CN103739639B - 一种甜菊糖a苷晶体及其制备方法和用途 - Google Patents
一种甜菊糖a苷晶体及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种甜菊糖A苷晶型9，其结构如式I所示，所述晶型9的X‑射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ±0.1°角有特征峰：4.748、9.511、11.767、13.598、14.038、17.224、19.242、23.428；
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种新的甜菊糖A苷晶体及其制备方法和用途。
背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
甜菊糖A苷是贝壳杉烯二萜苷类，是一种从菊科草本植物甜叶菊的叶子中精提的新型天然甜味剂，甜叶菊原产于巴西和巴拉圭。国际甜味剂行业的资料显示，甜菊糖苷已在亚洲、北美、南美洲和欧盟各国广泛应用于食品、饮料、调味料的生产中。中国是全球最主要甜菊糖生产国。
甜菊糖具有高甜度、低热能的特点，其甜度是蔗糖的200-300倍，热量值仅为蔗糖的1/300。经大量科学实验证明，甜菊糖A苷无毒无副作用，是一种可替代蔗糖非常理想的甜味剂。此外，甜菊糖苷可广泛应用于食品、饮料、调味料、酿酒、医药等行业。
甜菊糖的稳定性和代谢途径已被深入研究，高纯度的甜菊糖的安全性已经被深入研究。甜菊糖苷粗提物自90年代中期已被用作为食品添加剂，在2008年，纯的甜菊糖A苷首次被美国食品药品监督管理局认可为“GRAS(一般认为是安全)”的级别。
在专利US 20070292582_A1中报道了甜菊糖晶型1、晶型2、晶型3A、晶型3B、无定形及其制备方法；在专利WO2010118218A1中报道了晶型1、晶型2和溶解度很高的晶型3及其制备方法，其中的晶型2与专利US 20070292582_A1中报道的晶型1相同，晶型1干燥后的晶型与US 20070292582_A1晶型3A、3B相同。此外，在晶体生长与设计杂志《Crystal Growth&Design》中的一篇名为“Single Crystal Growth and Structure Determination of theNatural“High Potency”Sweetener Rebaudioside A”的文章报道了甲醇四水合物晶型FormⅢ，该晶型不稳定。在这篇文章中的晶型Ⅰ对应的专利US 20070292582_A1中的晶型1，晶型Ⅱ对应US 20070292582_A1中的Form 3A,Form 3B,晶型Ⅳ对应US 20070292582_A1中的Form 2。
本领域迫切需要提供一种性能更好的晶型，例如结晶度高、溶解性好、稳定性高的新晶型。
发明内容
本发明旨在提供一种新的甜菊糖A苷晶体。
本发明的另一个目的是提供所述新的甜菊糖A苷晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述新的甜菊糖A苷晶体的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种甜菊糖A苷晶型9，其结构如式I所示，所述晶型9的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.1°角有特征峰：4.748、9.511、11.767、13.598、14.038、17.224、19.242、23.428；
在另一优选例中，所述晶型9的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.1°角还有特征峰：4.86、6.00、8.82、9.02、9.64、11.90、13.68、14.13、14.79、15.86、16.40、17.31、18.06、18.70、19.33、21.27、21.76、22.83、23.47、25.30、25.76。
在另一优选例中，所述晶型9有如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在另一优选例中，所述晶型9差示扫描量热分析在50-250℃无特征吸热峰。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的甜菊糖A苷晶型9的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在室温下将甜菊糖和溶剂混合，得到混悬液1；
(2)将混悬液1进行搅拌，得到混悬液2；
(3)将混悬液2过滤、烘干得到甜菊糖晶型9晶体。
在另一优选例中，步骤(1)中所述溶剂是四氢呋喃，和/或正庚烷。
在另一优选例中，步骤(2)中所述搅拌的速度为60-600rpm；搅拌的时间为2小时-2天。
在另一优选例中，步骤(3)中将混悬液2过滤、溶剂洗涤后烘干得到甜菊糖晶型9晶体；所述溶剂选自低沸点乙醚。
在另一优选例中，步骤(3)中所述烘干为50℃常压烘干或减压烘干。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的甜菊糖A苷晶型9在制备食品和药品中的用途。
据此，本发明提供了一种性能更好的晶型，例如结晶度高、溶解性好、稳定性高的新晶型。
附图说明
图1是实施例得到的甜菊糖A苷晶型9的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2是实施例得到的甜菊糖A苷晶型9的热失重分析(TG)图。
图3是实施例得到的甜菊糖A苷晶型9的差示扫描量热分析(DSC)图。
图4是实施例得到的甜菊糖A苷晶型9的动态水蒸汽吸附(DVS)图。
具体实施方式
发明人经过多次尝试，发现了一种新的甜菊糖A苷晶型，即晶型9，并且发现了获得该晶型的简易制备方法。在此基础上，完成了本发明。
如本文所用，“式I化合物”、“式1化合物”或“甜菊糖A苷(Rebaudioside A)”可以互换使用，都是结构如下所示的化合物：
“化合物(compound)”、“组合物(composition)”、“药剂(agent)”或“医药品(medicine or medicament)”等词在此可交替使用，且都是指当施用于一个体(人类或动物)时，能够透过局部和/或全身性作用而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种化合物或组合物。
如本文所用，“室温”是指15-30℃，优选20-25℃。
甜菊糖A苷晶型的鉴定和性质
发明人在获得甜菊糖A苷的新晶型后进一步采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。
“X射线粉末衍射”，又称“X射线多晶衍射(XRPD)”是目前用于测定晶体构造(即晶型)的常用试验方法。采用X射线粉末衍射仪，在X射线透过晶体时产生一系列衍射图谱，该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的原子团所决定，由此确定晶体的具体晶型结构。
测定晶体的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用Bruker D8Advanced型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
本发明的甜菊糖A苷晶型9具有特定的晶体形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。具体而言，本发明的甜菊糖A苷晶型9的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.1°角有八强峰：4.748、9.511、11.767、13.598、14.038、17.224、19.242、23.428；在下述2θ±0.1°角还有特征峰：4.86、6.00、8.82、9.02、9.64、11.90、13.68、14.13、14.79、15.86、16.40、17.31、18.06、18.70、19.33、21.27、21.76、22.83、23.47、25.30、25.76。在本发明的一个优选实施例中，所述甜菊糖A苷晶型9具有与图1基本一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
“示差扫描量热分析”，又称“差示量热扫描分析”(DSC)是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用DSC Q20示差扫描量热分析仪，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至300℃，获得晶体的DSC扫描图谱。
在本发明的一个实施方式中，采用DSC测得用本发明方法获得的甜菊糖A苷晶型9差示扫描量热分析在50-250℃无特征吸热峰，优选本发明的甜菊糖A苷晶型9具有与图3基本一致的DSC图谱。
“热失重分析”(TG)可以分析被分析物质的水分、挥发分、灰分、固定碳和LOI。
TG测定方法在本领域中是已知的。例如可使用动态水分吸附仪。
在本发明的一个实施方式中，采用TG测得用本发明方法获得的甜菊糖A苷晶型9具有与图2基本一致的TG图谱。
“动态水蒸气吸附”(DVS)是“动态水蒸气吸附”(DVS)是衡量样品吸湿性的仪器。其测定方法在本领域中是已知的。例如可采用Surface Measurement Systems,Ltd.的仪器采集在25摄氏度下湿度从5％-95％的数据。每一个湿度下的重量偏差为10min内不超过±0.02％。。
DVS测定方法在本领域中是已知的。例如可使用动态水分吸附仪。
本发明的甜菊糖A苷晶型9具有特定的稳定性，有利于保存。发明人通过DVS图谱显示在常规储存环境(40％-80％RH)下，晶型9无或几乎无引湿性。在一优选实施例中，得到的甜菊糖A苷晶型9的DVS图谱与图4基本一致。
甜菊糖A苷晶型9制备方法
本发明提供了一种制备所述的甜菊糖A苷晶型9的方法，所述方法包括以下步骤：
第一步是进行混悬，即在室温下，将甜菊糖和溶剂混合，得到混悬液1；
第二步是搅拌，即将第一步得到的混悬液1进行搅拌，得到混悬液2；
第三步是得到晶体，即将第二步得到的混悬液2进行过滤后，烘干得到甜菊糖晶型9晶体。
第一步中涉及的溶剂是四氢呋喃和/或正庚烷。在四氢呋喃和正庚烷组成的混合溶剂中，四氢呋喃和正庚烷的体积比为2：1-1：0，优选为纯四氢呋喃(1：0)。
第二步中涉及的搅拌其速度优选在60-600rpm；搅拌时间优选2小时-2天，更优选2小时－10小时。
第三步中将混悬液2过滤后用溶剂洗涤固体部分后进行烘干，所述烘干优选50℃常压烘干或减压烘干。
第三步中用于洗涤的溶剂选自低沸点乙醚。
甜菊糖A苷晶型9的用途及其组合物
本发明还涉及包含本发明提供的甜菊糖A苷新晶型的组合物，所述的组合物含有有效量的甜菊糖A苷晶型9以及食品学上/药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
术语“药学上可接受的”或“食品学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。
优选的，所述的“药学上可接受的载体”选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、包覆材料、赋形剂、或缓/控释剂。在组合物中，药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为5-8，较佳地，pH约为6-8。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的新晶型结晶度高、溶解度显著提高，同时化学和物理稳定性也获得一定程度的改善。
2、本发明提供的新晶型化学和物理稳定性好，并且形成的晶体型态规整，有利于甜菊糖A苷的工艺处理和工业上的广泛运用。
3、本发明提供的制备新甜菊糖A苷新晶型的方法简单，易于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实验条件：
XRPD：本专利所有XRPD谱图由布鲁克D8AdvanceX射线衍射仪于室温检测，2θ角扫描从3度到40度，Cu K，扫描速度：0.1°/步。
需要说明的是，在粉末样品X射线衍射图谱中，由晶体化合物得到的衍射谱图特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC：本专利所有DSC谱图由美国铂金埃尔默公司的DSC 8500差示扫描量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分钟。
DVS:本专利所有动态水分吸附(DVS)实验数据均由英国SMS仪器公司DVSIntrinsic型动态水分吸附仪测定。测定条件：温度：25℃；相对湿度范围：5％-95％。
下述实施例中的原料甜菊糖购自诸城浩天药业有限公司。
实施例1
在室温条件下，将甜菊糖30mg与溶剂四氢呋喃1mL混悬；上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-600rpm，搅拌时间为2天；将上述混悬液真空抽滤，用母液洗涤后，于50℃常压烘干即得甜菊糖晶型9。
实施例2
在室温条件下，将甜菊糖30mg与溶剂四氢呋喃1mL混悬；上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-600rpm，搅拌时间为2天；将上述混悬液真空抽滤，用母液洗涤后，于50℃减压烘干即得甜菊糖晶型9。
实施例3
在室温条件下，将甜菊糖30mg与溶剂四氢呋喃及正庚烷混合溶剂1mL(体积比1:1)混悬；上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-600rpm，搅拌时间为2天；将上述混悬液真空抽滤，用溶剂洗涤后，于50℃常压或减压烘干即得甜菊糖晶型9。
实施例4
在室温条件下，将甜菊糖30mg与溶剂四氢呋喃1mL混悬；上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-600rpm，搅拌时间为2小时；将上述混悬液真空抽滤，用母液洗涤后，于50℃常压烘干即得甜菊糖晶型9。
上述实施例得到的晶型9最大溶解度约80mg/mL，室温条件下放置3个月晶型用XRPD检测不变。纯度(用高效液相方法检测纯度，使用的液相柱和液相方法与2010年JECFA规定的相同)变化小于0.5％。
样品溶液的配制：精确称取50－100毫克甜菊甙样品，放入50毫升的容量瓶中，然后加入7:3的水乙腈溶液进行溶解至50毫升刻度。检测步骤：在以下条件下注入5μl的样品溶液。色谱柱：Shiseido公司的Capcell pak C18 MG II型色谱柱或者Phenomenex公司的Luna 5μC18(2)100A型色谱柱或者相当规格的色谱柱(长度：250毫米；内径：4.6毫米,填料粒度：5μm)。流动相：比例为32:68的乙腈和磷酸钠缓冲液(规格：10mmol/L,pH值2.6)的混合液。磷酸钠缓冲液的配置方法：将2.76克磷酸二氢钠溶解到2升水中，加入磷酸将pH值调整到2.6流速：1毫升/每分钟。检测器：210nm紫外检测。色谱柱温度：40℃记录大约30分钟的检测图谱。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (9)
1.一种甜菊糖A苷晶型9，其结构如式I所示，所述晶型9的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.1°角有特征峰：4.748、9.511、11.767、13.598、14.038、17.224、19.242、23.428；
2.如权利要求1所述的甜菊糖A苷晶型9，其特征在于，所述晶型9的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.1°角还有特征峰：4.86、6.00、8.82、9.02、9.64、11.90、13.68、14.13、14.79、15.86、16.40、17.31、18.06、18.70、19.33、21.27、21.76、22.83、23.47、25.30、25.76。
3.如权利要求1所述的甜菊糖A苷晶型9，其特征在于，所述晶型9有如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
4.如权利要求1所述的甜菊糖A苷晶型9，其特征在于，所述晶型9差示扫描量热分析在50-250℃无特征吸热峰。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的甜菊糖A苷晶型9的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)在室温下将甜菊糖和溶剂混合，得到混悬液1；
(2)将混悬液1进行搅拌，得到混悬液2；
(3)将混悬液2过滤、烘干得到甜菊糖晶型9晶体；
步骤(1)中所述溶剂是四氢呋喃，和/或正庚烷。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述搅拌的速度为60-600rpm；搅拌的时间为2小时-2天。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中将混悬液2过滤、溶剂洗涤后烘干得到甜菊糖晶型9晶体；所述溶剂选自低沸点乙醚。
8.如权利要求5或7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述烘干为50℃常压烘干或减压烘干。
9.一种如权利要求1-4任一项所述的甜菊糖A苷晶型9在制备食品和药品中的用途。
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Denomination of invention: A crystal of steviol glycoside A and its preparation method and application Effective date of registration: 20230829 Granted publication date: 20161019 Pledgee: Bank of Weifang Zhucheng sub branch Pledgor: ZHUCHENG HAOTIAN PHARM Co.,Ltd. Registration number: Y2023980054328 |
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