CN105669794A - 甜菊糖b苷钠盐晶型a、其制备方法、食品组合物及应用 - Google Patents

甜菊糖b苷钠盐晶型a、其制备方法、食品组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于甜味剂技术领域，尤其涉及一种甜菊糖B苷钠盐晶型A、其制备方法、食品组合物及应用，所述甜菊糖B苷钠盐晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射分析，以度表示的2θ值至少在4.89，6.44，15.91，19.63和29.09度处具有明显的特征衍射峰。本发明提供的制备方法，其工艺简单、易于操作、选择性较多，可通过多种方法制得甜菊糖B苷钠盐晶型A，且制得的产品结晶度高、水溶性好、吸湿性小，稳定性高、流动性好。

Description

甜菊糖B苷钠盐晶型A、其制备方法、食品组合物及应用
技术领域
本发明属于甜味剂技术领域，尤其涉及一种甜菊糖B苷钠盐晶型A、其制备方法、食品组合物及应用。
背景技术
甜菊糖B苷钠盐(SodiumSaltofRebaudiosideB，RBNa)，其结构式如图1所示，其是一种从甜叶菊中提取的甜菊糖苷类化合物甜菊糖B苷的钠盐，甜度约为蔗糖的150倍。甜菊糖B苷钠盐的制备方法主要是通过氢氧化钠水解甜菊糖A苷或甜菊糖B苷成盐得到。
在甜菊糖苷类化合物中，甜菊糖A苷已经被广泛用作饮料应用中的甜味剂，但水溶液不稳定性和后苦味的口感一直是影响其应用的原因。在杂志《JournalofAgriculturalandFoodChemistry》中的一篇名为“HumanPsychometricandTasteReceptorResponsestoSteviolGlycosides”中的研究表明，甜菊糖B苷相对于甜菊糖A苷，其甜度差不多，但是苦味要略弱。此外，在专利US20130267693A1中报道了甜菊糖B苷四个多晶型。但是，由于甜菊糖B苷在室温下的水溶性低(小于0.5mg/mL)，而限制了其使用。甜菊糖B苷钠盐具有与其相当的口感，同时具有极高的水溶性，而被应用于在食品、饮料、调味料、酿酒、医药等行业。目前，市面上的甜菊糖B苷钠盐均是无定形，但是无定形具有不稳定，极易吸湿结块等缺陷。
不同晶型的同一化合物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观及生物有效性等方面有显著差异，从而影响其稳定性和生物利用度。药物多晶型现象的研究已经成为制药工艺及新药制剂确定前必不可少的重要部分。
对于甜味剂来说，对其进行多晶型研究也是至关重要的。例如甜菊糖A苷，其多晶型现象已得到深入研究，且不同晶型具有显著性能差异。专利US20070292582A1报道了甜菊糖A苷晶型1、晶型2、晶型3A、晶型3B及其制备方法。专利WO2010118218A1报道了三种晶型，其中晶型3具有溶解度高的优势。专利CN103739639A和CN103739640A分别报道了晶型9和晶型7，其中晶型7具有稳定性好的优势。同时，其多晶型现象在文献中也被报道过。在《CrystalGrowth&Design》中一篇名为“SingleCrystalGrowthandStructureDeterminationoftheNatural“HighPotency”SweetenerRebaudiosideA”的文章中报道了其四种晶型，其中晶型FormIII为不稳定的甲醇四水合物。与甜菊糖A苷具有同样母体结构的甜菊糖B苷钠盐也可能具有多晶型现象。不同晶型不仅会影响其物理稳定性、溶解度、外观，甚至会影响其口感和甜度。如何通过对其进行系统的多晶型研究，推荐最优晶型来避免市售无定形的不稳定性，在甜菊糖B苷钠盐的早期开发与开发阶段具有重大意义。
发明内容
本发明的目的之一在于：提供一种结晶度好、水溶性好、稳定性高、吸湿性小的甜菊糖B苷钠盐晶型A。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
甜菊糖B苷钠盐晶型A，所述晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射分析，以度表示的2θ值至少在4.89，6.44，15.91，19.63和29.09度处具有明显的特征衍射峰。
作为一种改进，所述晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射分析，以度表示的2θ值、误差范围为±1°，以表示的晶面间距d和以百分数表示的衍射峰的相对强度具有如下特征：
2θ d 相对强度％
4.89 18.05 100.0
6.44 13.72 33.0
11.23 7.87 13.8
14.17 6.24 17.5
15.91 5.57 31.9
17.61 5.03 11.1
17.97 4.93 18.7
19.12 4.64 13.6
19.42 4.57 18.9
19.63 4.52 28.8
19.96 4.45 15.7
20.78 4.27 13.2
21.58 4.11 14.7
22.59 3.93 11.5
23.18 3.83 15.4
25.10 3.55 18.6
29.09 3.07 24.0
30.62 2.92 17.2
作为一种改进，所述晶型A的差示扫描量热分析在50-100℃、120-160℃有明显吸热峰。
作为一种改进，所述晶型A的热失重分析在290±10℃开始分解。
作为一种改进，所述晶型A有如图5所示的动态水分吸附(DVS)图谱，在相对湿度为0-15％范围内，其吸收水分的质量百分数在0-2.8％，在相对湿度为15-25％范围内，其吸收水分的质量百分数在2.8-8.0％，在相对湿度25％以上，其吸收水分的质量百分数波动范围较小。
作为一种改进，所述晶型A的红外图谱如图6所示，其至少在3384cm-1,2946cm-1,2856cm-1,1664cm-1,1538cm-1,1400cm-1,1351cm-1,1253cm-1,1126cm-1,1076cm-1,1033cm-1,651cm-1处具有特征峰。
本发明的目的之二在于：提供一种工艺简单、易于操作、稳定性高和流动性好的甜菊糖B苷钠盐晶型A的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
甜菊糖B苷钠盐晶型A的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在25℃至溶剂沸点温度条件下，将甜菊糖B苷钠盐与溶剂混合，搅拌，得到混悬溶液；
(2)在25℃至溶剂沸点温度条件下，将所述混悬溶液过滤或离心，得到白色固体和澄清溶液，将所述白色固体干燥，即得甜菊糖B苷钠盐晶型A；
(3)将所述澄清溶液冷却至0-25℃，析出白色固体，过滤，干燥，即得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
作为一种改进，步骤(1)中，所述的甜菊糖B苷钠盐的物质纯度为50-100％。
作为一种改进，步骤(1)中，所述搅拌的时间为0.1-48h。
作为一种改进，步骤(3)中，所述澄清溶液降温的速率为1-10℃/min。
作为一种改进，所述溶剂为所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮、2-甲基-1-丙醇或乙酸丙酯中的一种或两种以上。
本发明的目的之三在于：提供一种含有所述甜菊糖B苷钠盐晶型A的食品组合物。
本发明的目的之四在于：提供所述甜菊糖B苷钠盐晶型A在食品、饮料及药品中的应用。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的甜菊糖B苷钠盐晶型A的制备方法，其工艺简单、易于操作、选择性较多，可通过多种方法制得甜菊糖B苷钠盐晶型A，且制得的产品结晶度高、水溶性好、吸湿性小，稳定性高、流动性好。
附图说明
图1是本发明提供的甜菊糖B苷钠盐晶型A的结构式；
图2是本发明提供的甜菊糖B苷钠盐晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图3是本发明提供的甜菊糖B苷钠盐晶型A的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是本发明提供的甜菊糖B苷钠盐晶型A的热失重分析(TG)图；
图5是本发明提供的甜菊糖B苷钠盐晶型A的动态水分吸附(DVS)图；
图6是本发明提供的甜菊糖B苷钠盐晶型A的红外(IR)图；
图7是本发明提供的甜菊糖B苷钠盐晶型A的高效液相谱(HPLC)图；
图8是本发明提供的甜菊糖B苷钠盐晶型A在40℃、湿度75％的条件下储存半年的X-射线粉末衍射(XRPD)比较图；
图9是市售的甜菊糖B苷钠盐无定形在40℃、湿度75％的条件下储存半年的X-射线粉末衍射(XRPD)比较图；
图10是本发明提供的甜菊糖B苷钠盐晶型A在25℃条件下水中的粉末溶出曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例一
在25℃条件下，将25g物质纯度为100％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL甲醇中，搅拌12h后，过滤，得到滤液和白色固体，滤液和白色固体分别于25℃下真空干燥，均得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
实施例二
在25℃条件下，将25g物质纯度为100％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇中，搅拌12h后，过滤，得到滤液和白色固体，滤液和白色固体分别于25℃下真空干燥，均得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
实施例三
在25℃条件下，将25g物质纯度为100％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌12h后，过滤，得到滤液和白色固体，滤液和白色固体分别于25℃下真空干燥，均得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
实施例四
在25℃条件下，将42g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌12h后，过滤，得到滤液和白色固体，白色固体于25℃下真空干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A，滤液可回收。
实施例五
在35℃条件下，将42g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌12h后，过滤，得到滤液和白色固体，白色固体于25℃下真空干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A，滤液可回收。
实施例六
在35℃条件下，将42g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌48h后，过滤，得到滤液和白色固体，白色固体于25℃下真空干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A，滤液可回收。
实施例七
在35℃条件下，将42g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌48h后，过滤，得到滤液和白色固体，白色固体于25℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A，滤液可回收。
实施例八
在35℃条件下，将42g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌48h后，过滤，得到滤液和白色固体，白色固体于50℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A，滤液可回收。
实施例九
在50℃条件下，将51g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌1h后，过滤，澄清滤液以1℃/min的降温速率降温至25℃，析出白色固体，过滤后，白色固体于50℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A，滤液可回收。
实施例十
在60℃条件下，将64g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌1h后，过滤，澄清滤液以1℃/min的降温速率降温至25℃，析出白色固体，过滤后，白色固体于50℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A，滤液可回收。
实施例十一
在60℃条件下，将64g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌2h后，过滤，澄清滤液以1℃/min的降温速率降温至25℃，析出白色固体，过滤后，白色固体于50℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A，滤液可回收。
实施例十二
在60℃条件下，将64g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌2h后，过滤，澄清滤液以10℃/min的降温速率降温至25℃，析出白色固体，过滤后，白色固体于50℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A，滤液可回收。
实施例十三
在60℃条件下，将64g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入100mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌2h后，过滤，澄清滤液以10℃/min的降温速率降温至10℃，析出白色固体，过滤后，白色固体于50℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A，滤液可回收。
实施例十四
在60℃条件下，将64g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入90mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌2h后，过滤，澄清滤液以10℃/min的降温速率降温至10℃，析出白色固体，过滤后，白色固体于50℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A，滤液可回收。
实施例十五
在60℃条件下，将64g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入90mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌2h后，过滤，澄清滤液于60℃常压挥发，析出白色固体，当溶液总体积达到20mL时，过滤，白色固体于50℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
实施例十六
在60℃条件下，将64g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入90mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌2h后，过滤，澄清滤液于30℃常压挥发，析出白色固体，当溶液总体积达到20mL时，过滤，白色固体于50℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
实施例十七
在60℃条件下，将64g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入90mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌2h后，过滤，澄清滤液于30℃减压挥发，析出白色固体，当溶液总体积达到20mL时，过滤，白色固体于50℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
实施例十八
在60℃条件下，将64g物质纯度为60％的甜菊糖B苷钠盐加入90mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，搅拌2h后，过滤，澄清滤液于20℃减压挥发，析出白色固体，当溶液总体积达到20mL时，过滤，白色固体于50℃下鼓风干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
实施例十九
在25℃条件下，将100g物质纯度为95％的甜菊糖B苷加入500mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，逐渐加入5g氢氧化钠，将溶液pH调至8.0-8.5，搅拌2h后，过滤，过滤后的固体于25℃真空干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
实施例二十
在25℃条件下，将100g物质纯度为99％的甜菊糖B苷加入500mL乙醇-水(v/v＝10:1)体系中，逐渐加入5g氢氧化钠，将溶液pH调至8.0-8.5，搅拌2h后，过滤，过滤后的固体于25℃真空干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
实施例二十一
在25℃条件下，将100g物质纯度为99％的甜菊糖B苷加入500mL乙醇体系中，逐渐滴入20g25％的氢氧化钠水溶液，将溶液pH调至8.0-8.5，搅拌2h后，过滤，过滤后的固体于25℃真空干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
实施例二十二
在25℃条件下，将100g物质纯度为99％的甜菊糖A苷加入500mL乙醇体系中，逐渐滴入20g25％的氢氧化钠水溶液，将溶液pH调至8.0-8.5，升温至80℃，搅拌2h后，冷却至室温，析出白色固体，过滤，过滤后的固体于25℃真空干燥，得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
对上述实施例制得的甜菊糖B苷钠盐晶型A进行X-射线粉末衍射分析(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热失重分析(TG)、动态水分吸附分析(DVS)、红外分析(IR)等。
XRPD分析：其采用德国布鲁克仪器有限公司BrukerD8advance型的衍射仪于室温进行检测，采用Cu–Kα射线2θ角扫描从3度到40度，扫描速度为0.2度/秒。其分析结果见图2。
在样品粉末X-射线粉末衍射图谱中，由特定晶型得到的衍射谱图往往是特征性的。因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异，衍射谱图可能会产生择优取向效果，从而导致谱图中某些谱带(尤其是在低角度)的相对强度发生变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC分析：其采用美国铂金埃尔默公司的DSC8500型差示扫描量热仪进行检测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分钟。其分析结果见图3。
TG分析：其采用德国耐驰公司的NetzschTG209F3型热重分析仪检测，温度范围：30-400℃，扫描速率：10K/min，吹扫气：25mL/min。其分析结果见图4。
DVS分析：其采用英国SMS仪器公司DVSIntrinsic型动态水分吸附仪进行测定，测定温度：25℃；相对湿度：0-95％。其分析结果见图5。
IR分析：其采用美国尼高力公司的Nicolet-MagnaFT-IR750红外光谱仪于室温进行检测，检测范围为：4000-500cm-1的波数。其分析结果见图6。
HPLC分析：其采用美国安捷伦科技有限公司的1260infinity液相色谱仪测定。样品溶液配制方法：精确称量25-50毫克甜菊糖B苷钠盐晶型A样品，放入25毫升的容量瓶中，然后加入水-乙腈(7：3，v/v)溶液，进行溶解并定容至刻度。磷酸钠缓冲液(规格：10mmol/L，pH值：2.6)的配置方法：将2.76克磷酸二氢钠溶解到2升水中，加入磷酸，将pH值调至2.6。色谱柱：Phenomenex公司的Luna5μC18(2)100A型色谱柱。进样量：5μl。流速：1.0mL/min。柱温：40℃。检测器：210nm紫外检测。流动相：乙腈和磷酸钠缓冲液(规格：10mmol/L，pH值：2.6)的比例为32：68。分析结果见图7，甜菊糖B苷钠盐的液相保留时间为19.59min，与其他少量杂质有很好的分离度，说明该方法可以用于测定甜菊糖B苷钠盐的溶解度。
对上述实施例制得的甜菊糖B苷钠盐晶型A，在常规储存条件(40％-80％RH)下略有吸湿性，而市售的无定形有引湿性。甜菊糖B苷钠盐晶型A的吸湿性明显低于市售的无定形。分析结果如表1:
表1
对上述实施例制得的甜菊糖B苷钠盐晶型A，在40℃、RH75％条件下储存半年，其分析结果见图8，从图8中可以看出其晶型不变，晶型稳定性好。而市面上销售的无定形的稳定性极差，极易在高湿条件下结晶，从而导致结团、结块，其分析结果见图9。
上述实施例制得的甜菊糖B苷钠盐晶型A，具有很好的重现性，并且水溶性高而稳定，约为180mg/mL。其分析结果见图10。
上述实施例制得的甜菊糖B苷钠盐晶型A相对于市售的无定形，具有很好的流动性。甜菊糖B苷钠盐晶型A的平均粒径大于市售的无定形。同时，甜菊糖B苷钠盐晶型A的松密度及堆密度均高于市售的无定形，说明其可压性优于市售的无定形，更易于制备糖片。分析结果如表2:
表2
上述实施例中所用的甜菊糖B苷钠盐原料由山东诸城浩天药业有限公司提供。
本发明提供的甜菊糖B苷钠盐晶型A可作为甜味剂应用于食品、饮料及药品中。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.甜菊糖B苷钠盐晶型A，其特征在于，所述晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射分析，以度表示的2θ值至少在4.89，6.44，15.91，19.63和29.09度处具有明显的特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的甜菊糖B苷钠盐晶型A，其特征在于，所述晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射分析，以度表示的2θ值、误差范围为±1°，以表示的晶面间距d和以百分数表示的衍射峰的相对强度具有如下特征：
2θ d 相对强度％ 4.89 18.05 100.0 6.44 13.72 33.0 11.23 7.87 13.8 14.17 6.24 17.5 15.91 5.57 31.9 17.61 5.03 11.1 17.97 4.93 18.7 19.12 4.64 13.6 19.42 4.57 18.9 19.63 4.52 28.8 19.96 4.45 15.7 20.78 4.27 13.2 21.58 4.11 14.7 22.59 3.93 11.5 23.18 3.83 15.4 25.10 3.55 18.6 29.09 3.07 24.0 30.62 2.92 17.2
3.如权利要求1所述的甜菊糖B苷钠盐晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图3、4、5、6所示的差示扫描量热分析图谱、热失重分析图谱、动态水分吸附图谱和红外图谱。
4.甜菊糖B苷钠盐晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在25℃至溶剂沸点温度条件下，将甜菊糖B苷钠盐与溶剂混合，搅拌，得到混悬溶液；
(2)在25℃至溶剂沸点温度条件下，将所述混悬溶液过滤或离心，得到白色固体和澄清溶液，将所述白色固体干燥，即得甜菊糖B苷钠盐晶型A；
(3)将所述澄清溶液降温至0-25℃，析出白色固体，过滤，干燥，即得甜菊糖B苷钠盐晶型A。
5.如权利要求4所述的甜菊糖B苷钠盐晶型A的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甜菊糖B苷钠盐的物质纯度为50-100％。
6.如权利要求4所述的甜菊糖B苷钠盐晶型A的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述搅拌的时间为0.1-48h。
7.如权利要求4所述的甜菊糖B苷钠盐晶型A的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述澄清溶液降温的速率为1-10℃/min。
8.如权利要求4所述的甜菊糖B苷钠盐晶型A的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮、2-甲基-1-丙醇或乙酸丙酯中的一种或两种以上。
9.食品组合物，其特征在于，所述食品组合物含有权利要求1-3任一项所述的甜菊糖B苷钠盐晶型A。
10.如权利要求1-3任一项所述的甜菊糖B苷钠盐晶型A在食品、饮料及药品中的应用。
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