NO314499B1 - Fremgangsmåte for å oppnå enantiomerer av cis-olirtin - Google Patents
Fremgangsmåte for å oppnå enantiomerer av cis-olirtin Download PDFInfo
- Publication number
- NO314499B1 NO314499B1 NO20000560A NO20000560A NO314499B1 NO 314499 B1 NO314499 B1 NO 314499B1 NO 20000560 A NO20000560 A NO 20000560A NO 20000560 A NO20000560 A NO 20000560A NO 314499 B1 NO314499 B1 NO 314499B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrazol
- ketone
- methyl
- phenyl
- chiral
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 3
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- HXGRGBPDHYBBRD-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethanone Chemical compound CN1N=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HXGRGBPDHYBBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DCMJBKFKXGPPMT-HNNXBMFYSA-N n,n-dimethyl-2-[(s)-(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethoxy]ethanamine Chemical compound C1([C@@H](OCCN(C)C)C=2C=CC=CC=2)=CC=NN1C DCMJBKFKXGPPMT-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UYVGFRVKQOCGDA-LLVKDONJSA-N (r)-(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethanol Chemical compound CN1N=CC=C1[C@H](O)C1=CC=CC=C1 UYVGFRVKQOCGDA-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- DCMJBKFKXGPPMT-OAHLLOKOSA-N n,n-dimethyl-2-[(r)-(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethoxy]ethanamine Chemical compound C1([C@H](OCCN(C)C)C=2C=CC=CC=2)=CC=NN1C DCMJBKFKXGPPMT-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- DCMJBKFKXGPPMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethoxy]ethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=NN1C DCMJBKFKXGPPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- -1 {-)-ethyl Chemical group 0.000 description 3
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OBCUSTCTKLTMBX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-acetyloxy-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(=O)O[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OBCUSTCTKLTMBX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LDLRZFBSMOWZOS-HXUWFJFHSA-N (4r)-2-methyl-4,5,5-triphenyl-1,3,2-oxazaborolidine Chemical compound C1([C@H]2NB(OC2(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 LDLRZFBSMOWZOS-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- UYVGFRVKQOCGDA-NSHDSACASA-N (s)-(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethanol Chemical compound CN1N=CC=C1[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 UYVGFRVKQOCGDA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIELEIJWNRPJIZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylethanamine;hypochlorous acid Chemical compound ClO.CN(C)CCCl ZIELEIJWNRPJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVQDOKQWEOZEBQ-UHFFFAOYSA-N B1NCCO1 Chemical compound B1NCCO1 FVQDOKQWEOZEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYZILVJGBWGEZ-CBAPKCEASA-N C[C@@H]1N=BO[C@@H]1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C[C@@H]1N=BO[C@@H]1C1=CC=CC=C1 NYYZILVJGBWGEZ-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005713 Midland reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 241000428199 Mustelinae Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for å oppnå enantiomerer av cyzolirtin, (±)-2-[fenyl(l-metyl-lff-pyrazol-S-yDmetoksy] - N, N-dimetyletanamin, som består av en sekvensiell fremgangsmåte av asymmetrisk reduksjon av et keton etterfulgt av alkylering av den dannete alkohol.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Den racemiske blanding (±)-2-[fenyl{l-metyl-lff-pyrazol-5-yl) metoksy] -N,.W-dimetyletanamin (cyzolirtin), i formel I,
beskrevet i Europeisk patent EP 289 380, viser smertestillende egenskaper og er for tiden i en fase med kliniske forsøk. De to enantiomerer av forbindelsen med formel (I) er syntetisert og deres smertestillende egenskaper eva-luert [J.A. Huesco, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A.J. Farré og J. Frigola, Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 265] . Det ble funnet at den dextro-rotatoriske enantiomer var den mest aktive.
Enantiomerene, hvis formler er (+)-I og (-)-I, ble oppnådd ved O-alkylering av enantiomerene med formler (+)-II og {-)-II henholdsvis,
Enantiomeren med formel (+)-II oppnås ved syntese med veldig lavt utbytte, ved å anvende {-)-etyl-madelat, som til-later den absolutte konfigurasjon (R) å bli tilordnet forbindelsen med formel (+)-II. Enantiomerene med formel II har også blitt oppnådd fra besværlige fremgangsmåter for separasjon, ved kolonne kromatografi eller ved fraksjonert krystallisering, av de diastereoisomere estere dannet ved reaksjon av forbindelsen med formel (+)-II med (+)-0-ace-tylmandelsyre. Utbyttene som ble oppnådd var 22% for enantiomeren med formel (-)-II og 25% for enantiomeren av (+)-II [J.A: Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A.J. Farré og J. Frigola, Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269] .
På den annen side, i de siste få årene, har oppnåelse av enantiomerer ved asymmetrisk syntese blitt en viktig syn-tesemetode. De asymmetriske eller enantioselektive synte-semetoder er veldig tallrike og har blitt vidt beskrevet [a) for en behandling av dette tema se Morrison, Asymmetric Synthesis, 5 vols., Academic Press: New York, 1983-1985. b) for bøker, se N6grådi, Stereoselctive Synthesis, VHC: New York, 1986; Eliel, Otsuka, Asymmetric Reactions and Processes in Chemistry, American Chemical Society: Washington, 1982; Morrison, Mosher, Asymmetric Organic Reactions, Prentice-Hall: Engelwood Cliffs, NJ, 1971; Izumi, Tai, Stereo- Differentiating Reactions, Academic Press: New York, 1977. c) For omtaler se Ward, Chem. Soc. Rev., 1990, 19, 1; Whitesell, Chem. Rev., 1989, 89, 1581; Fujita, Nagao, Adv. Heterocycl. Chem. 1989, 45, l; Oppolzer, Tetrahedron, 1987, 43, 1969; Seebach,
Imwinkelried, Weber, Mod. Synth. Methods, 1986, 4, 125; Mukaiyama, Asami, Top. Curr. Chem., 1985, 127, 133.]
Den enantioselektive reduksjon av pro-chirale ketoner for å oppnå alkoholer med en forhøyet enantiomerisk renhet er nåværende emnet for mange studier i organisk kjemi. [For omtaler av emnet se: Brown, Cho, Park, Ramachandran, J. Org. Chem., 1987, 52, 5406; Singh, Synthesis, 1992, 605; Brown, Ramachandran, Acc. Chem. Res., 1992, 25, 16; Mid-land, Morrell, in Houben- Weyl Methods og Organic Chemistry, Helmchen; Hoffmann, Mulzer, Schaumann, Eds. Theime Verlag: Stuttgart, 1995, Vol. E21d, p4049]. Spesielt i de siste få år er bruken av oxazoborolidiner som ligander ut-gjort et veldig viktig fremskritt i den asymmetriske reduksjon av ketoner. [For nylige omtaler se: Walbaum og Martens, Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3, 1475; Deloux og Srebnik, Chem. Rev., 1993, 93, 763. Se også: Corey, Bakshi, Shibata, Chen, Singh, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7925; Franot, Stone, Engeli, Sp&ndlin, Waldvogel, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2755 og referanser deri; Hong, Gao, Nie, Zepp, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 6631; Gadja, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 1965; Dommerholt, Hammink, Vaahost, Thijs, Zwanenburg, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 603; Dubois, Fiaud, Kagan, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 1097; Meier, Laux, Tetrahedron , 1996, 52, 589; Schwink, Knochel, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 25].
Bruken av boran som reduksjonsmiddel og av en chiral 1,3,2-oxazaborolidin som katalysator har blitt redegjort for den enantioselektive reduksjon av prochirale ketoner [EP0 305 180 A2] samt for den enantioselektive reduksjon av a-iminoketoner [WO 95/29146]. WO 93/23408 redegjør for noen enantioselektive oxazaborolidin-katalysatorer anvend-bare for den enantioselektive reduksjon av prochirale ketoner ved å anvende et boranreduksjonsmiddel. Derimot redegjør ikke nevnte dokumenter spesifikt for den enantioselektive reduksjon av det pro-chirale kenotn fenyl-(1-me-tyl-lff-pyrazol-5-yl)keton.
Formålet med foreliggende oppfinnelse består av å tilveie-bringe en kommersiell anvendbar fremgangsmåte, med et egnet utbytte og enantiomerisk renhet, for separat å oppnå den dextro-rotatoriske enantiomer med formel (R)-{+)-I og levo-rotatoriske enantiomer med formel (S)-(-)-I.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte som beskrevet i krav 1. Fremgangsmåten er basert på en sekvensiell fremgangsmåte av asymmetrisk reduksjon av det pro-chirale keton med formel III,
ved å anvende en optisk aktiv katalysator, for å oppnå en optisk aktiv forbindelse med formel II som, når isolert eller uten isolering, underkastes en alkyleringsreaksjon for å gi grunnlag for dannelsen av den optiske aktive forbindelse i formel (I).
Fremgangsmåten av foreliggende oppfinnelse er basert på reduksjonen av det pro-chirale keton med formel III for å oppnå karbinolen med formel II med forhøyet enantiomerisk renhet og etteralkyleringen av nevnte alkohol, tidligere isolert eller rå (ikke isolert) , med 2-klor-jf,W-dimetyle-tylamin i faseovergang-betingelser for å gi enantiomerene av cyzolirtin(+)-I og {-)-I.
Enantioselektiv reduksjon utføres ved å anvende reaksjons-midler avledet fra bor som reduserende midler og chirale oxazaborolidiner avledet fra enantiomerisk rene aminoalko holer, som katalysatorer. Spesielt kan de anvendte reduserende midler avledet fra bor være diboran, catecolboran, kompleksene av bor med THF, boran-dimetylsulfid, boran-1,4-oxatian og andre derivater. De chirale ligander an-vendt katalytisk mellom 1% og 50% molar, er oxazoborolidiner, avledet fra optisk aktive aminoalkoholer, slik som (S)- og (R)-3,3-difenyl-l-metylpyrrolidin[l,2-c]-1,3,2-oxazaborol [generisk kjent som (S)- og (R)-2-metyl-(CBS)-oxazaborolindin] og dets derivater substituert ved borato-met med alkylgrupper, slik som (S)- og (R)-3,3-difenyl-1-butylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol, eller aromatiske grupper, slik som (S)- og (R)-1,3,3-trifenylpyrroli-din[1,2-c]-l,3,2-oxazaborol, (S)- og (R)-2metyl-4,5,5-tri-fenyl-1,3,2-oxazaborolidin, (4R, 5S) og <4S, 5R)-5-fenyl-3,4-dimetyl-l,3,2-oxazaoborolidin, (4R, 5S)- og (4S, 5R)-5-fenyl-2,4-dimetyl-l,3,2-oxazaborolin, (4R, 5S)- og {4S, 5R)-5-fenyl-4-metyl-1,3,2-oxazaborolin, (4R, 5S)- og (4S, 5R)-5-fenyl-2-metyl-1,3,2-oxazaborolin, blant andre, som kan være kommersielle, eller fremstilt før reaksjonen eller dannet "in situ".
Den normale fremgangsmåte består i å blande den chirale katalysator {mellom 1% og 50% molar med hensyn til keto-net) , det reduserende middel {1-10 ekvivalenter) og keto-net med formel III i et vannfritt løsemiddel, slik som diklormetan, toluen, xylen, benzen, pentan, hexan, heptan, petroleumeter, 1,4-tioxan, dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoxietan, og gene-relt ethvert aprotisk vannfritt løsemiddel mottakelig for å anvendes i en kjemisk reduksjonsprosess mer borderi-vater, eller i en blanding av de ovennevnte løsemidler, toluen er det foretrukne løsemiddel og toluen/tetrahydrofuran den foretrukne blanding. Nevnte fremgangsmåte kan utføres ved temperaturer som varierer mellom -78°C og 55°C, de foretrukne temperaturer ligger mellom -18°C og romtemperatur. Reaksjonstidene varierer mellom 2 og 24 timer.
Det oppnådde alkohol med formel II kan bli isolert og renset ved kolonne kromatografi eller ved krystallisering, eller det kan anvendes uten forhåndsisolering, ved å anvende toluenløsningen oppnådd i reduksjonsprosessen, for den følgende alkyleringsreaksjon under faseovergangsbetingelser. Disse betingelser består av å anvende et aprotisk løsemiddel slik som toluen sammen med en vandig løsning av natriumhydroksid eller kaliumhydroxid og et kvartært ammoniumsalt som en katalysator. Blandingen røres ved en temperatur mellom 50°C og reflukstemperaturen i en tid på mellom 2 timer og 24 timer.
Ved hjelp av eksempler, er fremgangsmåter for å oppnå enantiomerene med formel I og deres tilsvarende citrat-salter beskrevet, enten ved å isolere de intermediære optiske aktive alkoholer med formel II (metode A) eller uten å isolere dem (metode B). Disse eksempler presenteres kun for å illustrere formålet med fremgangsmåten av foreliggende oppfinnelse og de skal ikke taes som begrensende i dens omfang.
Eksempel 1
Oppnåelse av citratet (R)-(+)-2-[fenyl(1-metyl-lH-pyrazol-5-yl)metoksy]-N,N-dimetyletanamin, citrat av (+)-I.
METODE A
Til en løsning av (R)-3,3-difenyl—1-metylpyrrolidin[l,2-c]-1,3,2-oxazaborol IM i toluen {7,5 ml, 7,5 mmol) avkjølt til -10°C, under en argon atmosfære, tilsettes en løsning av catecholboran IM i THF (100 ml, 100 mmol) dråpevis. Til den resulterende blanding tilsettes en løsning av fenyl-(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)keton, III (9,30 g, 50 mmol) i tørr toluen. Når tilsettingen er gjennomført omrøres blandingen i 1 time ved -10°C og deretter over natten ved romtemperatur. Deretter tilsettes MeOH (10 ml) forsiktig under omrøring, som opprettholdes i 6 timer. Reaksjons- blandingen konsentreres til halve volumet, vaskes sukses-sivt med vann og med en løsning av mettet NaCl, tørkes og løsemiddelet fordampes for å gi en olje som renses på en silikagel kolonne, elueres med en blanding av etylacetat: petroelumseter (7:3) for å gi (R)-(+)-fenyl-(1-metyl-1H-pyrazol-5-yl)metanol, (+)-II (7,82 g, 83%), hvis optiske renhet som bestemt ved chiral HPLC er 99%. M.p. 81-83°C; [a]D=+l6,6 (c=l,0, CHCl-j) .
Deretter løses en blanding av carbinol (+)-II (7,44 g, 40 mmol) i toluen (80 ml), NaOH 40 % (40 ml), tetrabutyl-amonium-bromid (lg) og 2-klor-N,N-dimetyletylamin klorhy-drat (11.52 g, 80 mmol) holdes ved reflukstemperatur i 7 timer. Blandingen avkjøles, det organiske lag separeres, og blandingen vaskes gjentatt med vann, tørkes og fordampes for å gi (R)-(+)-2-[fenyl(l-metyl-lH-pyrazol-5-yDmetoksy]-N,N-dimetyletanamin, ( + )-I (9,53 g, 92%). Produktet oppnådd løses i etanol og behandles med sitronsyre monohydrat, som krystalliserer det tilsvarende citrat av (+)-I (15,42 g) med en optisk renhet på 99,1%, som bestemt vedChiral HPLC. M.p. 129-130°C; [<X]D=+12,3 (c=l,0, CHC13) .
METODE B
Til en løsning av (R)-3,3-difenyl-l-metylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol IM i toluen (120 ml, 0,12 mmol) av-kjølt til 0°C, under en argon atmosfære, tilsettes en løsning av boran-dimetylsulfid 2M i THF (800 ml, 1,6 mol) dråpevis. Til den resulterende blanding tilsettes en løsning av fenyl-(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)keton, III (148,8 g, 0,8 mmol) i tørr toluen (1000 ml). Når tilsettingen er ferdig omrøres blandingen i 1 time ved 0°C og 5 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes forsiktig MeOH (2 00 ml) og omrøring opprettholdes i 6 timer. Reaksjons-blandingen konsentreres til halve volumet, vaskes sukses-sivt med vann, en løsning av 1 M sitronsyre (2 x 50 ml) og en mettet løsning NaCl, og tørkes. Den resulterende toluenløsning anvendes in fortsettelsen av syntesen uten forhåndsrensing.
Deretter holdes en blanding av toluenløsningen fra fore-gående trinn (1600 ml) , NaOH 40 % (800 ml), tetrabutylamo-nium-bromid (16 g) og 2-klor-N,N-dimetyletylamin-klorhyd-rat (184,3 g, 1,6 mmol) ved reflukstemperatur i 7 timer. Blandingen avkjøles, det organiske lag separeres, og blandingen vaskes gjentatt med vann, tørkes og fordampes for å gi (R)-(+)-2-[fenyl(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)metoksy]-N,N-dimetyletanamin, (+)-! (174,1 g, 84% totalt). Produktet oppnådd løses i etanol og behandles med sitronsyre monohydrat, krystalliserer det tilsvarende citrat av (+)-I (284,2 g) med en optisk renhet på 91,9%, som bestemt ved chiral HPLC. M.p. 129-131°C; [<x]D=+ll,6 (c=l,0, CHC1J .
Eksempel 2
Oppnåelse av citratet av (S)-(+)-2-[fenyl(1-metyl-lH-pyra-zol-5-yl)metoksy]-N,N-dimetyletanamin, citrat av (-)-l.
METODE A
Etterfølgende en fremgangsmåte analog til metode A i eksempel 1, fra (S)-3,3-difenyl—1-metylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol IM i toluen (1,5 ml, 1,5 mmol), catecholboran IM u THF (20 ml, 20 mmol) og fenyl-(1-metyl-lH-pyra-zol-5-yl)keton, III (1,86 g, 10 mmol) oppnås (S)-{-)-fe-nyl- (l-metyl-lH-pyrazol-5-yl) metanol, (-)-II (1,58 g, 84%), hvis optiske renhet som bestemt ved chiral HPLC er 98,9%. M.p. 80-83°C; [<x]D=-16,2 (c=l,0, CHC13) . Nevnte carbinol (1,5 g) alkyleres ved hjelp av en faseovergang pro-sess analog til det beskrevet tidligere, deretter behandlet med sitronsyre og omkrystallisert i etanol for å gi citratet av (S)-(-)-2[fenyl(1-metyl-lH-pyrazol-S-yl) metoksy] -N,N-dimetyletanamin, (-)-I (3,27 g, 91%) med en optisk renhet på 99%, som bestemt ved chiral HPLC. M.p. :129-131°C; [ct]D=-12,2 (c=l,0, CHC13) .
METODE B
Etterfølgende en fremgangsmåte analog til metode A i eksempel 1, fra (S)-1,3,3-difenyl—1-metylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol IM i toluen (120 ml, 0,12 mmol), boran-dimetylsulfid 2M i toluen (20ml, 40 mmol) og fenyl-(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)keton, III (3,72 g, 20 mmol) oppnås en rå carbinol løst i toluen, som er alkylert uten forhåndsrensing ved hjelp av en faseovføringsprosess analog til den beskrevet tidligere, deretter behandlet med sitronsyre og omkrystallisert i etanol for å oppnå citratet av (S)-(-)-2-[fenyl(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)metoksy]-N,N-dimetyletanamin, med en optisk renhet på 92%, som bestemt ved chiral HPLC. M.p. 128-
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for å oppnå enantiomerene av cyzolirtin, (±)-2-[fenyl(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)metoksy]-N,N-dimetyletanamin, med formel I,
som omfatter den enantioselektive reduksjon av det pro-chirale keton med formel III
ved å anvende et boranreduksjonsmiddel og en chiral katalysator avledet fra bor, valgt fra en chiral oxazaborolidin, i et vannfritt løsemiddel eller blanding av vannfrie løsemidler ved temperaturer som ligger mellom -78°C og 55°C, for å danne en enantiomer av alkoholen med formel II,
og alkylering under faseovergangsbetingelser, av denne optisk aktive forbindelse, før isolering og rensing eller uten isolering, med 2-klor-N,N-dimetyletylamin.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale keton fenyl-(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)keton med formel III, for å gi grunnlag for dannelsen av en enantiomer med formel II, ved å anvende catecholboran som reduksjonsmiddel.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale keton fenyl-(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)keton med formel III, for å gi grunnlag for dannelsen av en enantiomer med formel II, ved å anvende boran-dimetylsulfid som reduksjonsmiddel.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav l, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale keton fenyl-(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)keton med formel III, for å gi grunnlag for dannelsen av en enantiomer med formel II, ved å anvende (R)-(+)-3,3-difenyl-l-metylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazoborol som en katalysator.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale keton fenyl-(l-metyl-lH-pyrazol-5-yl)keton med formel III, for å gi grunnlag for dannelsen av en enantiomer med formel II, ved å anvende (S)-(-)-3,3-difenyl-l-metylpyrrolidin[1,2-c]-1,3,2-oxazoborol som en katalysator.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav l, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale fenyl-(1-metyl-lH-pirazol-5-yl)keton med formel III, oppnå, isolere og rense en enantiomer med formel II.
7. Fremgangsmåte, i henhold til krav 6, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale fenyl-(l-metyl-lH-pirazol-5-yl)keton med formel III, oppnå, isolere og rense enantiomeren (R)-(+)-fenyl(1-metyl-lH-pyrazol-5-yl)metanol, (+)-II.
8. Fremgangsmåte, i henhold til krav 6, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale fenyl-(l-metyl-lH-pirazol-5-yl)keton med formel III, oppnå, isolere og rense enantiomeren (S)-(-)-fenylfi-me tyl-lH-pyrazol-5-yl)metanol, (-)-II.
9. Fremgangsmåte, i henhold til krav 1, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale fenyl-(l-metyl-lH-pirazol-5-yl)keton med formel III, og uten å isolere den dannete enantiomer, reagere det med 2-klor-N,N-dimetyletylamin for å oppnå en enantiomer av cyzolirtin, med formel I.
10. Fremgangsmåte, i henhold til krav 9, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale fenyl-(l-metyl-lH-pirazol-5-yl)keton med formel III, og uten å isolere den dannete enantiomer, reagere det med 2-klor-N,N-dimetyletylamin for å oppnå (R)-(+)-2-[fenyl(1-metyl-lH-pyrazol-5-yl)metoksy]-N,N-dimetyletanamin, (+)-I.
11. Fremgangsmåte, i henhold til krav 9, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale fenyl-(1-metyl-lH-pirazol-5-yl)keton med formel III, og uten å isolere den dannete enantiomer, reagere det med 2-klor-N,N-dimetyletylamin for å oppnå (S)-(-)-2-[fenyl(1-metyl-lH-pyrazol-5-yl)metoksy]-N,N-dimetyletanamin, (-)-I.
12. Fremgangsmåte, i henhold til krav 1, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale fenyl-(l-metyl-lH-pirazol-5-yl)keton med formel III, i et vannfritt løsemiddel eller en blanding av vannfrie løse-midler .
13. Fremgangsmåte, i henhold til krav 12, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale fenyl-(1-metyl-lH-pirazol-5-yl)keton med formel III, i toluen eller en blanding av toluen og tetrahydrofuran.
14. Fremgangsmåte, i henhold til krav 1, som består av å utføre den asymmetriske reduksjon av det pro-chirale fenyl-(l-metyl-lH-pirazol-5-yl)keton med formel III, ved temperaturer som ligger mellom -18°C og romtemperatur.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009701728A ES2130083B1 (es) | 1997-08-04 | 1997-08-04 | Procedimiento para la obtencion de los enantiomeros de cizolirtina. |
| PCT/ES1998/000223 WO1999007684A1 (es) | 1997-08-04 | 1998-07-31 | Procedimiento para la obtencion de los enantiomeros de cizolirtina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000560D0 NO20000560D0 (no) | 2000-02-03 |
| NO20000560L NO20000560L (no) | 2000-03-29 |
| NO314499B1 true NO314499B1 (no) | 2003-03-31 |
Family
ID=8300306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000560A NO314499B1 (no) | 1997-08-04 | 2000-02-03 | Fremgangsmåte for å oppnå enantiomerer av cis-olirtin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6118009A (no) |
| EP (1) | EP1029852B1 (no) |
| JP (1) | JP2001512718A (no) |
| AT (1) | ATE227272T1 (no) |
| AU (1) | AU8442698A (no) |
| CA (1) | CA2299447C (no) |
| DE (1) | DE69809282T2 (no) |
| DK (1) | DK1029852T3 (no) |
| ES (2) | ES2130083B1 (no) |
| NO (1) | NO314499B1 (no) |
| PT (1) | PT1029852E (no) |
| WO (1) | WO1999007684A1 (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040142929A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-07-22 | Ramon Merce-Vidal | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence |
| TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| ES2244326B1 (es) * | 2004-04-05 | 2007-02-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de substancias activas. |
| EP1584335A3 (en) * | 2004-04-05 | 2006-02-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid |
| JP2007531785A (ja) * | 2004-04-05 | 2007-11-08 | ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア | 活性物質組合せ物 |
| US20060040924A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-02-23 | Laboratorios Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic |
| EP1838678A1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-10-03 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining cizolirtine and its enantiomers |
| EP1671953A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining cizolirtine and its enantiomers |
| EP1671968A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| US7897589B2 (en) * | 2005-07-15 | 2011-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743890A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
| EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
| EP2151234A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion |
| WO2010123999A2 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor |
| DE102010056283A1 (de) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Volkswagen Ag | Wärmeübertragungssystem |
| CN108558695A (zh) * | 2018-05-15 | 2018-09-21 | 浙江华贝药业有限责任公司 | 2，2，2-三氟-n-[(1s，4s)-4-羟基四氢萘-1-基]-乙酰胺制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943635A (en) * | 1987-08-27 | 1990-07-24 | President & Fellows Of Harvard College | Enantioselective reduction of ketones |
| KR0149208B1 (ko) * | 1992-05-14 | 1998-10-15 | 알렌 제이.스피겔 | 에난티오 선택적인 옥사자보롤리딘 촉매 |
| US5442118A (en) * | 1994-04-22 | 1995-08-15 | Sepracor, Inc. | Asymmetric synthesis of (R)- and (S)-arylethanolamines from iminoketones |
-
1997
- 1997-08-04 ES ES009701728A patent/ES2130083B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-31 CA CA002299447A patent/CA2299447C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 PT PT98935042T patent/PT1029852E/pt unknown
- 1998-07-31 US US09/485,023 patent/US6118009A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 AT AT98935042T patent/ATE227272T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 DK DK98935042T patent/DK1029852T3/da active
- 1998-07-31 WO PCT/ES1998/000223 patent/WO1999007684A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-31 EP EP98935042A patent/EP1029852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 ES ES98935042T patent/ES2187044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 AU AU84426/98A patent/AU8442698A/en not_active Abandoned
- 1998-07-31 DE DE69809282T patent/DE69809282T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 JP JP2000506188A patent/JP2001512718A/ja active Pending
-
2000
- 2000-02-03 NO NO20000560A patent/NO314499B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2299447C (en) | 2007-05-29 |
| DE69809282T2 (de) | 2003-09-11 |
| ES2130083A1 (es) | 1999-06-16 |
| DK1029852T3 (da) | 2003-02-24 |
| DE69809282D1 (de) | 2002-12-12 |
| ES2130083B1 (es) | 2000-01-16 |
| ATE227272T1 (de) | 2002-11-15 |
| EP1029852B1 (en) | 2002-11-06 |
| EP1029852A1 (en) | 2000-08-23 |
| PT1029852E (pt) | 2003-03-31 |
| NO20000560L (no) | 2000-03-29 |
| AU8442698A (en) | 1999-03-01 |
| JP2001512718A (ja) | 2001-08-28 |
| WO1999007684A1 (es) | 1999-02-18 |
| CA2299447A1 (en) | 1999-02-18 |
| NO20000560D0 (no) | 2000-02-03 |
| ES2187044T3 (es) | 2003-05-16 |
| US6118009A (en) | 2000-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO314499B1 (no) | Fremgangsmåte for å oppnå enantiomerer av cis-olirtin | |
| JP7085641B2 (ja) | アルコラート塩基の存在下でのニコチン酸エチルとｎ－ビニルピロリドンとの反応によるラセミ体ニコチンの調製方法 | |
| US4943635A (en) | Enantioselective reduction of ketones | |
| Munchhof et al. | An asymmetric route to chiral, nonracemic 2-substituted piperidines. Synthesis of (-)-pipecoline,(+)-coniine, and (-)-coniceine | |
| EP2079706B1 (en) | Method for preparing medetomidine and its salts | |
| EP1971592B1 (en) | Improved synthesis and preparations of duloxetine salts | |
| IL151533A (en) | History of Amid Cyclic and Sigma Pharmaceuticals and Legends | |
| IE42216B1 (en) | Benzomorphane derivatives | |
| EP2114912B1 (en) | Process for making duloxetine and related compounds | |
| KR20230157456A (ko) | L-니코틴의 제조 방법 | |
| NZ249302A (en) | 4,5-diphenyl-1,3,2-oxazaborolidine derivatives and their use as catalysts in reduction of ketones to chiral alcohols | |
| US5495054A (en) | Tetrahydroindeno[1,2-D][1,3,2]oxazaboroles and their use as enantioselective catalysts | |
| Panek et al. | Ireland-Claisen rearrangements of chiral (Z)-vinylsilanes. Highly diastereoselective synthesis of anti-. alpha.-alkoxy-. beta.-(dimethylphenylsilyl)-(E)-hex-4-enoates | |
| US4100288A (en) | N-Tetrahydrofurfuryl-noroxymorphones, their salts, and analgesic compositions and methods employing them | |
| CN105693598A (zh) | 一种铱催化氢化合成3-哌啶酮衍生物的方法 | |
| HU213671B (en) | Process for producing novel and known 4-aryl-4-piperidine or pyrrolidine or hexahydroazepine carbinols and pharmaceutical compositions comprising the novel compounds | |
| IL147668A (en) | Process for the preparation of venlafaxin | |
| US7078531B2 (en) | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines | |
| Clayden et al. | Atroposelective attack of nucleophiles and electrophiles on 2-acyl-1-naphthamides and their enolates | |
| CN108101860A (zh) | 顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法 | |
| US5808088A (en) | Preparation of mibefradil via an acetamide anion | |
| US20060135788A1 (en) | Process for obtaining cizolirtine and its enantiomers | |
| EP1074550A1 (en) | Process for the preparation of 3-substituted 4-phenyl-piperidine derivatives | |
| Hueso-Rodríguez et al. | Preparation of the enantiomers of the analgesic E-3710. | |
| CN113527078B (zh) | 一种多取代手性环己烷衍生物、其制备方法和应用 |