |
| CA1140571A (en) | 1983-02-01 |
| AR225072A1 (es) | 1982-02-15 |
| DE2923298C2 (sv) | 1987-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62175497A (ja) | 胆汁酸誘導体およびその製造法 | |
| DE3239823C2 (de) | 3-Amino-pregn-5-en-Derivate, deren Salze, deren Herstellung, und die sie enthaltenden Arzneimittel | |
| DE3249054T1 (de) | (1-(2-benzoxazolyl)-hydrazino)-alkylnitril-derivate | |
| US4732916A (en) | Novel guanidinomethylbenzoic acid derivatives | |
| CA1240332A (en) | Pyridine derivatives and process for preparing the same | |
| JPH059424B2 (sv) | ||
| US5747521A (en) | N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same | |
| CA1202317A (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4209527A (en) | Benzimidazolone derivatives | |
| SE445830B (sv) | Tereftalsyramonoamidderivat, forfarande for framstellning derav och antiallergiskt medel | |
| JPS63183596A (ja) | グルコシルモラノリン誘導体 | |
| PT100216B (pt) | N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| GB2093449A (en) | Ammonium salt of a substituted carboxylic acid | |
| DE1795653B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamiden Ausscheidung aus: 1795110 | |
| JP3188476B2 (ja) | 両性イオン形トロバフロキサシン | |
| EP0166439B1 (en) | 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives | |
| JPS63218652A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体およびこれを含有する消化性潰瘍治療剤 | |
| US4259332A (en) | Novel taurine derivatives | |
| SE434835B (sv) | N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoyl-bensamid, dess framstellning och farmakologisk komposition innehallande denna nya bensamid | |
| DE2559928C2 (de) | N-Aroyl-L-phenylalanyl-L-tyrosine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| PT86143B (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido guanidino-metil-benzoico | |
| US4341773A (en) | 2,4-Diamino-5-sulfamoylbenzene sulfonic acids and process for their manufacture | |
| KR950013255B1 (ko) | 신규 살리실산 말톨에스테르 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPS6330462A (ja) | 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| KR830002276B1 (ko) | 4-(2'-피리딜 아미노) 페닐 아세트산 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7905025-8 Effective date: 19920109 Format of ref document f/p: F |