CN102770436A - 莱鲍迪苷a组合物和纯化莱鲍迪苷a的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的示范性实施方案包含纯化低纯度甜菊醇糖苷组合物的方法。特别是，本发明涉及通过单一结晶步骤纯化低纯度甜菊醇糖苷组合物以得到包括近或高于95%甜菊醇糖苷和近或高于75%莱鲍迪苷A的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物的方法。
Description
相关申请资料
本申请要求于2009年12月31日提交的美国申请号12/650,637的优先权；它是2007年5月21日提交的，美国专利申请号11/751,627的一个部分继续申请案，它根据35U.S.C.§119(e)要求在2006年6月19日提交的美国临时申请号60/805,216以及在2007年2月12日提交的美国临时申请号60/889,318的优先权，每个申请题为“Rebaudioside A Composition and Method for PurifyingRebaudioside A（莱鲍迪苷A组合物和纯化莱鲍迪苷A的方法）”。这些申请的公开内容通过全文引用并入本文中。
技术领域
本发明一般地涉及纯化低纯度甜菊醇糖苷（steviol glycoside）组合物来获得高产量的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物的方法。另一方面，本发明涉及纯化低纯度莱鲍迪苷A和低纯度甜菊醇糖苷组合物来获得高产量的实质上纯的具有可接受等级的莱鲍迪苷A的甜菊醇糖苷组合物的方法。
背景技术
莱鲍迪苷A是高甜度双萜糖苷甜味剂，其具有下列化学结构：
莱鲍迪苷A及其它甜菊醇糖苷是自甜菊植物（Stevia rebaudiana（Bertoni））（甜菊（Stevia））中分离及提取，这些植物为栽种于日本、新加坡、台湾、马来西亚、南韩、中国、以色列、印度、巴西、澳洲及巴拉圭的经济作物。莱鲍迪苷A是替代性无热量甜味剂，其功能及感观特性优于许多高效甜味剂。加工过的甜菊的甜度比糖高出3至300倍；然而，甜菊也含有苦味成分。存在甜菊中的4种主要的双萜糖苷甜味剂中，莱鲍迪苷A被认为是苦味最少，持续余味最轻的一种。苦味通常因提取物中的杂质而来。
现行粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会（JECFA）标准要求甜菊醇糖苷的总量应被纯化到95%或更高。现有的甜菊醇糖苷的组合物仅可获得具有从80-92%的甜菊醇糖苷，按重量计——伴随着随甜菊醇糖苷和/或莱鲍迪苷A的纯度等级的增加，这些组合物的成本实质上增加。另外，这些组合物一般未能提供足够纯度的甜菊醇糖苷中的莱鲍迪苷A（例如，一般仅具有≤80%的莱鲍迪苷A，按重量计）。
先前的研究指出，从莱鲍迪苷A与甜菊苷的混合物纯化莱鲍迪苷A需要经过多次重复纯化步骤。美国专利5,962,678号公开了利用无水甲醇溶液再结晶莱鲍迪苷A以得到纯度80%的莱鲍迪苷A。以无水甲醇重复再结晶化多次，可将莱鲍迪苷A的纯度提高至超过95%。美国专利公开号2006/0083838公开了以包含乙醇及4到15%之间的水的溶液再结晶化以纯化莱鲍迪苷A。日本专利申请号55-23756公开了一种纯化莱鲍迪苷A及甜菊苷的方法，其藉由自含水乙醇（>70%）结晶以得到80%纯度的莱鲍迪苷A。美国专利公开号2007/0082103公开了一种自含水乙醇再结晶以纯化莱鲍迪苷A的方法，其主张自粗莱鲍迪苷（60%）进行二步骤再结晶化导致形成纯度>98%且产量达97%的莱鲍迪苷。然而，这些现有技术的方法无法利用单一再结晶步骤来提供能够满足现行JECFA标准的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物或足够纯的莱鲍迪苷A组合物。
因此，需要一种简单、有效又经济的用于制备实质上纯的甜菊醇糖苷和莱鲍迪苷A组合物的方法。
发明内容
本发明的示范性实施方案通过提供纯化低纯度甜菊醇糖苷组合物以得到具有高纯度和高产量的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物的方法来满足上述需求。
在特定的实施方案中，纯化低纯度甜菊醇糖苷组合物的方法包括简单的结晶作用。具体地，该方法包括组合低纯度甜菊醇糖苷A组合物和有机溶剂以形成甜菊醇糖苷溶液，低纯度甜菊醇糖苷组合物包括以干物质计高达92%的总的甜菊醇糖苷，以及其后在单一步骤中从低纯度甜菊醇糖苷溶液结晶出实质上纯的甜菊醇糖苷组合物，该实质上纯的甜菊醇糖苷组合物包括莱鲍迪苷A和一种或多种其他甜菊醇糖苷，所述其他甜菊醇糖苷选自由莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷E、莱鲍迪苷F、甜菊苷、杜尔可苷A（dulcoside A）、甜叶悬钩子苷（rubusoside）和甜菊双糖苷（steviolbioside）组成的组。甜菊醇糖苷以干物质重量计以95%或更高的量存在在实质上纯的甜菊醇糖苷组合物中。在一个实施方案中，莱鲍迪苷A以干物质重量计以75%或更高的量存在在实质上纯的甜菊醇糖苷组合物中。实质上纯的甜菊醇糖苷组合物的总质量产量以干物质重量计为25%或更高。
本发明的其它目标、特色及益处将从下面的详细说明、附图及权利要求中了解。除非另外定义，所有本文使用的技术和科学属于及缩写均与本发明相关领域的普通技术人员所通常了解的意义相同。虽然与本文所描述的方法及组合物类似或相同的方法及组合物可被用于实施本发明，本文所描述的适当方法及组合物并非用于使任何这种方法及组合物限制本发明。
附图说明
图1是本发明的实施方案中莱鲍迪苷A、多晶型及非晶型莱鲍迪苷A的形成和转换示意图。
发明详述
甜菊醇糖苷组合物可用作天然高甜度甜味剂。莱鲍迪苷A是一种甜菊醇糖苷，且发现以不同的量存在甜菊醇糖苷组合物中。随着总的甜菊醇糖苷（包含莱鲍迪苷A）的量增加，组合物的成本实质上也会增加。类似地，随着甜菊醇糖苷组合物中莱鲍迪苷A的量的增加，组合物的成本也进一步地增加。
在美国专利申请编号11/751,627中，申请人公开了制备适合用作天然高甜度甜味剂的实质上纯的莱鲍迪苷A组合物的简单并经济的方法。所使用的短语“实质上纯的莱鲍迪苷A”是指莱鲍迪苷A组合物包含以干重计至少约85%的莱鲍迪苷A，以干重计至少约90%的莱鲍迪苷A，以干重计从约95%到约98%的莱鲍迪苷A，以及以干重计从约99%到约100%的莱鲍迪苷A。
现在，申请人已经公开了这些天然高甜度甜味剂的甜味和甜质不仅会受组合物中存在的莱鲍迪苷A的量的影响，而且会受组合物中存在的甜菊醇糖苷的总的组合量的影响。因此，需要提供以经济的方式来制备实质上纯的甜菊醇糖苷组合物的方法。具体地，需要提供以经济的方式来制备具有高纯度莱鲍迪苷A的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物的方法。
本发明的示范性实施方案藉由提供纯化低纯度甜菊醇糖苷组合物成为实质上纯的甜菊醇糖苷组合物的方法以满足这些需求。所得到的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物的组成和产量可通过选择适合的参数来控制，比如有机溶剂的类型和量、溶液温度、沉淀温度、混合时间、沉淀时间和溶液的添加晶种（seedingof the solution）。
所述该方法一般包括在单一步骤中从低纯度甜菊醇糖苷组合物和有机溶剂中结晶出实质上纯的甜菊醇糖苷组合物。本发明的其他示范性实施方案包含有包括高纯度莱鲍迪苷A的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物。
纯化甜菊醇糖苷组合物的方法
可自市面上购得的低纯度甜菊醇糖苷组合物包括纯度高达以重量计约92%的甜菊醇糖苷。本文所使用“粗甜菊醇糖苷组合物”和“低纯度甜菊醇糖苷组合物”是可交换地使用来指包括甜菊醇糖苷的量以重量计从约80%到约92%的组合物。
在特定实施方案中，低纯度甜菊醇糖苷组合物包括以干物质重量计高达约60%莱鲍迪苷A。本文所使用“粗莱鲍迪苷A组合物”或“低纯度莱鲍迪苷A组合物”是可交换地使用来指包括莱鲍迪苷A的量以重量计从约15%到约60%，以重量计约30%到约60%，或者以重量计约40%到约60%。粗莱鲍迪苷A组合物的其余部份一般包括其他甜菊醇糖苷和杂质。一般地，可自市场上购得的低纯度莱鲍迪苷A组合物含有以重量计从约80%到约92%的甜菊醇糖苷。
我们也认为自甜菊植物提取出的低纯度甜菊醇糖苷组合物和原始粗莱鲍迪苷A可经使用本文提供的方法纯化。
在纯化低纯度甜菊醇糖苷组合物的示范性实施方案中，低纯度甜菊醇糖苷组合物可与有机溶剂组合来形成低纯度甜菊醇糖苷溶液。该有机溶剂任选地可进一步包括水，水的量以重量计高达到约25%。例如，在特定实施方案中，该有机溶剂可进一步包括水，水的量以重量计达到约3%到约20%，以重量计达到约5%到约15%，达到约5%到约10%，或这些范围内的任何量。有机溶剂的非限制性实例包括醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯。本文所使用的醇是指任何直链、支链或环状，与至少一个羟基团连接的经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基基团。醇的非限制性实例包括乙醇、甲醇、异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、三丁醇及异丁醇。
在示范性实施方案中，所述有机溶剂包括水和至少一种有机溶剂的混合物。在另一个示范性实施方案中，该至少一种有机溶剂包括醇，该醇包括乙醇、甲醇或它们的混合物。在示范性实施方案中，其中该至少一种有机溶剂包括乙醇和甲醇的混合物，该乙醇和甲醇可以从约20份到约1份的乙醇对约1份的甲醇的重量比被组合于有机溶剂中。在另一示范性实施方案中，该乙醇和甲醇以从约3份到约1份的乙醇对约1份的甲醇的重量比被组合于有机溶剂中。
在示范性实施方案中，所述低纯度甜菊醇糖苷溶液包括有机溶剂和低纯度甜菊醇糖苷组合物，其重量比是从约10份到约4份的有机溶剂对约1份的低纯度甜菊醇糖苷。在另一示范性实施方案中，该低纯度甜菊醇糖苷溶液包括有机溶剂和低纯度甜菊醇糖苷组合物，其重量比是从约5份到约3份的有机溶剂对约1份的低纯度甜菊醇糖苷。
制备包括有机溶剂和低纯度甜菊醇糖苷组合物的低纯度甜菊醇糖苷溶液的方法可在任何适合的温度下进行。这个温度一般可从约20℃到约85℃。例如，在一实施方案中，低纯度甜菊醇糖苷溶液可在近室温（近22-25℃）下制备。在另一实施方案中，低纯度甜菊醇糖苷溶液可藉由加热甜菊醇糖苷溶液至温度从约20℃到约70℃，从约20℃到约60℃，从约20℃到约40℃，或从约40℃到约60℃来制备。在另一实施方案中，低纯度甜菊醇糖苷溶液可藉由加热甜菊醇糖苷溶液至约回流温度（近85℃）来制备。制备（或混合）低纯度甜菊醇糖苷溶液的步骤可进行适合的一段时间以使低纯度甜菊醇糖苷充分地悬浮于有机溶剂中。例如，低纯度甜菊醇糖苷溶液可藉由混合低纯度甜菊醇糖苷溶液约5分钟到约60分钟，约5到约30分钟，约10到约15分钟，或这些范围内的任何持续时间来制备。
用于纯化低纯度甜菊醇糖苷组合物的方法进一步包括在单一步骤中从低纯度甜菊醇糖苷溶液中结晶出包括莱鲍迪苷A的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物。在特定实施方案中，低纯度甜菊醇糖苷溶液的结晶化可进一步包括冷却该低纯度甜菊醇糖苷溶液。一般地，低纯度甜菊醇糖苷溶液可被冷却至从低纯度甜菊醇糖苷溶液中沉淀甜菊醇糖苷和莱鲍迪苷A的适合温度（沉淀温度）。该沉淀温度的非限制性实例可从约4℃到约35℃，从约15℃到约25℃，或这些范围内的任何温度。低纯度甜菊醇糖苷溶液的结晶化可允许发生足够的持续时间（沉淀温度或冷却温度）以从低纯度甜菊醇糖苷溶液中得到所需产量的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物。例如，在特定实施方案中，低纯度甜菊醇糖苷溶液的结晶化可进行从约0.5小时到约120小时（5天），约12小时到约96小时（5天），约24小时（1天）到约72小时（3天），或这些范围内的任何持续时间。
低纯度甜菊醇糖苷溶液的结晶化之后，可得到包括莱鲍迪苷A的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物。本文中使用“实质上纯的甜菊醇糖苷组合物”是指包括以重量计（按干物质）约95%或更多甜菊醇糖苷的组合物。甜菊醇糖苷可包含与一个或多个其它甜菊醇糖苷组合的莱鲍迪苷A，该甜菊醇糖苷选自由莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷E、莱鲍迪苷F、甜菊苷、甜菊双糖苷、甜叶悬钩子苷和杜尔可苷组成的组。在特定实施方案中，该实质上纯的甜菊醇糖苷组合物包括莱鲍迪苷A，它的量以重量计从约70%或更多。在特定实施方案中，该实质上纯的甜菊醇糖苷组合物进一步包括莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷F、甜菊苷和甜菊双糖苷。该实质上纯的甜菊醇糖苷组合物一般包括莱鲍迪苷A，它的量以重量计（按干物质）从约70%或更多，以重量计约75%或更多，以重量计约80%或更多，以重量计约85%或更多，以重量计约90%或更多，以重量计约95%或更多，或以重量计约97%或更多。
在特定实施方案中，实质上纯的甜菊醇糖苷组合物和莱鲍迪苷A的总产量可分别为约25%或更多和约20%或更多。本文使用的产量一般是指相对于原始质量得到的质量。因此，甜菊醇糖苷的产量可藉由比较在实质上纯的甜菊醇糖苷组合物中的九个甜菊醇糖苷的质量同在低纯度甜菊醇糖苷中的九个甜菊醇糖苷的原始质量相比来确定。类似地，莱鲍迪苷A组合物的产量可藉由比较存在在实质上纯的甜菊醇糖苷组合物中的莱鲍迪苷A的质量同在低纯度甜菊醇糖苷中的莱鲍迪苷A的原始质量相比来确定。在示范性实施方案中，实质上纯的甜菊醇糖苷组合物和莱鲍迪苷A的总产量可为约15%或更多，约40%或更多，或约60%或更多。
在示范性实施方案中，纯化低纯度甜菊醇糖苷组合物的方法可选地可进一步包括在开始低纯度甜菊醇糖苷溶液的结晶化时向低纯度甜菊醇糖苷溶液添加晶种。添加晶种一般可在与允许发生结晶化的相同的温度下实现。例如，在特定实施方案中，该添加晶种将在约18℃到约35℃范围的温度实施。低纯度甜菊醇糖苷溶液的添加晶种一般可藉由向低纯度甜菊醇糖苷溶液中加入实质上纯的莱鲍迪苷A晶体来实现，莱鲍迪苷A晶体的量足够促进莱鲍迪苷A和其他甜菊醇糖苷的沉淀。促进沉淀的足够的量一般可包括低纯度甜菊醇糖苷溶液的约0.0001%到约1%（以重量计），约0.01%到约1%（以重量计），或这些范围之间的任何量的实质上纯的莱鲍迪苷A组合物。
在另一示范性实施方案中，所述方法进一步包括在实质上纯的甜菊醇糖苷组合物结晶化之后分离和清洗该实质上纯的甜菊醇糖苷组合物。该实质上纯的甜菊醇糖苷组合物可藉由多种利用离心力的固液分离技术从它的上清液（有机溶剂和杂质）中分离，该技术包含但不限于立式及卧式多孔篮离心、固体转筒离心（solid bowl centrifuge）、倾析器离心（decanter centrifuge）、刮刀型离心（peeler type centrifge）、活塞推料离心（pusher type centrifuge）、海音克尔式离心（Heinkel type centrifuge）、盘片式离心（disc stack centrifuge）及旋风分离法（cyclone separation）。此外，可藉任何加压、真空、或重力过滤方法增强分离，这些方法包含但不限于使用带式（belt）、鼓式（drum）、那邱型（nutsche type）、叶片式、板式、罗森蒙德型（Rosenmund type）、烟火型（sparkler type）及袋式过滤器及压滤机。固液分离的设备可为连续、半连续或分批模式操作。该实质上纯的甜菊醇糖苷组合物也可在分离设备上利用各种有机溶剂及其混合物来清洗，以及其可在分离设备上利用任何数目的气体，包含但不限于氮气或氩气，部份或完全干燥，以蒸发残余的液态溶剂。该实质上纯的甜菊醇糖苷组合物可利用液体、气体或机械方式将该固体溶解或维持该固体形式，自动或手动地从分离设备上移除。
在另一示范性实施方案中，所述方法进一步包括干燥该实质上纯的甜菊醇糖苷组合物。用于干燥该组合物的适合方法为本领域的技术人员所熟知，包含但不限于，使用旋转真空干燥器、液态床式干燥器、旋转隧道式干燥机、板式干燥机、盘式干燥机、诺它型干燥机（Nauta type dryer）、喷雾干燥机、瞬间气流干燥机（flash dryer）、微米干燥机（micron dryer）、圆盘干燥机、高速及低速浆叶干燥机（paddle dryer）以及微波干燥机。在示范性实施方案中，干燥该实质上纯的甜菊醇糖苷组合物是使用氮气或氩气灌洗以移除残余的溶剂，其是在从约40℃到约60℃的温度范围下灌洗时间约5小时到约5天，从约1天到约4天，从约2天到约3天，或这些范围内的任何持续时间。
若期望进一步纯化，可重复本文描述的纯化低纯度甜菊醇糖苷组合物的方法，或使用可选的纯化方法，比如柱状色层分离法，来进一步纯化该实质上纯的甜菊醇糖苷组合物，。
本文使用的关于甜菊醇糖苷组合物的纯度代表在甜菊醇糖苷组合物中选出的甜菊醇糖苷（例如，莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷E、莱鲍迪苷F、甜菊苷、杜尔可苷A、甜叶悬钩子苷和甜菊双糖苷）的重量百分比。本文使用的关于莱鲍迪苷A的纯度代表在低纯度甜菊醇糖苷组合物或实质上纯的甜菊醇糖苷组合物中莱鲍迪苷A的重量百分比。从而，本文提供的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物包括特定纯度的莱鲍迪苷A和特定纯度的选出的甜菊醇糖苷的总和（the combined total）。该组合物的残余物可包括杂质或存在量低于可检测的极限的其他甜菊醇糖苷。杂质或存在量以重量计少于总组合物的约0.1%的其他甜菊醇糖苷被认为低于可检测的极限。
该选出的甜菊醇糖苷一般包括一个或多个甜菊醇糖苷，其选自由莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷F、甜菊苷、杜尔可苷A、甜叶悬钩子苷和甜菊双糖苷组成的组。例如，在一个实施方案中，组合的甜菊醇糖苷的总量是基于九个甜菊醇糖苷的组合——即莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷F、甜菊苷、杜尔可苷A、甜叶悬钩子苷和甜菊双糖苷。在另一实施方案中，甜菊醇糖苷的总和是基于七个甜菊醇糖苷的组合——即莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷F、甜菊苷和甜菊双糖苷。本领域技术人员将意识到可基于由各种理事机构（例如，JECFA、美国食品和药物管理局等等）宣布的特定的食物规则或建议来选择包含在甜菊醇糖苷的总和中的甜菊醇糖苷。
该组合物的纯度可利用本领域普通技术人员所熟知的方法来测定。这类方法之一包含高效液相色谱法（HPLC）。本领域普通技术人员也应当了解样品中的水分可影响纯度测量的准确性。因此，当测量纯度时该组合物应当为实质上干的。本文使用的“实质上干的组合物”和“按干物质”可交换地使用来指且包括以重量计高达约10%的水分。
莱鲍迪苷A多晶型及非晶型
如申请人先前已在美国专利申请编号11/751,627中所描述的，莱鲍迪苷A组合物的纯化可导致形成各种多晶型和非晶型的莱鲍迪苷A。申请人先前确定有至少三种不同多晶型的莱鲍迪苷A：第1型，莱鲍迪苷A水合物；第2型，无水莱鲍迪苷A；及第3型，莱鲍迪苷A溶剂化物。除这至少三种多晶型的莱鲍迪苷A，申请人也已确认一莱鲍迪苷A非晶型，第4型。
多晶性被定义为物质以二或多种具有不同排列及/或构型的晶格分子的结晶状态存在的能力。近30%的有机化合物被认为具有多晶性（Zell，et al.,Tetrahedron 56（36）6603-16（2000））。多晶性对于调合医药剂、色素染料、甜味剂、炸药及农药上很重要。多晶性可导致物理性质比如密度、熔点及溶解速度的改变。
本文使用的非晶型描述非晶态的固体物质。非晶型的莱鲍迪苷A（第4型）相比于多晶型的莱鲍迪苷A（第1、2或3型）具有改善的溶解速率。本领域普通技术人员应了解，甜味剂组合物的溶解速率对于固态和液态甜味组合物的调合上可为很重要的，该甜味组合物的非限制性实例包含口香糖、烘焙产品和饮料。
这三种莱鲍迪苷A多晶型及莱鲍迪苷A非晶型的物质特性摘列在下表中：
表1：莱鲍迪苷A多晶型及非晶型
上述的物质特性仅说明莱鲍迪苷A多晶型及非晶型的特定实施方案。本领域普通技术人员应了解无水莱鲍迪苷A多晶型（第2型）、莱鲍迪苷A溶剂化物多晶型和非晶型莱鲍迪苷A具吸湿性，且可吸收以干物质重量计高达约10%的水分。本发明并不希望被任何理论限制，我们相信本文描述的方法一般形成无水莱鲍迪苷A多晶型（第2型）和/或非晶型莱鲍迪苷A组合物（第4型）。
如图1所示，所形成的多晶型或非晶型的种类可由一些因素决定，比如含水有机溶液的组合物、结晶步骤的温度及干燥步骤期间的温度。本发明并不希望被任何理论限制，但第1型及第3型被认为是在单一结晶步骤中形成，然而第2型被认为是在自第1型及第3型转换后的干燥步骤期间形成。
结晶步骤期间的低温，从约20℃至约50℃，及含水有机溶液中水对有机溶剂的低比例导致形成第3型。结晶步骤期间的高温，从约50℃至约80℃，及含水有机溶液中水对有机溶剂的高比例导致形成第1型。第1型可藉由在约室温以无水溶剂浆化约2至约16小时，或藉由在约回流温度以无水溶剂浆化约0.5至约3小时而被转换成第3型。第3型可藉由在约室温以水浆化该多晶型近16小时或在约回流温度浆化约2至约3小时而被转换成第1型。第3型可在干燥处理中被转换成第2型；然而，提高实质上纯的莱鲍迪苷A组合物的干燥温度至约70℃以上或延长干燥时间可导致莱鲍迪苷A分解并增加实质上纯的莱鲍迪苷A组合物中剩余的莱鲍迪苷B杂质。第2型可藉由添加水而被转换成第1型。
第4型可得自莱鲍迪苷A的初步纯化过程，或利用本领域普通技术人员所熟知的方法直接得自任何个别多晶型或多晶型的组合。此外，第4型可得自低纯度莱鲍迪苷A组合物或得自通过上述纯化方法之外的其他方法获得的实质上纯的莱鲍迪苷A组合物。制备非晶型莱鲍迪苷A的方法的非限制性实例包含以球磨法、沉淀法、冻干法、冻磨法或喷雾干燥法制备莱鲍迪苷A组合物。
本发明进一步由下列实施例说明，这些实施例在任何方面均不应被视为对本发明范围的限制。相反的，应清楚的了解各种其它实施方案、修饰及它们的相等物可具有不背离本发明的精神及/或所属权利要求范围的方法，本领域普通技术人员在读完其中的描述后将可理解。除非另外说明，百分比（%s）是以重量计。
具体实施方式实例
以下实施例中所描述的莱鲍迪苷A组合物的纯度是由HPLC确定。进行HPLC分析的方法为本领域普通技术人员所熟知。简单地说，HPLC分析是于30℃利用ZORBAX NH2管柱（150×4.6毫米，5微米）进行。流动相包括20%缓冲液（0.0125%醋酸及0.0125%醋酸铵）和80%乙腈，其流速为1.5毫升/分钟。取12微升的各样品重复注入二份，在210纳米处（4纳米频宽）利用紫外线检测器分析样品，参考物在260纳米处（100纳米频宽）分析。HPLC分析需要40至60分钟的运行时间。
0.0125%醋酸和0.0125%醋酸铵的缓冲液是将0.125克醋酸铵和125微升冰醋酸溶解于1升水中配制。莱鲍迪苷B的保留时间是藉由改变醋酸铵对醋酸的比率但仍维持二者总共为0.025%来加以调整。增加醋酸的量缩短莱鲍迪苷B的保留时间。
流动相的制备是藉由混合缓冲溶液与乙腈以使莱鲍迪苷A的保留时间到达7.0±0.5分钟。刚开始，它为近20%的缓冲液（缓冲液200毫升和乙腈800毫升）。增加1至2%的乙腈的量延长约1分钟的莱鲍迪苷A的保留时间。
稀释溶液的制备是藉由混合750毫升乙腈和250毫升缓冲溶液。莱鲍迪苷A标准液的制备是藉由用4毫升稀释溶液稀释20.0±0.5毫克（纪录至最接近的0.1毫克）莱鲍迪苷A标准物，以配成为近5000毫克/升的标准溶液。注入10.8、11.4、12.6和13.2微升的莱鲍迪苷A标准溶液。每次制备标准液时以卡尔费休水分滴定仪测定水分含量，并根据分析报告上的溶剂纯度进行校正。可选地，莱鲍迪苷A标准液是藉由用4毫升稀释溶液（水分和纯度经过校正）稀释个别含18、19、21及22（各±0.2）毫克的莱鲍迪苷A标准物的样品来制备。个别制备的样品以与样品相同的量（12微升）注入。
甜菊苷标准液的制备是用5毫升稀释溶液稀释12.5±0.5毫克（纪录至最接近的0.1毫克）的甜菊苷标准物，以成为近2500毫克/升的标准溶液（贮存液A）（水分及纯度经过校正）。接着用10毫升稀释液稀释1毫升的甜菊苷标准贮存液A，以形成250毫克/升的标准液（贮存液B），且标准贮存液被稀释成最终浓度从2.5至50毫克/升。
莱鲍迪苷A组合物样品的制备是用25毫升稀释溶液稀释125±2毫克（纪录至最接近的0.1毫克）的莱鲍迪苷A组合物，以成为近5000毫克/升的样品溶液（水分经校正）。若样品不是立即进行分析，其应用无瓶端空间储存在氮气中且加以干燥。
下表提供莱鲍迪苷A及其它甜菊醇糖苷保留时间（RT）的指南。然而，本领域普通技术人员应了解保留时间可视需要调整。
表2：HPLC保留指南
| 化合物 | 保留时间(RT)(秒) |
| 甜菊苷 | 4.53 |
| 莱鲍迪苷C | 5.21 |
| 莱鲍迪苷F | 5.62 |
| 莱鲍迪苷A | 7.07 |
| 莱鲍迪苷D | 15.79 |
| 甜菊双糖苷 | 18.35 |
| 莱鲍迪苷B | 35.83 |
低纯度莱鲍迪苷A组合物（具有从41-61%莱鲍迪苷A，以重量计）使用单一结晶步骤被纯化来得到具有高纯度莱鲍迪苷A和高产量的实质上纯的甜菊醇糖苷组合物。使用五种不同的低纯度莱鲍迪苷A组合物，它们具有莱鲍迪苷A的纯度以重量计从约41%到约62%，及总的甜菊醇糖苷含量以重量计从约88%到约92%（基于分析的HPLC分析）。在这些实例中的甜菊醇糖苷的总量是基于莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷F、甜菊苷和甜菊双糖苷的组合量。
两种低纯度莱鲍迪苷A组合物是得自深圳（中国深圳市兴产业食品原料有限公司）。两种低纯度莱鲍迪苷A组合物是得自山东（中国山东华仙甜菊股份有限公司）。另一种低纯度莱鲍迪苷A组合物是得自海林（中国海林农场）。在每个这些组合物中的莱鲍迪苷A的量和总甜菊醇糖苷含量在下面的表3中列出。
表3：低纯度莱鲍迪苷A组合物的总结
A组实施例
结晶化的实验条件在表4和5中总结，且结果在表6中总结。
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克）与有机溶剂组合，同时在混合温度下搅拌期望时间，以得到实质上清澈的溶液。将该溶液冷却至室温（22℃）并任选地添加实质上纯的莱鲍迪苷A（＞99.0%）晶种至该溶液中。一般地，刚冷却到室温，沉淀就瞬间形成。过滤沉淀物，并用室温或冷的乙醇（95%，22℃或4℃）清洗，并在真空干燥器中在50-60℃干燥2到4天。
确定最终沉淀物的量，且该沉淀物经过分析HPLC（安捷伦1100）利用通用的CAD（带电气溶胶）检测器来得到莱鲍迪苷A的量以及七种甜菊醇糖苷（包含莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、甜菊苷、杜尔可苷A、甜叶悬钩子苷和甜菊双糖苷）和九种甜菊醇糖苷（包含莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷F、甜菊苷、杜尔可苷A、甜叶悬钩子苷和甜菊双糖苷）的估计的总量。然后确定总的质量产量和总的莱鲍迪苷A的产量（均是全部的并相对于存在于低纯度莱鲍迪苷A组合物中的莱鲍迪苷A的总量）。实例号6、7、10、11、12、15、16、25、26、27、31、32、36和37在下文中更详细的描述。
表4：实验条件的总结
*表示方法中低纯度莱鲍迪苷A的溶液中添加了实质上纯的莱鲍迪苷A（>99.0%）晶种，其添加量为低纯度莱鲍迪苷A溶液的约0.0001%到约0.001%（以重量计）。
表5：有机溶剂系统的总结
| 方法 | 有机溶剂系统 |
| A | 4份乙醇(95%):1份甲醇 |
| B | 1.5份乙醇(95%):1份甲醇 |
| C | 甲醇(100%) |
| D | 乙醇(95%) |
| E | 甲醇(95%) |
| F | 乙酸乙酯萃取物+乙醇(95%) |
| G | 20份乙醇(95%):1份水 |
| H | 50份乙醇(95%):3份水 |
表6：实验结果的总结
实例6
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，41%）与300毫升乙醇（95%）组合，并加热至52℃搅拌6分钟。冷却该溶液并在室温（22℃）搅拌3天。过滤沉淀物，用乙醇（5-10毫升95%，22℃）清洗，并在真空干燥器（50℃）中干燥2天，以得到17.45克甜菊醇糖苷组合物（产率34.90%），其具有81%莱鲍迪苷A和95%总甜菊醇糖苷。
实例7
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，41%）与200毫升乙醇（95%）组合，并加热至57℃搅拌13分钟。冷却该溶液并在室温（22℃）搅拌4天。过滤沉淀物，用乙醇（5-10毫升95%，22℃）清洗，并在真空干燥器（50℃）中干燥2天，以得到18.17克甜菊醇糖苷组合物（产率36.34%），其具有79%莱鲍迪苷A和96%总甜菊醇糖苷。
实例10
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，41%）与200毫升乙醇（95%）和10毫升水组合，并加热至35-40℃搅拌30分钟。冷却该溶液，然后在室温（22℃）添加实质上纯的莱鲍迪苷A（+99.0%）晶种，并在室温下放置一天，在4℃放置一天，然后再在室温下放置一天。过滤沉淀物，用乙醇（3×10毫升95%，4℃）清洗，并在真空干燥器（50℃）中干燥2天，以得到12.3克甜菊醇糖苷组合物（产率24.6%），其具有97%莱鲍迪苷A和98%总甜菊醇糖苷。
实例11
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，41%）与200毫升乙醇（95%）和10毫升水组合，安装有冷水回流冷凝器，并在水浴中加热至85℃搅拌5-6分钟。冷却该溶液，然后在室温（22℃）添加实质上纯的莱鲍迪苷A（+99.0%）晶种，并在室温搅拌3天。在第四天过滤沉淀物并用乙醇（3×10毫升95%，4℃）清洗，以及在真空干燥器（60℃）中干燥2天，以得到12.97克甜菊醇糖苷组合物（产率25.94%），其具有90%莱鲍迪苷A和98%总甜菊醇糖苷。
实例12
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，62%）与200毫升乙醇（95%）和50毫升甲醇（100%）组合，并加热至50℃搅拌10分钟。冷却该溶液并在室温（22℃）搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醇（2×30毫升95%，22℃）清洗，并在真空干燥器（50℃）中干燥2天，以得到29.58克甜菊醇糖苷组合物（产率59.17%），其具有81%莱鲍迪苷A和97%总甜菊醇糖苷。
实例15
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，62%）与400毫升乙醇（95%）组合，并加热至53℃搅拌21分钟。冷却该溶液并在室温（22℃）搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醇（10-15毫升95%，22℃）清洗，并在真空干燥器（50℃）中干燥2天，以得到26.93克甜菊醇糖苷组合物（产率53.87%），其具有89%莱鲍迪苷A和97%总甜菊醇糖苷。
实例16
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，62%）与250毫升乙醇（95%）组合，在室温（22℃）搅拌60分钟。然后将该溶液在室温搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醇（10-15毫升95%，22℃）清洗，并在真空干燥器（60℃）中干燥2天，以得到26.6克甜菊醇糖苷组合物（产率53.27%），其具有93%莱鲍迪苷A和98%总甜菊醇糖苷。
实例24
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，42%）与150毫升乙酸乙酯组合，在室温（22℃）搅拌15分钟。过滤沉淀物，然后用300毫升乙醇（95%）重悬该沉淀物并加热至52℃搅拌10分钟。冷却该溶液并在室温（22℃）搅拌4天。过滤沉淀物，用乙醇（5-10毫升95%，22℃）清洗，并在真空干燥器（50℃）中干燥2天，以得到18.83克甜菊醇糖苷组合物（产率37.67%），其具有74%莱鲍迪苷A和94%总甜菊醇糖苷。
实例26
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，42%）与200毫升乙醇（95%）和10毫升水组合，并加热至35-40℃搅拌30分钟。冷却该溶液，然后在室温（22℃）添加实质上纯的莱鲍迪苷A（+99.0%）晶种，并在室温放置一天，在4℃放置一天。过滤沉淀物，用乙醇（3×10毫升95%，4℃）清洗，并在真空干燥器（50℃）中干燥2天，以得到14.3克甜菊醇糖苷组合物（产率28.6%），其具有97%莱鲍迪苷A和98%总甜菊醇糖苷。
实例27
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，42%）与200毫升乙醇（95%）和10毫升水组合，安装有冷水回流冷凝器，并在水浴中加热至85℃搅拌5-6分钟。冷却该溶液，然后在室温（22℃）添加实质上纯的莱鲍迪苷A（+99.0%）晶种，并在室温搅拌3天。在第四天过滤沉淀物并用乙醇（3×10毫升95%，4℃）清洗，以及在真空干燥器（60℃）中干燥2天，以得到11.56克甜菊醇糖苷组合物（产率23.12%），其具有91%莱鲍迪苷A和97%总甜菊醇糖苷。
实例31
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，51%）与400毫升乙醇（95%）组合，并加热至56℃搅拌8分钟。冷却该溶液并在室温（22℃）搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醇（10-15毫升95%，22℃）清洗，并在真空干燥器（50℃）中干燥2天，以得到26.59克甜菊醇糖苷组合物（产率53.18%），其具有79%莱鲍迪苷A和97%总甜菊醇糖苷。
实例32
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，51%）与200毫升乙醇（95%）和10毫升水组合，安装有冷水回流冷凝器，并在水浴中加热至78℃搅拌6-8分钟。冷却该溶液并在室温（22℃）搅拌过夜。过滤沉淀物并用乙醇（3×10毫升95%，4℃）清洗，以及在真空干燥器（60℃）中干燥4天，以得到17.91克甜菊醇糖苷组合物（产率35.82%），其具有96%莱鲍迪苷A和99%总甜菊醇糖苷。
实例36
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，46%）与400毫升乙醇（95%）组合，并加热至56℃搅拌7.5分钟。冷却该溶液并在室温（22℃）搅拌5天。过滤沉淀物，用乙醇（10-15毫升95%，22℃）清洗，并在真空炉干燥器（50℃）中干燥2天，以得到18.64克甜菊醇糖苷组合物（产率37.28%），其具有77%莱鲍迪苷A和96%总甜菊醇糖苷。
实例37
低纯度莱鲍迪苷A组合物（50克，46%）与250毫升乙醇（95%）和15毫升水组合，在室温（22℃）搅拌60分钟。该溶液在室温搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醇（10-15毫升95%，22℃）清洗，并在真空干燥器（60℃）中干燥4天，以得到13.2克甜菊醇糖苷组合物（产率26.40%），其具有907%莱鲍迪苷A和96%总甜菊醇糖苷。
B组实施例
利用各种有机溶剂和实验条件进行低纯度莱鲍迪苷A组合物的单一步骤结晶化。确定每个结晶化的最终沉淀物的量，以及该沉淀物经过分析HPLC（安捷伦1100）利用通用的CAD（带电气溶胶）检测器来得到最终沉淀物中莱鲍迪苷A的估计的量。然后，确定总的质量产量和总的莱鲍迪苷A的产量（均是全部的并相对于存在于低纯度莱鲍迪苷A组合物中的莱鲍迪苷A的总量）。结果总结在表7中以及实验条件在下文中详细的描述。
表7：实验结果的总结
实例1
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5克，62%）与40毫升乙醇（90%）组合，并加热至45℃到58℃保持20分钟。趁热过滤该溶液以移除痕量的不溶物。冷却该滤出液并在室温（22℃）搅拌44小时。过滤沉淀物，用纯乙醇（22℃）清洗，并干燥24小时，以得到2.15克甜菊醇糖苷组合物（产率43%），其具有92.5%莱鲍迪苷A。
实例2
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5克，62%）与20毫升乙醇（90%）组合，并加热至45℃到58℃保持20分钟。趁热过滤该溶液以移除痕量的不溶物。冷却该滤出液并在室温（22℃）搅拌44小时。过滤沉淀物，用含水乙醇（70%，-5℃）清洗，并在65℃真空条件下）干燥24小时，以得到2.2克甜菊醇糖苷组合物（产率44%），其具有94.96%莱鲍迪苷A。
实例3
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5克，62%）与20毫升乙醇（95%）组合，并加热至45℃到50℃保持20分钟。趁热过滤该溶液以移除痕量的不溶物。冷却该滤出液并在室温（22℃）搅拌44小时和在5℃搅拌1小时。过滤沉淀物，用纯乙醇（0℃）清洗，并在65℃真空条件下干燥24小时，以得到2.55克甜菊醇糖苷组合物（产率51%），其具有96.3%莱鲍迪苷A。
实例4
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5克，62%）与20毫升乙醇（95%）和0.35毫升水组合，并在室温（22℃）搅拌2天。冷却该溶液至0-5℃并在该温度搅拌4小时。过滤沉淀物，用含水乙醇（95%，0℃）清洗，并在60℃真空条件下干燥24小时，以得到3.25克甜菊醇糖苷组合物（产率65%），其具有87%莱鲍迪苷A。
实例5
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5克，62%）与20毫升纯乙醇和1.0毫升甲醇组合，并在室温（22℃）搅拌2天。冷却该溶液至0-5℃并在该温度搅拌4小时。过滤沉淀物，用纯乙醇（0℃）清洗，并在60℃真空条件下干燥20小时，以得到3.32克甜菊醇糖苷组合物（产率66.4%），其具有77.6%莱鲍迪苷A。
实例6
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5克，41%）与20毫升含水乙醇（95%，22℃）组合。在室温（22℃）向该溶液添加实质上纯的莱鲍迪苷A（＞99.0%）晶种并搅拌17小时。冷却该溶液至0-5℃并在该温度搅拌4小时。过滤沉淀物，用含水乙醇（95%，0℃）清洗，并在60℃真空条件下干燥48小时，以得到1.87克甜菊醇糖苷组合物（产率37.2%），其具有81.0%莱鲍迪苷A。
实例7
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5克，41%）与20毫升含水乙醇（90%，22℃）组合。在室温（22℃）向该溶液添加实质上纯的莱鲍迪苷A（＞99.0%）晶种并搅拌72小时。过滤沉淀物，并在60℃真空条件下干燥24小时，以得到1.65克甜菊醇糖苷组合物（产率33%），其具有81.62%莱鲍迪苷A。
实例8
低纯度莱鲍迪苷A组合物（10克，62%）与59.4毫升含水乙醇（95%，22℃）和0.6毫升水在室温（22℃）组合。在室温（22℃）向该溶液添加实质上纯的莱鲍迪苷A（＞99.0%）晶种并搅拌2天。过滤沉淀物，用含水乙醇（95%，4℃）清洗，并在60℃真空条件下干燥24小时，以得到5.82克甜菊醇糖苷组合物（产率58.2%），其具有90.6%莱鲍迪苷A。
实例9
低纯度莱鲍迪苷A组合物（10.0克，46%）与30毫升含水乙醇（95%，22℃）在室温（22℃）组合。在室温（22℃）向该溶液添加实质上纯的莱鲍迪苷A（＞99.0%）晶种并搅拌2天。过滤沉淀物，用含水乙醇（95%，5℃）清洗，并在60℃真空条件下干燥24小时，以得到4.4克甜菊醇糖苷组合物（产率44%），其具有73%莱鲍迪苷A。
实例10
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5.0克，51%）与12.5毫升含水乙醇（90%，22℃）在室温（22℃）组合。在室温（22℃）向该溶液添加实质上纯的莱鲍迪苷A（＞99.0%）晶种搅拌18小时。冷却该溶液至0-5℃并在该温度搅拌3小时。过滤沉淀物，并在60℃真空条件下干燥20小时，以得到2.6克甜菊醇糖苷组合物（产率52%），其具有84.72%莱鲍迪苷A。
实例11
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5.0克，46%）与12.5毫升含水乙醇（90%，22℃）在室温（22℃）组合。在室温（22℃）向该溶液添加实质上纯的莱鲍迪苷A（＞99.0%）晶种搅拌24小时。冷却该溶液至0-5℃并在该温度搅拌4小时。过滤沉淀物，并在60℃真空条件下干燥24小时，以得到2.24克甜菊醇糖苷组合物（产率45%），其具有78%莱鲍迪苷A。
实例12
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5.0克，62%）与25毫升含水乙醇（95%，22℃）在室温（22℃）组合15分钟。在室温（22℃）向该溶液添加实质上纯的莱鲍迪苷A（＞99.0%）晶种并搅拌24小时。过滤沉淀物，用含水乙醇清洗，并在60℃真空条件下干燥24小时，以得到2.3克甜菊醇糖苷组合物（产率46%），其具有83.46%莱鲍迪苷A。
实例13
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5.0克，41%）与25毫升含水乙醇（95%，22℃）在室温（22℃）组合。在室温（22℃）向该溶液添加实质上纯的莱鲍迪苷A（＞99.0%）晶种搅拌48小时。过滤沉淀物，用纯乙醇（4℃）清洗，并在60℃真空条件下干燥24小时，以得到1.85克甜菊醇糖苷组合物（产率37%），其具有80.0%莱鲍迪苷A。
实例14
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5.0克，51%）与20毫升含水乙醇（95%，22℃）和0.1毫升水在室温（22℃）组合。在室温（22℃）向该溶液添加实质上纯的莱鲍迪苷A（＞99.0%）晶种并搅拌24小时。过滤沉淀物，并在60℃真空条件下干燥24小时，以得到1.85克甜菊醇糖苷组合物（产率37%），其具有88.0%莱鲍迪苷A。
实例15
低纯度莱鲍迪苷A组合物（5.0克，43%）与20毫升含水乙醇（95%，22℃）和0.1毫升水在室温（22℃）组合。在室温（22℃）向该溶液添加实质上纯的莱鲍迪苷A（＞99.0%）晶种并搅拌72小时。过滤沉淀物，用含水乙醇（95%）清洗，并在60℃真空条件下干燥24小时，以得到1.36克甜菊醇糖苷组合物（产率27%），其具有85.82%莱鲍迪苷A。
虽然本发明详细说明特定实施方案，应了解的是本领域技术人员一旦理解前述内容将可轻易地构想出这些实施方案的改变、变化及相等物。因此，本发明的范围应被视为其权利要求及任何等同物的范围。
Claims (25)
1.一种纯化低纯度莱鲍迪苷A组合物的方法，其包括以下步骤：
组合低纯度莱鲍迪苷A组合物和有机溶剂以形成低纯度莱鲍迪苷A溶液，所述低纯度莱鲍迪苷A组合物包括以干物质重量计纯度小于约60%的莱鲍迪苷A，且所述有机溶剂进一步包括以重量计从约10%到约20%的水；以及
在单一步骤中从低纯度莱鲍迪苷A溶液中结晶出实质上纯的甜菊醇糖苷混合物，所述甜菊醇糖苷混合物包括莱鲍迪苷A和一种或多种其他甜菊醇糖苷，所述其他甜菊醇糖苷选自由莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷E、莱鲍迪苷F、甜菊苷、杜尔可苷A、甜叶悬钩子苷和甜菊双糖苷组成的组，
其中所述甜菊醇糖苷存在于实质上纯的甜菊醇糖苷混合物中的量以干物质重量计大于约95%，
其中所述莱鲍迪苷A存在于实质上纯的甜菊醇糖苷混合物中的量以干物质重量计大于约85%，以及
其中所述莱鲍迪苷A的质量产率以重量计大于约20%，和所述甜菊醇糖苷的质量产率以重量计大于约25%。
2.一种纯化低纯度莱鲍迪苷A组合物的方法，其包括以下步骤：
组合低纯度莱鲍迪苷A组合物和有机溶剂以形成低纯度莱鲍迪苷A溶液，所述低纯度莱鲍迪苷A组合物包括以干物质重量计纯度小于约60%的莱鲍迪苷A，且所述有机溶剂任选地进一步包括以重量计高达约25%的水；以及
在单一步骤中从低纯度莱鲍迪苷A溶液中结晶出实质上纯的甜菊醇糖苷混合物，所述甜菊醇糖苷混合物包括莱鲍迪苷A和一种或多种其他甜菊醇糖苷，所述其他甜菊醇糖苷选自由莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷F、甜菊苷、杜尔可苷A、甜叶悬钩子苷和甜菊双糖苷组成的组，
其中所述甜菊醇糖苷存在于实质上纯的甜菊醇糖苷混合物中的量以干物质重量计大于约95%，
其中所述莱鲍迪苷A存在于实质上纯的甜菊醇糖苷混合物中的量以干物质重量计大于约75%，以及
其中所述莱鲍迪苷A的质量产率以重量计大于约20%，且所述甜菊醇糖苷的质量产率以重量计大于约25%。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述实质上纯的甜菊醇糖苷混合物包括仅仅约25%的任何一种甜菊醇糖苷，所述甜菊醇糖苷选自由莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷F、甜菊苷、杜尔可苷A、甜叶悬钩子苷和甜菊双糖苷组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述实质上纯的甜菊醇糖苷混合物包括仅仅约2%的甜菊双糖苷。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述实质上纯的甜菊醇糖苷混合物包括仅仅约20%的甜菊苷。
6.根据权利要求1所述的方法，进一步包括加热所述莱鲍迪苷A溶液。
7.根据权利要求1所述的方法，进一步包括冷却所述莱鲍迪苷A溶液。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在单一结晶步骤中，搅拌或不搅拌莱鲍迪苷A溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，进一步包括在适合的温度添加足够促进莱鲍迪苷A结晶的量的莱鲍迪苷A晶种至莱鲍迪苷A溶液。
10.根据权利要求1所述的方法，进一步包括分离和清洗所述实质上纯的甜菊醇糖苷组合物。
11.根据权利要求1所述的方法，进一步包括干燥所述实质上纯的甜菊醇糖苷组合物。
12.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种有机溶剂包括醇。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述醇包括乙醇。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述醇包括甲醇。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述醇包括乙醇和甲醇的混合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述乙醇和甲醇存在的重量比从约20份到约1份乙醇对约1份甲醇。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述乙醇和甲醇存在的重量比从约3份到约1份乙醇对约1份甲醇。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种有机溶剂是选自由丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、三丁醇、及其混合物组成的组。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂和所述粗莱鲍迪苷A存在于莱鲍迪苷A溶液中的重量比为从约4到约10份含水有机溶剂对约1份粗莱鲍迪苷A。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在近室温下进行。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述莱鲍迪苷A溶液被加热至温度从约20℃到约40℃。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述莱鲍迪苷A溶液被加热至温度从约40℃到约60℃。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述莱鲍迪苷A溶液被加热至约回流温度。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述莱鲍迪苷A溶液被加热约5分钟到约60分钟。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷的结晶化持续约0.5小时到约5天（120小时）。
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