CN104610185A

CN104610185A - 缬沙坦母液的回收方法

Info

Publication number: CN104610185A
Application number: CN201510066918.0A
Authority: CN
Inventors: 陈冬冬; 盛晓霞
Original assignee: Hangzhou Ling Ye Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Ling Ye Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2014-03-10
Filing date: 2015-02-09
Publication date: 2015-05-13
Anticipated expiration: 2035-02-09
Also published as: CN104610185B

Abstract

本发明涉及缬沙坦母液的回收方法，属于医药化学技术领域。包括如下步骤：将缬沙坦粗品溶于含4-甲基-2-戊酮的溶剂中，加热至溶解后，再分段冷却析晶，过滤，得到缬沙坦固体。其纯度≥99.8％，总收率≥42％。本发明对于异构体D-缬沙坦比例在10～35％的缬沙坦粗品，能有效降低异构体比例，提高缬沙坦的利用率和降低成本。

Description

缬沙坦母液的回收方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种缬沙坦母液的回收方法。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)，化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是非肽类的AII受体拮抗剂，作为一种高血压药物，其作用时间长，耐受性好。

为减低成本，企业一般会从精制的母液中回收部分L-缬沙坦，但当缬沙坦母液中D-缬沙坦的比例(HPLC检测峰面积法)超过10％后，并没有合适的方法能回收出质量合格的缬沙坦。目前缬沙坦的精制工艺对原料中D-缬沙坦的含量有较严格的要求。专利CN103435567公开的缬沙坦精制方法中，所用的原料异构体含量为1.0～10.0％。专利CN101768128公开含10％以上异构体的缬沙坦精制方法，但在其实施例中只报道了含10.0～13.0％异构体的缬沙坦为原料的精制方法，本发明人多次实验发现当原料异构体含量超过15％后，重复性非常差，很难得到合格的产品。专利CN102329276公开了异构体含量为15.0～40.0％缬沙坦母液的回收方法，通过2步结晶回收得到的缬沙坦纯度≥99.7％，手性异构体的含量≤0.5％，收率≥40％。但经本发明人多次的实验证实，该方法可重复性比较低，收率偏差很大，异构体的分离效果不明显。

因此，针对上述现有技术中存在的问题，急需开发一种缬沙坦母液的回收方法，尤其是当缬沙坦母液中D-缬沙坦的比例(HPLC检测峰面积法)超过10％时，要求该方法稳定有效，可重复性高，以满足工业生产的需求。

发明内容

本发明提供了一种缬沙坦母液的回收方法，母液中含10～35％比例(HPLC检测峰面积法)的D-缬沙坦，回收得到的缬沙坦精制品纯度≥99.8％，D-缬沙坦比例≤0.3％，收率≥42％。

本发明的缬沙坦母液的回收方法包括步骤如下：

将缬沙坦母液蒸除溶剂得到油状物，加入含4-甲基-2-戊酮的溶剂，升温溶解，再分段冷却析晶，分离出固体湿品，干燥，得缬沙坦固体。

进一步地，当所述缬沙坦母液回收方法得到的固体的纯度或异构体比例未达到要求(如纯度≥99.8％，或异构体比例≤0.3％)时，可将固体湿品用酯类溶剂或4-甲基-2-戊酮与酯类的混合溶剂打浆或浸润淋洗，分离出固体湿品，干燥，得缬沙坦固体。

上述方法中：

所述缬沙坦母液中手性异构体D-缬沙坦的比例(HPLC检测峰面积法)为10～35％。

所述油状物和含4-甲基-2-戊酮溶剂的质量比为1:1～1:10，优选为1:2～1:5。

所述含4-甲基-2-戊酮的溶剂为4-甲基-2-戊酮或4-甲基-2-戊酮与其它溶剂的混合溶剂。所述4-甲基-2-戊酮与其它溶剂的质量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5。所述其它溶剂为酮类溶剂或酯类溶剂。所述酮类溶剂为丙酮，2-戊酮，3-戊酮，3-甲基-2-丁酮中的一种或两种及其以上溶剂的混合。所述酯类溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸正丙酯，丙酸甲酯，丙酸甲酯中的一种或两种及其以上溶剂的混合。

所述分段冷却析晶的具体步骤为：先降温至15～25℃，保温2～10小时，再降温至-5～10℃，保温2～10小时。

所述固体湿品和酯类溶剂、或固体湿品和4-甲基-2-戊酮与酯类的混合溶剂的质量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:3；打浆或浸润淋洗的温度为0～15℃。

所述4-甲基-2-戊酮与酯类的混合溶剂中，4-甲基-2-戊酮与酯类的质量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:4。

采用含4-甲基-2-戊酮溶剂溶解油状物时，加热至能完全溶解为准，一般加热至45～55℃，优选50℃。

一种优选的方案，如在分段冷却降温析晶过程中，加入缬沙坦晶种。所述的缬沙坦晶种的纯度为99.8％以上，D-缬沙坦比例(HPLC检测峰面积法)在0.1％以下。

本发明具有以下优点：

1、可用于处理D-缬沙坦比例(HPLC检测峰面积法)为10～35％的缬沙坦原料。

2、可以显著降低D-缬沙坦比例，回收产品质量好，所得缬沙坦产品纯度≥99.8％，D-缬沙坦比例(HPLC检测峰面积法)≤0.3％，收率≥42％。

3、本发明的方法工艺稳定、可重复性好。

4、中间过程湿品投料，减少烘干处理的过程，降低了能耗和溶剂损失。

5、本发明纯化方法最终得到的母液可以重新投入到起始原料中。可以重复利用部分原料和溶剂，显著降低生产成本。

本发明上述制备方法中：

所述“打浆”，是将样品在溶剂中(有大量不溶解固体存在)搅拌，得到所需晶体。

所述“浸润淋洗”，是将样品在溶剂中(有大量不溶解固体存在)静置，得到所需晶体。

所述“搅拌”，可以采用本领域的常规方法完成，搅拌方式例如磁力搅拌、机械搅拌等，搅拌速度为50～1800转/分，优选为100～500转/分。

所述“分离”，可以采用本领域的常规技术完成，例如过滤、甩滤或离心。所述过滤一般是在室温条件下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。所述甩滤的具体操作为：将欲分离的样品置于砂芯漏斗中并套以离心管，以5000～9000转/分的速率进行离心，直至液体全部甩至离心管，将砂芯漏斗上的固体取出。所述离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以5000～9000转/分的速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部。混悬液经所述“分离”得到的晶体可以进一步洗涤，洗涤所用的溶剂优选与晶体制备方法中所用的溶剂相同，洗涤溶剂的用量为晶体制备方法中所用的溶剂的0.3～1倍。

所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥，干燥设备为通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选压力小于0.09Mpa；干燥温度约20～50℃；干燥时间为10～100小时，优选为20～48小时。

具体实施方式

本发明进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本发明的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

采集数据所用的仪器及方法：

纯度的检测方法：高效液相分析(HPLC)数据采自于Agilent 1260。采用C18色谱柱，125毫米×3.0毫米，柱温25℃，波长225纳米，流速0.4毫升/分钟，进样量10微升，运行时间30分钟。流动相为冰醋酸：乙腈：水＝1:500:500(体积比)。

异构体的检测方法：高效液相分析(HPLC)数据采自于Agilent 1100。采用chiralcel OD-H色谱柱，250毫米×4.6毫米，柱温25℃，波长227纳米，流速0.8毫升/分钟，进样量10微升，运行时间20分钟。流动相为磷酸盐缓冲液：异丙醇＝98:2，其中磷酸盐缓冲液配制方法为：取磷酸氢二钠2.51g和磷酸二氢钾1.91g，加水溶解并稀释至1000mL，用磷酸或氢氧化钠溶液调节pH＝7.0。

实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为商购获得。

实施例1

选取生产的缬沙坦重结晶后的母液，浓缩至干，得到含10.0％D型异构体(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦回收粗品，其L-缬沙坦含量为52.2％。250mL三口瓶中加入23.0g含缬沙坦回收粗品和46.0g 4-甲基-2-戊酮，升温至50℃搅拌溶清，降温至15℃，保温2小时，再冷却至0℃，保温10小时，甩滤，干燥后得缬沙坦6.97g，纯度为99.8％，D型异构体比例为0.21％，收率58％。

实施例2

选取生产的缬沙坦重结晶后的母液，浓缩至干，得到含20.0％D型异构体(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦回收粗品，其L-缬沙坦含量为46.5％。500mL三口瓶中加入23.0g含缬沙坦回收粗品和230.0g 4-甲基-2-戊酮和乙酸乙酯的混合溶剂(4-甲基-2-戊酮和乙酸乙酯的质量比例为1:10)，升温至50℃搅拌溶清，降温至20℃，加入50mg晶种，保温8小时，再冷却至-5℃，保温5小时，甩滤，干燥后得缬沙坦4.50g，纯度为99.8％，D型异构体比例为0.3％，收率42％。

实施例3

1、选取生产的缬沙坦重结晶后的母液，浓缩至干，得到含18.0％D型异构体(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦回收粗品，其L-缬沙坦含量为44.4％。250mL三口瓶中加入23.0g含缬沙坦回收粗品和46.0g 4-甲基-2-戊酮，升温至50℃搅拌溶清，降温至20℃，保温2小时，再冷却至-5℃，保温2小时，甩滤得湿品17.8g。取少量湿品干燥后检测，纯度为98.8％，D型异构体比例为0.7％。

2、将1所得的湿品17.8g分散于17.8g的乙酸乙酯，0℃下浸润40分钟，甩滤得湿品10.6g，经真空干燥后得缬沙坦精制品4.70g。。取少量湿品干燥后检测，纯度为99.8％，D型异构体比例为0.27％，总收率为46％。

实施例4

1、选取生产中含D-缬沙坦较高的缬沙坦重结晶母液，浓缩至干，得到含22.3％D型异构体(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦回收粗品，其L-缬沙坦含量为51.6％。250mL三口瓶中加入25.0g缬沙坦回收粗品和25.0g 4-甲基-2-戊酮和丙酮的混合溶剂(4-甲基-2-戊酮和丙酮的质量比例为1:10)，升温至50℃搅拌溶清，降温至25℃，加入50mg晶种，保温2小时，再冷却至10℃，保温10小时，甩滤得湿品22.0g。取少量湿品干燥后检测，纯度为95.2％，D型异构体比例为1.9％。

2、将1所得的湿品22.0g分散于66.0g的4-甲基-2-戊酮和乙酸异丙酯的混合溶剂(4-甲基-2-戊酮和乙酸异丙酯的质量比例为1:1)，15℃下打浆40分钟，甩滤得湿品12.0g，经真空干燥后得缬沙坦精制品5.9g。缬沙坦纯度为99.8％，D型异构体比例为0.24％，总收率为46％。

实施例5

1、选取生产中含D-缬沙坦较高的缬沙坦重结晶母液，浓缩至干，得到含29.3％D型异构体(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦回收粗品，其L-缬沙坦含量为45.6％。500mL三口瓶中加入30.0g缬沙坦回收粗品和300.0g 4-甲基-2-戊酮和乙酸正丁酯的混合溶剂(4-甲基-2-戊酮和乙酸正丁酯的质量比例为1:1)，升温至50℃搅拌溶清，降温至20℃，保温5小时，再冷却至0℃，保温2小时，甩滤得湿品34.2g。取少量湿品干燥后检测，纯度为96.1％，D型异构体比例为2.9％。

2、将1所得的湿品34.2g分散于342.0g 4-甲基-2-戊酮和乙酸正丁酯的混合溶剂(4-甲基-2-戊酮和乙酸正丁酯的质量比例为1:10)，5℃下打浆40分钟，甩滤得湿品11.6g，经真空干燥后得缬沙坦精制品6.2g。缬沙坦纯度为99.8％，D型异构体比例为0.18％，总收率为45％。

实施例6

1、选取生产中含D-缬沙坦较高的缬沙坦重结晶母液，浓缩至干，得到含35.0％D型异构体(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦回收粗品，其L-缬沙坦含量为48.6％。500mL三口瓶中加入50.0g缬沙坦回收粗品和250.0g 4-甲基-2-戊酮和乙酸乙酯的混合溶剂(4-甲基-2-戊酮和乙酸乙酯的质量比例为1:5)，升温至50℃搅拌溶清，降温至15℃，加入100mg晶种，保温5小时，再冷却至-5℃，保温2小时，甩滤得湿品45.8g。取少量湿品干燥后检测，纯度为95.4％，D型异构体比例为2.5％。

2、将1所得的湿品45.8g分散于137.4g的4-甲基-2-戊酮和乙酸乙酯的混合溶剂(4-甲基-2-戊酮和乙酸乙酯的质量比例为1:4)，15℃下打浆40分钟，甩滤得湿品22.2g，经真空干燥后得缬沙坦精制品10.4g。缬沙坦纯度为99.8％，D型异构体比例为0.21％，总收率为43％。

对比例1

将本发明方法制备得到的产品，与专利CN101768128和CN102329276的方法得到的产品，进行工艺稳定性和重复性对比。用异构体比例均为21.1％，含量均为49.7％的回收粗品为原料，分别重复三批实验，结果见表1。

本发明的方法参考实施例2和实施例4。

专利CN101768128的方法参考其实施例1，具体为：选取生产中含D-缬沙坦较高的缬沙坦重结晶母液，浓缩至干，得到含21.1％D型异构体(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦回收粗品，其L-缬沙坦含量为48.6％。500mL三口瓶中加入50.0g缬沙坦回收粗品和150.0g丁酮，升温至50℃搅拌溶清，降温至-15℃搅拌，保温5小时，将得到的固体过滤后烘干。

专利CN102329276的方法参考其实施例2和实施例4，具体为：

1、选取生产中含D-缬沙坦较高的缬沙坦重结晶母液，浓缩至干，得到含21.1％D型异构体(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦回收粗品，其L-缬沙坦含量为48.6％。500mL三口瓶中加入50.0g缬沙坦回收粗品和150.0g乙酸乙酯，升温至50℃搅拌溶清，降温至23℃(室温)，再冷却至0℃，保温15小时，甩滤，烘干得粗品。

2、将1所得的粗品用11倍质量的乙酸乙酯于50℃搅拌溶清，降至30℃后加入晶种25mg，保证晶种10分钟内未溶解。冷却至0℃析晶8小时，甩滤，烘干。

表1不同方法制备产品的工艺稳定性和重复性对比表

由表1可知，对异构体比例较高(>20％，如21.1％)的缬沙坦母液回收粗品，用本发明方法制备的产品较专利CN101768128和CN102329276方法得到的产品纯度高，异构体比例低，工艺稳定且重复性好，因此，更适合工业化生产。

以上所述，仅为本发明具体实施方式，但本发明保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明保护范围之内。

Claims

1.一种缬沙坦母液的回收方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的缬沙坦母液的回收方法，其特征在于，所述分离出的固体湿品进一步可用酯类溶剂或4-甲基-2-戊酮与酯类的混合溶剂打浆或浸润淋洗，再经分离、干燥，得缬沙坦固体。

3.根据权利要求1或2所述的缬沙坦母液的回收方法，其特征在于，所述缬沙坦母液中手性异构体D-缬沙坦的比例(HPLC检测峰面积法)为10～35％。

4.根据权利要求1或2所述的缬沙坦母液的回收方法，其特征在于，所述含4-甲基-2-戊酮的溶剂为4-甲基-2-戊酮或4-甲基-2-戊酮与其它溶剂的混合溶剂；所述4-甲基-2-戊酮与其它溶剂的质量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5；所述其它溶剂为酮类溶剂或酯类溶剂。

5.根据权利要求1或2所述的缬沙坦母液的回收方法，其特征在于，所述油状物和含4-甲基-2-戊酮溶剂的质量比为1:1～1:10，优选为1:2～1:5。

6.根据权利要求1或2所述的缬沙坦母液的回收方法，其特征在于，所述分段冷却析晶的具体步骤为：先降温至15～25℃，保温2～10小时，再降温至-5～10℃，保温2～10小时。

7.根据权利要求2所述的缬沙坦母液的回收方法，其特征在于，所述固体湿品和酯类溶剂、或固体湿品和4-甲基-2-戊酮与酯类的混合溶剂的质量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:3；所述4-甲基-2-戊酮与酯类的混合溶剂中，4-甲基-2-戊酮与酯类的质量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:4。

8.根据权利要求2所述的缬沙坦母液的回收方法，其特征在于，所述打浆或浸润淋洗的温度为0～15℃。

9.根据权利要求4所述的缬沙坦母液的回收方法，其特征在于，所述酮类溶剂为丙酮，2-戊酮，3-戊酮，3-甲基-2-丁酮中的一种或两种及其以上溶剂的混合；所述酯类溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸正丙酯，丙酸甲酯，丙酸甲酯中的一种或两种及其以上溶剂的混合。

10.根据权利要求1或2所述的缬沙坦母液的回收方法，其特征在于，所述分段冷却析晶的过程中，可以加入晶种。