DE69809282T2 - Verfahren zur gewinnung von enantiomeren von cis-olirtin - Google Patents
Verfahren zur gewinnung von enantiomeren von cis-olirtinInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung der Enantiomere von Cyzolirtine, (±)-2- [Phenyl-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy]-N,N- dimethylethanamin, das aus einem mehrstufigen Prozess asymmetrischer Reduktion eines Ketons besteht, auf den die Alkylierung des entstandenen Alkohols folgt.
- Das racemische Gemisch aus (±)-2-[Phenyl-(1-methyl- 1H-pyrazol-5-yl)methoxy]-N,N-dimethylethanamin (Cyzolirtine) der Formel I,
- das im europäischen Patent EP 289380 beschrieben ist, hat schmerzstillende Eigenschaften und befindet sich derzeit in der Phase klinischer Studien. Die beiden Enantiomeren der Verbindung der Formel (I) wurden synthetisiert und es wurden die schmerzstillenden Eigenschaften bewertet [J. A. Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A. J. Farré und J. Frigola, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269]. Es wurde festgestellt, dass das rechtsdrehende Enantiomer eine höhere Aktivität aufwies.
- Durch O-Alkylierung der Enantiomere, die jeweils die Formeln (+)-II und (-)-II aufwiesen, wurden die Enantiomere der Formeln (+)-I und (-)-I erhalten
- Mittels Synthesen mit niedriger Ausbeute und unter Einsatz von (-)-Ethylmandelat wurde das Enantiomer der Formel (+)-II erhalten, was ermöglicht, der Verbindung der Formel (+)-II die absolute Konfiguration (R) zuzuweisen. Die Enantiomere der Formel II wurden auch mit Hilfe aufwendiger Trennungsprozesse erhalten, durch Säulenchromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Ester, die durch eine Reaktion der Verbindung mit der Formel (+)-II mit (+)-O- Acetylmandelsäure gebildet werden. Die erhaltenen Ausbeuten beliefen sich auf 22% für das Enantiomer der Formel (-)-II und auf 25% für das Enantiomer (+)-II [J. A. Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A. J. Farré und J. Frigola, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269].
- Andererseits hat sich die Herstellung von Enantiomeren durch asymmetrische Synthese im Laufe der letzten Jahre zu einem wichtigen Syntheseverfahren entwickelt. Es gibt zahlreiche Verfahren der asymmetrischen Synthese oder der enantioselektiven Synthese und sie wurden auch ausführlich beschrieben [a) Für die Einsicht einer Abhandlung zu diesem Thema, siehe Morrison, Asymmetric Synthesis, 5 vol., Academic Press,: New York, 1983-1985. b) Für die Einsicht von Büchern, wird auf Nógr di, Stereoselective Synthesis, VCH: New York, 1986; Eliel, Otsuka, Asymmetric Reactions and Processes in Chemistry, American Chemical Society: Washington, 1982; Morrison, Mosher, Asymmetric Organic Reactions, Prentice-Hall Englewood Cliffs, NJ, 1971; Izumi, Tai, Stereo-Differentiating Reactions, Academic Press: New York, 1977 verwiesen. c) Für Übersichten, siehe Ward, Chem. Soc. Rev., 1990, 19, 1; Whitesell, Chem. Rev., 1989, 89, 1581; Fujita, Nagao, Adv. Heterocycl. Chem. 1989, 45, 1; Oppolzer, Tetrahedron, 1987, 43, 1969; Seebach, Imwinkelried, Weber, Mod. Synth. Methods, 1986, 4, 125; Mukaiyama, Asami, Top. Curr. Chem., 1985, 127, 133].
- Die enantioselektive Reduktion von prochiralen Ketonen für die Herstellung von Alkoholen mit einer erhöhten enantiomeren Reinheit ist derzeit das Thema vieler Studien der organischen Chemie. [Für Übersichten zu diesem Thema, siehe bei: Brown, Cho, Park, Ramachandran, J. Org. Chem., 1987, 52, 5406; Singh, Synthesis, 1992, 605; Brown, Ramachandran, Acc. Chem. Res., 1992, 25, 16; Midland, Morrell in Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, Heimchen; Hoffmann, Mulzer, Schaumann, Thieme Verlag: Stuttgart, 1995, vol. E21d, Seite 4049]. Im Laufe der letzten Jahre bedeutete insbesondere der Einsatz von Oxazaborolidinen als Bindemittel einen bedeutenden Fortschritt in der asymmetrischen Reduktion von Ketonen. Für neuerer Übersichten, siehe: Walbaum und Martens, Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3, 1475; Delou y Srebnik, Chem. Rev., 1993, 93, 763. Siehe weiterhin: Corey, Bakshi, Shibata, Chen, Singh, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7925; Franot, Stone, Engeli, Spöndlin, Waldvogel, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2755 und die Querverweise in dieser Arbeit; Hong, Gao, Nie, Zepp, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 6631; Gadja, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 1965; Willems, Dommerholt, Hammink, Vaahost, Thijs, Zwanenburg, Tetrahedron. Lett., 1995, 36, 603; Dubois, Fiaud, Kagan, Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1097; Meier, Laux, Tetrahedron, 1996, 52, 589; Schwink, Knochel, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 25].
- Der Einsatz von Boran als Reduktionsmittel und von 1,3,2-Oxazaborolidin als Katalysator wurde für die enantioselektive Reduktion prochiraler Ketone beschrieben [Patentschrift EP 0305180 A2], sowie für die enantioselektive Reduktion von α-Iminoketonen [Patentschrift WO 95/29146]. Die Schrift WO 93/23408 beschreibt gewisse enantioselektive Katalysatoren aus Oxazaborolidin, die bei der enantioselektiven Reduktion prochiraler Ketone nützlich sind, wobei ein Reduktionsmittel aus Boran verwendet wird. Die genannten Patentschriften beschreiben jedoch nicht spezifisch die enantioselektive Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines nützlichen handelsüblichen Verfahrens mit einer geeigneten Ausbeute und enantiomeren Reinheit, um das rechtsdrehende Enantiomer mit der Formel (R)-(+)-I und das linksdrehende Enantiomer mit der Formel (S)-(-)-I getrennt voneinander zu erhalten.
- Das in dem vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren basiert auf einem mehrstufigen Prozess asymmetrischer Reduktion des prochiralen Ketons mit der Formel III
- unter Einsatz eines optisch aktiven Katalysators, für die Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel II, die nach Isolierung oder ohne vorherige Isolierung einer Alkylierungsreaktion unterzogen wird, um so die Bildung der optisch aktiven Verbindung der Formel (I) zu bewirken.
- Das Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, basiert auf der Reduktion des prochiralen Ketons der Formel III, um das Carbinol der Formel II mit erhöhter enantiomerer Reinheit zu erhalten, sowie auf der darauffolgenden Alkylierung des genannten Alkohols, der zuvor isoliert wird oder in rohem Zustand (nicht isoliert) verwendet wird, mit 2-Chlor-N,N- dimethylethylamin unter Phasenübergangsbedingungen, um so die Enantiomeren (+)-I und (-)-I von Cyzolirtine zu erhalten.
- Die enantioselektive Reduktion wird unter Einsatz von Bor Abkömmlingen Reaktionspartnern als Reduktionsmittel und chiraler, mit enantiomer reinen Aminoalkoholen verwandten Oxazaborolidinen als Katalysatoren durchgeführt. Bei den verwendeten, von Bor Abkömmlingen Reduktionsmitteln kann es sich um Diboran, Catecholboran, Borkomplexe mit THF, Boran- Dimethylsulfid, Boran-1,4-oxathian und um andere Derivate handeln. Bei den chiralen Bindemitteln, die in einer Menge von 1 Mol-% bis 50 Mol-% als Katalysatoren verwendet werden, handelt es sich um mit Oxazaborolidinen verwandte, optisch aktive Aminoalkohole, wie zum Beispiel (S)- und (R)-3,3- Diphenyl-1-methylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol [gattungsgemäss bekannt als (S)- und (R)-2-Methyl-(CBS)- oxazaborolidin], und deren Derivate, bei denen das Boratom mit Alkylgruppen substituiert ist, wie zum Beispiel (S)- und (R)-3,3-Diphenyl-1- butylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol, oder mit aromatischen Gruppen, wie zum Beispiel, unter anderem, (S)- und (R)-1,3,3-Triphenylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2- oxazaborol, (S)- und (R)-2-Methyl-4,5,5-triphenyl-1,3,2- oxazaborolidin, (4R, 5S) und (4S, 5R)-5-Phenyl-3,4- dimethyl-1,3,2-oxazaborolidin, (4R, 5S) - und (4S, 5R)-5- Phenyl-2,4-dimethyl-1,3,2-oxazaborolin, (4R, 5S)- und (4S, 5R)-5-Phenyl-4-methyl-1,3,2-oxazaborolin, (4R, 5S)- und (45, 5R)-5-Phenyl-2-methyl-1-3,2-oxazaborolin, die entweder im Handel erworben oder vor der Reaktion hergestellt oder "in situ" gebildet werden können.
- Das normale Verfahren besteht darin, den chiralen Katalysator (1 Mol-% bis 50 Mol-% in Bezug auf das Keton), das Reduktionsmittel (1-10 Äquivalente) und das Keton der Formel III in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Toluol, Xylol, Benzol, Pentan, Hexan, Heptan, Petrolether, 1,4-Thioxan, Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, und allgemein in irgendeinem aprotischen, wasserfreien Lösungsmittel zu mischen, der geeignet ist, in einem Prozess chemischer Reduktion mit Borderivaten verwendet zu werden, oder in einem Gemisch der vorgenannten Lösungsmittel, wobei Toluol das bevorzugt einzusetzende Lösungsmittel ist und Toluol/Tetrahydrofuran das bevorzugt einzusetzende Gemisch. Der genannte Prozess kann bei Temperaturen im Bereich von -78ºC bis 55ºC durchgeführt werden, wobei er vorzugsweise bei Temperaturen von -18ºC bis Raumtemperatur durchgeführt wird. Die Reaktionszeiten schwanken von 2 bis 24 Stunden.
- Der hergestellte Alkohol der Formel II kann mittels Säulenchromatographie oder Kristallisierung isoliert und gereinigt werden oder er kann ohne vorherige Isolierung eingesetzt werden, wobei die bei dem Reduktionsprozess erhaltene Toluollösung für die darauffolgende Alkylierungsreaktion unter Phasenübergangsbedingungen eingesetzt wird. Diese Bedingungen bedeuten, dass ein aprotisches Lösungsmittel verwendet wird, wie zum Beispiel Toluol, zusammen mit einer wässrigen Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung und als Katalysator ein quaternäres Ammoniumsalz. Das Gemisch wird bei einer Temperatur zwischen 50ºC und der Rückflusstemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden bis 24 Stunden gerührt.
- Als Beispiel wird der Prozess für die Herstellung der Enantiomere de Formel I und deren entsprechende Citratsalze durch Isolierung der Zwischenprodukte in Form der optisch aktiven Alkohole der Formel II (Verfahren A) oder ohne Isolierung (Verfahren B) beschrieben. Diese Beispiele werden vorgestellt, um das erfindungsgemässe Verfahren anschaulich zu erklären.
- Zu einer in Argonatmosphäre auf -10ºC gekühlten Lösung aus 1 M (R)-3,3-Diphenyl-1-methylpyrrolidin[1,2- c]-1,3,2-oxazaborol in Toluol (7,5 ml, 7,5 mmol) wird tropfenweise eine 1 M Catecholboranlösung in THF (100 ml, 100 mmol) hinzugetropft. Zu dem erhaltenen Gemisch wird eine Lösung aus Phenyl-(1-methyl-1H-pyrazol-5- yl)keton III (9, 30 g, 50 mmol) in trockenem Toluol hinzugefügt. Nach Beendigung der Addition wird das Gemisch 1 Stunde lang bei -10ºC gerührt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird vorsichtig unter Rühren MeOH (10 ml) hinzugefügt, wobei über einen Zeitraum von 6 Stunden weitergerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf das halbe Volumen konzentriert, danach mit Wasser ausgewaschen, sowie mit einer gesättigten NaCl-Lösung, wird getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch ein Öl erhalten wird, das in einer mit einem Gemisch aus Ethylacetat : Petrolether (7 : 3) eluierten Kieselgelsäule gereinigt wird, wobei (R)-(+)-Phenyl-(1-methyl-1H- pyrazol-5-yl)methanol, (+)-II (7,82 g, 83%) erhalten wird, mit einer durch chirale HPLC bestimmten optischen Reinheit von 99%. Schmelzpunkt 81-83ºC; [α]D = +16,6 (c = 1,0 CHCl&sub3;).
- Danach wird ein Gemisch aus Carbinol (+)-II (7,44 g, 40 mmol) gelöst in Toluol (80 ml), 40%iges NaOH (40 ml), Tetrabutylammoniumbromid (1 g) und 2-Chlor-N,N- dimethylaminchlorhydrat (11,52 g, 80 mmol) 7 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt, die organische Phase wird abgetrennt und das Gemisch wird wiederholt mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und verdampft, wobei (R)-(+)-2-[Phenyl(1- methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy]-N,N-dimethylethanamin, (+)-I (9,53 g, 92%) erhalten wird. Das erhaltene Produkt wird in Ethanol gelöst und mit monohydrierter Zitronensäure behandelt, wobei das entsprechende (+)-I- Citrat (15,42 g) mit einer durch chirale HPLC bestimmten optischen Reinheit von 99,1% kristallisiert. Schmelzpunkt: 129-130ºC; [α]D = 12,3 (c = 1,0, CHCl&sub3;).
- Zu einer in Argonatmosphäre auf 0ºC gekühlten Lösung aus 1 M (R)-3,3-Diphenyl-1-methylpyrrolidin[1,2-c]- 1,3,2-oxazaborol in Toluol (120 ml, 0,12 mmol) wird tropfenweise eine 2 M Dimethylboransulfidlösung in Toluol (800 ml, 1,6 mol) hinzugetropft. Zu dem erhaltenen Gemisch wird eine Lösung aus Phenyl-(1- methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton III (148,8 g, 0,8 mmol) in trockenem Toluol (1000 ml) hinzugefügt. Nach Beendigung der Addition wird das Gemisch 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt und anschliessend 5 Stunden lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird vorsichtig MeOH (200 ml) hinzugefügt, wobei über einen Zeitraum von 6 Stunden weitergerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf das halbe Volumen konzentriert, danach mit Wasser, einer Lösung aus 1 M Zitronensäure (2 · 50 ml) und einer gesättigten NaCl- Lösung ausgewaschen und es wird getrocknet. Bei der Weiterführung der Synthese wird die erhaltene Toluollösung ohne weitere Reinigung verwendet.
- Danach wird ein Toluollösung aus der vorhergehenden Stufe (1600 ml), 40%iges NaOH (800 ml), Tetrabutylammoniumbromid (16 g) und 2-Chlor-N,N- dimethylaminchlorhydrat (184,3 g, 1,6 mmol) 7 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt, die organische Phase wird abgetrennt und das Gemisch wird wiederholt mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und verdampft, wobei (R)-(+)-2-[Phenyl(1- methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy]-N,N-dimethylethanamin, (+)-I (174,1 g, insgesamt 84%) erhalten wird. Das erhaltene Produkt wird in Ethanol gelöst und mit monohydrierter Zitronensäure behandelt, wobei das entsprechende (+)-I-Citrat (284,2 g) mit einer durch chirale HPLC bestimmten optischen Reinheit von 91,9% kristallisiert. Schmelzpunkt: 129-131ºC; [α]D = 11,6 (c = 1,0, CHCl&sub3;).
- Nach Durchführung eines dem Verfahren A aus dem Beispiel 1 analogen Verfahren, wird aus 1 M (S)-3,3- Diphenyl-1-methylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol in Toluol (1,5 ml, 1,5 mmol), 1 M Catecholboran in THF (20 ml, 20 mmol) und Phenyl-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton, III (1,86 g, 10 mml) (S)-(-)-Phenyl(1-methyl-1H-pyrazol- 5-yl)methanol, (-)-II (1,58 g, 84%) erhalten, dessen durch chirale HPLC bestimmte optische Reinheit 98,9% beträgt. Schmelzpunkt: 80-83ºC: [α]D = -16,2 (c = 1,0, CHCl&sub3;). Das genannte Carbinol (1,50 g) wird durch einen Phasenübergangsvorgang alkyliert, der analog zu dem oben beschriebenen abläuft, anschliessend wird mit Zitronensäure behandelt und in Ethanol rekristallisiert, wodurch (S)-(-)-2-[Phenyl(1-methyl-1H-pyrazol-5- yl)methoxy]-N,N-dimethylethanamincitrat, (-)-I (3,27 g, 91%) erhalten wird, mit einer durch chirale HPLC bestimmten optischen Reinheit von 99%. Schmelzpunkt: 129-131ºC; [α]D = -12,2 (c = 1,0, CHCl&sub3;).
- Nach Durchführung eines dem Verfahren A aus dem Beispiel 1 analogen Verfahren, wird aus 1 M (S)-1,3,3- Diphenyl-1-methylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol in Toluol (120 ml, 0,12 mmol), 2 M Boran-Dimethylsulfid in Toluol (20 ml, 40 mmol) und Phenyl-(1-methyl-1H-pyrazol- 5-yl)keton III (3,72 g, 20 mml) ein rohes, in Toluol gelöstes Carbinol erhalten, das ohne weitere Reinigung durch einen Phasenübergangsvorgang alkyliert wird, der analog zu dem oben beschriebenen abläuft, anschliessend wird mit Zitronensäure behandelt und in Ethanol rekristallisiert, wodurch (S)-(-)-2-[Phenyl(1-methyl-1H- pyrazol-5-yl)methoxy]-N,N-dimethylethanamincitrat erhalten wird, mit einer durch chirale HPLC bestimmten optischen Reinheit von 92%. Schmelzpunkt: 128ºC.
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung der Enantiomere von
Cyzolirtine, (±)-2-[Phenyl(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-
methoxy]-N,N-dimethylethanamin der Formel I,
das die enantioselektive Reduktion des prochiralen
Ketons der Formei III umfasst,
wobei ein Reduktionsmittel aus Boran verwendet wird und
ein von Bor Abkömmling chiraler Katalysator, gewählt unter
chiralen Oxazaborolidinen, in einem wasserfreien
Lösungsmittel oder in einem wasserfreien
Lösungsmittelgemisch, bei Temperaturen von -78ºC bis
55ºC, um ein Enantiomer des Alkohols der Formel II zu
bilden,
sowie die Alkylierung dieser optisch aktiven Verbindung
vor der Isolierung und Reinigung oder ohne Isolierung
unter Phasenübergangsbedingungen mit 2-Chlor-N,N-
dimethylethylamin.
2. Verfahren nach Anspruch 1, das darin besteht, eine
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formel III
durchzuführen, um so die Bildung eines Enantiomers der
Formel II zu bewirken, wobei Catecholboran als
Reduktionsmittel verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formel III
durchzuführen, um so die Bildung eines Enantiomers der
Formel II zu bewirken, wobei Boran-Dimethylsulfid als
Reduktionsmittel verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der. Formel III
durchzuführen, um so die Bildung eines Enantiomers der
Formel II zu bewirken, wobei (R)-(+)-3,3-Diphenyl-1-
methylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol als Katalysator
verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formel III
durchzuführen, um so die Bildung eines Enantiomers der
Formel II zu bewirken, wobei (S)-(-)-3,3-Diphenyl-1-
methylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol als Katalysator
verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formel III
durchzuführen, sowie darin, ein Enantiomer der Formel II
zu erhalten, zu isolieren und zu reinigen.
7. Verfahren nach Anspruch 6, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formel III
durchzuführen, sowie darin, das Enantiomer (R)-(+)-
Phenyl-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-methanol, (+)-II zu
erhalten, zu isolieren und zu reinigen.
8. Verfahren nach Anspruch 6, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formel III
durchzuführen, sowie darin, das Enantiomer (S)-(-)-
Phenyl-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-methanol, (-)-II zu
erhalten, zu isolieren und zu reinigen.
9. Verfahren nach Anspruch 1, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formel III
durchzuführen, und das gebildete Enantiomer ohne
Isolierung mit 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin umzusetzen,
um ein Enantiomer von Cyzolirtine der Formel I zu
erhalten.
10. Verfahren nach Anspruch 9, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formei III
durchzuführen, und das gebildete Enantiomer ohne
Isolierung mit 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin umzusetzen,
um das Enantiomer (R)-(+)-2-[Phenyl(1-methyl-1H-pyrazol-
5-yl)methoxy]-N,N-dimethylethanamin (+)-I zu erhalten.
11. Verfahren nach Anspruch 9, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formei III
durchzuführen, und das gebildete Enantiomer ohne
Isolierung mit 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin umzusetzen,
um das Enantiomer (S)-(-)-2-[Phenyl(1-methyl-1H-pyrazol-
5-yl)methoxy]-N,N-dimethylethanamin (-)-I zu erhalten.
12. Verfahren nach Anspruch 1, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formel III in einem
wasserfreien Lösungsmittel oder ein einem Gemisch
wasserfreier Lösungsmittel durchzuführen.
13. Verfahren nach Anspruch 12, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formel III in Toluol
oder in einem Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran
durchzuführen.
14. Verfahren nach Anspruch 1, das darin besteht, die
asymmetrische Reduktion des prochiralen Ketons Phenyl-
(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)keton der Formel III bei
Temperaturen von -18ºC bis Raumtemperatur durchzuführen.
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