本发明的式(I)所示噁唑烷酮类化合物及其盐按如下流程进行制备。
流程I
例示:a.烷基或芳基磺酰氯,吡啶,0~20℃;b.H2/Pd/C;c.乙酸酐,吡啶,0~20℃;d.芳基甲酸或氨基酸,HOSU或HOBt,DCC。
流程I的实施方式列举如下:
1.以3,4-二氟硝基苯为原料,按已知方法(Brickner,S.J.et al J.Med.Chem.1996,39,673-679)经若干步反应合成中间体(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
2.(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺与磺酰氯在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10~80℃反应0.1-48小时,最佳条件为以吡啶为溶剂于0~20℃反应8-24小时,得到化合物1-9。
3.化合物6-8以甲醇、乙醇、醋酸等为溶剂,以钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂为催化剂,在常温常压下经催化氢化得到化合物10-12。反应的最佳条件是以甲醇为溶剂,5%或10%的钯/碳为催化剂,常温常压下催化氢化。
4.化合物10-12和醋酸酐在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10~80℃反应0.1-12小时,最佳条件为以吡啶为溶剂于0~20℃反应8-10小时,得到化合物13-15。
5.芳基甲酸酰氯和(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10~80℃反应0.1-48小时,最佳条件为以吡啶为溶剂于0~20℃反应8-24小时得到化合物16,17,18;或芳基甲酸或氨基酸与N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)或一羟基苯并三唑(HOBt)或二环己基碳化二亚胺(DCC)反应,然后再和(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺在干燥四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中、等非极性溶剂中于-10~80℃反应0.1-48小时,最佳条件为以吡啶为溶剂于0~20℃反应8-24小时得到化合物16,17,18。
6.根据需要,制备成相应的盐。
流程II
例示:a.烷基或芳基磺酰氯,吡啶,0~20℃;b.H2/Pd/C;c.乙酸酐,吡啶,0~20℃;d.芳基酰氯,吡啶,0~20℃。
流程II的实施方式列举如下:
1.以3,4-二氟硝基苯为原料,按已知方法(Genin,M.J.et al J.Med.Chem.2000,43,953-970)经若干步反应合成中间体(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
2.(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺与磺酰氯在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10~80℃反应0.1-48小时,最佳条件为以吡啶为溶剂于0~20℃反应8-24小时,得到化合物21-27。
3.化合物26-27以甲醇、乙醇、醋酸等为溶剂,以钯/碳或其它含钯催化剂于0℃到室温范围内反应8-24小时,最佳条件是以甲醇为溶剂,5%或10%的钯/碳为催化剂常温常压下催化氢化得到化合物28-29。
4.化合物28-29和醋酸酐在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10~80℃反应0.1-12小时,最佳条件为以吡啶为溶剂于0~20℃反应8-10小时,得到化合物30-31。
5.芳基甲酸酰氯和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10~80℃反应0.1-48小时,最佳条件为以吡啶为溶剂于0~20℃反应8-24小时得到化合物32-33。
6.根据需要,制备成相应的盐。
本发明的式(I)所示噁唑烷酮类化合物中,具有代表性的为如下化合物:
1.(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
2.(S)-N-3-[3-氟-4-(4-苯磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
3.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
4.(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲氧基苯磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
5.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-溴苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
6.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
7.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
8.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
9.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
10.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
11.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
12.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
13.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
14.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
15.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
16.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酰基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
17.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-羟基苯甲酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
18.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(L-苯丙氨酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
19.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
20.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基硫代羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
21.(S)-N-3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
22.(S)-N-3-(3-氟-4-苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
23.(S)-N-3-(3-氟-4-对甲基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
24.(S)-N-3-(3-氟-4-对溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
25.(S)-N-3-(3-氟-4-对甲氧基苯磺酰氨基苯基)--2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
26.(S)-N-3-(3-氟-4-对硝基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
27.(S)-N-3-(3-氟-4-间溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
28.(S)-N-3-(3-氟-4-对氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
29.(S)-N-3-(3-氟-4-间氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
30.(S)-N-3-(3-氟-4-对乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
31.(S)-N-3-(3-氟-4-间乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
32.(S)-N-3-(3-氟-4-邻乙酰氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺;
33.(S)-N-3-[3-氟-4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-异噁唑酰胺基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
以上化合物的结构式见表1和表2。
表1
编号 R1
1 CH3SO2
2 PhSO2
3 4-CH3.PhSO2
4 4-CH3O-PhSO2
5 4-Br-PhSO2
6 4-NO2-PhSO2
7 3-NO2-PhSO2
8 2-NO2-PhSO2
10 4-NH2-PhSO2
11 3-NH2-PhSO2
12 2-NH2-PhSO2
13 4-NHAc-PhSO2
14 3-NHAc-PhSO2
15 2-NHAc-PhSO2
17 2-OH-PhCO-
18 L-PhCH2CH2(NH2)CO-
19 PhNHCO-
20 PhNHCS-
表2
编号 R1 R3
21 CH3SO2 H
22 PhSO2 H
23 4-CH3-PhSO2 H
24 4-Br-PhSO2 H
25 4-CH3O-PhSO2 H
26 4-NO2-PhSO2 H
27 3-NO2-PhSO2 H
28 4-NH2-PhSO2 H
29 3-NH2-PhSO2 H
30 4-NHAc-PhSO2 H
31 3-NHAc-PhSO2 H
32 2-AcO-PhSO2 H
33
体外抗菌活性测定:
1.试验方法:采用琼脂二倍稀释法测定化合物对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。即分别吸取受试化合物1ml加入灭菌平皿内,再于平皿内加入19mlM-H琼脂培养基(融化至50℃),使各平皿内所含化合物的终浓度为128,64,32,16,8,4,2,1,0.5,0.25μg/ml,再分别用多点接种仪(Denley A400)于各平皿表面接种细菌,菌液终浓度为1O5CFU/ml。置入37℃中培养20小时,观察结果,以无细菌生长平皿内药物的最低浓度为该菌的最低抑菌浓度(MIC)。
2.试验菌株:所用试验菌株均为2001年于四川地区收集的临床分离致病菌,经常规方法重新鉴定后使用。受试化合物用CH3OH或DMSO助溶后,用灭菌蒸馏水配置成2560μg/ml的母液备用。
3.阳性对照组为Linezolid。
4.各化合物的MIC50,MIC90值见表3。由表3可知33个受试化合物中1,2,4,7,10,11,13,17,19,20,32对所试20株革兰氏阳性菌均具有较好抗菌活力,11的活性强于阳性对照Linezolid。本发明所涉及的噁唑烷酮衍生物可用于革兰氏阳性菌导致的感染的治疗。
表3 33个化合物对革兰阳性菌的体外抗菌活性
细菌
1 2 3 4 5 6 7 10 11 13 14 16 17 18 19
肺炎链球菌01181 2 2 >128 8 >128 128 1 16 1 32 >128 >128 8 64 16
非ABD链球菌01121 2 2 64 4 >128 64 0.5 2 1 32 >128 >128 8 64 16
A链球菌991 2 2 128 2 >128 64 1 16 1 8 >128 >128 4 64 16
D链球菌992 4 4 128 16 >128 >128 4 16 1 32 >128 >128 4 64 16
溶血性葡球菌011925 2 1 64 2 >128 32 0.5 0.25 0.25 4 >128 >128 8 32 8
溶血性葡球菌011926 2 0.5 4 0.5 >128 16 0.25 0.25 0.25 1 >128 >128 4 32 8
金葡球菌ATCC25923 4 4 128 2 >128 128 2 16 0.5 32 >128 >128 4 64 16
金葡球菌01193 4 4 128 16 >128 >128 4 16 0.5 32 >128 >128 4 64 16
金葡球菌01194 2 1 8 2 >128 64 0.25 0.25 0.25 2 >128 >128 4 16 4
金葡球菌011910 4 4 128 4 >128 128 1 1 0.5 32 >128 >128 4 64 8
金葡球菌011911 4 4 128 4 >128 128 1 8 0.5 32 >128 >128 4 64 8
金葡球菌011912 4 4 128 4 >128 128 1 8 0.5 16 >128 >128 4 64 4
金葡球菌011915 1 0.5 8 0.5 >128 4 0.25 0.25 0.25 1 >128 >128 2 16 1
金葡球菌011916 4 4 128 8 >128 128 1 1 0.5 16 >128 >128 4 64 16
表葡球菌01206 0.5 0.25 2 0.5 128 4 0.25 0.25 0.25 1 >128 >128 2 8 1
表葡球菌01207 0.5 0.25 2 0.25 128 8 0.25 0.25 0.25 0.5 >128 >128 4 8 0.5
表葡球菌01208 0.5 0.25 2 0.25 128 8 0.25 0.25 0.25 1 >128 >128 4 8 2
表葡球菌012010 0.5 0.25 4 0.5 128 8 0.25 0.25 0.25 0.5 >128 >128 2 16 1
表葡球菌012011 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
表葡球菌012013 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
续表3 33个化合物对革兰阳性菌的体外抗菌活性比较
细菌
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 LZ
肺炎链球菌01181 8 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 8 >128 2
非ABD链球菌01121 2 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 16 >128 64 0.5 >128 2
A链球菌991 8 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 64 0.5 >128 1
D链球菌992 8 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 128 1 >128 2
溶血性葡球菌011925 2 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 0.25 >128 1
溶血性葡球菌011926 0.5 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 16 0.25 >128 0.25
金葡球菌ATCC25923 2 28 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 16 >128 64 1 >128 2
金葡球菌01193 2 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 4 >128 2
金葡球菌01194 2 64 >128 >128 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 64 0.5 >128 0.5
金葡球菌011910 8 128 >128 >128 >128 128 >128 >128 >128 128 >128 64 1 >128 0.5
金葡球菌011911 8 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 128 2 >128 0.5
金葡球菌011912 2 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 128 8 >128 1
金葡球菌011915 2 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >0.25 >128 0.5
金葡球菌011916 2 128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 0.5 >128 1
表葡球菌01206 1 64 >128 >128 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 32 0.25 >128 0.25
表葡球菌01207 0.5 64 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 32 >128 16 0.25 >128 0.25
表葡球菌01208 0.5 64 64 >128 >128 128 >128 >128 >128 2 >128 32 4 >128 0.25
表葡球菌012010 0.5 64 64 >128 >128 128 >128 >128 >128 0.25 >128 32 0.5 >128 0.5
表葡球菌012011 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128
表葡球菌012013 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 32
LZ=linezolid
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述,但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中,熔点用MEL-TEMP熔点仪测定,温度计未校正;1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录,化学位移以δ(ppm)表示;分离用硅胶未说明均为200-300目。
实施例1:(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(1)
(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(177.0mg,0.53mmol)悬浮于5ml吡啶中,在搅拌及冰水冷却下,加入甲磺酰氯(1.0ml,1.28mmol),反应温度缓慢升至室温并反应过夜。反应混合物用二氯甲烷(20.0mL)稀释后,依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,残留物柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=20∶1),得白色固体标题化合物53.0mg,收率24.2%。熔点:209.5-211℃。1H-NMR(CDCl3):δ8.40(t,1H),7.89(dd,1H),7.35(dd,1H),7.18(dd,1H),7.12(dd,1H),6.00(m,1H),4.80(m,1H),3.94-4.10(m,13H),3.58-3.84(m,6H),3.28-3.40(m,3H),3.25(brs,3H),2.03(s,3H)。
实施例2:(S)-N-3-[3-氟-4-(4-苯磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(2)
操作步骤类似于化合物1的合成,得白色固体标题化合物189.0mg,收率82.9%。熔点:191-193℃。1H-NMR(CDCl3):δ 7.75(d,2H),7.63(m,1H),7.58(dd,1H),7.42(dd,1H),7.02(dd,1H),6.95(t,1H),6.08(m,1H),4.74(m,1H),3.98(t,1H),3.55-3.75(m,3H),3.20(brs,4H),3.10(brs,4H),1.98(s,3H)。
实施例3:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(3)
操作步骤类似于化合物1的合成,得白色固体标题化合物169.0mg,收率69.0%。熔点:224-227℃。1H-NMR(CDCl3):δ7.65(d,2H),7.45(dd,1H),7.35(d,2H),6.95-7.05(m,2H),6.15(m,1H),4.75(m,1H),(4.00(t,1H),3.56-3.76(m,3H),3.12-3.22(m,8H),2.18(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例4:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲氧苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(4)
操作步骤类似于化合物1的合成,得白色固体标题化合物210.0mg,收率83.0%。熔点:>230℃。1H-NMR(CDCl3):δ8.37(t,1H),7.86(dd,1H),7.70-7.75(m,2H),7.30(dd,1H),7.01-7.10(m,3H),6.15(m,1H),4.80(m,1H),3.86-4.10(m,3H),3.56-3.84(m,8H),3.20(brs,3H),2.00(s,3H)。
实施例5:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-溴苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(5)
操作步骤类似于化合物1的合成,得白色固体标题化合物210.0mg,收率75.7%。熔点:203-205℃。1H-NMR(CDCl3):δ 7.60-7.73(m,7H),7.06(dd,1H),
6.16(t,1H),4.80(m,1H),4.00(m,3H),3.40-3.50(m,7H),3.30(brs,1H),2.00(s,3H)。
实施例6:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(6)
操作步骤类似于化合物1的合成,得黄色固体标题化合物590.0mg,收率56.6%。熔点:188-190℃。1H-NMR(DMSO):δ8.20(d,2H),7.95(d,2H),7.45(dd,2H),6.94-7.05(m,2H),6.03(t,1H),4.74(m,1H),3.56-3.84(m,3H),3.26(brs,4H),3.15(brs,4H),2.00(s,3H)。
实施例7:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(7)
操作步骤类似于化合物1的合成,得黄色固体标题化合物511.0mg,收率63.0%。熔点:175-178℃。1H-NMR(CDCl3):δ8.63(t,1H),8.50(m,21H),8.15(m,1H),7.80(t,1H),7.45(dd,1H),7.98-8.04(m,2H),6.10(t,1H),4.76(m,1H),4.00(t,1H),3.60-3.85(m,3H),3.30(brs,4H),3.18(brs,4H),2.00(s,3H)。
实施例8:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(8)
操作步骤类似于化合物1的合成,得黄色固体标题化合物355.0mg,收率52.4%。熔点:158-1 62℃。1H-NMR(DMSO):δ7.99-8.04(m,2H),7.85-7.95(m,2H),7.47(dd,1H),7.15(dd,1H),7.06(t,1H),4.69(m,1H),4.05(t,1H),3.68(q,1H),3.39(m,2H),3.04(brs,4H),1.80(s,3H)。
实施例9:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(9)
操作步骤类似于化合物1的合成,得白色固体标题化合物156.0mg,收率85.0%。熔点:202-205℃。1H-NMR(CDCl3):δ7.63(dd,1H),7.55(dd,1H),43(dd,1H),7.15(q,1H),7.03(dd,1H),6.93(t,1H),6.10(t,1H),4.74(m,1H),3.98(t,1H),3.54-3.74(m,3H),3.23(m,4H),3.14(m,4H),2.00(s,3H)。
实施例10:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(10)
化合物6(490.0mg 0.94mmol)溶于甲醇(30.0mL)和二氯甲烷(30mL)的混合液,加入5%钯碳(65.0mg),在常温常压下催化氢化过夜。过滤掉催化剂,减压浓缩溶剂,残留物柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=20∶1)得白色固体标题化合物420.0mg,收率91.0%。
熔点:>230℃。1H-NMR(DMSO):δ8.20(t,1H),7.40-7.45(m,3H),7.00-7.15(m,2H),6.65(d,2H),4.70(m,1H),4.04(m,1H),3.66(q,1H),3.30(brs,5H),2.93-3.00(m,8H),1.80(s,3H)。
实施例11:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(11)
操作步骤类似于化合物10的合成,得白色固体标题化合物312.0mg,收率80.7%。熔点:206-210℃。1H-NMR(DMSO):δ8.20(t,1H),7.45(dd,1H),7.25(t,1H),7.14(dd,1H),7.04(t,1H),6.92(t,1H),6.79-6.85(m,2H),4.68(m,1H),4.04(t,1H),3.65(m,1H),3.00(m,10H),1.80(s,3H)。
实施例12:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(12)
操作步骤类似于化合物10的合成,,得白色固体标题化合物111.0mg,收率43.5%。熔点:>230℃。1H-NMR(CDCl3):δ7.58(d,1H),7.46(dd,1H),7.32(t,1H),6.95-7.06(m,2H),6.75-6.80(m,2H),6.05(brs,1H),4.75(brs,1H),4.00(t,1H),3.58-3.76(m,3H),3.30(brs,4H),3.12(brs,4H),2.00(s,3H)。
实施例13:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(13)
化合物10(2720.mg 0.56mmol)溶于吡啶(10.0mL)中,在冰水冷却及搅拌下,滴加入乙酸酐(1.0mL),搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释,依次用1N盐酸,水,饱和碳酸氢钠溶液,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液浓缩,残留物柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=12∶1)得米色固体标题化合物196.0mg,收率66%。熔点:228-230℃。1H-NMR(DMSO):δ8.20(t,1H),7.84(d,2H),7.70(d,2H),7.45(dd,1H),7.15(dd,1H),7.04(t,1H),4.68(m,1H),4.04(t,1H),3.00(m,8H),2.08(s,3H),1.80(s,3H)。
实施例14:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(14)
操作步骤类似于化合物13的合成,得无色固体标题化合物31.0mg,收率27.7%。熔点:222-225℃。1H-NMR(DMSO):610.35(s,1H),8.09(s,1H),7.85(d,1H),7.58(t,1H),7.00-7.15(m,2H),7.14(dd,1H),7.04(t,1H),4.70(m,1H),4.04(t,1H),3.65(q,3H),3.00(m,10H)2.06(s,3H),1.80(s,3H)。
实施例15:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(15)
操作步骤类似于化合物13的合成,得黄色固体标题化合物15.5mg。收率30.0.7%。熔点:156-158℃。1H-NMR(DMSO):δ9.57(s,1H),8.07(dd,1H),7.71-7.77(m,1H),7.58-7.64(m,1H),7.21-7.31(m,1H),7.06-7.09(m,1H),6.88-6.98(m,1H),4.82(m,1H),4.18(d×t,1H),4.08(m,1H),3.86(m,1H),3.70(m,1H),3.36(m,2H),3.25(m,2H),3.10(m,4H),2.35(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例16:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酰基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(16)
5-甲基-4-(2-氟-6-氯苯基)4-异噁唑酸(422.0mg,1.65mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL),室温搅拌下滴加氯化亚砜(0.5mL),反应混合物加热回流过夜。减压浓缩溶剂得一红色液体(待用)。化合物(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(52.0mg,0.17mmol)悬浮于吡啶(8mL)中,冰水冷却及搅拌下,滴加上述红色液体,四小时后原料点基本消失。反应混合物用乙酸乙酯稀释,依次用1N盐酸,水,饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液浓缩,残留物柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=20∶1)得浅黄色固体47.0mg,乙酸乙酯重结晶得白色固体标题化合物17.0mg,二步总收率20%。熔点:218-220℃。1H-NMR(DMSO):δ7.59-7.65(m,1H),7.41-7.54(m,3H),7.18(dd,1H),7.00(t,1H),4.70(m,1H),4.07(t,1H),3.70(q,1H),3.44-3.62(brs,3H),3.40(m,3H),2.74-2.90(brs,2H),3.10(m,4H),2.58(s,3H),1.83(s,3H)。
实施例17:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-羟基苯甲酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(17)
2-羟基苯甲酸(46.0mg,0.36mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中,冰水冷却及搅拌下,加入HOSU(37.0mg)及DCC(60.0mg),反应过夜后加入化合物(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(65.0mg,0.19mmol),继续反应过夜。反应混合物过滤,滤液浓缩,残留物柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=10∶1)得白色固体标题化合物20.0mg,收率23.0%。熔点:159-162℃。1H-NMR(DMSO):δ8.23(t,1H),7.47(dd,1H),7.02-7.25(m,4H),6.85(m,2H),4.68(m,1H),4.06(t,1H),3.70(m,2H),3.40(m,3H),2.95(brs,4H),1.83(s,3H)。
实施例18(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(L-苯丙氨酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(18)
BOC保护的L-苯丙氨酸(126.0mg 0.46mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中,冰水冷却及搅拌下,加入HOBt(90.0mg),一小时后加入DCC(130.0mg)及化合物(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(167.0mg,0.50mmol),反应过夜。乙酸乙酯稀释反应混合物,依次用水和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液浓缩,残留物柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=20∶1)得黄色油状物285mg。上述黄色油状物溶于二氯甲烷(6.0mL),室温搅拌下,加入三氟醋酸(3.8mL),半小时后TLC检测原料点基本消失,浓缩溶剂,残留物用二氯甲烷溶解,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液浓缩,残留物柱层析分离(甲醇)得白色固体标题化合物133.0mg,二步总收率55.0%。熔点:152-154℃。1H-NMR(DMSO):δ8.22(t,1H),7.48(dd,1H),7.14-7.28(m,6H),6.94(t,1H),4.68(m,1H),4.05(t,1H),3.95(t,1H),3.60-3.70(m,2H),3.40-3.55(m,2H),2.60-3.00(m,6H),1.83(s,3H)。
实施例19:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(19)
化合物(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(62.0mg,0.18mmol)溶于甲醇(5.0mL),室温搅拌下滴加异氰酸苯酯(0.12mL,1.1mmol)及三乙胺(0.1mL),反应过夜。TLC检测原料点消失,过滤生成的固体,固体在空气中干燥,得白色固体标题化合物20.0mg,收率26%。熔点:>230℃。1H-NMR(DMSO):δ8.40(s,1H),8.23(t,1H),7.50(d,1H),7.43-7.48(m,1H),7.15-7.24(m,2H),7.09(t,1H),6.92(t,1H),4.70(m,1H),4.0 7(t,1H)3.69(q,1H),3.60(m,3H),3.40(t,2H),2.97(m,4H),1.80(s,3H)。
实施例20:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基硫代羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(20)
操作步骤类似于化合物19的合成,得灰白色固体标题化合物22.0mg,收率22%。熔点:218-220℃。1H-NMR(DMSO):δ7.50(dd,1H),7.27-7.7.30(m,4H),7.18(dd,1H),7.08-7.12(m,2H),4.70(m,1H),4.05(m,5H),3.70(m,1H),3.40(m,2H),3.02(m,4H),1.80(s,3H)。
实施例21:(S)-N-3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(21)
以(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺为原料,其它操作步骤类似于化合物1的合成。得白色固体标题化合物54.0mg,收率41.8%。熔点:223-224℃。1H-NMR(CDCl3):δ7.70(dd,1H),7.35(t,1H),6.03(m,1H),4.80(m,1H),4.05(t,1H),3.80(q,1H),3.68(m,2H),3.43(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例22:(S)-N-3-(3-氟-4-苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(22)
操作步骤类似于化合物21的合成,得白色固体标题化合物91.0mg,收率55.0%。熔点:>230℃。1H-NMR(CDCl3):δ7.95(dd,2H),7.68(t,1H),7.51-7.58(m,3H),7.20(m,1H),7.09(t,1H),7.20(d,2H),6.00(brs,1H),4.79(m,1H),4.05(t,1H),3.60-3.80(m,3H),2.04(s,3H)。
实施例23:(S)-N-3-(3-氟-4-对甲基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(23)
操作步骤类似于化合物21的合成,得白色固体标题化合物54.0mg,收率64.0%。熔点:202-204℃。1H-NMR(CDCl3):δ7.60(d,2H),7.55(t,1H),7.47(dd,1H),7.20(d,2H),6.99(m,1H),6.65(brs,1H),6.00(t,1H),4.74(m,1H),3.98(t,1H),3.54-3.74(m,3H),2.37(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例24:(S)-N-3-(3-氟-4-对溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(24)
操作步骤类似于化合物21的合成。得黄红色固体标题化合物170.0mg,收率85.0%。熔点:>230℃。1H-NMR(CDCl3):δ7.78(dd,2H),7.68(dd,2H),7.56(dd,1H),7.20(m,1H),7.05(t,1H),6.00(t,1H),4.79(brs,1H),4.05(t,1H),3.79(t,1H),3.60-3.70(m,2H),2.03(s,3H)。
实施例25:(S)-N-3-(3-氟-4-对甲氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(25)
操作步骤类似于化合物21的合成,得白色固体标题化合物224.0mg,收率77.0%。熔点:>230℃。1H-NMR(CDCl3):δ7.83-7.88(m,2H),7.54(dd,1H),7.18(d,1H),7.07(t,1H),6.96-7.00(m,2H),6.03(brs,1H),4.79(brs,1H),4.04(t,1H),3.88(s,3H),3.78(t,1H),3.60-3.68(m,2H),2.03(s,3H)。
实施例26:(S)-N-3-(3-氟-4-对硝基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(26)
操作步骤类似于化合物21的合成,得黄色固体标题化合物303.0mg,收率30.0%。熔点:218-222℃。1H-NMR(CDCl3):δ8.29(d,2H),7.92(d,2H),7.59(t,1H),7.50(dd,1H),7.10(d,1H),6.77(brs 1H),5.96(brs,1H),4.79(m,1H),4.00(t,1H),3.65-3.80(m,2H),3.60(m,1H),2.00(s,3H)。
实施例27:(S)-N-3-(3-氟-4-间溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(27)
操作步骤类似于化合物21的合成,得浅黄色固体标题化合物683.0mg,收率72.0%。熔点:210-214℃。1H-NMR(CDCl3):δ8.56(t,1H),8.38-8.42(m,1H),8.03-8.06(m,1H),7.67(q,1H),7.58(t,1H),7.49(dd,1H),7.08(m,1H),6.92(brs,1H),6.00(brs,1H),4.79(m,1H),4.00(t,1H),3.60-3.80(m,3H),2.00(s,3H)。
实施例28:(S)-N-3-(3-氟-4-对氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(28)
化合物26(200.mg,0.44mmol)溶于甲醇(50.0mL)中,加入5%钯碳(50.0mg),在室温下催化氢化过夜。过滤掉催化剂,减压浓缩溶剂,残留物柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷:甲醇=20:1)得白色固体标题化合物106.0mg,收率60%.熔点:189-194℃.1H-NMR(CDCl3)7.50-8.20(m,3H),7.20-7.40(m,2H),7.00(brs,1H),4.65(brs,2H),3.94(m,1H),3.69(brs,1H),1.80(s,3H)。
实施例29:(S)-N-3-(3-氟-4-间氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(29)
操作步骤类似于化合物21的合成,得白色固体标题化合物100.0mg,收率20.0%.熔点:218-222℃.1H-NMR(DMSO):δ8.22(d,1H),7.44(d,1H),7.10-7.20(m,3H),6.88(brs,1H),6.69-6.78(m,2H),5.74(s,1H),4.68(brs,1H),3.04(t,1H),3.69(m,1H),1.80(s,3H)。
实施例30:(S)-N-3-(3-氟-4-对乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(30)
化合物28(70.0mg,0.18mmol)溶于吡啶(5.0mL)中,冰水冷却及搅拌下,滴加乙酸酐(1.0mL),反应过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释,依次用1N盐酸,水,饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液浓缩,残留物柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷:甲醇=12:1)得白色固体标题化合物78.0mg,收率90.0%。熔点>230℃。1H-NMR(DMSO):δ10.45(s,1H),8.25(t,1H),7.85(d×t,4H),7.70(dd,1H),7.56(t,1H),7.45(dd,1H),4.68(m,1H),4.19(t,1H),3.80(m,1H),3.42(m,2H),2.09(s,3H),1.83(s,3H)。
实施例31:(S)-N-3-(3-氟-4-间乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(31)
操作步骤类似于化合物30的合成,得白色固体标题化合物24.0mg,收率42.0%。熔点>230℃。1H-NMR(DMSO):δ10.37(s,1H),8.29(brs,1H),8.25(t,1H),7.90(dd,1H),7.75(dd,1H),7.59(m,3H),7.45(dd,1H),4.76(m,1H),4.19(t,1H),4.05(q,1H),3.79(q,1H),3.42(m,2H),2.07(s,3H),1.83(s,3H)。
实施例32:(S)-N-3-(3-氟-4-邻乙酰氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(32)
化合物(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(59.0mg,0.221mmol)溶于干燥四氢呋喃中(8.0mL),冰水冷却及搅拌下,滴加2-乙酰氧苯甲酰氯(0.70mL)及3滴三乙胺,反应过夜。乙酸乙酯稀释反应混合物,依次用1N盐酸,水,饱和碳酸氢钠溶液,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液浓缩,残留物柱层析分离(洗脱剂∶二氯甲烷∶甲醇=25∶1)得白色固体标题化合物23.0mg,收率24.0%。熔点:220-222℃。1H-NMR(DMSO):δ10.03(s,1H),7.70(d,1H),7.60(m,3H),7.38(t,1H),7.25(m,2H),4.73(m,1H),4.10(t,1H),3.73(m,1H),3.40(m,2H),2.20(s,3H),1.82(s,3H)。
实施例33:(S)-N-3-[3-氟-4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-异噁唑酰胺基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(33)
化合物(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(53.0mg 0.20mmol)溶于吡啶(8.0mL),冰水冷却及搅拌下,滴加5-甲基-4-(2-氟-6-氯苯基)4-异噁唑甲酰氯(453.4mg,1.665mmol)。二小时后,TLC检测原料点基本消失,用乙酸乙酯稀释反应混合物,依次用1N盐酸,水,饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液浓缩,残留物柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=25∶1)得白色固体标题化合物97.0mg,收率97.0%。熔点:181-184℃。1H-NMR(DMSO):δ 8.23(t,1H),7.50-7.7.60(m,3H),7.48(d,1H),7.38(m,1H),7.25(d,1H),4.70(m,1H),4.08(t,1H),3.70(q,1H),2.72(s,3H),1.83(s,3H)。