CH642059A5 - Terephthalsaeuremonoamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltendes antiallergisches pharmazeutisches praeparat. - Google Patents
Terephthalsaeuremonoamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltendes antiallergisches pharmazeutisches praeparat. Download PDFInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Terephthalsäuremo-noamid-derivate, in welchen die das Säureamid bildende Aminkomponente ein Anilinderivat ist.
so Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der Terephthalsäuremonoamid-de-rivate und diese enthaltende antiallergische pharmazeutische Präparate.
Es wurden bereits früher eine Anzahl von Bisamid-deri-55 vaten synthetisiert, die sich von der 2,4-Diaminobenzoesäu-re ableiten. Es wurden auch einige Substanzen mit antiallergischer Wirksamkeit entwickelt, die als Heilmittel eingesetzt werden können, und derartige Verbindungen sind durch verschiedene Patente und Patentanmeldungen geschützt. 60 Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Verbindungen mit antiallergischer Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise zeigte es sich, dass neue Tereph-thalsäuremonoamid-derivate, in welchen die Aminogruppe 65 in der 2-Stellung der 2,4-Diaminobenzoesäure mit Tereph-thalsäure acyliert ist, oder welche entsprechende Monoal-kylester sind, und in welchen ferner die Aminogruppe in der 4-Stellung in das Säureamid mit einer niederen alipha-
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4
tischen Säure umgewandelt ist, eine antiallergische Wirksamkeit besitzen, die wesentlich höher ist als diejenige von bereits bekannten oder bereits in Patentanmeldungen angemeldeten Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Tereph-thalsäuremonoamid-derivate der Formel I
NHCOR
CD
èooR"
NHCO
—COOR'
in welcher
R eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkyl-gruppe bedeutet, und die Reste R' und R" miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder geradkettigen oder verzweigtkettigen niederen Alkylgruppen besitzen,
bzw. Salze der Verbindungen der Formel I.
Bevorzugte Salze der erfindungsgemässen Terephthal-säuremonoamid-derivate sind pharmazeutisch annehmbare Salze.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind in der Lage, allergische Reaktionen zu hemmen, die bei verschiedenen Tierarten auftreten und bei denen verschiedene Arten von Antikörpern eine Rolle spielen. So sind die Verbindungen der Formel I und deren Salze beispielsweise geeignet, um allergisches Bronchialasthma, allergische Hautentzündungen oder andere allergische Krankheiten zu verhindern oder zu heilen.
Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass Säureamidderivate, die ähnlich aufgebaut sind wie die Verbindungen der Formel I, bei denen jedoch die Aminogruppe in der 2-Stellung der 2,4-Diaminobenzoesäure mit Phthalsäure oder mit Isophthalsäure acyliert ist, und nicht wie die Verbindungen der Formel I mit Terephthalsäure acyliert sind, nur eine schwache antiallergische Aktivität besitzen.
Bevorzugte erfindungsgemässe Terephthalsäuremono-amid-derivate weisen die folgende Formel II
die 2-(4-Carboxybenzamido)-4-(n-butyramido)benzoe-säure,
die 2-(4-Carboxybenzamido)-4-propionamidobenzoe-säure,
5 die 2-(4-Carboxybenzamido)-4-isocapronamidobenzoe-säure,
der 2-(4-Äthoxycarbonylbenzamido)-4-propionamido-benzoesäure-äthylester,
die 2-{4-Mehtoxycarbonylbenzamido)-4-isobutyramido-lo benzoesäure,
die 2-(4-Äthoxycarbonylbenzamido)-4-isobutyramido-benzoesäure,
die 2-{4-ÄthoxycarbonyIbenzamido)-4-propionamido-benzoesäure,
15 die 2-(4-PropoxycarbonyIbenzamido)-4-propionamido-benzoesäure,
die 2-(4-Butoxycarbonylbenzamido)-4-propionamido-benzoesäure,
die 2-(4-Isopropyloxycarbonylbenzamido)-4-propion-20 amido-benzoesäure.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Terephthal-säuremonoamid-derivate.
Gemäss dem einen erfindungsgemässen Verfahren wer-25 den die Terephthalsäuremonoamid-derivate der Formel I
NHCOR
30
(i)
V
•NHCO
COOR"
— COOR'
35 in welcher R, R' und R" die weiter vorne im Zusammenhang mit Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, bzw. Salze der Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel VI
m0
40 |
UHCOCgHçj jrnco
000R"
j i ■ i" *1 ^
—(/ y— C00R1
(VI)
(Ii)
NHCO —
COOR"
C00H
in welcher
R' und R" die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einem an der Carboxylgruppe reaktiven Derivat einer Säure der Formel III
RCOOH
(HI)
auf, wobei in dieser Formel
R" eine niedere Alkylgruppe ist oder sie sind Salze der Verbindungen der Formel II, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
der 2-(4^Caiboxybenzamido)-4-propionamidobenzoe-säureäthylester,
der 2-(4-Carboxybenzamido)-4-propionamidobenzoe-säure-propylester,
der 2-(4-Carboxybenzamido)-4-propionamidobenzoe-säure-n-butylester,
die 2-(4-Carboxybenzamido)-4-isobutyramidobenzoe-säure,
die 2-(4-Carboxybenzamido)-4-acetoamidobenzoesäure,
in welchem
R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, kondensiert und die Verbindungen der Formel I oder ein Salz der Verbindungen der Formel I isoliert.
Dieses Herstellungsverfahren wird in der Folge als Verfahrensvariante 1 bezeichnet.
Die zur Durchführung dieses Herstellungsverfahrens als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der Formel VI können leicht hergestellt werden, indem man 4-Ni-troanthranilsäure oder einen Ester dieser Säure mit einem Terephthalsäure-derivat kondensiert, wobei gegebenenfalls eine Hydrolyse des Kondensates durchgeführt wird, und dann anschliessend die Nitrogruppe nach übliche Methoden zur Aminogruppe reduziert wird.
5
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Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Terephthalsäuremonoamid-deri-vaten der Formel I
NHCOR
r I
NHCO —^ ^ COOR" \z=/
(i)
— COOR'
in welchen
R, R' und R" die weiter vorne angegebene Bedeutung besitzen,
bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IV
NHCOR
(IV)
COOR'
in welcher
R und R' die gleiche Bedeutung besitzen wird in Formel I, mit einer Verbindung der Formel V
R" —OH
(V)
in welcher
R" die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel I, umsetzt und die Verbindung der Formel I oder deren Salz isoliert.
Dieses Herstellungsverfahren wird in der Folge als Verfahrensvariante (2) bezeichnet.
Die zur Durchführung dieser Verfahrensvariante (2) benötigten Ausgangsmaterialien der Formel IV können leicht hergestellt werden, indem man eine entsprechende Nitroverbindung reduziert, wobei man eine Verbindung der folgenden Formel VIII
KH-
-NHCO
COOH
(VIII)
COOR1
erhält, in welcher
R' die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, und diese Verbindung dann mit einer Verbindung der Formel VII
RCOC1
(VII)
in welcher
R die gleiche Bedeutung wie oben angegeben aufweist, in Pyridin umsetzt.
Beispiele für geeignete reaktive Derivate der Carbonsäuren der Formel III sind die entsprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride und gemischten Säurehanhydride, und zwar mit Carbonsäuren, mit Schwefelsäure, mit Phosphorsäure, mit Sulfonsäure und mit ähnlichen.
Beispiele für geeignete Alkohole der Formel V sind die s niederen aliphatischen Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sekundär-Butanol und Pentanol.
Die Verfahrens variante (1) zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I wird zweck-io mässigerweise unter solchen Bedingungen durchgeführt, die üblicherweise zur Herstellung von Säureamiden angewandt werden. Dementsprechend wird das Ausgangsmaterial der Formel VI zweckmässigerweise mit einem Äquivalent bis zur 8fachen äquivalenten Menge, und insbesondere mit der 15 1,2- bis 3fachen äquivalenten Menge, eines reaktiven Derivates der Säure der Formel III bei einer Temperatur umgesetzt, die im allgemeinen im Bereich von —10 bis 100°C, und insbesondere im Bereich von 0 bis 70°C liegt, wobei vorteilhafterweise ein Lösungsmittel anwesend ist. 20 Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Dimethyl-formamid, Chloroform, Methylenchlorid, Pyridin und Essig-säurenitril, wobei die Lösungsmittel als einzige Lösungsmittel oder in Form einer Mischung die derartige Lösungs-25 mittel enthält eingesetzt werden können. Bei der Durchführung der Verfahrensvariante (1) wird gegebenenfalls ein Hilfsmittel zur Erreichung der Kondensation angewandt, wie zum Beispiel ein Hydroxyd eines Alkalimetalles oder Erdalkalimetalles, eine anorganische Base, wie zum Bei-30 spiel ein Carbonat oder Acetat, oder eine organische Base, wie zum Beispiel Pyridin oder Triäthylamin.
Wenn man die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I nach der Verfahrensvariante (2) herstellen will,
dann arbeitet man zweckmässigerweise so, dass man das 35 Reaktionssystem auf eine Temperatur von 50 bis 100°C, und insbesondere 80 bis 100°C, während eines Zeitraumes von 1 Stunde bis 50 Stunden, und insbesondere 2 bis 10 Stunden, erhitzt, wobei man vorteilhafterweise einen grossen Überschuss an Alkohol oder Wasser einsetzt, so dass 40 diese zweite Komponente gleichzeitig als Lösungsmittel dient, oder indem man gegebenenfalls ein unabhängiges inertes Lösungsmittel einsetzt, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dimethylformamid. Bessere Ergebnisse können im allgemeinen erhalten werden, indem man 45 die Reaktion in Anwesenheit einer äquimolaren bis zur 4fachen molaren Menge eines Reaktionsbeschleunigers durchführt, wobei zu diesem Zweck beispielsweise Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder andere tertiäre Amine geeignet sind.
so Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein antiallergisches pharmazeutisches Präparat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es als Wirkstoff ein Tereph-thalsäuremonoamid-derivat der weiter vorne angegebenen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der 55 Verbindungen der Formel I enthält, wobei in Formel I R, R' und R" die weiter vorne im Zusammenhang mit Formel I angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Bevorzugte erfindungsgemässe antiallergische pharmazeutische Präparate enthalten als weitere Komponente einen 6o pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Diese erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate entfalten ihre Wirksamkeit unabhängig davon ob sie an die zu behandelnden Menschen oder Tiere oral oder intravenös verabreicht werden. Es wird nur eine kleine Dosierung be-65 nötigt, um eine passive Anaphylaxe der Haut zu hemmen, und es sei in diesem Zusammenhang hervorgehoben, dass ein derartiger Effekt als üblicher Hinweis für die antiallergische Wirksamkeit einer Substanz angesehen wird.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können in beliebigen Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln oder in flüssiger Form hergestellt werden, indem man übliche Methode einsetzt, um die Verbindungen der Formel I mit weiteren Zusatzstoffen zu vermischen oder in einen Behälter einzuführen, oder Bindemittel, Lösungsmittel oder andere Trägermaterialien einsetzt, die üblicherweise in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Als Beispiele für derartige Trägermaterialien oder Verdünnungsmittel seien genannt: Lactose, Stärke, kristalline Cellulose, Talkum. Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Mannit, Sorbit, Benzylalkohol und Wasser.
Die Dosierung und die Anwendungsart der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I hängt von dem Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere der Krankheit und anderen Faktoren ab, und die Dosierung liegt allgemein im Bereich von 10 bis 2000 mg/Tag, und vorzugsweise im Bereich von 100 bis 1000 mg/Tag.
Für die orale Verabreichung in Form einer Tablette werden 50 bis 200 mg der Verbindung der Formel I mit einem geeigneten Trägermaterial vermischt und zu einer Tablette verpresst, und ein oder zwei derartige Tabletten werden einmal oder mehrmals täglich verabreicht. Andere Verabreichungsformen können in gleicher Weise hergestellt werden, indem man übliche Methode anwendet, und es erfolgt eine Verabreichung in einer geeigneten Dosierung.
Es sei darauf hingewiesen, dass ein zur Inhalation geeignetes Präparat, welches die äusserliche Verabreichung dieser Verbindung ermöglicht, den Vorteil besitzt, dass eine Dosierung im Bereich von 1 bis 200 mg/Tag wirksam ist um eine antiallergische Wirkung hervorzurufen.
bevor die Injektion des blauen Farbstoffes Evans Blue und des Eialbumins erfolgte, und sie wurde oral in Form einer Suspension in einer wässrigen Lösung von Gummiarabicum 30 Minuten vor der Injektion des blauen Farbstoffes Evans s Blue und des Eialbumines verabreicht.
Der Prozentsatz der Hemmung wurde berechnet, indem man die Absorption des ausgelaugten Farbstoffes derjenigen Gruppe der Ratten an die die zu testende Verbindung der Formel I verabreicht wurde mit der Absorption des aus-io gelaugten Farbstoffes der Vergleichsgruppe von Tieren, an die keine derartige Verbindung verabreicht wurde, verglich. Dabei stellten 5 Ratten immer eine Gruppe dar, und es wurde die durchschnittliche Hemmwirkung berechnet.
Die bei diesen Versuchen erzielten Ergebnisse sind in i5 den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt. In diesen Tabellen bedeutet in der Spalte mit dem Titel «Hemmwirksamkeit» die verwendete Benotung das folgende:
+ -H-f- +
bedeutet eine Hemmwirksamkeit von
20
90% oder eine noch höhere Hemmung
+ + +
bedeutet eine Hemmwirksamkeit von
70-90%
+ +
bedeutet eine Hemmwirksamkeit von
50-70%
25 +
bedeutet eine Hemmwirksamkeit von
30-50%
und ±
bedeutet eine Hemmwirksamkeit von
0-30%.
TABELLE I
30
Hemmwirksamkeit bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen
Versuch
Es wurden Antikörper der Ratte gegenüber Eialbumin hergestellt, indem man eine homologe Sensibilisierung nach demjenigen Verfahren durchführt, das in dem Buch «Im-munology», Band 7, Seite 681 (1964) beschrieben ist.
1 mg Eialbumin und 1010 Zellen des Haemophilus pertussis wurden an Ratten intramuskulär, bzw. intraperitoneal verabreicht, und 14 Tage nach der Injektion wurde das Serum gewonnen. 1/10 Milliliter einer löfachen Verdünnung des Serums wurde in die Rückenhaut von Ratten injiziert. 48 Stunden später wurde an jede Ratte durch intravenöse Injektion 0,5 ml/100 g einer Mischung verabreicht, welche gleiche Volumina einer 1 %igen Lösung des blauen Farbstoffes «Evans Blue» in einer physiologischen Kochsalzlösung und einer 1 %igen Lösung von Eialbumin in physiologischer Kochsalzlösung enthielt. 30 Minuten später wurde jede Ratte geköpft und es wurde eine Vene operativ eröffnet (Phlebotomie) ehe man die Haut abzog, und es wurde die Farbe quantitativ bestimmt, die von der Stelle wo die Seruminjektion stattgefunden hatte austrat. Mit Hilfe einer Schere wurde der blau gefärbte Bereich in Stücke verschnitten, und diese wurden über Nacht in 5 ml einer Mischung eingetaucht, die aus 3 Teilen einer 0,5% igen wässrigen Lösung von Natriumsulfat und 7 Teilen Aceton zusammengesetzt war. Anschliessend zentrifugierte man mit einer Geschwindigkeit von 3000 Umdrehungen pro Minute während 10 Minuten, und das darüber stehende Material wurde abgetrennt, und man bestimmte die Absorption bei einer Wellenlänge von 610 p.m. Die zu testende erfindungsgemässe Verbindunge der Formel I wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung in Anwesenheit von Ka-liumcarbonat aufgelöst, wobei so viel Kaliumcarbonat eingesetzt wurde um die Lösung auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8,5 zu bringen. Diese Lösung wurde entweder intravenös in den Rattenschwanz verabreicht, und zwar unmittelbar
Verbindung gem. 35 Beispiel Nr.
Dosierung in mg/kg Körpergewicht
Hemmwirksamkeit
1
1
+ + + +
1
0,1
+ +
40
2
2
+ + +.+
3
2
+ + + +
4
1
+ + +
45 5
1
+ + +
6
1
+ + +
7
1
+ + + +
50 7
0,5
+ + + +
8
1
+ +,+
11
1
+.+ +
55 12
1
+.+ +;+
. 60
65
7
642059
TABELLE III
Hemmwirkung bei oraler Verabreichung der Verbindungen der Formel I
Verbindung gem. Beispiel Nr.
Dosierung in mg/kg Körpergewicht
Hemmwirksamkeit
1
100
+ + + +
1
25
+ +
2
100
+ + + +
3
100
+ + +
9
300
+ + +
11
100
+ + +
12
200
+ + + +
13
200
+ + + +
Beispiel 1
Eine Mischung von 12 g 7-(Propionamido)-2-(4-carboxy-phenyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on und 120 ml absolutem Äthanol, sowie 9 ml Triäthylamin wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann liess man abkühlen und gab die Mischung zu einer Mischung aus 9 ml Essigsäure und 500 ml Wasser zu. Dabei fielen Kristalle aus, welche abfiltriert und aus einer Lösungsmittelmischung aus Äthanol und Wasser umkristallisiert wurden. Man erhielt dabei 10 g des 2-(4-Carboxybenzamido)-4-propionamidobenzoesäure--äthylester, der einen Schmelzpunkt im Bereich von 246-248°C aufwies.
Bei der Elementaranalyse ziegte die Verbindung der Summenformel C20H20N2O6 die folgenden Werte:
berechnet: C 62,5 H 5,2 N 7,3 (%)
gefunden: C 62,2 H 5,5 N 7,2 (%)
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man jetzt das 7-(Propionamido)-2-(4-carb-oxyphenyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on mit n-Propanol umsetzte, und das erhaltene Reaktionsprodukte wurde in der gleichen Weise behandelt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, mit Ausnahme dessen, dass jetzt als Lösungsmittel zum Umkristallisieren eine Mischung aus Dioxan und Wasser verwendet wurde. Man erhielt eine Ausbeute von 80% der theoretischen Menge an dem 2-(4-Carboxybenzamido)-4-pro-pionamidobenzoesäure-propylester, der einen Schmelzpunkt im Bereich von 233 bis 235°C aufwies.
Bei der Elementaranalyse ergab dieses Produkt der Summenformel C^H^NjOg die folgenden Werte:
berechnet: C 63,3 H 5,6 N 7,0 (%)
gefunden: C 63,1 H 5,9 N 7,0 (%)
Beispiel 3
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man jetzt das 7-(Propionamido)-2-(4-carb-oxyphenyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on mit n-Butanol umsetzte, und das erhaltene Reaktionsprodukt wurde in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 2. Man erhielt dabei in einer Ausbeute von 75 v'c der Theorie den 2-(4-Carboxy-benzamido)-4-propionamidobenzoesäure-butylester, der einen Schmelzpunkt im Bereich von 243 bis 245°C aufwies.
Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel C22H24N206 lieferte die folgenden Werte:
berechnet: C 64,1 H 5,9 N 6,8 (%)
gefunden: C 64,0 H 6,2 N 6,7 (%)
Beispiel 4
Eine Lösung von 1,5 g der 2-(4-Carboxybenzamido)-4--aminobenzoesäure in 50 ml Pyridin wurde mit 3,2 g an Isobuttersäurechlorid vermischt, und man erhitzte die Mischung über 50 bis 60°C während eines Zeitraumes von 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde dann weiter mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser vermischt und unter Vakuum eingeengt. Der dabei verbleibende Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und man verwendete Chlorwasserstoffsäure um den pH-Wert des verdünnten Materiales auf einen Wert von 1 bis 2 einzustellen. Die dabei ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Lösungsmittelmischung von Methanol und Wasser umkristallisiert. Man erhielt dabei 1,1 g an der 2-(4-Carboxybenzamido)-4-isobutyramido-benzoesäure, die einen Zersetzungsschmelzpunkt im Bereich von 312 bis 314DC aufwies.
Die Elementaranalyse dieser Verbindung der Summenformel C19H18N206 lieferte die folgenden Ergebnisse: berechnet: C 61,6 H 4,9 N 7,6 (%)
gefunden: C 61,7 H 5,1 N 7,7 (%)
Beispiel 5
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt jedoch wurde jetzt die 2-(4-Carboxybenzamido)-4-ami-dv Benzoesäure mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt wurde in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 4. Man erhielt dabei in einer Ausbeute von 63 % der theoretischen Ausbeute die 2-(4-Carboxy-benzamido)-4-acetamidobenzoesäure, die einen Zerstezungs-schmelzpunkt im Bereich von 302 bis 304°C aufwies.
Die Elementaranalyse dieser Verbindung der Summenformel Cj,H14N206 ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 59,7 H 4,1 N 8,2 (%)
gefunden: C 59,7 H 4,2 N 8,2 (%)
Beispiel 6
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch wurde jetzt die 2-(4-Carboxybenzamido)-4-ami-dobenzoesäure mit dem n-Buttersäurechlorid umgesetzt, und das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde in der gleichen Weise behandelt wie dies in Beispiel 4 beschrieben ist. Man erhielt dabei in einer Ausbeute von 70% der theoretischen Ausbeute an der 2-(4-Carboxybenzamido)-4-(n-bu-tyramido)-benzoesäure, welche einen Zersetzungsschmelzpunkt im Bereich von 297 bis 299°C aufwies.
Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel C19H18N206 lieferte die folgenden Werte:
berechnet: C 61,6 H 4,9 N 7,6 (%)
gefunden: C 61,5 H 5,0 N 7,7 (%)
Beispiel 7
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch wurde jetzt die 2-(4-Carboxybenzamido)-4-ami-nobenzoesäure mit dem Propionylchlorid umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wurde in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 4, mit Ausnahme dessen, dass jetzt als Lösungsmittel zur Durchführung der Umkristallisation Iso-propylalkohol verwendet wurde. Man erhielt als Produkt die 2-(4-Carboxybenzamido)-4-propionamidobenzoesäure in einer Ausbeute von 62% der Theorie, und diese Säure besass einen Zersetzungsschmelzpunkt im Bereich von 284 bis 286°C.
Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel C18H16N206 ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 60,7 H 4,5 N 7,9 (%)
gefunden: C 60,7 H 4,6 N 7,8 (%)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642059
8
Beispiel 8
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch wurde jetzt die 2-(4-'Carboxybenzamido)-4--aminobenzoesäure mit Isocaproylchlorid (Isocapronsäure-chlorid) umgesetzt, und man behandelte das Reaktionsprodukt in der gleichen Weise wie in Beispiel 4. Man erhielt dabei 65 % der theoretischen Ausbeute an der 2-(4-Carb-oxybenzamido)-4-isocapronamidobenzoesäure, welche einen Zersetzungsschmelzpunkt im Bereich von 297 bis 3'00°C aufwies.
Die Elementaranalyse des erhaltenen Produktes der Summenformel C^H^N^ ergab die folgenden Werte, berechnet: C 63,3 H 5,6 N 7,0 (%)
gefunden: C 63,4 H 5,6 N 7,0 (%)
Beispiel 9
Eine Lösung von 3 g des 2-(4-Äthoxycarbonylbenzami-do)-4-amidobenzoesäure-äthylesters in 30 ml Pyridin wurde mit 5 g Propionsäureanhydrid vermischt, und man erhitzte die Mischung 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 50-60°C. Anschliessend wurde gekühlt und man setzte allmählich Wasser zu der Reaktionsmischung zu. Die dabei ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert und aus einer Lösungsmittelmischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Dabei erhielt man 2,2 g an dem Äthylester der 2-(4-Äthoxycarbo-nylbenzamido)-4-propionamidobenzoesäure, der einen Schmelzpunkt im Bereich von 172 bis 173°C aufwies.
Die Elementaranalyse dieses Esters der Summenformel C22H24N206 ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 64,1 H 5,9 N 6,8 (%)
gefunden: C 64,3 H 5,8 N 6,7 (%)
Beispiel 10
Eine Lösung von 1,6 g 2-(4-Methoxycarbonylbenzami-do)-4-amidobenzoesäure in 30 ml Pyridin wurde mit 2 g Isobuttersäureanhydrid vermischt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 40-50°C erhitzt. Anschliessend wurden 10 ml an Wasser allmählich zu der Reaktionsmischung zugesetzt, und dann gab man ausserdem 10 ml Triäthylamin bei und erhitzte auf 70-80QC. Nachdem man anschliessend 20 ml Wasser zugesetzt hatte wurde die Reaktionsmischung 10 Minuten lang bei der Reaktionstemperatur belassen, und man liess sie dann auskühlen. Verdünnte Chlorwasserstoffsäure wurde verwendet um den pH-Wert der Reaktionsmischung auf einen Wert von 2 bis 3 einzustellen, und dann wurden die ausfallenden Kristalle abfiltriert. Diese Kristalle wurden aus einer Lösungsmittelmischung von Methanol und Wasser umkristallisiert, wobei man 1,2 g an der 2-(4-Meth-oxycarbonylbenzamido)-4-isobutylaminobenzoesäure erhielt, welche einen Zersetzungsschmelzpunkt im Bereich von 244 bis 247°C aufwies.
Die Elementaranalyse dieser Säure der Summenformel C20H,0N2O6 lieferte die folgenden Werte:
berechnet: C 62,5 H 5,2 N 7,3 (%)
gefunden: C 62,4 H 5,4 N 7,2 (%)
Beispiel 11
Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man jetzt die 2-(4-Äthoxycarbonylbenzami-do)-4-aminobenzoesäure mit Isobuttersäureanhydrid umsetzte und das erhaltene Reaktionsprodukt in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 behandelte, mit Ausnahme dessen, dass jetzt als Lösungsmittel für das Umkristallisieren eine Mischung aus Äthanol und Wasser verwendet wurde. Man erhielt 62 % der theoretischen Ausbeute an der 2-(4-Äth-oxycarbonylamido)-4-isobutyramidobenzoesäure, die einen Zersetzungsschmelzpunkt im Bereich von 230-235°C aufweist.
Die Elementaranalyse dieser Säure der Summenformel CaiH^NsOg ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 63,3 H 5,6 N 7,0 (%)
gefunden: C 63,1 H 5,8 N 7,1 (%)
5
Beispiel 12
Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch wurde jetzt die 2-(4-Äthoxycarbonylbenzamido)--4-aminobenzoesäure mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, io und das erhaltene Reaktionsprodukt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 behandelt, mit Ausnahme dessen, dass jetzt als Lösungsmittel zur Durchführung der Umkri-stallisation Essigsäurenitril verwendet wurde. Man erhielt als Produkt in einer Ausbeute von 60% der Theorie die i5 2-(4-Äthoxycarbonylbenzamido)-4-propionamidobenzoesäure, welche einen Schmelzpunkt im Bereich von 240 bis 243°C aufwies.
Die Elementaranalyse dieser Säure der Summenformel C20H20N2O6 ergab die folgenden Werte:
20 berechnet: C 62,5 H 5,2 N 7,3 (%)
gefunden: C 62,4 H 5,4 N 7,2 (%)
Beispiel 13
Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wie-25 derholt, wobei jetzt die 2-(4-PropoxycarbonyIbenzamido)--4-aminobenzoesäure mit Propionsäureanhydrid umgesetzt wurde. Das erhaltene Produkt wurde in der gleichen Weise behandelt wie dies in Beispiel 10 beschrieben ist, mit Ausnahme dessen, dass jetzt als Lösungsmittel zur Durchfüh-30 rung der Umkristallisation Essigsäureäthylester verwendet wurde. Man erhielt als Produkt die 2-(4-Propoxycarbonyl-benzamido)-4-propionamidobenzoesäure in einer Ausbeute von 64% der Theorie, und diese Säure besass einen Schmelzpunkt im Bereich von 199 bis 200°C. 35 Die Elementaranalyse der Säure der Summenformel GjjH^N^e ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 63,3 H 5,6 N 7,0 (%)
gefunden: C 63,3 H 5,8 N 7,1 (%)
40 Beispiel 14
Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch wurde jetzt die 2-(4-Butoxycarbonylbenz-amido)-4-aminobenzoesäure mit Propionsäureanhydrid umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde in der glei-45 chen Weise behandelt wie in Beispiel 10 mit Ausnahme dessen, dass als Lösungsmittel zur Durchführung der Um-kristallisierung eine Mischung aus Wasser und Dioxan verwendet wurde. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 60% der Theorie, und die so hergestellte 2-(4-Butoxy-50 carbonylbenzamido)-4-propionamidobenzoesäure hatte einen Schmelzpunkt im Bereich von 184 bis 187°C.
Die Elementaranalyse dieser Säure der Summenformel C22H24N206 ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 64,1 H 5,9 N 6,8 (%) 55 gefunden: C 64,2 H 6,1 N 6,7 (%)
Beispiel 15
Eine Lösung von 3 g 2-(4-Carboxybenzamido)-4-amino-benzoesäure-äthylester in 30 ml Pyridin wurde mit 3 g Proco pionylchlorid vermischt, und man beliess die Mischung 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 40 bis 50°C. Anschliessend setzte man allmählich 20 ml an Wasser zu und beliess die Mischung bei dieser Temperatur während 1 Stunde. Anschliessend wurden 100 ml Wasser zugegeben, 65 und man verwendete Chlorwasserstoffsäure um den pH-Wert der Reaktionsmischung auf einen Wert im Bereich von 1 bis 2 einzustellen. Dabei fielen Kristalle aus, die abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurden. Man
9
642 059
kristallisierte dann aus einer Lösungsmittelmischung von Äthanol und Wasser um, wobei man 2,2 g an dem Äthylester der 2-(4-Carboxybenzamido)-4-propionamidobenzoe-säure erhielt. Dieser Ester besass einen Schmelzpunkt von 246 bis 248"C.
Die Elementaranalyse des Esters der Summenformel C20H20N2O6 ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 62,5 H 5,2 N 7,3 (%)
gefunden: C 62,4 H 5,5 N 7,4 (%)
Beispiel 16
Das in Beispiel 15 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jetzt der 2-(4-Carboxybenzamido)-4-amino-benzoesäure-propylester mit Propionsäureanhydrid umgesetzt wurde. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde in der gleichen Weise behandelt wie dies in Beispiel 15 beschrieben ist mit Ausnahme dessen, dass das Lösungsmittel das zum Umkristallisieren verwendet wurde, jetzt eine Mischung aus Dioxan und Wasser war. Als Produkt wurde der Pro-pylester der 2-(4-Carboxybenzamido)-4-propionamidoben-zoesäure in einer Ausbeute von 67 % der Theorie erhalten. Dieser Ester besass einen Schmelzpunkt im Bereich von 233 bis 235°C.
Die Elementaranalyse dieses Esters der Summenformel C^H^NaOß ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 63,3 H 5,6 N 7,0 (%)
gefunden: C 63,2 H 5,8 N 6,9 (%)
Beispiel 17
Das in Beispiel 15 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man jetzt den 2-(4-Carboxybenzamido)-4--aminobenzoesäure butylester mit Propionsäureanhydrid umsetzte. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 15, und man erhielt den Butylester der 2-(4-Carboxybenzamido)-4-propionamido-benzoesäure in einer Ausbeute von 65 % der Theorie. Dieser Ester besass einen Schmelzpunkt im Bereich von 243 bis 245°C.
Die Elementaranalyse dieses Esters der Summenformel C22H24N206 ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 64,1 H 5,9 N 6,8 (%)
gefunden: C 64,0 H 5,9 N 6,9 (%)
Beispiel 18
Das in Beispiel 10 beschriebene Arbeitsverfahren wurde wiederholt, wobei man jedoch jetzt die 2-(4-Isopropyloxy-carbonylbenzamido)-4-aminobenzoesäure mit dem Propionsäureanhydrid umsetzte. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 10, und man erhielt dabei die 2-(4-Isopropyloxycarbonylbenz-amido)-4-propionamidobenzoesäure in einer Ausbeute von 65 % der Theorie. Sie besass einen Schmelzpunkt im Bereich von 219 bis 221°C.
Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel C21H22N206 ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 63,3 H 5,6 N 7,0 (%)
gefunden: C 63,1 H 5,8 N 7,0 (%)
Beispiel 19
Eine Mischung aus 5 g 7-(Propionamido)-2-(4-carboxy-phenyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on, 50 ml an Dimethylform-amid, 10 ml Wasser und 8 ml an Triäthylamin wurde auf 80 bis 90°C erhitzt und bei dieser Temperatur während 10 Stunden belassen. Dann Hess man die Mischung abkühlen und behandelte sie mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure um den pH-Wert auf einen Wert im Bereich von 2 bis 3 einzustellen. Dabei fielen Kristalle aus, die mit Wasser gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurden. Man erhielt dabei 4,1 g an der 2-(4-Carboxybenzamido)-4--propionamidobenzoesäure, die einen Zersetzungsschmelzpunkt im Bereich von 284 bis 286°C besass.
Beispiel 20
Eine Mischung aus 4 g 7-(Propionamido)-2-(4-äthoxy-caibonylphenyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on, 300 ml an absolutem Alkohol und 10 ml an Triäthylamin wurde unter Rück-fluss während 24 Stunden gekocht. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand aus einer Lösungsmittelmischung aus Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhielt dabei 3,8 g an dem Äthylester der 2-{4-Äthoxycarbonylbenzamido)-4-pro-pionamidobenzoesäure, welcher einen Schmelzpunkt im Bereich von 172 bis 173°C aufwies.
Beispiel 21
Eine Mischung aus 3,7 g 7-(Propionamido)-2-(4-äthoxy-carbonylphenyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on, 50 ml an Dime-thylformamid, 3 ml Triäthylenamin und 0,2 ml an Wasser wurde bei einer Temperatur von 70 bis 90°C während 24 Stunden gerührt. Nach dieser Umsetzung wurden dann 300 ml an Wasser zu der Reaktionsmischung zugesetzt, und man gab verdünnte Chlorwasserstofffsäure bei bis der pH-Wert auf einen Wert im Bereich von 1 bis 2 eingestellt war. Dabei fielen Kristalle aus, die abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurden, und man kristallisierte dann aus Es-sigsäurenitril um. Dabei erhielt man 3,0 g an dem 2-(4--Äthoxycarbonylbenzamido)-4-propionamidobenzoat, welches einen Schmelzpunkt im Bereich von 240 bis 243°C aufwies.
Beispiel 22
a) Herstellung einer Tablette mit 100 mg Wirkstoff.
100 g an vermahlenem 2-(4-Carboxybenzamido)-4-pro-pionamidobenzoesäure-äthylester wurden innig mit einer Mischung aus 47 g Lactose, 100 g kristalliner Cellulose und 3 g Magnesiumstearat vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde zu Tabletten verpresst, wobei jede Tablette einen Durchmesser von 9 mm und ein Gewicht von 300 mg besass.
b) Herstellung eines inhalierbaren Präparates.
10 g des fein vermahlenen Kaliumsalzes des 2-(4-Carb-oxybenzamido)-4-propionamidobenzoesäure-äthylesters wurden in destilliertem Wasser aufgelöst. Es wurde ein Puffer verwendet um den pH-Wert der Lösung auf 8,5 einzustellen, und man verdünnte die Lösung auf ein Gesamtvolumen von 1 Liter. Anschliessend filtrierte man durch ein 0,45 |X Membranfilter und füllte die so erhaltene Lösung in braune Ampullen eines Volumens von 1 ml ein. Nicht gefüllte Teile der Ampullen wurden mit Stickstoffgas gespült. Anschliessend sterilisierte man bei 121°C während 20 Minuten.
c) Herstellung eines injizierbaren Präparates.
20 g des Natriumsalzes des 2-(4-Carboxybenzamido)-4--propionamidobenzoesäure-äthylesters wurden in destilliertem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Essigsäure und Natriumchlorid wurden verwendet um die Lösung auf einen pH-Wert von 8,0 und einen osmotischen Druck von 280 mosm/kg zu bringen, und die Lösung wurde auf ein Gesamtvolumen von 1 Liter verdünnt. Dann filtrierte man durch ein 0,45 [i Membranfilter und füllte die Lösung in braune, 2 ml fassende Ampullen ein. Ungefüllte Teile der Ampullen wurden mit Stickstoffgas gespült. Man sterilisierte dann bei 121°C während 20 Minuten. '
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Claims (24)
- 6420592PATENTANSPRÜCHE 1. Terephthalsäuremonoamid-derivat der Formel INHCOR-NHCOèooE"©COOR'in welcherR eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkyl-gruppe bedeutet, und die Reste R' und R" miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder geradkettigen oder verzweigtkettigen niederen Alkylgruppen besitzen,bzw. Salze der Verbindungen der Formel I. 2. Terephthalsäuremonoamid-derivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgende Formel IINHCOC2H5NHCOsprach 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(4--Äthoxycarbonylbenzamido)-4-isobutyramidobenzoesäure ist.
- 14. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentan-5 spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(4--Äthoxycarbonylbenzamido)-4-propionamidobenzoesäure ist.15'. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(4-io -Propoxycarbonylberizamido)-4-propionamidobenzoesäure ist.
- 16. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(4--Butoxycarbonylbenzamido)-4-propionamidobenzoesäure15 ist.
- 17. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(4--IsopropyloxycarbonyIbenzamido)-4-propionamidobenzoe-säure ist.20 18. Terephthalsäuremonoamid-derivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung der Formel I ist.
- 19. Verfahren zur Herstellung von Terephthalsäurerno-noamid-derivaten der Formel ICOOR"(II)COOHaufweist, in welcherR" eine niedere Alkylgruppe ist, oder dass es ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung der Formel II ist.
- 3. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es der 2-(4-Carb-oxybenzamido)-4-propionamidobenzoesäure-äthylester ist.
- 4. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es der 2-(4-Carb-oxybenzamido)-4~propionamidobenzoesäure-propylester ist.
- 5. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es der 2-(4-Carb-oxybenzamido)-4-propionamidobenzoesäure-n-butylester ist.
- 6. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(4--Carboxybenzamido)-4-isobutyramidobenzoesäure ist.
- 7. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(4--Carboxybenzamido)-4-acetoamidobenzoesäure ist.
- 8. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(4--Carboxybenzamido)-4-(n-butyramido)benzoesäure ist.
- 9. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(4--Carboxybenzamido)-4-propionamidobenzoesäure ist.
- 10. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(4--Carboxybenzamido)-4-isocapronamidobenzoesäure ist.
- 11. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es der 2-(4-Äthoxy-carbonylbenzamido)-4-propionamidobenzoesäure-äthylester ist.
- 12. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(4--MethoxycarbonyIbenzamido)-4-isobutyramidobenzoesäure ist.
- 13. Terephthalsäuremonoamid-derivat nach Patentan-NHCOR30NHCOCOOR"(i)— COOR'in welcher35 R eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe ist,R' und R" miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder geradkettigen oder verzweigtkettigen niederen Alkyl-4o gruppen aufweisen, bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel-1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI(VI)KECOCOOR'COOR'in welcherR' und R" die in Formel I angegebene Bedeutung be-55 sitzen,mit einem an der Carboxylgruppe reaktiven Derivat einer Säure der Formel IIIRCOOHan)60in welchemR die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, kondensiert und die Verbindung der Formel I oder ein Salz dieser Verbindung der Formel I isoliert.65 20. Verfahren nach Patentanspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives Derivat der Säure der Formel III ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Carbonsäure, der Schwe-3642059feisäure, der Phosphorsäure oder einer Sulfonsäure verwendet.
- 21. Verfahren nach Patentanspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation bei einer Temperatur im Bereich von — 10°C bis + 100°C und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 70°C durchführt.
- 22. Verfahren nach einem der Patentansprüche 19 bis21, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Verbindung der Formel VI mit einer äquivalenten Menge bis zu dem 8fachen der äquivalenten Menge des reaktiven Derivates der Säure der Formel III umsetzt und vorzugsweise mit dem 1,2- bis 3fachen der äquivalenten Menge.
- 23. Verfahren nach einem der Patentansprüche 19 bis22, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchführt, welches Wasser, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid, Pyridin, Essigsäurenitril, oder eine Mischung aus zwei oder mehreren derartigen Lösungsmitteln ist.
- 24. Verfahren nach einem der Patentansprüche 19 bis23, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base durchführt, insbesondere in Anwesenheit eines Hydroxydes, eines Alkalimetalles oder Erdalkalimetalls, eines anorganischen Carbonates oder eines Acetates, oder in Anwesenheit von Pyridin, Triäthylamin oder Piccolin.
- 25. Verfahren zur Herstellung von Terephthalsäure-monoamid-derivaten der Formel I,
- 26. Verfahren nach Patentanspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel V bei einer Temperatur im Bereich von 50-100°C, während einer Zeit im Bereich von s 1-50 Stunden reagieren lässt, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 80-100°C, während einer Zeit im Bereich von 2-10 Stunden.
- 27. Verfahren nach Patentanspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit io eines Lösungsmittels durchführt, welches vorzugsweise ein Alkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin, Dimethylformamid oder eine Mischung aus zwei oder mehreren derartigen Lösungsmitteln ist.
- 28. Verfahren nach einem der Patentansprüche 25 bis i5 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung inAnwesenheit eines tertiären Amines durchführt, welches Triäthylamin, Tributylamin, N-Methyl-morpholin, oder eine Mischung aus zwei oder mehreren derartigen tertiären Aminen ist.20 29. Antiallergisches pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff ein Terephthalsäure-monoamid-derivat der Formel INHC0R(i)NHCONHC0R30 C00R"C00R'(I)V"NHCOC00R"COOR*in welchenR eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Al-kylgruppe ist und die ResteR' und R" miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder geradkettigen oder verzweigtkettigen niedern Alkyl-gruppen besitzen,bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVNEC0Rgemäss Patentanspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung der Formel I enthält, wobei in Formel I35 R eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkyl-gruppe ist undR' und R" miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder verzweigtkettigen niederen Alkylgruppen besitzen.40 30. Antiallergisches pharmazeutisches Präparat nach Patentanspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass es als weitere Komponente einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.(IV)COOR"in welcherR und R' die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I, mit einer Verbindung der Formel VR" — OH - (V)in welcherR" die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel I, umsetzt und die Verbindung der Formel I oder deren Salz isoliert.
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