CN1378539A - 硫代氨基甲酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

下述通式表示的作为抗菌剂有用的硫代氨基甲酸衍生物或其盐。(式中,R1表示可以有取代基的烷基或可以有取代基的环烷基,R2、R3和R4分别独立,表示氢原子、卤素原子、可以有取代基的烷基、可以有取代基的烷氧基、可以有取代基的氨基、可以有取代基的烷酰基、作为成环原子可以包含杂原子并且可以有取代基的环烷氧基或可以有取代基的饱和杂环基团,或者也可以是R2、R3和R4中的任意二个连在一起,与苯环一同形成可以有取代基的烃稠合环。)。

Description

硫代氨基甲酸衍生物
技术领域
本发明涉及作为药物，特别是作为抗菌剂有用的新型硫代氨基甲酸衍生物或其盐。
背景技术
作为与本发明类似的具有3-芳基-2-氧代噁唑烷骨架的化合物，在特开昭60-8277号公报和Journal of Medicinal Chemistry，39卷，673页(1996年)等中，公开了N-〔(3-芳基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基〕乙酰胺衍生物，另外在Current PharmaceuticalDesign，2卷，175页(1996年)和Journal of Medicinal Chemistry，32卷，1673页(1989年)等中，公开了3-芳基-5-羟甲基-2-氧代噁唑烷衍生物和3-芳基-5-卤代甲基-2-氧代噁唑烷衍生物等，此外在特开平9-316073号公报等中，公开了N-(3-杂芳基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基硫代乙酰胺衍生物与N-(3-杂芳基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基-N’-甲基硫代尿素衍生物等，均记载了对革兰氏阳性菌具有抗菌活性。但是，这些化合物的抗菌活性并不能说是充分的，因而开发更优良的抗菌剂就成为了一个课题。
作为感染的治疗药，临床上可以提供抗生素和合成抗菌剂等作用机理不同的多种抗菌剂。但是，在这些抗菌剂的使用中，以甲氧西林耐性金黄色葡萄球菌(MRSA；Methicillin-resistant Staphylococcusaureus)等细菌为代表的多抗药性菌的出现成为了世界性的问题。另一方面，已经指出所有患基础疾病接受化学治疗的患者、由于器官移植给与免疫抑制剂的患者、或艾滋病患者等所谓的易感人群中机会感染增加，缺乏有效抗菌剂的非典型耐酸细菌病的化学疗法特别成问题。而且，非典型耐酸细菌中，鸟分枝杆菌复合物(鸟分枝杆菌，胞内分支杆菌)作为病原菌引起的感染症的化学疗法成了棘手的问题。本发明的目的在于提供一种对包括标准菌和多抗药性菌在内的临床分离菌株和非典型耐酸细菌具有优良抗菌活性的化合物。
发明公开
本发明者为了解决上述课题经过了悉心研究，结果发现下述通式表示的新型硫代氨基甲酸衍生物或其盐对包括标准菌和多抗药性菌在内的临床分离菌株和非典型耐酸细菌具有优良的抗菌活性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及下述通式(I)表示的新型硫代氨基甲酸衍生物或其盐。(式中，R1表示可以有取代基的烷基或可以有取代基的环烷基，R2、R3和R4分别独立，表示氢原子、卤素原子、可以有取代基的烷基、可以有取代基的烷氧基、可以有取代基的氨基、可以有取代基的烷酰基、作为成环原子可以包含杂原子并且可以有取代基的环烷氧基或可以有取代基的饱和杂环基团，或者也可以是R2、R3和R4中的任意二个连在一起，与苯环一同形成可以有取代基的烃稠合环。)
根据本发明的第二种方式，提供下述通式(II)表示的新型硫代氨基甲酸衍生物或其盐。
Figure A9981555700052
(式中，R5和R6分别独立，表示氢原子或卤素原子，a表示0～2的整数，R1表示与上述相同的含义。)
根据本发明的第三种方式，提供下述通式(III)表示的新型硫代氨基甲酸衍生物或其盐。(式中，R7表示可以有取代基的烷基、可以有取代基的氨基或可以有取代基的烷氧基，b表示1～4的整数，R1，R5和R6表示与上述相同的含义。)
根据本发明的第四种方式，提供下述通式(IV)表示的新型硫代氨基甲酸衍生物或其盐。
Figure A9981555700062
(式中，R8表示可以有取代基的烷基、可以有取代基的环烷基、可以有取代基的烯基、可以有取代基的炔基、可以有取代基的烷氧基、可以有取代基的烷硫基、可以有取代基的氨基、可以有取代基的饱和杂环基团、可以有取代基的芳基或可以有取代基的芳烷基，Y表示CH或氮原子，X表示NH或单键，d表示0～3的整数，e和f分别独立，表示1～3的整数，R1、R5和R6表示与上述相同的含义。)
另外，根据本发明的另一观点，本发明提供含有上述硫代氨基甲酸衍生物或其盐作为有效成分的药物。本发明提供药物适于用作例如抗菌剂。
根据另一观点，提供上述硫代氨基甲酸衍生物或其盐在制备上述药物中的用途；以及感染症的预防和/或治疗方法，包括将上述硫代氨基甲酸衍生物或其盐的预防和/或治疗有效量投给包括人在内的哺乳动物。发明的最佳实施方式
下面具体说明本发明上述通式(I)～(IV)表示的新型硫代氨基甲酸衍生物。上述通式(II)～(IV)表示的化合物特征在于上述通式(I)中，R2、R3和R4中任意二个分别独立，为氢原子或卤素原子。但是，本发明的范围并不只限于上述通式(II)～(IV)表示的化合物，R2～R4中任意二个是氢原子或卤素原子以外的具有上述通式(I)中定义的取代基的化合物当然也都包含在本发明的范围内。
本发明上述通式(I)～(IV)中，R1、R2、R3、R4、R7和R8表示的烷基是碳原子数为1～6个的直链状、支链状、环状或它们组合形成的烷基，优选直链状或支链状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。R1和R8表示的环烷基是碳原子数为3～6个的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，另外，R2、R3、R4、R5和R6表示的卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，R2、R3、R4、R7和R8表示的烷氧基是含有碳原子数为1～6个的直链状或支链状烷基的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。
本发明上述通式(I)和(IV)中，R2、R3和R4表示的烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基等，R2、R3和R4表示的作为成环原子包含杂原子的环烷氧基，如环乙亚胺氧基、氮杂环丁烷氧基、吡咯烷氧基、哌啶氧基、六氢-1H-氮杂-1-基氧、氧杂环丁烷氧基、四氢呋喃氧基、四氢吡喃氧基、硫杂环丁烷氧基、四氢噻吩氧基、四氢噻喃氧基、噁唑烷氧基、噻唑烷氧基、哌嗪氧基、吗啉氧基、硫代吗啉氧基、1-氧化物硫代吗啉氧基、1，1-二氧化物硫代吗啉氧基、六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基氧、3-氮杂双环[3.3.0]辛烷氧基、3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷氧基等，R2、R3、R4和R8表示的饱和杂环基团如环乙亚胺基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、1-氧化物硫代吗啉基、1，1-二氧化物硫代吗啉基、六氢-1H-氮杂-1-基、六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、3-氮杂双环[3.3.0]辛烷基、3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基等。
另外，本发明上述通式(I)中，R2、R3和R4中任意二个连在一起，与苯环一同形成烃稠合环时的稠合环基，如二氢化茚-5-基、1-二氢茚酮-5-基、茚-5-基、茚-6-基、1-二氢茚酮-6-基、2-二氢茚酮-5-基、1，3-二氢化茚二酮-5-基、萘-2-基、1(2H)-萘酮-6-基、1(2H)-萘酮-7-基、1，2，3，4-四氢萘-6-基、1，2，3，4-四氢-1-萘酮-6-基、1，2，3，4-四氢-1-萘酮-7-基、1，2，3，4-四氢-2-萘酮-6-基、1，2，3，4-四氢-2-萘酮-7-基、1，2-萘醌-6-基、1，2-萘醌-7-基、1，4-萘醌-6-基、芴-2-基、芴-3-基、芴酮-2-基、芴酮-3-基、蒽-1-基、蒽-2-基等。
本发明上述通式(IV)中，R8表示的烯基是碳原子数为2～4个的直链状或支链状烯基，如乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、丁二烯基等，炔基是碳原子数为2～4个的炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基等，R8表示的烷硫基是含有碳原子数为1～6个的直链状或支链状烷基的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正己硫基等，另外，R8表示的芳基表示作为成环原子也可以包括杂原子，也可以包括2个以上环的芳香环基，如苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-4-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，4-三唑-3-基、1H-1，2，4-三唑-5-基、四唑-1-基、四唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、萘-1-基、萘-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、苯并[b]噻吩-7-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-7-基、苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-7-基等，R8表示的芳烷基表示上述芳基在任意位置取代的碳原子数为1～4个的烷基，如苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、三苯基甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡嗪-2-基)甲基、(嘧啶-2-基)甲基、(呋喃-2-基)甲基、(噻吩-2-基)甲基、(吡咯-1-基)甲基、(吡唑-1-基)甲基、(咪唑-1-基)甲基、(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基、(四唑-5-基)甲基、(噁唑-2-基)甲基、(噻唑-2-基)甲基、(萘-1-基)甲基、(苯并呋喃-2-基)甲基、(苯并[b]噻吩-2-基)甲基、(吲哚-1-基)甲基、(苯并咪唑-1-基)甲基、(苯并三唑-1-基)甲基、(苯并噁唑-2-基)甲基、(苯并噻唑-2-基)甲基等。
另外，本说明书中，“作为成环原子包含杂原子的环烷氧基”、“饱和杂环基团”、“与苯环一同形成烃稠合环的场合”、“芳基”和“芳烷基”的取代/结合部位如上述列举的一部分例子，并没有特别限定取代/结合部位，在成环原子中只要是可以取代/结合的元素即可，可以在任何位置进行。
本说明书中，对某些官能团提到“可以有取代基”时，其取代基的个数和种类并没有特别限定，存在2个以上取代基时，它们可以相同，也可以不同。这些取代基如烷基、环烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、卤素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氰基、氰基烷基、硝基、甲酰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷酰基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷酰基、苯甲氧基羰基、苯甲氧基烷酰基、烷氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤代烷基、氧代基、羟基亚胺基、烷氧基亚胺基、芳氧基亚胺基、羧基、烷酰基、烷酰基烷基、氨基甲酰基、芳基、芳烷基、邻苯二甲酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基烷基、烷基磺酰胺基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基、烯基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷氧基硫代羰基烷基、硫代氨基甲酰基、N-烷硫代氨基甲酰基、N，N-二烷基硫代氨基甲酰基、氮杂环丁烷基硫代羰基、吡咯烷基硫代羰基、哌嗪基硫代羰基、吗啉基硫代羰基、硫代吗啉基硫代羰基、烷硫基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、烷基硫代羰基氨基、烷基硫代羰基氨基烷基、烷氧基硫代羰基氨基、烷氧基硫代羰基氨基烷基、N-烷基硫代氨基甲酰基氨基、N，N-二烷基硫代氨基甲酰基氨基、烷硫基硫代羰基氨基、烷硫基硫代羰基氨基烷基、芳基硫代羰基氨基、芳烷基硫代羰基氨基、硫代氨基甲酰基烷基、N-烷基硫代氨基甲酰基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、烷酰氨基烷基、烷氧基硫代羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、烷酰基烷基硫代羰基、烷基硫代羰基烷基硫代羰基、硫代氨基甲酰基氨基烷基、N-烷基硫代氨基甲酰基氨基烷基、N，N-二烷基硫代氨基甲酰基氨基烷基、烷酰基烷氨基硫代羰基、烷基硫代羰基烷氨基硫代羰基、烷基硫代羰基烷基、烷硫基硫代羰基烷基、烷氧基硫代羰基烷基、硫代氨基甲酰基氨基、环烷基硫代羰基、环烷基硫代羰基氨基、炔基硫代羰基、炔基硫代羰基氨基、硫代氨基甲酰基烷氨基硫代羰基、N-烷基硫代氨基甲酰基烷氨基硫代羰基、N，N-二烷基硫代氨基甲酰基烷氨基硫代羰基等。
本发明硫代氨基甲酸衍生物在噁唑烷环内有1个手性碳，有时根据取代基的种类也可以有1个以上的手性碳。本发明化合物中存在的手性碳可以分别独立地得到(R)或(S)构型，有时存在基于1个或2个以上手性碳的光学异构体或非对映异构体等立体异构体。单纯形式的立体异构体、立体异构体的任意混合物、外消旋体等均包含在本发明的范围内。
本发明的硫代氨基甲酸衍生物根据需要可以转变成盐，优选可药用盐，另外也可以由生成的盐转变成游离形式的化合物。本发明化合物的盐优选可药用盐，酸加成盐可以使用例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐等无机酸盐，或乙酸盐、丙酸盐、酪酸盐、甲酸盐、缬草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、苹果盐酸、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐、安息香酸盐、对甲苯磺酸盐、杏仁酸盐、10-樟脑-磺酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、烟酸盐、葡糖酸盐、5-氧代四氢呋喃-2-甲酸盐或2-羟基戊二酸盐等有机酸盐。另外，作为碱加成盐可以使用如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或铵盐等无机碱盐，或乙醇胺盐、N，N-二烷基乙醇胺盐、三乙醇胺盐、哌啶盐、哌嗪盐、吗啉盐或硫代吗啉盐等有机碱的盐等。
本发明的硫代氨基甲酸衍生物或其盐根据制备条件可以作为任意的晶形存在，另外也可以作为任意的水合物或溶剂合物存在，这些晶形、水合物及溶剂合物以及它们的混合物也包含在本发明的范围内。
作为本发明优选的化合物，可以列举出下述化合物，但本发明并不只限于这些例子。另外，表中的略语表示下述含义。Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，i-Pr：异丙基，n-Bu：正丁基，i-Bu：异丁基，tert-Bu：叔丁基，n-Pent：正戊基，n-Hex：正己基，Ph：苯基，Bn：苯甲基，Ms：甲磺酰基，Boc：叔丁氧基羰基。
Figure A9981555700122
Figure A9981555700131
Figure A9981555700141
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Figure A9981555700284
Figure A9981555700291
    No.     R1     No.     R1
    467     Et     468     n-Pr
Figure A9981555700292
Figure A9981555700293
上述通式(I)～(IV)表示的本发明的硫代氨基甲酸衍生物例如可以按照以下记载的方法制备，但是该化合物的制备方法并不只限于这些方法。另外，在下述制备方法中，虽具体说明上述通式(I)表示的化合物，自然上述通式(II)～(IV)表示的化合物包含在这些制备方法中。而且，在本说明书的实施例中，对于本发明硫代氨基甲酸衍生物的代表化合物说明了具体、详细的制备方法。因此，本领域技术人员参照下述一般性说明和实施例的具体说明，适当选择原料化合物、反应试剂和反应条件等，必要时对这些方法进行适当的修饰或改变，能够容易地制备出上述通式(I)中包含的本发明化合物中的任意一个。
也就是说，作为本发明化合物的第一种制备方法，例如以通式(V)表示的化合物为原料，经由通式(VI)表示的新型化合物，衍生出通式(I)表示的硫代氨基甲酸衍生物的方法。
Figure A9981555700301
(式中，R1、R2、R3和R4表示与上述相同的含义。)
在本方法中，在四氢呋喃等溶剂中，在三乙胺等碱存在条件下，使通式(V)表示的化合物与二硫化碳反应，得到二硫代氨基甲酸盐后，在冰冷条件下至200℃的范围内，使之与氯代碳酸乙酯、硫酸铜、硝酸铁、硫酸铁或硫化锌等反应，可以制备通式(VI)表示的化合物。另外，作为其它制备方法，例如在四氢呋喃等溶剂中，在三乙胺等碱存在条件下，使通式(V)表示的化合物与硫光气作用的制备方法，以及按照Organic Synthesis Collective Volume，1卷，447页中公开的方法，直接衍生得到化合物(VI)的制备方法等。
其次，在无溶剂或溶剂中，在碱存在或不存在的条件下，使通式(VI)表示的化合物与通式(VII)表示的化合物反应，能够制备出通式(I)表示化合物。
本反应中使用的溶剂只要不抑制反应，可以使用任何一种，例如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、四亚甲基砜、四亚甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂，乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃等醚类溶剂，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类溶剂，苯、甲苯等芳香族烃类溶剂，吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机碱类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类溶剂，或者它们的混合溶剂，碱例如锂、钠、氢化钠、钾、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，或三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，反应在冰冷条件下至200℃的范围内进行。
作为本发明化合物的第二种制备方法，例如在四氢呋喃等溶剂中，在三乙胺等碱存在条件下，在冰冷至溶剂的加热回流温度的范围内，使通式(V)表示的化合物与适当的氯代硫代碳酸O-烷基酯反应，得到通式(I)化合物的制备方法。
作为本发明化合物的第三种制备方法，通式(I)表示的化合物中，R2、R3或R4的取代基中任意一个是包含杂原子作为成环原子的环烷氧基或饱和杂环基团，这些基团具有被保护的氮原子时，通过进行氮原子的脱保护反应，可以制备出相应的脱保护的通式(I)化合物。
脱保护反应根据氮原子保护基的种类可以采用各种方法进行。例如烷酰基、芳基羰基等酰胺型保护基的场合，可以通过使用酸或碱的水解反应脱保护进行制备。酰胺的水解反应在其自身公知的方法中，酸性水解可以使用盐酸、硫酸、三氟乙酸等酸，碱性水解可以使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱。这些酸或碱也可以作为水溶液使用，可以在甲醇、乙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等醇类溶剂，乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃等醚类溶剂，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类溶剂等有机溶剂中或含水有机溶剂中，在室温至溶剂的加热回流温度的范围内进行。另外，保护基为低级烷氧基羰基等尿烷型保护基时，可以在无溶剂或乙酸、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、水、甲醇、乙醇或它们的混合液中，在冰冷条件下至200℃的范围内，用盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等酸处理脱保护进行制备。
另外，作为本发明化合物的第四种制备方法，通过使第三种制备方式得到的R2、R3或R4的取代基中任意一个是包含杂原子作为成环原子的环烷氧基或饱和杂环基团，这些基团有脱保护氮原子的通式(I)的化合物进行适当的烷基化反应、酰化反应、氨基甲酸乙酯化反应、脲化反应、硫代酰化反应、硫代脲化反应、硫代氨基甲酸酯化反应等，或者进行适当酰化、氨基甲酸乙酯化等反应后，用罗森(Lawson)试剂等将羰基转变成硫代羰基，可以分别得到氮原子被取代的相应通式(I)的化合物。
引入氮原子取代基的反应可以根据取代基的种类采用各种方法进行。例如，烷基化反应可以在无溶剂或溶剂中，在碱存在或不存在的条件下，采用卤代烷和烷基磺酸酯等进行烷基化反应，或者采用丙烯酸酯等进行迈克尔(Michel)加成反应，得到相应的通式(I)的化合物。另外，可以在无溶剂或溶剂中，在碱存在的条件下，采用酰卤等进行酰化反应或氨基甲酸乙酯化反应、采用氰酸钠等进行脲化反应、或采用硫代酰卤等进行硫代酰化反应、采用烷基异硫氰酸酯等进行硫代脲化反应、采用氯代硫代碳酸O-烷基酯等的硫代氨基甲酸酯化反应，必要时，在无溶剂或溶剂中，通过使用罗森(Lawson)试剂，进行氮原子被酰基等取代的化合物的羰基向硫代羰基转变的反应，分别得到相应的通式(I)的化合物。
这些反应中使用的溶剂只要不抑制反应，可以使用任何一种，如水、甲醇、乙醇等醇类溶剂，丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、四亚甲基砜、四亚甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂，乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃等醚类溶剂，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类溶剂，苯、甲苯等芳香族烃类溶剂，乙酸等有机酸类溶剂，吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机碱类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类溶剂，或者它们的混合溶剂，碱如锂、钠、钾、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，或三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，反应在冰冷条件下至200℃的范围内进行。
本发明化合物制备方法中，作为原料的通式(V)所示化合物中一部分是在特开平8-73455号公报和Journal of medicinalChemistry，39卷，673页和680页(1996年)等中制备方法等已经被公开的公知化合物。另外，一部分新型化合物例如可以按照下述方法制备，关于其制备方法的详细描述记载在参考例中。
Figure A9981555700331
(式中，Boc表示叔丁氧基羰基、Z表示苯甲氧基羰基、n-Bu表示正丁基、Ms表示甲磺酰基、Ph表示苯基、R2、R3和R4表示与上述相同的含义。)
在步骤1中，采用将通式(VIII)的化合物适当还原的方法，如在乙酸乙酯、甲醇等溶剂中，使用氧化铂、兰尼镍、钯碳等催化剂，在室温至50℃下，在常压至50个大气压的氢气压范围内进行的氢化还原法，使用铁粉和盐酸、乙酸等的还原法等，还原硝基，可以得到通式(IX)的化合物。
在步骤2中，通过使通式(IX)化合物的氨基进行适当的氨基甲酸乙酯化反应，如使用甲醇、四氢呋喃等适当有机溶剂，在冰冷条件下至溶剂的加热回流温度的范围内，用二碳酸二叔丁酯进行氨基甲酸乙酯化，或者使用水或丙酮、甲醇、四氢呋喃等有机溶剂或它们的混合溶剂，在三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碱存在条件下，在冰冷条件下至溶剂的加热回流温度的范围内，用苯甲氧基羰基氯进行氨基甲酸乙酯化后，在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等适当非质子性有机溶剂中，在-78℃至室温的范围内，用正丁基锂等碱处理，接着使之与丁酸缩水甘油酯反应，可以得到通式(X)的化合物。
在步骤3中，使用通式(X)的化合物与甲磺酰氯，在二氯甲烷、四氢呋喃等适当的有机溶剂中，例如在三乙胺等碱存在的条件下，在冰冷条件下至溶剂的加热回流温度的范围内进行反应，可以得到通式(XI)的化合物。
在步骤4中，在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等适当有机溶剂中，在冰冷条件下至溶剂的加热回流温度的范围内，使通式(XI)的化合物与叠氮化钠反应，可以得到通式(XII)的化合物。
另外，通式(XI)的化合物中，R2、R3和R4中的任何一个取代基中具有被保护的氮原子时，进行步骤4的叠氮化反应后，按照本发明化合物的第三种制备方式的方法进行脱保护反应，必要时按照第四种制备方式的方法进行适当的烷基化反应、酰化反应、氨基甲酸乙酯化反应、硫代酰化反应、硫代脲化反应、硫代氨基甲酸酯化反应等，可以分别得到相应的通式(XII)的化合物。
另外，通式(XI)的化合物中，R2、R3和R4中的任何一个为硫代吗啉基时，通过对硫原子进行适当的氧化反应变成S-氧化物或S，S-二氧化物后，按照步骤4也可以制备相应的通式(XII)表示的化合物。
作为硫原子的氧化反应，可以根据目的产物可以采用各种方法进行。转变成S-氧化物，例如可以使用铬酸、过氧化氢、偏氯过苯甲酸、偏高碘酸钠、偏高碘酸钾等氧化剂，在水或四氢呋喃、甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷等有机溶剂或它们的混合溶剂中，在冰冷条件下至溶剂的加热回流温度的范围内进行反应来制备。另外，转变成S，S-二氧化物，例如可以通过使用铬酸、过氧化氢、偏氯过苯甲酸、四氧化锇、四氧化钌等氧化剂，在水或四氢呋喃、甲醇、丙酮、二氯甲烷等有机溶剂或它们的混合溶剂中，在冰冷条件下至溶剂的加热回流温度的范围内进行反应来制备。
在步骤5中，将通式(XII)的化合物适当还原的方法，采用例如在甲醇等溶剂中，使用氧化铂、钯碳等催化剂，在室温至50℃，常压至50个大气压的氢气压范围内进行的氢化还原法，或者在四氢呋喃等溶剂中，使用三苯基膦和水，在冰冷条件下至溶剂的加热回流温度的范围内进行的还原法，还原叠氮基，可以得到通式(V)表示的化合物。
本发明的药物，其特征在于含有上述通式(I)～(IV)表示的硫代氨基甲酸衍生物或其盐作为有效成分。作为本发明药物的有效成分，可以使用选自游离形式的上述化合物及可药用盐、及其任意的晶形、溶剂合物及它们水合物中的物质，也可以2种以上物质组合使用。作为本发明的药物，可以直接使用上述物质本身，但通常优选以含有作为有效成分的上述物质和1种或2种以上制剂用添加剂的药物组合物形式提供。
药物组合物的形式并没有特别限定，如可以制备成胶囊剂、片剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等口服给药制剂，或者注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏剂、滴耳剂、滴鼻剂、经皮粘膜吸收剂、吸入剂或皮肤外用剂等非口服给药制剂。这些制剂可以加入药理学、药剂学上允许的添加剂，采用常规方法制备。也就是说，对于口服给药制剂和栓剂，使用赋形剂(乳糖、D-甘露醇、玉米淀粉、结晶纤维素等)、崩解剂(羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石等)、包衣剂(羟丙基甲基纤维素、白糖、氧化钛等)、增塑剂(聚乙二醇等)、基质(聚乙二醇、硬脂(hard fat)等)等制剂用成分，对于注射剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂，使用可以构成水性或用时溶解型剂型的溶解剂或溶解助剂(注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇等)、pH调节剂(无机或有机的酸或碱)、等渗剂(食盐、葡萄糖、甘油等)、稳定剂等制剂用成分，另外，对于眼软膏剂、皮肤外用剂，使用作为软膏剂、膏霜剂、贴剂的适当制剂用成分(白色凡士林、聚乙二醇、甘油、液体石蜡、棉布等)。
本发明的药物例如可以作为抗菌剂给药，用于治疗或预防包括人在内的哺乳动物的感染症。本发明药物的给药量并没有特别限定，可以根据病原菌的种类、患者的年龄、体重、疾病的严重程度等选择适当的给药量。通常成人的场合，例如1天的量，口服给药时可以是10～2000mg左右、非口服给药时可以是1～1000mg，1天1次或分数次给药。不过，优选根据治疗或预防的目的、感染的部位和病原菌的种类、患者的年龄和症状等适当增减。
实施例
以下，结合参考例和实施例说明本发明，但这些例子并不限定本发明的范围。另外，表中的略语表示下面的含义。Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，i-Pr：异丙基，n-Bu：正丁基，Boc：叔丁氧基羰基，Z：苯甲氧基羰基，Ms：甲磺酰基，cyc-Hex：环己基，Ph：苯基。参考例1
N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇
在冰冷、搅拌条件下，向4-哌啶醇50.0g的无水四氢呋喃250ml悬浊液中加入二碳酸二叔丁酯125ml，室温下搅拌30分钟。反应后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色液体120.5g。NMR光谱(CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.47-1.50(2H，m)，1.81-1.87(2H，m)，3.01-3.10(2H，m)，3.73-3.87(3H，m)IR光谱ν(liq.)cm-1：1698，3684质谱(m/z)：201(M+)
与参考例1同样，得到参考例2的化合物。参考例2
N-叔丁氧基羰基-3-氮杂环丁烷醇性状：黄色液体NMR光谱(DMSO-d6)δppm：1.37(9H，s)，3.55-3.60(2H，m)，3.95-4.00(2H，m)，4.30-4.40(1H，m)，5.50(1H，d，J＝6Hz)IR光谱ν(liq.)cm-1：1678，3416参考例3
N-叔丁氧基羰基-4-甲氧基哌啶
在室温、搅拌条件下，向60％氢化钠8.77g的无水N，N-二甲基甲酰胺300ml悬浊液中加入N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇49.0g的无水N，N-二甲基甲酰胺190ml溶液后，滴加碘代甲烷30.4ml，相同温度下搅拌5小时。将反应液加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶2→1∶1)精制，得到无色液体44.1g。NMR光谱(CDCl3)δppm：1.45-1.55(2H，m)，1.46(9H，s)，1.80-1.90(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.35(3H，s)，3.70-3.80(2H，m)IR光谱ν(liq.)cm-1：1698质谱(m/z)：215(M+)参考例4
N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁烷
在室温、搅拌条件下，向60％氢化钠0.25g的无水N，N-二甲基甲酰胺5ml悬浊液中加入N-叔丁氧基羰基-3-氮杂环丁烷醇1.00g的无水N，N-二甲基甲酰胺3ml溶液，室温下搅拌30分钟后，滴加2-甲氧基乙基甲磺酸酯0.98g的无水N，N-二甲基甲酰胺2ml溶液，相同温度下搅拌4小时。将反应液加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶3)精制，得到无色液体0.67g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：1.37(9H，s)，3.25(3H，s)，3.41-3.45(2H，m)，3.46-3.49(2H，m)，3.64(2H，dd，J＝9，4Hz)，3.98(2H，dd，J＝9，6.5Hz)，4.21-4.26(1H，m)IR光谱ν(liq.)cm-1：1706参考例5
4-甲氧基哌啶·盐酸盐
在冰冷、搅拌条件下，向9％氯化氢乙酸乙酯溶液220ml中加入N-叔丁氧基羰基-4-甲氧基哌啶43.9g的乙酸乙酯220ml溶液后，冰冷条件下搅拌2.5小时。反应后，过滤收集析出的晶体，得到无色晶体29.1g。NMR光谱(CDCl3)δppm：1.95-2.05(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.33(3H，s)，3.50-3. 60(1H，m)IR光谱ν(liq.)cm-1：3448质谱(m/z)：115(M+)
与参考例5同样，得到参考例6的化合物。参考例6
3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁烷·盐酸盐性状：淡黄色液体NMR光谱(DMSO-d6)δppm：3.26(3H，s)，3.43(2H，t，J＝4.5Hz)，3.54(2H，t，J＝4.5Hz)，3.75-3.80(2H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.35-4.40(1H，m)IR光谱ν(liq.)cm-1：3436质谱(m/z)：131(M+)参考例7
3-氟-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)硝基苯
向3，4-二氟硝基苯15.0g和N，N-二异丙基乙胺41ml的无水乙腈150ml溶液中加入4-甲氧基哌啶·盐酸盐15.8g，加热回流5小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水和10％氢氧化钠水溶液，使之显碱性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到黄褐色液体24.1g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：1.54-1.62(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，3.08-3.16(2H，m)，3.28(3H，s)，3.38-3.46(1H，m)，3.49-3.57(2H，m)，7.16(1H，t，J＝8.5Hz)，7.95(1H，dd，J＝14，3Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.5，3Hz)IR光谱ν(liq.)cm-1：1336，1518质谱(m/z)：254(M+)与参考例7同样，得到参考例8至18的化合物。
Figure A9981555700401
参考例19
3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)硝基苯
在冰冷、搅拌条件下，向60％氢化钠4.20g的无水四氢呋喃100ml悬浊液中滴加乙二醇一甲醚7.90g的无水四氢呋喃50ml溶液，室温下搅拌15分钟。在冰冷、搅拌条件下，向反应混合物中滴加3，4-二氟硝基苯15.0g的无水四氢呋喃50ml，相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用正己烷洗涤残渣，得到黄色晶体19.0g。用二异丙基醚重结晶，得到熔点为62.5～63℃的黄色针状晶体。元素分析值C9H10FNO4理论值C，50.24；H，4.68；N，6.51实验值C，50.18；H，4.54；N，6.50
与参考例19同样，得到参考例20至21的化合物。
Figure A9981555700411
参考例22
3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
常温下，在氢气压为2个大气压的条件下，将3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)硝基苯19.0g和氧化铂0.190g的甲醇190ml悬浊液搅拌2小时。过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液，得到茶褐色晶体17.0g。用二异丙基醚重结晶，得到熔点为87～88℃的荼褐色棱状晶体。元素分析值C11H16FN3理论值C，63.13；H，7.71；N，20.08实验值C，63.10；H，7.46；N，20.08
与参考例22同样，得到参考例23至36的化合物。
Figure A9981555700421
Figure A9981555700441
参考例37
N-苯甲氧基羰基-4-(硫代吗啉-4-基)苯胺
在冰冷、搅拌条件下，向4-(硫代吗啉-4-基)苯胺19.0g的10％碳酸钠水溶液190ml与丙酮190ml混合液中滴加苯甲氧基羰基氯21.0ml。室温下搅拌30分钟后，过滤收集析出的晶体，用二异丙基醚洗涤，得到淡褐色晶体25.5g。用乙酸乙酯-二异丙基醚的混合液重结晶，得到熔点为145～146.5℃的无色针状晶体。元素分析值C18H20N2O2S
理论值C，65.83；H，6.14；N，8.53
实验值C，65.69；H，6.12；N，8.38
与参考例37同样，得到参考例38至53的化合物。
Figure A9981555700461
Figure A9981555700471
Figure A9981555700481
参考例54
N，N’-二叔丁氧基羰基-3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯胺
在室温、搅拌条件下，向二碳酸二丁酯5.56g的甲醇10ml溶液中滴加3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯胺2.00g的甲醇10ml溶液，室温下搅拌1夜。过滤收集析出的晶体，用乙醇洗涤，得到黄色晶体3.12g。用乙酸乙酯重结晶，得到熔点为194～195℃的淡黄色晶体。元素分析值C20H30FN3O4
理论值C，60.74；H，7.65；N，10.63
实验值C，60.47；H，7.93；N，10.53
与参考例54同样，得到参考例55至57的化合物。
Figure A9981555700491
参考例58
(R)-5-羟甲基-2-氧代-3-〔4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕噁唑烷
氮气气流中，-78℃下，搅拌的同时向N-苯甲氧基羰基-4-(硫代吗啉-4-基)苯胺25.0g的无水四氢呋喃250ml溶液中滴加1.63mol/L正丁基锂正己烷溶液50ml，滴加后，在相同温度下搅拌1小时。向该混合液中滴加(R)-(-)-缩水甘油丁酸酯11.5ml，滴加后，在相同温度下搅拌1小时后，室温下搅拌23小时。向该反应混合物中加入10％氯化铵水溶液250ml，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用二异丙基醚洗涤残渣，得到灰褐色晶体18.8g。用乙酸乙酯重结晶，得到熔点为126.5～127.5℃的无色晶体。元素分析值C14H18N2O3S理论值C，57.12；H，6.16；N，9.52实验值C，56.85；H，6.13；N，9.25比旋光度[α]D 20-40.9°(c＝0.1，DMSO)
与参考例58同样，得到参考例59至79的化合物。
Figure A9981555700511
Figure A9981555700512
Figure A9981555700531
Figure A9981555700542
参考例80
(R)-5-甲磺酰氧基甲基-2-氧代-3-〔4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕噁唑烷
在冰冷、搅拌条件下，向(R)-5-羟甲基-2-氧代-3-〔4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕噁唑烷10.0g和三乙胺10.5ml的二氯甲烷200ml溶液中滴加甲磺酰氯3.20ml后，室温下搅拌2小时。向反应液中加入水200ml，用二氯甲烷萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用二异丙基醚洗涤残渣，得到灰褐色晶体11.5g。用乙酸乙酯重结晶，得到熔点为174.5～175.5℃的无色棱状晶体。元素分析值C15H20N2O5S2
理论值C，48.37；H，5.41；N，7.52
实验值C，48.41；H，5.33；N，7.36
比旋光度[α]D 20-54.2°(c＝0.1，DMSO)
与参考例80同样，得到参考例81至101的化合物。
Figure A9981555700571
Figure A9981555700572
Figure A9981555700581
Figure A9981555700591
Figure A9981555700592
参考例102
(R)-5-叠氮基甲基-2-氧代-3-〔4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕噁唑烷
在65℃下，将(R)-5-甲磺酰氧基甲基-2-氧代-3-〔4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕噁唑烷11.5g和叠氮化钠8.35g的无水N，N-二甲基甲酰胺110ml悬浊液加热搅拌5小时。冷却后，向反应液中加入水200ml，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用二异丙基醚洗涤残渣，得到灰褐色晶体8.85g。用乙酸乙酯重结晶，得到熔点为110～111℃的无色晶体。元素分析值C14H17N5O2S
理论值C，52.65；H，5.37；N，21.93
实验值C，52.47；H，5.35；N，21.65
比旋光度[α]D 20-124.4°(c＝0.1，DMSO)
与参考例102同样，得到参考例103至123的化合物。
Figure A9981555700611
Figure A9981555700621
Figure A9981555700631
Figure A9981555700632
Figure A9981555700642
参考例124
(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷
向(R)-5-叠氮基甲基-3-〔4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基〕-2-氧代噁唑烷1.00g中加入16％氯化氢乙酸乙酯溶液20ml，室温下搅拌30分钟，过滤收集析出的晶体。向晶体中加入氢氧化钠水溶液，使之呈碱性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡褐色晶体0.72g。用异丙醇重结晶，得到熔点为114～115℃的无色晶体。元素分析值C14H17FN6O2
理论值C，52.49；H，5.35；N，26.24
实验值C，52.24；H，5.21；N，26.15
比旋光度[α]D 20-127.3°(c＝0.1，DMSO)与参考例124同样，得到参考例125至126的化合物。
Figure A9981555700661
参考例127
(R)-5-叠氮基甲基-3-〔4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基〕-2-氧代噁唑烷
室温下，向(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷5.00g和碳酸钾2.16g的无水N，N-二甲基甲酰胺50ml溶液中滴加碘代乙烷1.40ml，室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡褐色晶体4.53g。用乙酸乙酯-正庚烷的混合液重结晶，得到熔点为90～91℃的无色晶体。元素分析值C16H21FN6O2
理论值C，55.16；H，6.08；N，24.12
实验值C，55.22；H，6.20；N，24.03比旋光度[α]D 20-120.9°(c＝0.1，DMSO)与参考例127同样，得到参考例128至136的化合物。
Figure A9981555700671
Figure A9981555700672
Figure A9981555700681
参考例137
(R)-3-〔4-〔4-(5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基〕哌嗪-1-基〕丙酸乙酯
将(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷7.00g和丙烯酸乙酯3.56ml的乙醇70ml溶液加热回流1小时。减压蒸馏除去溶剂，用柱色谱法(硅胶，乙醚)精制，得到无色晶体7.50g。用异丙醇重结晶，得到熔点为82～83℃的无色晶体。元素分析值C19H25FN6O4
理论值C，54.28；H，5.99；N，19.99
实验值C，53.99；H，5.88；N，19.97
比旋光度[α]D 20-95.0°(c＝0.1，DMSO)
与参考例137同样，得到参考例138至139的化合物。
Figure A9981555700691
Figure A9981555700692
参考例140
(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-〔4-(3-邻苯二甲酰亚胺基丙基)哌嗪-1-基〕苯基〕-2-氧代噁唑烷
向(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷5.00g和碳酸钾2.16g的无水N，N-二甲基甲酰胺110ml悬浊液中加入N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺4.60g，在外部温度50℃下加热搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，用二异丙基醚洗涤残渣，得到淡褐色晶体6.54g。用乙酸乙酯重结晶，得到熔点为153～154.5℃的无色针状晶体。元素分析值C25H26FN7O4
理论值C，59.16；H，5.16；N，19.32
实验值C，58.99；H，5.02；N，19.29
比旋光度[α]D 20-95.3°(c＝0.1，DMSO)
与参考例140同样，得到参考例141的化合物。参考例141
(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-〔4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)哌嗪-1-基〕苯基〕-2-氧代噁唑烷性状  淡黄色晶体(重结晶溶剂：DMF-H2O)熔点  210.5～212℃元素分析值C24H24FN7O4
理论值C，58.41；H，4.90；N，19.87
实验值C，58.04；H，4.67；N，19.72
比旋光度[α]D 20-95.1°(c＝0.1，DMSO)参考例142
(R)-3-〔4-〔4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基〕-3-氟苯基〕-5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷
向(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-〔4-(3-邻苯二甲酰亚胺基丙基)哌嗪-1-基〕苯基〕-2-氧代噁唑烷6.24g的乙醇60ml溶液中加入水合肼0.66ml，加热回流4小时。向反应液中加入水，用10％盐酸调节至酸性，用乙酸乙酯洗涤水层。用氢氧化钠水溶液调节水层至碱性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡褐色液体4.35g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：1.55(2H，quin，J＝7Hz)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，2.51(4H，t，J＝4.5Hz)，2.62(2H，t，J＝7Hz)，2.99(4H，t，J＝4.5Hz)，3.67(1H，dd，J＝13.5，5.5Hz)，3.70-3.80(2H，m)，4.10(1H，t，J＝9Hz)，4.80-4.90(1H，m)，7.04(1H，t，J＝9Hz)，7.18(1H，dd，J＝9，2.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝15，2.5Hz)IR光谱ν(liq.)cm-1：1752，2112质谱(m/z)：377(M+)比旋光度[α]D 20-116.9°(c＝0.1，DMSO)参考例143
(R)-3-〔4-〔4-(3-乙酰氨基丙基)哌嗪-1-基〕-3-氟苯基〕-5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷
在冰冷、搅拌条件下，向(R)-3-〔4-〔4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基〕-3-氟苯基〕-5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷2.00g的吡啶20ml溶液中加入乙酸酐1.50ml，相同温度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，用氢氧化钠水溶液调节残渣至碱性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(氧化铝，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制，得到淡褐色液体1.63g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：1.57(2H，quin，J＝7.5Hz)，1.79(3H，s)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.51(4H，t，J＝5Hz)，2.99(4H，t，J＝5Hz)，3.00-3.10(2H，m)，3.67(1H，dd，J＝13.5，5.5Hz)，3.70-3.80(2H，m)，4.10(1H，t，J＝9Hz)，4.80-4.90(1H，m)，7.05(1H，t，J＝9Hz)，7.18(1H，dd，J＝9，2.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝15，2.5Hz)，7.68(1H，br-s)质谱(m/z)：419(M+)比旋光度[α]D 20-96.2°(c＝0.1，DMSO)参考例144
(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-〔4-(3-甲磺酰胺基丙基)哌嗪-1-基〕苯基〕-2-氧代噁唑烷
冰冷、搅拌条件下，向(R)-3-〔4-〔4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基〕-3-氟苯基〕-5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷0.90g的无水四氢呋喃20ml溶液中加入甲磺酰氯0.21ml，冰冷条件下搅拌2小时。用氢氧化钠水溶液调节反应液至碱性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(氧化铝，乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶1)精制，得到淡褐色晶体0.62g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：1.65(2H，quin，J＝7Hz)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，2.52(4H，t，J＝4.5Hz)，2.88(3H，s)，2.99(4H，t，J＝4.5Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.67(1H，dd，J＝13.5，5.5Hz)，3.70-3.80(2H，m)，4.10(1H，t，J＝9Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.87(1H，t，J＝5.5Hz)，7.05(1H，t，J＝9Hz)，7.18(1H，dd，J＝9，2.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝14.5，2.5Hz)IR光谱ν(KBr)cm-1：1734，2112质谱(m/z)：455(M+)比旋光度[α]D 20-93.3°(c＝0.1，DMSO)参考例145
(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(1-氧化物硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷
向偏高碘酸钠5.30g的水56ml溶液中滴加(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷8.00g的乙腈80ml和甲醇80ml的混合液，室温下搅拌18小时。向反应液中加入水，用1，2-二氯乙烷萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡褐色晶体7.98g。用异丙醇重结晶，得到熔点为123.5～125℃的无色棱状晶体。元素分析值C14H16FN5O3S
理论值C，47.58；H，4.56；N，19.82
实验值C，47.58；H，4.56；N，19.69
比旋光度[α]D 20-114.1°(c＝0.1，DMSO)参考例146
(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(1，1-二氧化物硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷
室温、搅拌的条件下，向(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷5.00g的水25ml和丙酮75ml的悬浊液中加入50％4-甲基吗啉-N-氧化物水溶液10ml和四氧化锇3.77g，相同温度下搅拌10分钟。向反应液中加入水，用1，2-二氯乙烷萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡褐色晶体4.71g。用丙酮重结晶，得到熔点为146～148℃的淡褐色棱状晶体。元素分析值C14H16FN5O4S
理论值C，45.52；H，4.37；N，18.96
实验值C，45.63；H，4.32；N，18.84
比旋光度[α]D 20-108.8°(c＝0.1，DMSO)参考例147
(R)-1-〔4-〔4-(5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基〕哌嗪〕硫代甲酰胺
1)冰冷条件下，向(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷5.00g和三乙胺2.60ml的无水四氢呋喃40ml溶液中滴加硫光气1.40ml，相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到褐色晶体状的(R)-5-叠氮基甲基-3-〔4-(4-氯代硫代羰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基〕-2-氧代噁唑烷4.32g。
2)室温下，通入氨气的同时将1)中得到的晶体4.32g的无水四氢呋喃43ml溶液搅拌3小时。减压浓缩反应液，将残渣用柱色谱法(硅胶，1，2-二氯乙烷∶甲醇＝20∶1)精制，得到淡褐色晶体2.95g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：2.99(4H，t，J＝5Hz)，3.66(1H，dd，J＝13.5，5.5Hz)，3.70-3.80(2H，m)，3.91(4H，t，J＝5Hz)，4.11(1H，t，J＝9Hz)，4.80-4.90(1H，m)，7.09(1H，t，J＝9Hz)，7.20(1H，dd，J＝9，2.5Hz)，7.39(2H，br-s)，7.50(1H，dd，J＝14.5，2.5Hz)IR光谱ν(KBr)cm-1：1738，2108，3184，3286，3424比旋光度[α]D 20-109.1°(c＝0.1，DMSO)参考例148
(R)-N，N-二甲基-1-〔4-〔4-(5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基〕哌嗪〕硫代甲酰胺
室温下，向按照参考例147之1)的方法得到的晶体5.00g的无水四氢呋喃20ml溶液中加入50％二甲胺水溶液10ml，相同温度下搅拌18小时。减压浓缩反应液，依次用水、乙醇洗涤残渣，得到淡褐色晶体4.25g。用乙腈重结晶，得到熔点为160～162℃的淡褐色棱状晶体。元素分析值C17H22FN7O2S
理论值C，50.11；H，5.44；N，24.06
实验值C，50.38；H，5.44；N，23.95
比旋光度[α]D 20-101.7°(c＝0.1，DMSO)参考例149
(R)-1-〔4-〔4-(5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基〕哌嗪〕硫代甲酸O-甲酯
60℃下，将按照参考例147之1)的方法得到的晶体5.00g的甲醇50ml溶液加热搅拌30分钟后，室温下搅拌1小时。过滤收集析出的晶体后，用二异丙基醚洗涤，得到淡褐色晶体4.00g。用甲醇重结晶，得到熔点为138～139℃的淡褐色针状晶体。元素分析值C16H19FN6O3S
理论值C，48.72；H，4.86；N，21.31
实验值C，48.79；H，4.84；N，20.94
比旋光度[α]D 20-105.4°(c＝0.1，DMSO)
与参考例149同样，得到参考例150至151的化合物。
Figure A9981555700751
Figure A9981555700752
参考例152
(R)-1-〔4-〔4-(5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基〕哌嗪〕二硫代甲酸甲酯
冰冷条件下，向(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷5.00g和三乙胺2.20ml的无水四氢呋喃50ml溶液中滴加二硫化碳2.00ml，室温下搅拌18小时。冰冷条件下，再向该混合液中加入碘代甲烷1.00ml，相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，用乙醇洗涤残渣，得到无色晶体5.96g。用乙腈重结晶，得到熔点为139.5～140℃的淡褐色棱状晶体。元素分析值C16H19FN6O2S2
理论值C，46.81；H，4.67；N，20.47
实验值C，46.96；H，4.68；N，20.41
比旋光度[α]D 20-104.6°(c＝0.1，DMSO)参考例153
(R)-N-甲基-1-〔4-〔4-(5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基〕哌嗪〕硫代甲酰胺
冰冷、搅拌的条件下，向(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷3.00g的无水四氢呋喃30ml溶液中加入异硫氰酸甲酯0.71ml，相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入水，过滤收集析出的晶体后，用二异丙基醚洗涤，得到无色晶体3.63g。用乙酸乙酯重结晶，得到熔点为156.5～158℃的无色针状晶体。元素分析值C16H20FN7O2S
理论值C，48.84；H，5.12；N，24.92
实验值C，48.70；H，5.09；N，24.88
比旋光度[α]D 20-111.7°(c＝0.1，DMSO)
与参考例153同样，得到参考例154至156的化合物。
Figure A9981555700772
参考例157
(R)-3-〔4-〔4-(5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基〕哌嗪-1-基〕丙基异硫氰酸酯
冰冷条件下，向(R)-3-〔4-〔4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基〕-3-氟苯基〕-5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷2.00g和三乙胺0.74ml的无水四氢呋喃20ml溶液中滴加二硫化碳0.64ml，相同温度下搅拌5小时。向该混合液中加入氯代碳酸乙酯0.51ml，再在相同温度下搅拌1.5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯)精制，得到褐色液体0.85g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：1.84(2H，quin，J＝6.5Hz)，2.43(2H，t，J＝6.5Hz)，2.53(4H，t，J＝4.5Hz)，3.00(4H，t，J＝4.5Hz)，3.60-3.80(5H，m)，4.11(1H，t，J＝9Hz)，4.80-4.90(1H，m)，7.05(1H，t，J＝9Hz)，7.18(1H，dd，J＝9，2.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝14.5，2.5Hz)IR光谱ν(liq.)cm-1：1754，2112，2184质谱(m/z)：419(M+)比旋光度[α]D 20-89.1°(c＝0.1，DMSO)参考例158
(R)-N-〔3-〔4-〔4-(5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基〕哌嗪-1-基〕丙基〕硫代氨基甲酸甲酯
冰冷、搅拌条件下，向无水甲醇25ml中加入60％氢化钠0.87g，室温下搅拌30分钟后，加入(R)-3-〔4-〔4-(5-叠氮基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基〕哌嗪-1-基〕丙基异硫氰酸酯4.56g的无水甲醇-无水四氢呋喃(2∶1)溶液30ml，室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入冰水和10％盐酸，使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶正庚烷＝2∶1)精制，得到褐色液体4.32g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：1.60-1.75(2H，m)，2.39(2H，t，J＝6.5Hz)，2.53(4H，t，J＝5Hz)，3.02(4H，t，J＝5Hz)，3.40-3.50(2H，m)，3.65(1H，dd，J＝13.5，5.5Hz)，3.72(1H，dd，J＝13.5，3.5Hz)，3.74(1H，dd，J＝9，6Hz)，3.87(3H，s)，4.10(1H，t，J＝9Hz)，4.80-4.90(1H，m)，7.03(1H，t，J＝9Hz)，7.17(1H，dd，J＝9，2.5Hz)，7.41(1H，dd，J＝15.5，2.5Hz)，8.77(1H，br-s)IR光谱ν(liq.)cm-1：1748，2112，3284质谱(m/z)：451(M+)比旋光度[α]D 20-85.5°(c＝0.1，DMSO)参考例159
(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷
将(R)-5-叠氮基甲基-3-〔4-(1，4-二氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-氟苯基〕-2-氧代噁唑烷1.45g和对甲苯磺酸1.10g丙酮-水(1∶1)60ml悬浊液加热回流18小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶1)精制，得到无色晶体1.20g。用乙醇重结晶，得到熔点为99.5～101℃的无色晶体。元素分析值C15H16FN5O3
理论值C，54.05；H，4.84；N，21.01
实验值C，54.02；H，4.87；N，21.18
比旋光度[α]D 20-118.4°(c＝0.1，DMSO)参考例160
(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(4-羟亚胺基哌啶-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷
室温下，将(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(4-氧代基哌啶-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷6.75g、盐酸羟胺1.55g和乙酸钠3.66g的甲醇135ml悬浊液搅拌1小时。向反应液中加入水，过滤收集析出的晶体，用二异丙基醚洗涤，得到淡褐色晶体6.52g。用乙酸乙酯重结晶，得到熔点为155～156℃的无色棱状晶体。元素分析值C15H17FN6O3
理论值C，51.72；H，4.92；N，24.13
实验值C，51.72；H，4.81；N，24.22
比旋光度[α]D 20-131.7°(c＝0.1，DMSO)参考例161
(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(4-硫代苯甲酰基哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷
冰冷、搅拌的条件下，向(R)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷2.00g和三乙胺1.97ml的无水1，2-二氯乙烷20ml溶液中滴加硫代苯甲酰氯10.0g，相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入水，用1，2-二氯乙烷萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶4)精制，得到绿色液体3.30g。NMR光谱(CDCl3)δppm：3.04(2H，t，J＝5Hz)，3.27(2H，t，J＝5Hz)，3.59(1H，dd，J＝13.5，4.5Hz)，3.71(1H，dd，J＝13.5，4.5Hz)，3.76(2H，t，J＝5Hz)，3.83(1H，dd，J＝8.5，6Hz)，4.05(1H，t，J＝8.5Hz)，4.61(2H，t，J＝5Hz)，4.75-4.80(1H，m)，6.94(1H，t，J＝9Hz)，7.13(1H，d，J＝9Hz)，7.30-7.40(5H，m)，7.48(1H，dd，J＝14，2.5Hz)质谱(m/z)：440(M+)比旋光度[α]D 20-85.3°(c＝0.1，DMSO)参考例162
(S)-5-氨基甲基-2-氧代-3-〔4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕噁唑烷
室温下，将(R)-5-叠氮基甲基-2-氧代-3-〔4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕噁唑烷8.50g和三苯基膦7.68g的无水四氢呋喃130ml溶液搅拌15小时。再向该混合液中加入水4.8ml，40℃下加热搅拌14小时。冷后，向反应液中加入水100ml，用10％盐酸调节至酸性后，用乙醚洗涤。用碳酸钾使水层显碱性后，用二氯甲烷-甲醇(30∶1)的混合液萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色晶体6.88g。用乙酸乙酯重结晶，得到熔点为119.5～121℃的无色晶体。元素分析值C14H19N3O2S
理论值C，57.31；H，6.53；N，14.32
实验值C，57.36；H，6.45；N，14.06
比旋光度[α]D 20-35.9°(c＝0.1，DMSO)
与参考例162同样，得到参考例163至212的化合物。
Figure A9981555700822
Figure A9981555700832
Figure A9981555700841
Figure A9981555700852
Figure A9981555700861
Figure A9981555700862
Figure A9981555700872
Figure A9981555700881
Figure A9981555700891
Figure A9981555700892
Figure A9981555700902
Figure A9981555700911
Figure A9981555700912
Figure A9981555700921
Figure A9981555700922
Figure A9981555700931
Figure A9981555700932
参考例213
(S)-5-氨基甲基-3-〔4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基〕-2-氧代噁唑烷·二盐酸盐
在40℃、氢气压30个大气压下，将(S)-5-叠氮基甲基-3-〔3-氟-4-(4-羟亚胺基哌啶-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷4.70g和兰尼镍4.70ml的10％氨甲醇溶液95ml悬浊液搅拌6小时。除去催化剂，减压浓缩滤液，向残渣中加入乙醇和33％氯化氢乙醇溶液，冰冷条件下搅拌1小时。过滤收集析出的晶体，得到淡褐色晶体5.66g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：1.65-1.80(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.10-3.25(3H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.89(1H，dd，J＝9，6.5Hz)，4.15(1H，t，J＝9Hz)，4.90-5.00(1H，m)，7.10(1H，t，J＝9Hz)，7.17(1H，dd，J＝9，2.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝14.5，2.5Hz)，8.29(3H，br-s)，8.47(3H，br-s)IR光谱ν(KBr)cm-1：1744，3440比旋光度[α]D 20-33.8°(c＝0.1，DMSO)参考例214
(R)-N-〔2-氧代-3-〔4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕噁唑烷-5-基〕甲基异硫氰酸酯
向(S)-5-氨基甲基-2-氧代-3-〔4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕噁唑烷1.0g的苯10ml和N，N-二甲基甲酰胺1ml的混合液中加入三乙胺0.50ml和二硫化碳0.20ml，室温下搅拌6小时。减压浓缩反应液，向残渣中加入二氯甲烷10ml和三乙胺0.50ml，在冰冷、搅拌的条件下，向该混合液中加入氯代碳酸乙酯0.35ml，相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入水，过滤收集析出的晶体，得到无色晶体0.98g。用N，N-二甲基甲酰胺-水混合液重结晶，得到熔点为194.5～195.5℃的无色晶体。元素分析值C15H17N3O2S2
理论值C，53.71；H，5.11；N，12.53
实验值C，53.53；H，5.07；N，12.54
比旋光度[α]D 20-151.8°(c＝0.1，DMSO)
与参考例214同样，得到参考例215至264的化合物。
Figure A9981555700962
Figure A9981555700971
Figure A9981555700981
Figure A9981555700982
Figure A9981555701002
Figure A9981555701012
Figure A9981555701021
Figure A9981555701032
Figure A9981555701042
Figure A9981555701051
Figure A9981555701052
Figure A9981555701061
参考例265
(R)-1-〔4-〔2-氟-4-(5-异硫氰酰基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基〕哌嗪〕硫代甲酰胺
冰冷条件下，向1，1’-硫代羰基二咪唑0.79g和三乙胺0.52ml的1，2-二氯乙烷20ml溶液中加入(R)-1-〔4-〔4-(5-氨基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基〕哌嗪〕硫代甲酰胺1.20g，室温下搅拌18小时。向反应液中加入水和1，2-二氯乙烷，除去杂质后，用饱和食盐水洗涤1，2-二氯乙烷层，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用柱色谱法(硅胶，1，2-二氯乙烷∶甲醇＝20∶1)精制，得到黄色晶体0.25g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：2.99(4H，t，J＝5Hz)，3.79(1H，dd，J＝9.5，5.5Hz)，3.90(4H，t，J＝5Hz)，4.02(1H，dd，J＝15，5.5Hz)，4.10(1H，dd，J＝15，4Hz)，4.18(1H，t，J＝9Hz)，4.90-5.00(1H，m)，7.09(1H，t，J＝9Hz)，7.20(1H，dd，J＝9，2.5Hz)，7.39(2H，br-s)，7.48(1H，dd，J＝14.5，2.5Hz)IR光谱ν(KBr)cm-1：1746，2220比旋光度[α]D 20-130.4°(c＝0.1，DMSO)
与参考例265同样，得到参考例266至267的化合物。
Figure A9981555701071
Figure A9981555701072
实施例1
(S)-N-〔3-〔3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷-5-基〕甲基硫代氨基甲酸O-甲酯
冰冷、搅拌条件下，向无水甲醇44ml中加入60％氢化钠0.53g，室温下搅拌30分钟后，加入(R)-N-〔3-〔3-氟-4-(硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷-5-基〕甲基异硫氰酸酯4.41g，室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水和10％盐酸中和，过滤收集析出的晶体，得到淡褐色晶体4.68g。用乙醇重结晶，得到熔点为141.5～143℃的淡褐色晶体。元素分析值C16H20FN3O3S2
理论值C，49.85；H，5.23；N，10.90
实验值C，49.58；H，5.05；N，10.82
比旋光度[α]D 20-25.9°(c＝0.1，DMSO)
与实施例1同样，得到实施例2至60的化合物。
Figure A9981555701091
Figure A9981555701101
Figure A9981555701102
Figure A9981555701121
Figure A9981555701131
Figure A9981555701132
Figure A9981555701142
Figure A9981555701151
Figure A9981555701161
Figure A9981555701162
Figure A9981555701171
Figure A9981555701172
Figure A9981555701181
Figure A9981555701182
Figure A9981555701192
Figure A9981555701201
实施例     R1     物理性质[重结晶溶剂]
56 Et 无色结晶[i-PrOH]mp.103.5～104.5℃元素分析值C17H22FN3O3S2理论值C，51.11；H，5.55；N，10.52实验值C，51.20；H，5.67；N，10.38比旋光度[α]D 20-23.1°(c＝0.1，DMSO)
57 n-Pr 淡黄色结晶[i-PrOH]mp，124～125℃元素分析值C18H24FN3O3S2理论值C，52.28；H，5.85；N，10.16实验值C，52.22；H，5.86；N，10.12比旋光度[α]D 20-30.9°(c＝0.1，DMSO)
58 i-Pr 无色结晶[i-PrOH-i-Pr2O]mp，164～166℃元素分析值C18H24FN3O3S2理论值C，52.28；H，5.85；N，10.16实验值C，52.06；H，5.56；N，10.01比旋光度[α]D 20-32.1°(c＝0.1，DMSO)
59 cyc-Hex 淡黄色结晶[MeOH]mp，150～152℃元素分析值C21H28FN3O3S2理论值C，55.61；H，6.22；N，9.26实验值C，55.49；H，5.97；N，9.07比旋光度[α]D 20-26.9°(c＝0.1，DMSO)
Figure A9981555701202
实施例     R1     物理性质[重结晶溶剂]
60 Et 淡黄色棱状晶[EtOH]mp，152～153℃元素分析值C19H28FN5O3S2理论值C，50.09；H，5.75；N，15.37实验值C，50.14；H，5.82；N，15.13比旋光度[α]D 20-30.0°(c＝0.1，DMSO)
实施例61
(S)-N-〔3-〔3-氟-4-〔4-(3-甲磺酰基氨基丙基)哌嗪-1-基〕苯基〕-2-氧代噁唑烷-5-基〕甲基硫代氨基甲酸O-甲酯
1)冰冷、搅拌条件下，向(S)-5-氨基甲基-3-〔3-氟-4-〔4-(3-甲磺酰基氨基丙基)哌嗪-1-基〕苯基〕-2-氧代噁唑烷0.40g和三乙胺0.13ml的无水四氢呋喃4ml溶液中加入二硫化碳0.12ml，相同温度下搅拌5小时。在冰冷、搅拌条件下，向该混合液中加入氯代碳酸乙酯0.09ml，再在相同温度下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡褐色无定形固体0.39g。
2)室温、搅拌条件下，向无水甲醇3.5ml中加入60％氢化钠0.06g，室温下搅拌30分钟后，加入1)中得到的无定形固体0.35g，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水和10％盐酸，使之中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(氧化铝，乙酸乙酯)精制，得到淡褐色晶体0.14g。用异丙醇重结晶，得到熔点为120～121.5℃的无色针状晶体。元素分析值C20H30FN5O5S2
理论值C，47.70；H，6.00；N，13.91
实验值C，47.76；H，5.88；N，13.70
比旋光度[α]D 20-19.0°(c＝0.1，DMSO)实施例62
(S)-N-〔3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷-5-基〕甲基硫代氨基甲酸O-甲酯
冰冷、搅拌条件下，向10％氯化氢乙酸乙酯溶液4ml中加入(S)-N-〔3-〔4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基〕-2-氧代噁唑烷-5-基〕甲基硫代氨基甲酸O-甲酯0.20g，室温下搅拌6小时。反应后减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用1，2-二氯乙烷萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色无定形固体0.10g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：3.00(8H，s)，3.21(1H，br-s)，3.75-3.85(3H，m)，3.89(3H，s)，4.11(1H，t，J＝9Hz)，4.85-4.90(1H，m)，7.07(1H，t，J＝9.5Hz)，7.15-7.19(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝15，3Hz)，9.39(1H，br-s)IR光谱ν(KBr)cm-1：1750，3228比旋光度[α]D 20-30.1°(c＝0.1，DMSO)实施例63
(S)-N-〔3-〔3-氟-4-〔4-(3-氧代丁基)哌嗪-1-基〕苯基〕-2-氧代噁唑烷-5-基〕甲基硫代氨基甲酸O-甲酯
室温、搅拌条件下，向(S)-N-〔3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷-5-基〕甲基硫代氨基甲酸O-甲酯的甲醇1ml溶液中加入甲基乙烯基酮0.01ml，相同温度下搅拌30分钟。反应后减压蒸馏除去溶剂，将残渣用柱色谱法(氧化铝，乙酸乙酯)精制，得到无色晶体0.06g。NMR光谱(CDCl3)δppm：2.19(3H，s)，2.63(4H，t，J＝5Hz)，2.66(2H，t，J＝6.5Hz)，2.74(2H，t，J＝6.5Hz)，3.07(4H，t，J＝5Hz)，3.82(1H，dd，J＝9，6.5Hz)，4.00(3H，s)，3.90-4.15(3H，m)，4.85-4.95(1H，m)，6.69(1H，t，J＝6Hz)，6.92(1H，t，J＝9Hz)，7.07(1H，dd，J＝9，2.5Hz)，7.41(1H，dd，J＝14，2.5Hz)IR光谱ν(KBr)cm-1：1714，1746，3284比旋光度[α]D 20-20.8°(c＝0.1，DMSO)实施例64
(S)-N-〔3-〔4-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基〕-2-氧代噁唑烷-5-基〕甲基硫代氨基甲酸O-甲酯
室温、搅拌条件下，向(S)-N-〔3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷-5-基〕甲基硫代氨基甲酸O-甲酯0.50g的乙酸5.0ml溶液中加入氰化钠0.21g的水5.0ml溶液，相同温度下搅拌2小时。用40％氢氧化钠水溶液中和反应液后，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯洗涤残渣，得到无色晶体0.15g。NMR光谱(DMSO-d6)δppm：2.90-3.00(4H，m)，3.40-3.50(5H，m)，3.70-3.85(2H，m)，3.92(3H，s)，4.09(1H，t，J＝9Hz)，4.70-4.90(1H，m)，5.64(2H，br-s)，7.05(1H，t，J＝9Hz)，7.10-7.20(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝14.5，2.5Hz)，9.10(1H，br-s)IR光谱ν(KBr)cm-1：1740比旋光度[α]D 20-32.0°(c＝0.1，DMSO)实施例65
(S)-N-〔3-〔3-氟-4-(4-硫代乙酰基哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷-5-基〕甲基硫代氨基甲酸O-甲酯
室温、搅拌条件下，向(S)-N-〔3-〔3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基〕-2-氧代噁唑烷-5-基〕甲基硫代氨基甲酸O-甲酯0.50g的四氢呋喃5.0ml溶液中加入二硫代乙酸乙酯0.17ml，相同温度下搅拌18小时。反应后减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤残渣，得到无色晶体0.27g。用乙腈重结晶，得到熔点为176～178℃的无色晶体。元素分析值C18H23FN4O3S2
理论值C，50.69；H，5.44；N，13.14
实验值C，50.71；H，5.34；N，13.26
比旋光度[α]D 20-33.0°(c＝0.1，DMSO)
以下，为了确认本发明硫代氨基甲酸衍生物的优良效果，对标准菌、临床分离菌株和非典型耐酸细菌进行抗菌实验。〔对标准菌、临床分离菌株和非典型耐酸细菌的抗菌谱〕
抗菌力(最小抑制发育浓度：MIC)的测定按照日本化学疗法学会标准法〔日本化学疗法学会志，29卷，76页(1981年)〕，使用标准菌和由感染症患者分离的菌株(包括临床分离菌株，非典型耐酸细菌)，使活菌数达到106个/ml进行。作为对照化合物使用Linezolid〔Journal of Medicinal Chemistry，39卷，673页(1996年)〕中记载的化合物〔以下称作对照化合物〕。
本发明化合物与对照化合物相比，对标准菌、临床分离菌株和非典型耐酸细菌显示优良的抗菌活性。
另外，表中的细菌名如下所示。
标准菌                  金黄色葡萄球菌(S.aureus)
                        枯草芽孢杆菌(B.subtilis)
临床分离菌株            甲氧西林耐性金黄色葡萄球菌(MRSA)
                        表皮葡萄球菌(S.epidermidis)
                        粪肠球菌(E.faecalis)
                        屎肠球菌(E.faecium)
非典型耐酸细菌          鸟分枝杆菌(M.avium)
                        胞内分枝杆菌(M.intracellulare)
对照化合物(Linezolid)
Figure A9981555701242
工业实用性
本发明的新型硫代氨基甲酸衍生物或其盐不仅对标准菌，而且对包括多抗药性菌的临床分离菌株和非典型耐酸细菌具有优良的抗菌作用，作为抗菌剂是非常有用的。

Claims (8)

1.下述通式表示的硫代氨基甲酸衍生物或其盐，
Figure A9981555700021
式中，R1表示可以有取代基的烷基或可以有取代基的环烷基，R2、R3和R4分别独立，表示氢原子、卤素原子、可以有取代基的烷基、可以有取代基的烷氧基、可以有取代基的氨基、可以有取代基的烷酰基、作为成环原子可以包含杂原子并且可以有取代基的环烷氧基或可以有取代基的饱和杂环基团，或者也可以是R2、R3和R4中的任意二个连在一起，与苯环一同形成可以有取代基的烃稠合环。
2.下述通式表示的硫代氨基甲酸衍生物或其盐，
Figure A9981555700022
式中，R1表示可以有取代基的烷基或可以有取代基的环烷基，R5和R6分别独立，表示氢原子或卤素原子，a表示0～2的整数。
3.下述通式表示的硫代氨基甲酸衍生物或其盐，式中，R1表示可以有取代基的烷基或可以有取代基的环烷基，R5和R6分别独立，表示氢原子或卤素原子，R7表示可以有取代基的烷基、可以有取代基的氨基或可以有取代基的烷氧基，b表示1～4的整数。
4.下述通式表示的硫代氨基甲酸衍生物或其盐，式中，R1表示可以有取代基的烷基或可以有取代基的环烷基，R5和R6分别独立，表示氢原子或卤素原子，R8表示可以有取代基的烷基、可以有取代基的环烷基、可以有取代基的烯基、可以有取代基的炔基、可以有取代基的烷氧基、可以有取代基的烷硫基、可以有取代基的氨基、可以有取代基的饱和杂环基团、可以有取代基的芳基或可以有取代基的芳烷基，Y表示CH或氮原子，X表示NH或单键，d表示0～3的整数，e和f分别独立，表示1～3的整数。
5.含有权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其盐作为有效成分的药物。
6.如权利要求5所述的药物，是抗菌剂。
7.权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其盐在制备权利要求5或6所述的药物中的用途。
8.感染症的预防和/或治疗方法，包括将权利要求1至4中任意一项记载的化合物或其盐的预防和/或治疗有效量投给包括人在内的哺乳动物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107400126A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 陕西合成药业股份有限公司 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU773359B2 (en) 1999-07-28 2004-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinones and their use as antiinfectives
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518285B2 (en) * 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
CA2395648A1 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents
US6642238B2 (en) 2000-02-10 2003-11-04 Pharmacia And Upjohn Company Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20020689A1 (es) * 2000-11-17 2002-08-03 Upjohn Co Oxazolidinonas con un heterociclo de 6 o 7 miembros unidos con enlace anular al benceno
CA2441854A1 (en) * 2001-02-05 2002-09-19 Pharmacia & Upjohn Company Composition for rectal delivery of an oxazolidinone antibacterial drug
US7302465B2 (en) 2001-10-22 2007-11-27 Comverse, Inc. Distributed multimedia transfer
EP1565461A2 (en) * 2002-07-11 2005-08-24 Mahesh V. Patel Antibacterial substituted cyanomethyl(ene)piperidinophenyl oxazolidinones, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
AU2003274676A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-02 Yati Chugh Antimicrobial oxazolidinones, process of their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
ES2271660T3 (es) * 2002-11-21 2007-04-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos.
CA2536480A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Warner-Lambert Company Llc Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US20090247545A1 (en) * 2004-10-11 2009-10-01 Mukund Keshao Gurjar Substituted oxazolidinone derivatives
WO2007000644A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Homomorpholine oxazolidinones as antibacterial agents
TW200804358A (en) 2006-03-31 2008-01-16 Res Found Itsuu Lab Novel compound having heterocycle
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
WO2008010070A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Orchid Research Laboratories Limited Novel oxazolidinone derivatives
CA2692255A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Orchid Research Laboratories Limited Novel compounds and their use
JPWO2009044777A1 (ja) 2007-10-02 2011-02-10 財団法人乙卯研究所 ７員ヘテロ環を有するオキサゾリジノン誘導体
AU2009318783A1 (en) 2008-11-20 2011-06-23 Panacea Biotec Ltd. Novel antimicrobials
WO2013054275A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-18 Council Of Scientific & Industrial Research Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof
CN115466253B (zh) * 2021-06-16 2024-08-20 沈阳药科大学 含二硫代氨基甲酸酯结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
ATE293609T1 (de) * 1997-05-30 2005-05-15 Upjohn Co Antibakteriell wirksam oxazolidinone mit einer thiocarbonylfunktionalität

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107400126A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 陕西合成药业股份有限公司 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用

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