BE897934A - Compositions pharmaceutiques anti-inflammatoires pour l'usage topique leur preparation et leurs utilisations - Google Patents

Abstract

Cette composition, presentant un pH d'environ 5 à 7,5, contient d'environ 10 à 50 % en poids d'un alcanol inférieur hydrosoluble volatil en C2-C4 d'environ 1 à 20 % en poids d'un tiers-solvant, d'environ 40 à 80 % en poids d'eau, d'environ 3 à15 % en poids d'un lipide ou mélange de lipides éventuellement auto-émulsionnants, le cas échéant 0,5 à,50 % en poids d'un agent émulsionnant lorsque la phse lipidique n'est pas auto-émulsionnante, d'environ 0,5 à 10 % en poids d'un agent gélifiant, d'environ 0,1 à10 % en poids de substance active et le cas échéant des constituant non essentiels.

Description

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   MEMOIR DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de
BREVET D ' I N V E N T I O N pour "Compositions pharmaceutiques anti-inflammatoires pour l'usage topique, leur préparation et leurs utilisations" par la Société :   CIBA-GEIGY   AG,   Klybeckstrasse, 141, CH-4002 BALE. (Suisse).    
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 Priorité d'une demande de brevet déposée en Suisse, le 7 octobre 1982, sous le NO 5898/82-9. 

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   La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques anti-inflammatoires pour l'usage topique, à leur préparation et à leurs utilisations. 



   L'utilisation en thérapeutique de compositions pharmaceutiques pour l'usage topique est souvent indiquée dans les cas où les formes d'administration orales ou autres formes d'administrations parentérales sont mal tolérées, comportent des risques ou ont des effets secondaires gênants ou encore provoquent une transformation biologique indésirable de la substance active. 



  Ainsi, l'application sur la peau peut présenter des avantages lorsque, par exemple, on désire une libération continue du composant actif, on recherche une action locale ou systémique de la substance active en évitant la voie gastro-intestinale ou on doit utiliser des substances actives à courte période biologique. Les anti-inflammatoires non stéroidiques constituent par exemple un groupe de substances appropriées à l'usage topique. 



   Les possibilités d'utilisation des compositions pharmaceutiques usuelles pour l'usage topique sont limitées par exemple par une solubilité insuffisante de la substance active ou l'incapacité, pour la substance active, de franchir la barrière de la peau et, par conséquent, d'exercer une activité systémique. 



   Parmi les multiples compositions pharmaceutiques qui peuvent être appliquées sur la peau, on citera par exemple les suspensions, les solutions, les mousses et les émulsions, par exemple les émulsions eau/huile (E/h) et huile/eau (H/E), et les gels. 



   Jusqu'à maintenant, on n'avait jamais décrit de produits dermatologiques qui puissent être considérés simultanément comme une émulsion H/E et un gel. 



   La présente invention concerne une composition pharmaceutique d'un type nouveau, à peu près neutre, 

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 à base d'une émulsion huile/eau contenant en tant que substance active un composé non stéroldique, possédant une activité anti-inflammatoire et portant au moins un groupe acide, pour l'usage topique sur l'épiderme intact, qui combine en soi les propriétés d'un gel et celles d'une émulsion H/E, rend la substance active plus soluble et est capable lorsqu'on le désire de transporter la substance active au travers de la barrière du stratum corneum, un procédé de préparation de cette composition et ses utilisations. 



   La composition pharmaceutique pour l'usage topique selon l'invention, à peu près neutre, présente un pH 
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 d'environ 5 à 7, 5 et contient d'environ 10 à 50% en poids d'un alcanol inférieur hydrosoluble volatil contenant 2 à 4 atomes de carbone, environ 1 à 20% en poids d'un tiers-solvant, environ 40 à 80% en poids d'eau, environ 3 à 15% en poids d'un lipide éventuellement auto-émulsionnant ou d'un mélange de lipides, le cas échéant environ 0,5 à 5% en poids d'un agent émulsion- 
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 nant lorsque la phase lipidique n'est pas auto-émulsionnante, environ 0, 5 à 2% en poids d'un agent géli- fiant, environ 0,1 à 10% en poids d'un composé non   stéroïdique   à activité anti-inflammatoire portant au moins un groupe acide et, si on le désire, des constituants non essentiels. 



   La base selon l'invention ne présente pas les inconvénients décrits en introduction. Les avantages de la nouvelle composition consistent par exemple en les propriétés cosmétiques favorables, une solubilité nettement supérieure des substances actives et, par conséquent, une concentration efficace plus forte de la substance active, ainsi qu'une stabilité chimique considérablement améliorée de cette dernière, lorsqu'on compare avec des compositions topiques de la technique antérieure. 

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   Comparativement à un gel correspondant, la composition selon l'invention se distingue surtout en ce que sa phase lipidique possédant des propriétés surgraissantes permet d'appliquer la composition par massage, de sorte que la pénétration immédiate dans la peau qui en résulte est ressentie comme une propriété agréable. 



  En outre, comparativement à un hydrogel, la solubilité des substances actives lipophiles est accrue. 



   Comparativement à une émulsion   H/E,   les avantages résident dans l'effet de réfrigération renforcé résultant de l'évaporation du composant alcool. En outre, toujours comparativement à des émulsions   H/E,   les substances actives médicamenteuses polaires ont une meilleure solubilité. 



   L'action   combinée   du composant alcool et du tierssolvant permet par exemple d'incorporer dans un système aqueux des substances qui, de prime abord, sont mal solubles dans l'eau. Ainsi par exemple, la présence du composant gras permet d'incorporer des substances actives lipophiles dans un système aqueux. 



   En outre, comparativement à des gels ou à des émulsions   H/E,   le constituant alcool et le constituant tiers-solvant activent la résorption d'une substance active. 



   Le fait qu'on ait pu préparer pour la première fois une telle composition pharmaceutique sous forme stable est remarquablement surprenant car d'après l'expérience générale, l'introduction d'alcanols inférieurs hydrosolubles à la concentration spécifiée dans des émulsions H/E provoque la rupture de ces émulsions. 



  On aurait pu s'attendre à ce que la dissolution par- 
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 tielle des agents émulsionnant conduise à un affaiblissement du film d'agents émulsionnant qui stabilise l'émulsion. 



   L'invention exploite également la découverte 

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 surprenante que dans la composition selon l'invention, non seulement la base galénique, mais la substance active particulière,, sont à l'état stable. Ainsi, par exemple, des études approfondies de. stabilité ont montré que la substance active était extrêmement stable à l'égard des réactions chimiques avec la base de la composition.

   Après une durée de conservation prolongée, on n'a pratiquement pas trouvé de produits de décomposition de la substance active, ceci bien que, par exemple, on sache que de nombreux acides non   steroldiques     possé-   dant une activité anti-inflammatoire subissent, dans une base pour crème, des altérations chimiques telles que des réductions ou des estérifications conduisant à 
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 la transformation chimique d'une certaine partie de la substance active et, par suite, à une diminution indésirable de sa concentration.

   Ce phénomène n'a pas pu être observé dans la composition selon l'invention, comme on le montre ci-après en comparant la stabilité d'une crème à celle d'une composition selon l'invention 
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 contenant les constituants suivants : 
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 r 

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<tb> 
<tb> A) <SEP> Composition <SEP> de <SEP> crème <SEP> B) <SEP> Composition <SEP> selon <SEP> l'invention
<tb> Diclofenac-sodium. <SEP> 1% <SEP> Diclofenac-sodium. <SEP> 1,0%
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> 300.7% <SEP> Isopropanol. <SEP> 20,0%
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> glycérol. <SEP> 10% <SEP> Diéthanolamine. <SEP> 1,2%
<tb> Alcool <SEP> cétylique. <SEP> 1% <SEP> Polymère <SEP> de <SEP> l'acide
<tb> acrylique <SEP> (Carbopol <SEP> 934 <SEP> p). <SEP> 1, <SEP> 0%
<tb> Myristate <SEP> d'isopropyle. <SEP> 5%
<tb> Vaseline <SEP> blanche.

   <SEP> 10% <SEP> Sulfite <SEP> de <SEP> sodium. <SEP> 0,1%
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> polyhydroxy-Ether <SEP> de <SEP> polyhydroxyéthy-
<tb> éthylène <SEP> (100) <SEP> (Myrj <SEP> 59). <SEP> 4% <SEP> lène <SEP> de <SEP> l'alcool <SEP> cétylstéarylique <SEP> (Cetomacrogel <SEP> 1000). <SEP> 2, <SEP> 0%
<tb> 2-phénoxyéthanol. <SEP> 1%
<tb> Eau <SEP> déminéralisée. <SEP> 61% <SEP> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> épaisse. <SEP> 2, <SEP> 5%
<tb> Ester <SEP> caprylique/caprique
<tb> (Cetiol <SEP> LC). <SEP> 2,5%
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> 300.3, <SEP> 0%
<tb> Eau <SEP> déminéralisée.

   <SEP> 66, <SEP> 7%
<tb> 
 

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 Après une conservation de six mois à 35 C pour les deux compositions, l'analyse chromatographique a montre par exemple qu'il y avait dans la composition A environ 2 à 4% en poids d'ester cétylique de la substance active et environ 2 à 4% en poids de produit de réduction, par exemple d'aldéhyde et   d'alcool,   formé à partir de la substance active, alors que dans la composition selon l'invention B, malgré la forte teneur en alcanol inférieur, on ne trouvait pas de produits d'estérification ni de réduction de la substance active. Ce résultat est tout à fait surprenant car du point de vue chimique, une estérification par un alcanol inférieur est favorisée par rapport   gaz   une estérification par un alcool gras (dans ce cas, l'alcool cétylique). 



   Par conséquent, l'invention a en outre pour objet un procédé pour stabiliser des composés non   stéroidiques   à activité anti-inflammatoire portant au moins un groupe acide dans des compositions pharmaceutiques pour l'usage topique, ce procédé se caractérisant en ce que l'on ajoute d'environ 10 à 50% en poids d'un alcanol inférieur volatil hydrosolyble contenant 2 à 4 atomes de carbone à une base galénique appropriée. 



   En outre, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées pour le traitement des états douloureux, des inflammations et/ou des maladies rhumatismales chez les individus à sang chaud. 



  Les compositions en question peuvent être appliquées par exemple deux à trois fois par jour sur l'épiderme intact. A l'application topique de ces compositions pharmaceutiques, le médicament actif peut pénétrer, par exemple, dans la couche cornée ou sous-cutanée et être absorbé par le système vasculaire (résorption). 



   Dans le cas d'un épiderme intact, la surface limite entre la couche cornée morte (stratum corneum) et la couche granulaire (stratum granulosum) représente 

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 le principal obstacle à la pénétration des molécules de substance active dans les régions de la couche cornée sous-cutanée qui sont irriguées par le système sanguin et le système lymphatique. 



   Les propriétés de résorption favorables de la composition selon l'invention sont dues, d'une part, à la modification de la structure de la couche cornée provoquée par l'alcool contenu dans la composition, conduisant à la suppression partielle de l'effet de barrière du stratum corneum et, d'autre part, à la fonction de véhicule du tiers-solvant, et finalement à la meilleure solubilité du médicament actif. 



   Le composant alcool utilisé dans la composition selon l'invention consiste en premier lieu en alcanols inférieurs contenant de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, comme l'éthanol ou plus spécialement l'isopropanol, et un mélange de ces alcools. De préférence, la teneur en alcool de la composition selon l'invention sera d'au moins 15% en poids et de préférence d'environ 20 à 30% en poids. 



   Le tiers-solvant a pour fonction de maintenir en solution la substance active dans le résidu existant sur la peau. En outre, le tiers-solvant doit être miscible avec la phase hydroalcoolique. Les composants qui conviennent à cet effet sont par exemple des alcools polyvalents comme le glycérol, l'éthylène ou le propylène-glycol, et en particulier les   polyalkylène-   glycols inférieurs, par exemple le polyéthylène-ou le polypropylène-glycol à une longueur de chaîne d'environ 
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 200 à 6. 000, de préférence d'environ 300 à 1. 500. 



  De préférence, on utilisera d'environ 5 à 10% en poids de tiers-solvant. 



   Les constituants de la phase grasse (lipides) utilisables dans la composition selon l'invention peuvent être classés en constituants non-émulsionnants 

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 et en constituants auto-émulsionnants. Les lipides peuvent être d'origine végétale ou animale ou partiellement ou totalement synthétiques. Par conséquent, on peut utiliser comme constituants de la phase grasse, par exemple des lipides sans liaisons esters, tels que des hydrocarbures, des alcools gras, des stérols, des acides gras ou leurs sels, et des lipides à liaisons esters tels que les glycérides, les cires et les phosphatides. Parmi les hydrocarbures, on citera par exemple des substances liquides, semi-solides ou solides et leurs mélanges comme les huiles de paraffine, les vaselines, la paraffine et la cire microcristalline.

   Les alcools gras peuvent contenir par exemple une ou deux fonctions hydroxy et environ 6 à 34 atomes de carbone, et ils peuvent être saturés ou insaturés. On préfère les composés à nombre pair d'atomes de carbone, en particulier les composés en    -C o.   Parmi les alcools gras primaires linéaires et saturés, on citera par exemple le décanol (alcool caprique), le dodécanol (alcool laurylique), le tétradécanol (alcool myristylique), l'hexadécanol (alcool cétylique), l'octa-   décanol   (alcool stéarylique), l'éicosanol (alcool arachidylique), le docosanol (alcool béhénylique). Parmi les alcools gras portant un groupe alkyle en position 2, on citera par exemple le 2-hexyldécanol ou le 2-octyldodécanol.

   Parmi les alpha-alcane-diols, on citera par exemple le 1,   12-octadécane-diol   ou le 9c-octadécène-1-ol. 



   Les stérols consistent par exemple en stéroïdes d'origine naturelle portant un groupe hydroxy en position 3 bêta et une chaîne latérale aliphatique en position 17 bêta, dérivant par exemple des hydrocarbures fondamentaux cholestane, argostane et stigmastane, comme le cholestérol et la lanoline. 



   Les acides gras peuvent être saturés ou insaturés et contiennent par exemple de 6 à 24 atomes de carbone ; on préfère les acides gras en   C10-C18   s nombre pair 

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 d'atomes de carbone. Comme exemples d'acides gras satures, on citera l'ccide hexanoique (acide caproique), l'acide   octanoique   (acide caprylique), l'acide décanoique (acide caprique), l'acide dodécanoique (acide laurique), l'acide tétradécanoique (acide myristique), l'acide hexadécanoique (acide palmitique), l'acide octadécanoique (acide stéarique), l'acide éicosanoique (acide   arachidique) 1   l'acide docosanique (acide béhénique). On apprécie tout spécialement l'acide stéarique. 



  Parmi les acides gras mono-insaturés, on citera par exemple l'acide   9-dodécénoique   (acide lauroléique), 
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 l'acide 9-tétradécénoique (acide myristoléique), l'acide 9-hexadécénoique (acide palmitoléique), l'acide 9-octa- décénoique (acide oléique), l'acide   6-octadécénoique   (acide pétrosélinique), l'acide   9-éicosanoique   (acide   gadoléique),   l'acide   13-docosénoique   (acide érucique) et parmi les acides gras polyinsaturés, par exemple l'acide 9, 12-octadécadiénoique (acide linoléique), l'acide 9,12,   15-octadêcatriênolque   (acide linoléique). 



  Les sels de ces acides gras sont par exemple des sels de métaux alcalins comme les sels de sodium ou de potassium, les sels d'ammonium ou d'amines, par exemple d'amines mono-, di-ou tri-substituées, par exemple des alkylamines ou alcanolamines inférieures correspondantes, entre autres les sels de mono-, di-ou tri- éthylamines   ou-êthanolamines   correspondantes. 



   On désigne sous le nom de glycérides les esters d'acides gras du glycérol, contenant des acides gras de types variés, par exemple ceux mentionnés ci-dessus. Lorsqu'il y a une forte teneur en acides gras insaturés, les glycérides correspondants sont liquides (huiles). 



  Parmi les glycérides et huiles, on citera par exemple l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de ricin, l'huile de sésame ; les huiles peuvent également être hydrogénées ; on citera par exemple l'huile d'arachide 

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 hydrogénée, l'huile de coton hydrogénée, par exemple le produit du commerce Cutina HR. Parmi les glycérides semisynthétiques et entièrement synthétiques, on citera par exemple un triglycéride caprylique/caprique tel que le produit du commerce Myglyol 812 ou Syndermin GTC, ou encore des mono-, di-ou tri-esters de l'acide palmitique et de l'acide stéarique, par exemple le produit du commerce Précirol. 



   Les cires sont également des esters d'acides gras, mais les composants alcools ne consistent pas en glycérol : ce sont des alcools de la série des stérols et des alcools inférieurs, par exemple en   C-C , comme l'êthanol,   l'isopropanol ou le décanol, ou encore des alcools aliphatiques supérieurs à nombre pair d'atomes de carbone, par exemple contenant de 16 à 36 atomes de carbone, en particulier ceux mentionnés ci-dessus.

   Parmi les cires solides et semi-synthétiques, on citera par exemple la cire d'abeilles, la cire de carnauba, le palmitate de   cétyle,   par exemple le produit du commerce Cutina CP, la lanoline et parmi les cires liquides par exemple le myristate d'isopropyle, le stéarate d'isopropyle, l'oléate de décyle, par exemple le produit du commerce Cetiol V, l'oléate d'éthyle, des esters caprylique/ caprique d'alcools gras saturés, en particulier en 
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 C,,.-C, exemple le produit du commerce Cetiol LC. 1 1 0 
Parmi les phosphatides, on citera en particulier les phosphoglycérides, de préférence les phosphatidylcholines formées.

   par estérification de l'acide   sn-glycérol-3-phosphorique   par un acide gras saturé et un acide gras insaturé, le reste d'acide phosphorique étant lui-même estérifié par la choline (on parle également de lécithines). Ainsi par exemple, on peut utiliser la lécithine d'oeuf ou la lécithine de soja. 



   Lorsque l'alcool gras est éthérifié, par exemple par un alcanol inférieur ou un (alcoxy   inférieur)-alcanol   

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 inférieur tel que l'éthanol, un propanol,   l'éthoxyétha-   nol, un   méthoxy-ou éthoxy-propanol,   il peut être auto- émulsionnant ; c'est le cas des alcools gras éthoxylés comme l'éther de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique, par exemple le produit du commerce Cetomacrogol 1000. 



   Le constituant gras de la composition selon l'invention représente de préférence d'environ 5 à   10%   du poids de celle-ci ; il peut également consister en mélange des composés énumérés ci-dessus. 



   Parmi les autres constituants de la composition pharmaceutique selon l'invention, on citera les agents émulsionnant dont l'activité aux interfaces de phases est due à la présence dans la même molécule de centres lipophiles et hydrophiles séparés. On utilise de préférence des agents tensio-actifs anioniques portant un groupe hydrophile acide et des agents tensio-actifs non-ioniques. 



   Parmi les agents émulsionnant anioniques de ce type, on citera en particulier des carboxylates tels que les sels d'acides gras solubles ou insolubles, les sels d'acides gras fluorés et d'acides alcoxycarboxyliques, d'acides sulfonamidocarboxyliques, de lactylates d'acides gras, d'acides alkyl-maloniques ou-succiniques, de sulfonates, par exemple d'alkylsulfonates solubles ou insolubles, d'ester alkyliques d'acides gras sulfonés, de sulfonates d'acides gras, de sulfonates d'esters d'acides gras, d.'alkylsulfonates perfluorés, d'alkylbenzène-sulfonates solubles ou insolubles et de sulfates, par exemple de sulfates d'alcools gras primaires ou secondaires, de savons, d'esters, d'amides, d'alcanolamides, de mono-ou poly-glycérides, d'éthers de polyglycols, par exemple d'alcools gras et d'alkylphénols. 



  Parmi le grand nombre des agents émulsionnant anioniques en question, on mentionnera : les savons solubles 

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 comme le palmitate, le stéarate, l'oléate de sodium et le stéarate   de riethanolammonium,   les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium, de sulfates d'alcools gras, par exemple le laurylsulfat de sodium ou le   cétylstéarylsulfate   de sodium, les sulfosuccinates comme le dioctylsulfosuccinate de sodium. 



   Les agents émulsionnant non-ioniques sont, par exemple, des esters d'acides gras d'alcools mono-ou poly-valents tels que des alcanols inférieurs, l'éthylèneglycol, le propylène-glycol, de composés oligohydroxylés comme le sorbitol, le pentaérythritol ou le saccharose, ou de composés polyhydroxylés comme le polyéthylène ou le polypropylène-glycol. On citera en particulier des esters partiels du glycérol et d'acides gras, le monostéarate du glycérol, des esters partiels d'acides gras et du sorbitane comme le monolaurate, le monostéarate ou le   sesqui-oléate   de sorbitane, des esters partiels d'acides gras et du   polyhydroxyéthylène-   sorbitane, contenant en particulier d'environ 5 à 20 motifs oxyéthylène, comme le monostéarate ou le monooléate de sorbitane polyoxyéthyléné (20).

   On citera en outre, parmi les agents émulsionnant non-ioniques appréciés, par exemple les éthers de polyéthylène-et de polypropylène-glycols, contenant en particulier d'environ 2 à 23 motifs éthylène-glycol ou oxyde d'éthylène, d'alcools tels que les alcools gras, par exemple du type ci-dessus, ainsi que de polyéthers, d'esters d'acides gras, éventuellement éthérifiés, y compris ceux du type glycérol ou sorbitane, ou d'amines grasses, par exemple les amines grasses correspondant aux alcools gras mentionnés ci-dessus. 



  Comme exemples particuliers de ces agents émulsionnant non-ioniques, on citera les éthers de polyhydroxy- éthylène d'alcools gras contenant en particulier d'environ 12 à 30 équivalents molaires de motifs 

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   oxyéthylène,   comme l'éther polyhydroxyéthyléné de l'alcool   cétylstéarylilue,   par exemple le produit du commerce Cetomacrogel 1000, l'éther polyhydroxyéthyléné (4) de l'alcool laurylique, l'éther polyhydroxyéthyléné (23) de l'alcool laurylique et d'autres esters polyhydroxy-   éthylénés   d'acides gras comme les stéarates de polyhydroxyéthylène, contenant en particulier 8 à 1000 groupes oxyéthylène, par exemple le produit du commerce Myrj 59, ou encore les dérivés   polyhydroxyéthylénês   d'esters du glycérol et d'acides gras,

   par exemple le produit du commerce Tagat S. On citera encore les copolymères séquences d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène des groupes hydrophiles   polyhydroxyéthylène   et des groupes hydrophobes polyhydroxypropylène, par exemple des polymères   polyoxyéthylène-polyoxypropylène   en particulier à un poids moléculaire d'environ 1 000 à il 000, par exemple le produit du commerce Pluronic F 68. Les compositions pharmaceutiques préférées contiennent d'environ 1 à   2%   en poids d'agent émulsionnant. 



   Les agents gélifiants, dans le réseau desquels l'eau nécessaire pour la composition est occluse, sont des macromolécules minérales ou organiques. Les bases des composants minéraux à haut poids moléculaire possédant des propriétés gélifiantes sont principalement des silicates hydratés comme le silicate d'aluminium ou des aluminosilicates de magnésium tels que le produit du commerce veegum ou de la silice colloïdale comme le produit du commerce Aerosil. Parmi les substances organiques à haut poids moléculaire, on utilise par exemple des macromolécules d'origine naturelle, semi-synthétiques ou synthétiques.

   Les polymères naturels et semi-synthétiques dérivent par exemple des polysaccharides contenant les hydrates de carbone les plus variés, par exemple la cellulose, l'amidon, la gomme adragante, la gélose, l'acide alginique et 

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 ses sels, par exemple l'alginate de sodium, et leurs dérivés, par exemple les alkylcelluloses inférieures comme la   méthyl-ou l'êthyl-cellulose,   les carboxyou hydroxy-alkylcelluloses inférieures comme la carboxyméthyl-,   l'hydroxyéthyl-l'hydroxypropyl-,   l'hydroxypropylméthyl-,   ltethylhydroxyethyl-cellulose.   Parmi les polymères naturels et semi-synthétiques, on citera par exemple la gélatine et la gomme arabique.

   Les constituants des macromolécules synthétiques gélifiantes sont par exemple des alcools vinyliques, la vinylpyrrolidine, l'acide acrylique ou méthacrylique, comme exemples de tels polymères, on citera des dérivés d'alcools polyvinyliques en particulier à un poids moléculaire d'environ 28 000 à 40 000, comme les produits du commerce Polyviol et Moviol, les polyvinylpyrrolidines, en particulier à un poids moléculaire d'environ 10 000 à 1 000 000, comme les produits du commerce Kollidon et Plasdone, les polyacrylates et polyméthacrylates, en particulier à un poids moléculaire d'environ 80   000 à   1 million ou leurs sels, par exemple les produits du commerce Rohagit S, Eudispert ou Carbopol.

   Lorsqu'on utilise un agent gélifiant ou un mélange d'agents gélifiants, les proportions préférées pour ce type de 
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 constituant sont d'environ 1 à 1, 5% en poids. 



   Parmi les substances actives préférées, on citera en particulier celles qui conviennent pour un traitement systémique et qui, appliquées sur la peau intacte, pénètrent dans les couches de la peau, les traversent et atteignent en premier lieu la circulation du système vasculaire de la couche cornée ou sous-cutanée et éventuellement le tissu qui se trouve au-dessous de la peau et les parties de muscles. 



   Parmi les composés non   stéroidiques   à activité anti-inflammatoire portant au moins un groupe acide et convenant pour le traitement systémique, on citera 

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 par exemple l'acide salicyclique et ses dérivés comme les produits du commerce Diflunisal, acide   Flufénamini-   que, ou acide Tolfénaminique, les acides cétoalcanecarboxylique et leurs dérivés comme le Fenbufen, les acides aryl-et hétéroaryl-alkylcarboxyliques tels que les acides phénylalcanoiques et leurs dérivés, par exemple le Diclofenac, le Ketoprofen, le Pirprofen, le Fluoprofen, le Flurbiprofen,   l'Ibuprofen,   le Suprofen, le Mirprofen, et les acides pyrrole-alcanoiques inférieurs et leurs dérivés, par exemple le Zomepirac, le Tolmetin, ou le Clopirac,

   des acides alcanoiques inférieurs contenant des groupes aryles ou hétéroaryles diou tri-cycliques comme le Naproxen, le Sulindac, l'Indomethacin, le Carprofen, ou le Pranoprofen, des dérivés du pyrazole tels que les acides pyrazol-alcanoiques comme le Lonazolac ou le Pirazolac ou des sels de ces acides. Parmi les substances les plus appréciées, on citera par exemple le Diclofenac et le Pirprofen et leurs sels. La substance active est de préférence contenue par exemple en proportion d'environ 1 à 5% en poids. 



  Les sels des substances actives portant des groupes acides tels que des groupes carboxyles dérivent en premier lieu de bases. Les sels correspondants sont par exemple des sels métalliques tels que les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, les sels d'aluminium ou de métaux de transition tels que les sels de zinc. ou de cuivre, ou les sels correspondants d'ammoniac ou d'amines organiques.

   Parmi les amines organiques, on citera par exemple les suivantes : les alkylamines, comme les mono-, di-ou tri- (alkyle   inférieur)-amines,   les alkylène-diamines telles que les alkylène-diamines inférieures, les alkylamines portant des substituants phényles telles que les monoou   di-phényl- (alkyle inférieur)-amines,   les hydroxy- 

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 alkylamines telles que les mono-,   di-ou tri-hydroxy-   alkylamines inférieures, une oligohydroxy- (alkyle inférieur) -amine ou des   hydroxy- (alkyle inférieur)-di-   (alkyle inférieur) -amines, des aminosucres, par exemple ceux dont le groupe amino peut être substitué éventuellement par au moins un groupe alkyle inférieur, des cycloalkylamines comme les mono-ou di-cycloalkylamines inférieures, les aminoacides basiques,

   les amines cycliques comme les   alkylène-ou alcénylène-amines   inférieures en C2-C6'dans lesquelles la chaîne carbonée peut également être interrompue par des ponts aza,   N- (alkyle inférieur)-aza,   oxa et/ou thia. Parmi les mono-, di-ou tri-alkylamines inférieures, on citera par exemple l'éthyl-ou la   tert.-butyl-amine,   la   diéthyl-   ou la diisopropyl-amine, la triméthyl-ou la triéthylamine ; une alkylène-diamine inférieure consiste par exemple en l'éthylèhe-diamine.

   Parmi les phényl- (alkyle   inférieur) -amines,   on citera par exemple la benzyl-ou la   1-ou 2-phényléthyl-amine.   Les mono-, di-ou trihydroxyalkylamines inférieures sont par exemple la mono-, la di-, la tri-éthanolamine ou la diisopropanolamine, 
 EMI17.1 
 une oligo- consiste par exemple en la tris- et les hydroxy- sont par exemple le N, N-diméthyl- ou le N,   N-diéthylamino-   éthanol. Les aminosucres dérivent par exemple de monosaccharides dans lesquels un groupe hydroxy alcoolique est remplacé par. un groupe amino, comme c'est le cas par exemple pour la D-glucosamine, la D-galactosamine ou la marmosamine. La   N-méthyl-D-glucosamine   constitue un exemple d'aminosucre   substitué 2   l'azote par un groupe alkyle inférieur.

   Une mono-ou di-cycloalkylamine inférieure consiste par exemple en cyclohexyl-ou dicyclohexyl-amine. Les aminoacides basiques sont par exemple l'arginine, l'histidine, la lysine ou l'ornithine. 

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  Les   alkylène-et alcénylène-amines inférieures sont par   exemple l'azirine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la pyrroline et les   alkylène-et alcénylène-amines infé-   rieures dont la chaîne carbonée est interrompue par un pont aza,   N- (alkyle inférieur)-aza,   oxa et/ou thia consistent par exemple en imidazoline,   3-méthyl-imidazoline,   pipérazine,   4-méthyl-ou 4-éthyl-pipérazine,   morpholine ou thiomorpholine. 



   Parmi les constituants non essentiels de la base selon l'invention qu'on peut utiliser si on le désire, on citera des stabilisants chimiques, des agents humectants et lorsque c'est nécessaire des bases servant à la neutralisation des groupes acides, c'est-à-dire cédant des protons, et/ou des parfums. 



   Parmi les stabilisants chimiques, on citera par exemple des anti-oxydants qui s'opposent à une décomposition des substances actives et produits auxiliaires par oxydation. Conviennent par exemple à cet effet les sulfites de métaux alcalins comme le sulfite de sodium, de potassium, le bisulfite de sodium ou de potassium, les hydrosulfites de métaux alcalins comme   l'hydrosul-   fite de sodium ou de potassium, ou encore l'acide ascorbique ou la cystéine, la cystine et leurs halogénhydrates tels que leurs chlorhydrates. Les anti-oxydants qui conviennent pour les graisses, huiles et émulsions sont par exemple le palmitate d'ascorbyle, les toco-   phérols   (vitamine E), des phénols tels que le gallate de propyle, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.

   L'addition d'agents complexants tels que l'acide citrique ou surtout l'acide   éthylène-diamino-   tétracétique ou leurs sels, par exemple leurs sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, entre autres les composés disodiques ou calciques correspondants, apporte une protection supplémentaire contre les ions 
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 - - l d l. C +2 D -fde métaux lourds, surtout les ions De préférence, on ajoutera environ 0, 1% en poids de sulfite de sodium. 

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   Les exigences posées à un agent humectant approprié consistent en une sorte affinité pour l'eau, avec un intervalle d'humidité qui doit être étroit, une haute viscosité et une bonne compatibilité. En outre, ces substances ne doivent pas être corrosives. On citera surtout des polyalcools portant au moins deux fonctions hydroxy comme les butane-diols, le glycérol, le sorbitol, le mannitol, le glucose, l'éthylène-glycol ou le propylèneglycol. 



   Parmi les bases convenant pour la neutralisation des groupes acides,   c'est-à-dire   des groupes cédant des protons, on citera par exemple celles donnant les sels des substances actives décrites ci-dessus. Les bases les plus appréciées sont les amines organiques mentionnées ci-dessus. Outre les substances actives, on neutralise également, entre autres, les agents gélifiants portant des groupes acides. L'addition de la base sert en particulier à régler le pH. Par conséquent, l'addition d'une base peut également être essentielle. 



   Le procédé pour préparer la composition pharmaceutique selon l'invention se caractérise en ce que l'on mélange, éventuellement en chauffant, le gel formé par dispersion de l'agent gélifiant dans une partie de   l'eau,   la solution du composé anti-inflammatoire actif non stéroidique portant au moins un groupe acide dans l'alcanol inférieur hydrosoluble volatil en   C2-C4   inclus, le tiers-solvant et une partie de l'eau et la phase grasse formée par mélange des constituants lipidiques ou bien, lorsque ceux-ci ne sont pas miscibles à froid, par leur fusion en commun, et si on le désire, on introduit les constituants non essentiels. 



   L'ordre de mélange du gel, de la solution de substance active, de la phase grasse et de l'agent neutralisant n'a pas d'importance à la préparation de la composition. 

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La composition pharmaceutique pour l'usage topique selon l'invention peut être préparée par exemple de la 
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 manière suivante : 
Au premier stade opératoire, dans un mode de réalisation préféré, on forme un gel en dispersant un agent gélifiant dans une partie de l'eau. Si l'agent gélifiant porte des groupes cédant des protons tels que des groupes carboxy, on peut neutraliser si on le désire ces groupes par un agent neutralisant. 



   Au deuxième stade opératoire, on prépare une solution de la substance active dans l'alcanol inférieur et un tiers-solvant et également une partie de l'eau, solution qu'on introduit dans le gel. Dans le stade opératoire qui suit immédiatement, on prépare éventuellement la phase grasse par mélange des constituants gras ou bien, lorsque ceux-ci ne sont pas miscibles à froid, par fusion en commun de ces constituants, par exemple en chauffant à une température d'environ 50 à   SO'C.   



   Dans le stade opératoire suivant, la phase grasse est introduite dans le gel, éventuellement à chaud, par exemple sur le bain-marie bouillant. Au dernier stade opératoire, on peut introduire facultativement dans la base, sous agitation, les constituants non essentiels tels que les anti-oxydants ou les parfums. 



   Dans une variante du procédé de préparation, la neutralisation de l'agent gélifiant ou de la substance active, pour autant que celui-ci porte des groupes cédant des protons, ainsi que le réglage voulu du pH, peuvent être effectués après introduction sous agitation de la phase grasse dans le gel. 



   Une variante du procédé décrit consiste par exemple 
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 à faire gonfler d'abord l'agent gélifiant dans l'eau, à neutraliser éventuellement et/ou à régler le pH à l'aide d'un agent neutralisant, à introduire la phase grasse sous agitation dans le gel puis à introduire 

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 la solution de substance active, et le cas échéant, le constituant non essentiel. 



   Dans une autre variante du procédé de préparation de la composition selon l'invention,, on fait gonfler l'agent gélifiant dans une partie de l'eau, formant ainsi un gel, on introduit sous agitation la solution de substance active, on neutralise si on le désire et on ajoute d'abord un agent émulsionnant dans la phase aqueuse. On introduit ensuite sous agitation la phase grasse et, lorsqu'on le désire, les constituants non essentiels. 



   L'invention comprend également les compositions décrites dans les exemples qui suivent et leurs procédés de préparation. 



   Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids 
 EMI21.1 
 et les températures sont indiquées en degrés Celcius., EXEMPLE 1 On prépare de la manière suivante une composition pharmaceutique pour l'usage topique contenant du   2- (2, 6-dichloranilino)-phénylacétate   de   diêthylammonium   :

   
Composition Substance active 1, 16% Isopropanol 20,0 % Diéthylamine 0,7 % Polymère de l'acide, acrylique (Carbopol 934P) 1,0 % Sulfite de sodium 0,1 % Ether de polyhydroxyéthylène de l'alcool   cétylstéarylique   (Cetomacrogol 1000) 2,0 % Huile de paraffine épaisse 2,5 % Ester caprylique/caprique (Cetiol LC) 2,5 % Polyéthylène-glycol 300 3, 0 % Eau déminéralisée, complément à 100,0 % 

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On disperse le polymère de l'acide acrylique (Carbopol   934P) ci l'aide   d'un homogénéiser a rotorstator (par exemple l'appareil du commerce Homorex) dans une partie de l'eau. On ajoute ensuite une solution de la substance active, de la diéthylamine, du sulfite de sodium et du polyéthylène-glycol 300 dans l'isopropanol et le restant de l'eau et on homogénéise. 



   Pour former la phase grasse, on fond l'éther de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique (Cetomacrogol 1000), l'ester caprylique/caprique (Cetiol LC) dans l'huile de paraffine à   75 ,   on ajoute lentement au gel formé ci-dessus et on émulsionne. 



   EXEMPLE 2
On prépare de la manière suivante une composition pharmaceutique pour l'usage topique contenant du   2- (2, 6-dichloranilino) -phénylacétate   de diéthylammonium :
Composition Substance active 1, 16% Isopropanol 20,0 % Diéthylamine 0,7 % 1,   2-propylên2-glyol   10, 0 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) 1,2 % Ether de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique (Cetomacrogel 1000) 0, 9 % Huile de paraffine épaisse 2,0 % Ester caprylique/caprique (Cetiol LC) 2,5 % Eau déminéralisée, complément à 100, 0 %
On disperse le polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934P) à l'aide de l'appareil Homorex dans une partie de l'eau. On ajoute le mucilage formé à la solution de la substance active dans le propylèneglycol, l'isopropanol et une autre partie de l'eau. 



  La phase grasse formée à partir de l'huile de paraffine, de l'éther de polyhydrcxyéthylène de l'alcool 

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 cëtylstéarylique (Cetomacrogol 1000) et de l'ester caprilique/capriqua (Cetiol LC) par fusion en commun 2   70 C   environ est incorporée en mélangeant sous agitation dans le gel. On dissout ensuite la   diëthylamine   dans le reste de l'eau, on ajoute la solution a la composition, on agite encore 30 mn environ et on désaère. 



   EXEMPLE 3 
En opérant comme décrit dans l'Exemple 1, on ob- tient une composition pharmaceutique pour l'usage to- pique contenant du   2- {2, 6-dichloranilino) -phénylacétate   de   triéthylammonium.   



   Composition Substance active 1,4% Isopropanol 20,0%   Triéhanolamine   2,0% Polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P') 1,0% Sulfite de sodium 0,1% Ether de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique (Cetomacrogol 1000) 2,0% Huile de paraffine épaisse 2,5% Ester caprylique/caprique (Cetiol LC) 2,5% Polyéthylène-glycol 300 3,0% Eau déminéralisée, complément à 100,0%   EXEMPLE'T   
En opérant comme décrit dans l'Exemple 1, on ob- tient une composition pharmaceutique contenant en tant que substance active le   2- (2, 6-dichloranilino) -phényl-   acétate de diéthylammonium à la composition suivante :

   Substance active 1,26% Isopropanol 20,0 % Diéthanolamine 1,2 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) 1,0 % Sulfite de sodium 0,1 % 

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   Ether de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique 0 (Cetomacrogol 1000)'2, 0 %    
 EMI24.1 
 25sHuile de paraffine Ester caprylique/caprique (Cetiol 2, épaisse 2, 5Polyéthylène-glycol 300 3, 0 % Eau déminéralisée, complément à 100,0 %
EXEMPLE 5
En opérant comme décrit dans les Exemples l et 2, on obtient une composition pharmaceutique contenant en 
 EMI24.2 
 tant que substance active le 2- dine-l-yl)-phényl]-propionate de diéthanolamrr. 



     [3-chloro-4- (3-pyrroli-composition   suivante : Substance active 3,0 % Diéthanolamine 2,5 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol P) 2,0 % Isopropanol 20,0 % Polyéthylène-glycol 300 3,0 %   Ethylène-diaminotétracétate   disodique 0,05% Ether de   polyhydroxyéthylène   de l'alcool cétylstéarylique (Cetomacrogol 1000) 2,0 % Huile de paraffine épaisse 2,5 % Ester caprylique/caprique (Cetiol LC) 2,5 % Eau déminéralisée, complément à 100,0 % 
EXEMPLE. b 
En opérant comme décrit dans les Exemples 1 et 2, on obtient une composition pharmaceutique contenant en 
 EMI24.3 
 tant que substance active l'acide 2- propionique ou l'acide l- 2-méthyl-indole-3-acétique à la composition suivante :

   Substance active 3, 0 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) 1,0 % Triéthanolamine 4, 0 % Isopropanol 20,   0 %   Carbowaw 1500 3,0 % Huile de paraffine épaisse 2,5 % 

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 Myristate d'isopropyle 2,5 % Monostéarate de   glycé--ol polyoxyéthyléné   (Tagat S) 2,0 % Eau déminéralisée, complément à 100, 0 %   EXEMPLE 7-   
En opérant comme décrit dans les Exemples l et 2, on obtient une composition pharmaceutique contenant en tant que substance active l'acide 2- [3-chloro-4- (3-pyrroline-l-yl)-phényl]-propionique ou le sel de triéthanolammonium correspondant, à la composition suivante :

   Substance active 3,0 % Triéthanolamine 4,0 % Polymère de l'acide acrylique (Carbopol 934 P) 2,0 % Isopropanol 20,0 %   Polyéthylène-glycol   300 3,0 % 
 EMI25.1 
 Ethylène-diaminotétracétate disodique 0, Ether de polyhydroxyéthylène de l'alcool cétylstéarylique (Cetomacrogol   1000) 2,   0 % Huile de paraffine épaisse 2, 5 % Ester   caprylique/caprique   (Cetiol LC) 2,5 % Eau déminéralisée, complément à 100,0 %

Claims (23)

1. EMI26.1

   REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour l'usage topique, à peu près neutre, à base d'une, Huile/eau, contenant, en tant que substance active, un composé à activité anti-inflammatoire non stéroidique portant au moins un groupe acide, caractérisée en ce qu'elle présente un pH d'environ 5 à 7,5 et contient d'environ 10 à 50% en poids d'un alcanol inférieur hydrosoluble volatil contenant 2 à 4 atomes de carbone inclus, environ 1 à 20% en poids d'un tiers-solvant, environ 40 à 80% en poids d'eau, environ 3 à 15% en poids d'un lipide éventuellement auto-émulsionnant ou d'un mélange de lipides, éventuellement environ 0,5 à 5% en poids d'un agent émulsionnant lorsque la phase lipidique n'est pas auto-émulsionnante, environ 0,5 à 2% en poids d'un agent gélifiant, environ 0,1 à 10% en poids de substance active et, si on le désire,

   des'constituants non essentiels.
2. 2. Composition selon la revendication l, caractérisée en ce qu'elle contient en tant qu'alcanol inférieur hydrosoluble volatil l'isopropanol.
3. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la proportion d'alcanol inférieur est d'au moins 15% en poids.
4. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la proportion d'alcanol inférieur est d'environ 20, à 30% en poids.
5. 5. Composition selon la revendication l, caractérisée en ce qu'elle contient en tant que tiers-solvant un polyéthylène-glycol ou polypropylène-glycol.
6. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que sa teneur en tiers-solvant est d'environ 5 à 10% en poids.
7. 7. Composition selon la revendication l, caractérisée en ce qu'elle contient en tant que constituant <Desc/Clms Page number 27> lipidique un ester caprylique/caprique d'alcools gras saturés contenant de 12 à 18 atomes de carbone inclus.
8. 8. Composition selon la revendication 1 ou 7, caractérisée en ce que la teneur en. constituant de la phase grasse est d'environ 5 à 10% en poids.
9. 9. Composition selon la revendication l, caractérisée en ce qu'elle contient en tant qu'agents émulsionnants des sels de métaux alcalins de sulfates d'alcools gras.
10. 10. Composition selon la revendication l, caractérisée en ce qu'elle contient en tant qu'agent gélifiant un polyacrylate.
11. 11. Composition selon la revendication 1 ou 10, caractérisée en ce que sa teneur en agent gélifiant est d'environ 0,5 à 1,5% en poids.
12. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient en tant que composant non stëroidique à activité antiinflammatoire portant au moins un groupe acide, un acide phényl- (alcane inférieur) -carboxylique ou un sel d'un tel acide.
13. 13. Composition selor l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient en tant que composé non stéroidique à activité antiinflammatoire portant au moins un groupe acide le Diclofenac ou un sel de ce composé.
14. 14. Composition selon l'une des revendications 1, 12 et 13, caractérisée en ce que sa teneur en le composé EMI27.1 non stêroldique à activité anti-inflammatoire est d'environ 1 à 5% en poids.
15. 15. Composition selon la revendication l, carac- térisée en ce qu'elle contient en tant que constituants non essentiels des stabilisants chimiques, des agents humectants, des bases servant à neutraliser les groupes cédant des protons et/ou des parfums. <Desc/Clms Page number 28>
16. 16. Procédé de préparation de la composition pharmaceutique sel) n la revendication 1, caractérisé en ce que l'on mélange, en chauffant éventuellement, le gel formé par dispersion de l'agent gélifiant dans une partie de l'eau, la solution du composé non stéroidique à activité anti-inflammatoire portant au moins un groupe acide dans l'alcanol inférieur hydrosoluble volatil en C2-C4'le tiers-solvant et une partie de l'eau et la phase grasse formée par mélange des constituants lipidiques ou bien, lorsque ceux-ci ne sont pas miscibles à froid, par leur fusion en commun, et si on le désire, on introduit les constituants non essentiels.
17. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'on forme d'abord un gel en dispersant un agent gélifiant dans une partie de l'eau, on neutralise éventuellement les groupes cédant des protons de l'agent gélifiant à l'aide d'une base, on introduit dans le gel une solution de la substance active dans l'alcanol inférieur et un tiers-solvant et une partie de l'eau, on introduit dans le gel sous agitation éventuellement en chauffant la phase grasse formée le cas échéant par mélange des constituants de cette phase, et si on le désire, on introduit dans la base, sous agitation, les constituants non essentiels.
18. 18. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que, après gonflement de l'agent gélifiant dans l'eau, neutralisation éventuelle et/ou réglage du pH à l'aide d'un, agent neutralisant, on introduit la phase grasse sous agitation dans le gel, puis on introduit la solution de substance active et si on le désire, les constituants non essentiels.
19. 19. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que, pour former le gel, on fait gonfler l'agent gélifiant dans une partie de l'eau, on introduit sous agitation la solution de substance active, on <Desc/Clms Page number 29> neutralise si on le désire, on introduit d'abord un agent émulsionnant dans la phase aqueuse puis on introduit la phase grasse et les constituants non essentiels sous agitation.
20. 20. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la neutralisation de l'agent gélifiant ou de la substance active, pour autant que ceux-ci portent des groupes cédant des protons, ainsi que le réglage au pH voulu, sont effectués après introduction sous agitation de la phase grasse dans le gel.
21. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 20, caractérisé en ce que l'on utilise une amine organique pour la neutralisation et le réglage du pH.
22. 22. L'utilisation de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 dans le traitement des états douloureux, des inflammations et des maladies rhumatismales.
23. 23. Procédé pour stabiliser les composés non stéroldiques à activité anti-inflammatoire portant au moins un groupe acide dans les compositions pharmaceutiques pour l'usage topique, caractérisé en ce que l'on ajoute d'environ 15 à 50% en poids d'un alcanol inférieur hydrosoluble volatil contenant 2 à 4 atomes de carbone inclus à une base galénique appropriée.