JPH10500427A - アレルギー性結膜炎を治療するための２−（４−（アゾリルブチル）−ピペラジニル−メチル）−ベンズイミダゾール誘導体の使用 - Google Patents
アレルギー性結膜炎を治療するための２−（４−（アゾリルブチル）−ピペラジニル−メチル）−ベンズイミダゾール誘導体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
一般式（Ｉ）
［式中、ｎは、０または１であっても良く、ｍは、２または３であっても良く、Ｈｅｔは下記一般式を有するヘテロ芳香族基を示す。
Description
【発明の詳細な説明】
アレルギー性結膜炎を治療するための
２−（４−（アゾリルブチル）−ピペラジニル−
メチル）−ベンズイミダゾール誘導体の使用
本発明は、アレルギー性結膜炎および他の関連疾患の治療に向けられた、局所
的に使用される眼用医薬品の製造のための、２−［４−（アゾリルブチル）ピペ
ラジニル（メチル）］ベンズイミダゾール誘導体および類似体(analogues)、並
びにその生理学的に許容される塩の使用に関する。
本発明が関する化合物は、ヨーロッパ特許EP468,884およびEP507,696中のアプ
ローチに抗ヒスタミン薬として記載されている。
我々は今般、２−［４−（アゾリルブチル）−ピペラジニル（メチル）］ベン
ズイミダゾール誘導体および類似体がアレルギー性結膜炎および他の関連疾患の
治療に有用であることを見い出した。特に、本発明の主題を形成する化合物は、
ヒトを含む哺乳動物において、眼に対する予防的または治療的な処置のための局
所的使用を意図するものである。
本発明において推奨される化合物は、下記一般式Ｉ
［式中、
ｎは、０または１の値を有し、
ｍは、２または３の値を有し、
Ｈｅｔは下記一般式
で表されるヘテロ芳香族基を示し、ここで、
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、同一または異なって、窒素原子を示すか、又は水素原子
、ハロゲン原子、メチル基、エチルカルボキシレート基、カルボキシル基もしく
はスルホン酸基(sulphonic group)に結合した炭素原子を示す。］、及びその薬
学的に許容される塩に対応する。
実施例１〜１９により同定される化合物は、ヨーロッパ特許出願EP468,884お
よびEP507,696に記載される手順によって得られ、それらを同定するためのデー
タは、表１および２に示されている。それら実施例は、本発明の
範囲内のいくつかの誘導体の特性を示す。
比較的ありふれたアレルギー性結膜炎の症状は、眼の刺すような痛みおよび発
赤、潤んだ涙ぐんだ目、腫れた眼瞼および結膜の浮腫である。慣用されている治
療は、主として、クロモグリケートナトリウム(sodium cromoglycate)の局所的
使用、抗ヒスタミン薬と組合せた局所的血管収縮薬、および、重症の場合には、
局所的コルチコステロイドの使用からなる。しかしながら、これらの治療は、中
程度に効果的なだけである。これらの治療の副作用および頻繁な適用の必要性に
より、他のより満足のゆく代替物の研究が行なわれた（デカット、ケー．エル．
(Dechat，K.L.)およびゴア、ケー．エル．(Goa，K.L.)「レボカバスチン．アレ
ルギー性鼻炎および結膜炎における局所的抗ヒスタミン薬としてのその薬理学的
特性および治療的可能性の概説("Levocabastine．A review of its pharamacolo
gical properties and therapeutic potential as a topical antihistamine in
allergic rhinitis and conjunctivitis")」、ドラッグズ(Drugs)、1991、41、
202-224）。
我々は今般、２−［４−（アゾリルブチル）−ピペラジニル（メチル）］ベン
ズイミダゾール誘導体が、例外的に長い作用時間を有する、眼に対する強力な抗
アレル
ギー活性(antiallergic ocular activity)を示すことを見い出した。
有利には、Ｈｅｔは、ピロリル基（Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、窒素原子以外であ
る）、ピラゾリル基（Ｘ＝Ｎであり、Ｙ、ＺおよびＷは、窒素原子以外である）
、イミダゾリル基（Ｙ＝Ｎであり、Ｘ、ＺおよびＷは、窒素原子以外である）お
よびトリアゾリル基（Ｘ＝Ｚ＝Ｎであり、ＹおよびＷは、窒素原子以外である）
を示す。ハロゲン原子は、好ましくは、塩素および臭素から選ばれる。
従って、本発明は、上記の一般式Ｉで示される少なくとも１種の化合物を、眼
科的に許容される賦形剤と組合わせて含む局所的眼用組成物に関する。
従来技術に記載される他の経口的または注射可能な処方とは対照的に、該局所
的眼用組成物は、例えば、眼瞼の閉鎖、涙の分泌、痛みを伴う反応または結膜の
発赤のような、目の治療に有害な種々の反応の誘発を回避する眼科的に許容され
る賦形剤を使用して、それらを眼に適用することに関連する、特定の技術的性質
に対応する。特に、該賦形剤は、該眼用組成物が、活性成分を即座に連行してし
まうような涙の分泌を引き起こさないように、選択すべきである。許容される眼
用賦形剤は、当業者に周知であり、当業者は、彼が選択する処方に応じてそれ
らを如何に選択すべきかを知っている。
本発明の眼用組成物は、有利には、点眼剤、眼軟膏剤、ゲルまたは眼用インサ
ート剤の形態である。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアレルギー性結膜炎および他の関
連疾患の治療のための医薬品の調製のための、上記一般式Ｉの化合物の使用にも
関する。
アレルギー性結膜炎の局所的治療の研究
本発明の主題を形成する生成物の眼に対する局所的抗ヒスタミン効果を、ヒス
タミンで誘発されたモルモット結膜の微小血管透過性のモデルを使って評価した
。眼に対する抗アレルギー活性に関するこの動物モデルにおいて、活性強度、５
０％有効量および作用の持続時間を測定した。モルモット結膜におけるヒスタミンで誘発した微小血管透過性（エバンスブルー 染料の血管外遊出）
雄のVAF Dunkin/Hartleyモルモット（１群当り６匹）に、耳の縁の静脈に１．
０ｍｌのエバンスブルー（１．０ｍｇ／ｍｌ）を静脈内注射する。染料の注射よ
り約１５分後、適当な濃度の実施例１の化合物または賦形剤２０μｌを各動物の
眼に局所的に投与する。該局所的投与から２分後、３０分後および６時間後に、
モルモットを麻酔し、それらにヒスタミン（３００ｎｇ／１０μｌ）を結膜下投
与する。３０分後、ＣＯ2を吸入させて動物を殺し、エバンスブルーの血管外遊
出の面積を測定する。青く染まった面積に、１〜６に段階付けした色の強度を乗
じて、それぞれの動物についての透過性値を算出する（ヤウニ(Yauni)ら、Int．
Arch．Allergy Immunol.、1993、101、102-106）。次に、治療された群で得られ
た値を、ダネットｔ検定(Dunnett's”t”test)（ダネットシー．ダブリュ．(Dun
nett C.W.)、「治療をコントロールと比較するための多重比較手順(”A multipl
e comparison procedure for comparing treatments with a control")」、J．A
m．Stat．Assoc．1955、50、1096-1121）を用いて、賦形剤で処置した群で得ら
れた値と比較する。
実施例１の化合物は、眼に対する局所的投与の後、モ
ルモット結膜におけるヒスタミンで誘発された血管透過性を、有意に且つ用量依
存的に阻害する。この阻害は、０．１％〜０．０００１％重量／容積の濃度範囲
で観察される。得られたデータを表３に示す。コントロール群の値と比較して血
管透過性の５０％阻害を生じる化合物の濃度として定義されるＥＤ50は、２分で
０．００２４ｗ／ｖ、３０分で０．０００３５ｗ／ｖ、８時間で０．０００４３
ｗ／ｖであった。これら結果（表３）は、例外的に長い作用時間を伴う強力な抗
ヒスタミン作用を示している。
ヒトの治療では、投与される用量は明らかに、治療される病訴の重態度に依存
する。本発明の誘導体は、例えば、溶液剤、分散剤またはゲルの形態で投与され
る。
本発明の主題を形成する一つの誘導体のための具体的な製剤学的処方は、下記
の実施例によって示される。同じタイプの組成物が、実施例１の化合物を実施例
２〜１９の化合物で置き代えることにより、また賦形剤をそれらの均等物で置き
代えることにより、調製され得ることは明らかである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉ ［式中、 ｎは、０または１の値を有し、 ｍは、２または３の値を有し、 Ｈｅｔは下記一般式 で表されるヘテロ芳香族基を示し、ここで、 Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、同一または異なって、窒素原子を示すか、又は水素原子 、ハロゲン原子、メチル基、エチルカルボキシレート基、カルボキシル基もしく はスルホン酸基(sulphonic group)に結合した炭素原子を示す。］ で示される化合物及びその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を、眼用に許 容される賦形剤と組合わせて含むことを特徴とする局所的眼用組成物。 ２． 点眼剤、眼軟膏剤、ゲルまたは眼インサート剤の形態にあることを特徴と する請求項１に記載の組成物。 ３． 眼用に許容される賦形剤を組合せた一般式Ｉ ［式中、 ｎは、０または１の値を有し、 ｍは、２または３の値を有し、 Ｈｅｔは下記一般式 で表されるヘテロ芳香族基を示し、ここで、 Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、同一または異なって、窒素原子を示すか、又は水素原子 、ハロゲン原子、メチル基、エチルカルボキシレート基、カルボキシル基もしく はスルホン酸基(sulphonic group)に結合した炭素原子を示す。］ で示される化合物及びその薬学的に許容される塩の、ヒトを含む哺乳動物におけ るアレルギー性結膜炎および他 の関連疾患の治療用医薬品の調製のための使用。
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