TW201311659A - 新穎醫藥組成物 - Google Patents

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Ryoko Oono
Hiroko Kido
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Maruho Kk
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Abstract

本發明提供在皮膚搔癢症等搔癢之預防、治療上有用之新穎醫藥組成物(止癢劑)。亦即，提供一種用於治療搔癢之醫藥組成物(止癢劑)，其係以通式(I)：□[式中，環A表示下式：□所示之雜環式基]所示之萘化合物、其水合物或其藥理上可容許之鹽作為有效成分。

Description

新穎醫藥組成物
本發明係關於在預防、治療搔癢上有用之新穎醫藥組成物(止癢劑)。
搔癢，不僅在異位性皮膚炎等發炎性皮膚疾病，而且在如皮膚搔癢症之未伴隨皮膚發炎性反應之疾病等中，亦為導致患者之生活品質(QOL)降低之麻煩症狀。又，搔癢所誘發之搔破行為之結果會使皮膚之障壁功能損傷，常造成發生新的皮膚病變，或變惡化之情況。因此，抑制搔癢在治療如上述疾病等時為極重要之課題。在治療(抑制)此等搔癢時，雖然多使用例如類固醇劑、免疫抑制劑或抗組織胺劑等，然而此等藥劑對於如上述搔癢之抑制效果未必稱得上充分，故期望開發更有效之藥劑。
另一方面，已知為本發明之有效成分之萘化合物具有PDE4阻礙作用，據報告基於該作用而在作為抗氣喘藥、皮膚炎治療劑等上有用(專利文獻1、專利文獻2)。然而，此等先前技術文獻中，完全沒有記載、暗示有關於上述萘化合物是否能抑制各種搔癢(例如異位性皮膚炎、乾癬、皮膚搔癢症或慢性癢疹之搔癢等)。迄今為止，雖有暗示某種PDE4阻礙藥對於發炎性疾病所伴隨之搔癢有抑制效果之報告(專利文獻3、專利文獻4)，然而對於PDE4阻礙藥經由何種作用機制抑制搔癢則未說明。
在如上述之狀況下，本發明人等針對臨床可使用之止 癢劑重複專心研究之結果，發現特定之萘化合物，不只有效地抑制起因於皮膚之發炎性反應之搔癢，亦可有效地抑制非起因於發炎性反應之搔癢，從而完成本發明。
[先前技術文獻] (專利文獻)
專利文獻1：EP0748805A1
專利文獻2：WO2007/043426
專利文獻3：JP2005-47909
專利文獻4：WO99/020280
本發明之目的係提供在搔癢(異位性皮膚炎、乾癬、慢性癢疹、皮膚搔癢症等)之預防、治療上有用之新穎醫藥組成物(止癢劑)。
本發明係關於：(1)一種治療搔癢用之醫藥組成物，其係以下述通式(I)： [式中，環A表示下式： 所示之雜環式基]所示之萘化合物、其水合物或其藥理上可容許之鹽作為有效成分；(2)如上述(1)所記載之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基；(3)如上述(1)所記載之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基；(4)如上述(1)所記載之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基；(5)如上述(1)所記載之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基；(6)如上述(1)所記載之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基；(7)如上述(1)所記載之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基；(8)一種用於治療搔癢之醫藥組成物，其係以下述式(I-A)： 所示之化合物作為有效成分；(9)如上述(1)至(8)之任一項所記載之醫藥組成物，其係用於治療非起因於皮膚之發炎性反應之搔癢；(10)如上述(9)所記載之醫藥組成物，其係皮膚搔癢症之預防、治療劑；(11)如上述(1)所記載之醫藥組成物，其係慢性癢疹之 預防、治療劑；(12)如上述(10)所記載之醫藥組成物，其中該皮膚搔癢症係伴隨原發性膽汁性肝硬變、慢性腎功能衰竭/腎透析、血壓異常、甲狀腺功能障礙、老化、癌症、貧血、寄生蟲疾病、精神神經疾病、藥劑性疾病及/或姙娠之皮膚搔癢症，或者搔癢誘發物質所引起之皮膚搔癢症；(13)如上述(9)所記載之醫藥組成物，其係對類固醇劑、抗發炎劑或免疫抑制劑顯示抗性之搔癢之抑制劑；(14)如上述(1)至(8)之任一項所記載之醫藥組成物，其係發炎性皮膚疾病中之搔癢之預防、治療劑；(15)如上述(14)所記載之醫藥組成物，其中該發炎性皮膚疾病係異位性皮膚炎或亁癬；(16)一種搔癢之預防、治療方法，其係將前述通式(I)所示之萘化合物、其水合物或其藥理上可容許之鹽以預防或治療之有效量局部投與至患者；(17)一種如前述通式(I)所示之萘化合物、其水合物或其藥理上可容許之鹽，其係用於搔癢之預防、治療；及(18)一種如前述通式(I)所示之萘化合物、其水合物或其藥理上可容許之鹽之用途，其係用於調製搔癢之預防、治療用藥劑。
本發明之醫藥組成物(止癢劑)發揮所謂「可抑制各種原因所誘發之搔癢」之優良效果。具體而言，本發明之醫藥組成物除了在預防、治療包含異位性皮膚炎及亁癬之發 炎性皮膚疾病中之搔癢(起因於發炎性反應之搔癢)上有用之外，在預防、治療非起因於皮膚之發炎性反應之搔癢[皮膚搔癢症(例如伴隨原發性膽汁性肝硬變、慢性腎功能衰竭/腎透析、血壓異常、甲狀腺功能障礙、老化、癌症、貧血、寄生蟲疾病、精神神經疾病、藥劑性疾病及/或姙娠之皮膚搔癢症，或是組織胺等搔癢誘發物質所引起之皮膚搔癢症等)中之搔癢等]上亦有用；再者，在慢性癢疹等難治性搔癢之預防、治療上為有用。又，本發明之醫藥組成物(止癢劑)在抑制對於現有藥劑(例如，如類固醇劑、抗組織胺劑之抗發炎劑，或如他克莫司(tacrolimus)之免疫抑制劑)顯示抗性之搔癢上為有用。
又，在為本發明之有效成分之化合物(I)、其水合物或其藥理上可容許之鹽中所包含之化合物，至少在作為止癢劑之有效投與量之範圍內，實質上不會表現局部刺激性、皮膚光敏化性、中樞抑制作用(例如自發運動抑制作用等)等毒性或副作用。以此等化合物，其水合物或其藥理上可容許之鹽作為有效成分之本發明之醫藥組成物(止癢劑)，從安全性方面而言亦為有用。
本發明之有效成分之化合物(I)具有不對稱碳之情況，雖然存在基於該碳原子之複數個立體異構物(光學異構物)，然而在本發明之有效成分中亦包含此等中任1個立體異構物或其混合物之任一種。
上述化合物(I)之藥理上可容許之鹽例如可列舉：如鹽 酸鹽、硫酸鹽或氫溴酸鹽之無機酸鹽；如乙酸鹽、富馬酸(fumaric acid)鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸(maleic acid)鹽之有機酸鹽。
上述本發明之有效成分較佳為下述式(I-A)： 所示之化合物。
本發明之醫藥組成物(止癢劑)除了在預防、治療包含異位性皮膚炎及亁癬之發炎性皮膚疾病中之搔癢(起因於發炎性反應之搔癢)上有用之外，在預防、治療非起因於皮膚之發炎性反應之搔癢[皮膚搔癢症(例如伴隨原發性膽汁性肝硬變、慢性腎功能衰竭/腎透析、血壓異常、甲狀腺功能障礙、老化、癌症、貧血、寄生蟲疾病、精神神經疾病、藥劑性疾病及/或姙娠之皮膚搔癢症，或是組織胺等搔癢誘發物質所引起之皮膚搔癢症等)中之搔癢等]上亦有用；再者，在慢性癢疹等難治性搔癢之預防、治療上為有用。又，本發明之醫藥組成物(止癢劑)在抑制對於現有藥劑(例如，如類固醇劑、抗組織胺劑之抗發炎劑，或如他克莫司之免疫抑制劑)顯示抗性之搔癢上為有用。
上述化合物(I)、其水合物或其藥理上可容許之鹽，可藉由已知之方法(例如EP0748805A1、W02007/040240記載 之方法)取得。
在本發明之醫藥組成物(止癢劑)中，除了為有效成分之化合物(I)、其水合物或其藥理上可容許之鹽之外，依照所求可摻配吸收促進劑、pH調整劑、保存劑、香料、分散劑、濕潤劑、安定劑、防腐劑、懸浮劑、界面活性劑等醫藥製劑用添加劑，或摻配該等2種以上之混合物。
吸收促進劑可列舉如：碳數20以下之一元醇(乙醇、異丙醇、硬脂醇等)、吡啶烷酮(pyrrolidone)衍生物(2-吡啶烷酮、1-甲基-2-吡啶烷酮等)、尿素(尿素、硫脲等)、環糊精(α-環糊精)、薄荷醇、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、巰基乙酸鈣、檸檬烯(limonene)等。該吸收促進劑之含量雖隨劑型、基劑成分等而異，然而從有效表現吸收促進作用之觀點而言通常期望為0.1重量%以上，較佳為0.3重量%以上；從抑制副作用表現之觀點而言期望為10重量%以下，較佳為5重量%以下。
pH調整劑之具體例可列舉如：鹽酸、硫酸或磷酸等無機酸；乙酸、琥珀酸、富馬酸或蘋果酸等有機酸，或此等酸之金屬鹽等。該pH調整劑之添加量雖隨劑型、基劑成分等而異，然而通常較佳為以使製劑之pH成為4至8之範圍之方式添加。
保存劑或防腐劑之具體例可列舉如：對羥基苯甲酸、羥苯甲酸甲酯(methyl paraben)、氯丁醇、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯等。
香料之具體例可列舉如：薄荷醇、玫瑰油、尤加利油、 d-樟腦等。此外，分散劑之具體例可列舉如：偏磷酸鈉、聚磷酸鉀、矽酸酐等。
濕潤劑之具體例可列舉如：丙二醇、甘油、山梨醇、乳酸鈉、透明質酸鈉等，此外，安定劑之具體例可列舉如：亞硫酸氫鈉、生育酚、伸乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸等。
懸浮劑之具體例可列舉如：黃蓍(tragacanthae)粉末、阿拉伯膠粉末、皂土、羧甲基纖維素鈉等；此外，界面活性劑之具體例可列舉如：聚氧伸乙基硬化蓖麻油、倍半油酸山梨醇酐酯等脂肪酸山梨醇酐酯、硬脂酸聚氧伸乙基酯(polyoxyl stearate)等。
本發明之止癢劑可使用作為以直接投與至皮膚發炎部位為目的之外用劑，其劑型可列舉如：軟膏劑、乳膏劑、洗劑(lotion)、擦劑(liniment)、糊劑、膠泥劑(plaster)、貼片劑(patch)、硬膏劑、凝膠劑、液劑等。
前述劑型為軟膏劑或乳膏劑時可使用油脂性基劑或乳劑性基劑作為基劑。
油脂性基劑可列舉如：烴類(碳數12至32之烴、流動石蠟、白色凡士林、角鯊烯(squalene)、角鯊烷或石蠟聚乙烯複合基質(plastibase)等)；高級醇類(如月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇或油醇(oleyl alcohol)之碳數12至30之脂肪族一元醇等)、高級脂肪酸(如棕櫚酸或硬脂酸之碳數6至32之飽和或不飽和脂肪酸等)、高級脂肪酸酯(如棕櫚酸肉荳蔻酯或硬脂酸硬脂酯之脂肪酸酯；如羊毛脂(lanolin)或巴西棕櫚蠟(carnauba wax)之碳數10至32之脂肪酸與 碳數14至32之脂肪族一元醇之酯；如單月桂酸甘油酯之碳數10至22之飽和或不飽和脂肪酸與甘油之酯，或此等之氫化物等)、二元醇類(乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油、動物油等。
乳劑性基劑可列舉如：水中油型基劑、油中水型基劑、懸浮型基劑等。水中油型基劑可列舉在界面活性劑存在或不存在下，使前述羊毛脂、丙二醇、硬脂醇、凡士林、聚矽氧油、流動石蠟、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇等成分於水相中進行乳化、分散而成之基劑等。油中水型基劑可列舉在凡士林、高級脂肪醇、流動石蠟等成分中，於非離子性界面活性劑存在或不存在下加水以進行乳化、分散而成之基劑等。又，懸浮型基劑可列舉在水中添加澱粉、甘油、高黏度羧甲基纖維素、羧基乙烯聚合物等懸浮化劑成為凝膠狀之水性基劑等。
本發明之醫藥組成物(止癢劑)可藉由慣用之外用劑調製方法來製造。例如，軟膏劑或乳膏劑可視各自之劑型將基劑之原料混煉、乳化或懸浮調製成基劑後，加入有效成分及各種添加劑，然後於螺桿混合機等混合機中混合而製造。
本發明之醫藥組成物(止癢劑)亦可使用懸浮型、乳劑型或溶液型洗劑中之任一種劑型。懸浮型洗劑之基劑可列舉：阿拉伯膠、黃蓍膠等膠類；甲基纖維素、羥基乙基纖維素等纖維素類；皂土等黏土類懸浮劑與水之混合物等。乳劑型洗劑之基劑可列舉：水與硬脂酸或油酸等脂肪酸、 如硬脂醇或鯨蠟醇之高級醇等油性物質乳化而成之基劑等。溶液型洗劑之基劑可列舉：水、乙醇、甘油、丙二醇等醇類等。該洗劑可藉由例如在精製水中添加各種基劑成分並混合、攪拌後，添加有效成分及添加劑而再混合，並根據所求進行過濾而製造。
擦劑用之基劑可列舉如：橄欖油等植物油類、乙醇或異丙醇等醇類、或此等與水之混合物等。該擦劑可藉由例如將有效成分溶解在基劑中，並依照所求而在其中添加製劑用添加物並進行混合而製造。
糊劑用之基劑可列舉如：聚丙烯酸、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮等水溶性高分子化合物等。該糊劑可藉由例如將有效成分、基劑及所求製劑用添加劑混合，加熱後冷卻而製造。
膠泥(plaster)劑、貼片劑、硬膏劑用之基劑可列舉如：將不織布等支持體；天然膠或異戊二烯膠等彈性體；鋅白、氧化鈦等填充劑；萜(terpene)樹脂等賦黏劑；乙酸乙烯酯等剝離處理劑；流動石蠟等軟化劑；二丁基羥基甲苯(BHT)等老化防止劑等適當組合而使用。該膠泥劑、貼片劑、硬膏劑等可藉由溶液法或熱壓法等常法而製造。
液劑調製用之溶劑可列舉如：水、乙醇、異丙醇、苯甲醇、聚乙二醇(PEG400等)、丙二醇、碳酸伸丙酯或此等之混合物等。又，該液劑亦可含浸於紗布、創傷面被覆材料等中來使用。
上述製劑中之有效成分之摻配量雖隨劑型而異，然而 在例如軟膏劑或乳膏劑之情況中可為0.0025至5重量%，較佳為1.25至5重量%，特佳為2.5至5重量%。又，在液劑之情況中為0.1至200mg/mL，較佳為0.1至50mg/mL，特佳為0.2至20mg/mL。
本發明之醫藥組成物(止癢劑)之投與量，只要依照搔癢之種類、疾病部位、搔癢之程度等，將上述製劑之適當量，以每1日局部投與1次至數次(藉由塗布患部等之局部投與)即可。
(實施例) 實驗例1 [在起癢物質所誘發之搔癢模型中檢體化合物之止癢作用] (實驗方法)
為了測定搔破行動(引搔次數)，在測定日的3日前，於麻醉下將圓柱形磁石(直徑1mm，長度3mm)插入ICR雌性小鼠(6週齡；日本Charles River)之右後肢之指甲部分，並在測定日之前日於麻醉下將小鼠右頸背部之毛剪除。在以此種方式處理之小鼠的右頸背部塗布50μL之檢體化合物溶液(1-[2-(4S)-4-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]-4-吡啶基)-2,3-雙(二羥基甲基)-6,7-二甲氧基萘．3/2水合物(以下稱為化合物A)之3%(w/v)溶液(溶劑：丙酮))或載劑(vehicle)(丙酮)後，放入測定裝置(MicroAct，Neuroscience公司製)。塗布上述溶液後1小時，將起癢物質之生理食鹽水溶液(組織胺：300nmol/50μL，U-46619(化合物名稱：9,11-二去氧-9α,11α-甲橋環氧基 前列腺素-5Z,13E-二烯-1-酸(9,11-deoxy-9α,11α-methanoepoxyprosta-5Z,13E-diene-1-oic acid)；Cayman公司製)：10nmol/50μL，化合物48/80(Sigma公司製)：3μg/50μL，血清素(Sigma公司製)：100nmol/50μL，物質P(肽研究所公司製)：300nmol/50μL)或生理食鹽水50μL，經由皮內投與至小鼠右頸背部，從剛投與完後算起30分鐘，使用MicroAct測定搔破行動(引搔次數)。
(結果)
測定結果如以下表1至表5所示。
(考察)
本發明之有效成分化合物A顯然可有意義地抑制各種起癢物質所誘發之搔破行動(引搔次數)，顯示該化合物可發揮顯著的止癢作用。
實驗例2 [在組織胺所誘發之搔癢模型中檢體化合物之止癢作用] (實驗方法)
在與上述實驗例1同樣方式進行前處理之ICR雌性小鼠之右頸背部，塗布下述表6記載之檢體化合物或比較對象化合物之3%(w/v)溶液(溶劑：丙酮)或載劑(丙酮)50μL後，放入測定裝置(MicroAct)。塗布上述化合物溶液或載劑後1小時，將組織胺之生理食鹽水溶液：300nmol/50μL、或生理食鹽水50μL，經由皮內投與至小鼠右頸背部，從剛投與完後算起30分鐘，使用MicroAct測定搔破行動(引搔次數)。
(結果)
各化合物之搔破行動抑制率，係依據在塗布各化合物後投與組織胺之生理食鹽水溶液之試驗群中之引搔次數(化合物處理群之引搔次數)，及塗布載劑(丙酮)後投與組織胺之生理食鹽水溶液之試驗群中之引搔次數(載劑處理群之引搔次數)，而藉由下列公式算出。
算出各化合物之搔破行動抑制率相對於化合物A之搔破行動抑制率的相對值，來表示止癢作用(%)。將其結果示餘下表7。又，為了參考用，亦展現依照慣用方法所測定之各化合物之PDE4阻礙作用(IC50)。
(考察)
在組織胺所誘發之搔癢模型中，本發明之有效成分之化合物A、化合物B、化合物C及化合物D任一種均顯示顯著之止癢作用，而比較化合物1、比較化合物2及比較化合物3止癢作用極弱，或者未觀察到止癢作用。
實驗例3 [使用動物模型之檢體化合物之有效性、安全性評價] (1)[在組織胺所誘發之搔癢模型中檢體化合物之止癢作用] (實驗方法)
在以與上述實驗例1同樣之方式進行前處理之ICR雌性小鼠之右頸背部，塗布檢體化合物溶液(化合物A之0.3至3%(w/v)溶液(溶劑：丙酮)，西潘茶鹼(cipamfylline) 之0.03至0.3%(w/v)溶液(溶劑：丙酮))50μL，或載劑(丙酮)50μL後，放入測定裝置(MicroAct)內。塗布上述檢體溶液或載劑1小時後，將組織胺之生理食鹽水溶液(300nmol/50μL)、或生理食鹽水50μL(對照群)，經由皮內投與至小鼠右頸背部，從剛投與完後算起30分鐘，使用測定裝置(MicroAct)測定搔破行動(引搔次數)。測定結果如以下表8所示。
(2)[檢體化合物對於自發運動之作用] (實驗方法)
在以與上述實驗例1同樣之方式進行前處理之ICR雌性小鼠之右頸背部，塗布與上述(1)相同之檢體溶液或載劑(各50μL)。塗布該檢體溶液或載劑1小時後，將小鼠放入自發運動測定裝置(Scanet、Melquest公司製)內，測定30分鐘之自發運動。
(結果)
測定結果如以下表9所示。
(考察)
本發明之有效成分之化合物A，於表現止癢作用之用量(3%(w/v))下並未顯示自發運動降低作用。另一方面，為PDE4阻礙藥之西潘茶鹼，於表現止癢作用之用量(0.3%(w/v))下，顯示有意義之自發運動降低作用。從此結果，顯示以化合物A作為有效成分之本發明之止癢劑為中樞抑制作用(副作用)風險少之藥劑。
實驗例4 [在反覆塗布唑酮之皮膚炎模型中檢體化合物的止癢作用]
於麻醉下，將測定用磁石插入BALB/c雄性小鼠(到貨時5週齡，馴化時間1週，日本Charles River)之右後肢 之指甲部分中，於同日藉由在小鼠右耳廓的兩側面各塗布10μL之0.5%(w/v)唑酮/丙酮溶液，進行敏化(敏化日)。從敏化日之次日(第1日)算起，於第7日、第9日、第11日、第14日及第16日之各時點，在小鼠右耳廓的兩側面各塗布10μL之試驗溶液[丙酮(載劑處理群)、0.25%(w/v)唑酮/丙酮溶液(唑酮處理群)、或溶解有檢體化合物之0.25%(w/v)唑酮/丙酮溶液(檢體化合物處理群)]，以引起發炎反應。剛塗布後，使用MicroAct計測2小時之搔破行動(引搔次數)。在將各試驗溶液塗布於耳廓前及塗布後24小時，使用厚度測量計(thickness gauge)測定各群中之小鼠之右耳廓厚度。再者，本實驗中之檢體化合物如以下表10所示，表中之%為「%(w/v)」。
(結果)
關於小鼠之右耳廓厚度之測定結果及關於搔破行動(引搔次數)之測定結果，分別如下表11及12所示。
(考察)
如上述所示，雖然在第16日可觀察到任一種檢體化合物均能抑制發炎，但可觀察到引搔次數受到抑制(止癢作用)之檢體化合物則只有化合物A。從此結果，可暗示化合物A對於如他克莫司之免疫抑制劑或如地塞米松之類固醇劑難以抑制之搔癢(例如非起因於皮膚之發炎反應之搔癢)亦有抑制之效果。
[產業上之可利用性]
本發明之醫藥組成物(止癢劑)發揮「可抑制由各種原因引起之搔癢，包括非起因於發炎性反應之搔癢」之優良效果，該止癢劑除了在預防、治療包含異位性皮膚炎及乾 癬之發炎性皮膚疾病中之搔癢(起因於發炎性反應之搔癢)上有用之外，在預防、治療非起因於皮膚之發炎性反應之搔癢[皮膚搔癢症(例如，伴隨原發性膽汁性肝硬變、慢性腎功能衰竭/腎透析、血壓異常、甲狀腺功能障礙、老化、癌症、貧血、寄生蟲疾病、精神神經疾病、藥劑性疾病及/或姙娠之皮膚搔癢症，或是組織胺等搔癢誘發物質所引起之皮膚搔癢症等)中之搔癢，或者是慢性癢疹中之搔癢等]上亦有用。又，本發明之醫藥組成物(止癢劑)在抑制對於現有藥劑(例如，如類固醇劑、抗組織胺劑之抗發炎劑，或如他克莫司之免疫抑制劑)顯示抗性之搔癢上有用。

Claims (18)

  1. 一種用於治療搔癢之醫藥組成物，其係以下述通式(I)： [式中，環A表示下式： 所示之雜環式基]所示之萘化合物、其水合物或其藥理上可容許之鹽作為有效成分。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中環A為下式： 所示之雜環式基。
  8. 一種用於治療搔癢之醫藥組成物，其係以下述式(I-A)： 所示之化合物作為有效成分。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之醫藥組成物，其係用於治療非起因於皮膚之發炎性反應之搔癢。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其係皮膚搔癢症之預防、治療劑。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其係慢性癢疹之預防、治療劑。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其中該皮膚搔癢症係伴隨原發性膽汁性肝硬變、慢性腎功能衰竭/腎透析、血壓異常、甲狀腺功能障礙、老化、癌症、貧血、寄生蟲疾病、精神神經疾病、藥劑性疾病及/或姙娠之皮膚搔癢症，或是搔癢誘發物質所引起之皮膚搔癢症。
  13. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其係對類固醇劑、抗發炎劑或免疫抑制劑顯示抗性之搔癢之抑制劑。
  14. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之醫藥組成物，其係發炎性皮膚疾病中之搔癢之預防、治療劑。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之醫藥組成物，其中該發 炎性皮膚疾病係異位性皮膚炎或亁癬。
  16. 一種搔癢之預防、治療方法，其包含將下述通式(I)： [式中，環A表示下式： 所示之雜環式基]所示之萘化合物、其水合物或其藥理上可容許之鹽，以預防或治療有效量局部投與至患者。
  17. 一種下述通式(I)： [式中，環A表示下式： 所示之雜環式基] 所示之萘化合物、其水合物或其藥理上可容許之鹽，其係用於搔癢之預防、治療。
  18. 一種下述通式(I)： [式中，環A表示下式： 所示之雜環式基]所示之萘化合物、其水合物或其藥理上可容許之鹽之用途，其係用於調製預防、治療搔癢用之藥劑。
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