WO1999007684A1 - Procedimiento para la obtencion de los enantiomeros de cizolirtina - Google Patents

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WO1999007684A1
WO1999007684A1 PCT/ES1998/000223 ES9800223W WO9907684A1 WO 1999007684 A1 WO1999007684 A1 WO 1999007684A1 ES 9800223 W ES9800223 W ES 9800223W WO 9907684 A1 WO9907684 A1 WO 9907684A1
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Antoni Torrens-Jover
Jordi Frigola-Constansa
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Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • This invention relates to a new process for obtaining the enantiomers of cizolirtine, ( ⁇ ) -2- [phenyl (1-methyl-1H- pyrazol-5-l) methox ⁇ ] - / V, / V-dimethylethanam Na, which consists of a sequential process of asymmetric reduction of a ketone followed by alkylation of the alcohol formed.
  • the enantiomer of formula (+) - ll has been obtained by synthesis with very low yield from (-) - ethyl mandelate which has allowed to assign the absolute configuration (R) to the compound of formula (+) - H.
  • the enantiomers of formula II have also been obtained through laborious separation processes, by column chromatography or fractional crystallization, of the diastereoisomeric esters formed by reacting the compound of formula (+) - ll with acid (+) - O- acetylmandelic
  • the yields obtained have been 22% for the enantiomer of formula (-) - ll and 25% for the enantiomer of formula (+) - ll [J. A. Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A. J. Farré and J. Frigola, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269].
  • the object of the present invention is to provide a commercially useful process, with adequate enantiomeric yield and purity, for obtaining separately the dextrorotatory enantiomers of formula (R) - (+) - and levorotatory of formula (S) - (-) - l.
  • the process referred to in the present invention is based on a sequential process of asymmetric reduction of the prochiral ketone of formula III,
  • optically active catalyst using an optically active catalyst, to obtain an optically active compound of formula II, which, once isolated or uninsulated, is subjected to an alkylation reaction to give rise to the formation of an optically active compound of formula I.
  • the process object of the present invention is based on the reduction of the prochiral ketone of formula III to obtain the carbinol of formula II with high enantiomeric purity and the subsequent alkylation of said alcohol, previously isolated or crude (not isolated), with 2- chloro- ⁇ /, / V-dimethylethylamine under phase transfer conditions to provide the enantiomers of cizolirtine (+) - ly (-) - l.
  • the enantioselective reduction is carried out using boron-derived reagents such as chiral oxazaborolidines and reducers, derived from enantiomerically pure amino alcohols, as catalysts.
  • the boron derived reducers used can be diborane, catecholborane, borane-THF complexes, borane dimethyl sulphide, borane-1, 4-oxatiano and other derivatives.
  • the chiral ligands used catalytically between 1% and 50% molar are oxazaborolidines, derived from optically active amino alcohols, such as (S) - and (R) -3,3-diphenyl-1-methylpyrrolidine [1, 2- c] -1, 3,2-oxazaborole [generically known as (S) - and ( ⁇ c ?) - 2-methyl- (CBS) -oxazaborolidine] and its derivatives substituted on the boron atom by alkyl groups, such as the (S) - and (R) -3,3-diphenyl-1-butylpyrrolidino [1,2-c] -1, 3,2-oxazaborole, or aromatic groups, such as (S)
  • the usual procedure is to mix the chiral catalyst (between 1% and 50% molar with respect to the ketone), the reducing agent (1-10 equivalents) and the ketone of formula III in an anhydrous solvent, such as dichloromethane, toluene, xylene, benzene, pentane, hexane, heptane, petroleum ether, 1,4-thioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and in general any aprotic solvent anhydrous which can be used in a chemical reduction process with boron derivatives, or in a mixture of said solvents, with toluene and the toluene / tetrahydrofuran mixture being preferred.
  • This process can be carried out at temperatures ranging from -78 ° C to 55 ° C, with those between -18 ° C and room temperature being
  • the alcohol of formula II obtained can be isolated and purified by column chromatography or by crystallization, or it can be used without prior isolation, using the toluene solution obtained in the reduction process, for the next alkylation reaction under transfer conditions. phase. These conditions consist in the use of an aprotic solvent such as toluene together with an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide and a quaternary ammonium salt as catalyst. It is stirred at a temperature between 50 ° C and the reflux temperature for a time between 2 hours and 24 hours.
  • Example 1 Obtaining citrate from (R) - (+) - 2- [phenyl (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methoxy] - ⁇ /, ⁇ / -d-methylethanamine, citrate from (+ ) -l.
  • Example 2 Obtaining citrate from (S) - (-) - 2- [phenyl (1-methyl-1 / - / - pyrazol-5-yl) methoxy] - ⁇ /, ⁇ / -dimethylethanamine, citrate from ( -) - l.
  • Said carbinol (1.50 g) is rented by a phase transfer process analogous to that described above, treated with citric acid and recrystallized from ethanol to obtain the citrate of (S) - (-) - 2- [phenyl ( 1-methyl-1 H-pyrazol-5-yl) methoxy] - ⁇ /, / V-dimethylethanamine, (-) - l (3.27 g, 91%) with an optical purity of 99%, determined by chiral HPLC .

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Abstract

El procedimiento comprende (a) la reducción enantioselectiva de una cetona proquiral (III) mediante en empleo de un reductor y un catalizador quiral derivados de boro en un disolvente o mezcla de disolventes anhidros para formar un enantiómero de un alcohol (II), y (b) la alquilación de (II), en condiciones de transferencia de fase, opcionalmente previo aislamiento y purifación del mismo, con 2-cloro-N, N-dimetiletilamina, para formar un enantiómero de (I). La cizolirtina tiene propiedades analgésicas.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE LOS ENANTIOMEROS
DE CIZOLIRTINA
D E S C R I P C I Ó N
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención de los enantiómeros de cizolirtina, (±)-2-[fenil(1-metil-1H- pirazol-5-¡l)metox¡]-/V,/V-dimetiletanam¡na, que consiste en un proceso secuencial de reducción asimétrica de una cetona seguido de la alquilación del alcohol formado.
Antecedentes de la invención
La mezcla racémica (±)-2-[fenil(1-metil-1 /-/-pirazol-5-il)metoxi]-Λ/,Λ/- dimetiletanamina (cizolirtina), de fórmula I,
Figure imgf000003_0001
(i) descrita en la patente europea EP 289 380, presenta propiedades analgésicas y actualmente se halla en fase de investigación clínica. Los dos enantiómeros del compuesto de fórmula I han sido sintetizados y evaluados como analgésicos [J. A. Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A. J. Farré y J. Frigola, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269], resultando ser el enantiómero dextrorrotatorio el más activo. Los enantiómeros cuyas fórmulas son (+)-l y (-)-l, se obtuvieron, respectivamente, por O-alquilación de los enantiómeros de fórmulas (+)-ll y (-)-"".
Figure imgf000004_0001
(II)
El enantiómero de fórmula (+)-ll ha sido obtenido mediante síntesis con muy bajo rendimiento a partir de (-)-mandelato de etilo lo que ha permitido asignar la configuración absoluta (R) al compuesto de fórmula (+)-H. Los enantiómeros de fórmula II también han sido obtenidos a través de laboriosos procesos de separación, por cromatografía en columna o por cristalización fraccionada, de los esteres diastereoisómeros formados por reacción del compuesto de fórmula (+)-ll con ácido (+)-O- acetilmandélico. Los rendimientos obtenidos han sido del 22% para el enantiómero de fórmula (-)-ll y del 25% para el enantiómero de fórmula (+)-ll [J. A. Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A. J. Farré y J. Frigola, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269].
Por otra parte, durante los últimos años, la obtención de enantiómeros por síntesis asimétrica ha adquirido una gran relevancia. Los métodos de síntesis asimétrica o enantioselectiva son muy abundantes y han sido ampliamente descritos [a) para un tratado sobre este tema ver Morrison, Asymmetric Synthesis, 5 vols., Academic Press: New York, 1983-1985. b) Para libros, ver Nógrádi, Stereoselective Synthesis, VCH: New York, 1986; Eliel, Otsuka, Asymmetric Reactions and Processes in Chemistry, American Chemical Society: Washington, 1982; Morrison, Mosher, Asymmetric Organic Reactions, Prentice-Hall: Englewood Cliffs, NJ, 1971; Izumi, Tai, Stereo-Differentiating Reactions, Academic Press: New York, 1977. c) Para revisiones ver Ward, Chem. Soc. Rev., 1990, 19, 1 ; Whitesell, Chem Rev., 1989, 89, 1581 ; Fujita, Nagao, Adv. Heterocycl. Chem., 1989, 45, 1 ; Oppolzer, Tetrahedron, 1987, 43, 1969; Seebach, Imwinkelried, Weber, Mod. Synth. Methods, 1986, 4, 125; Mukaiyama, Asami, Top. Curr. Chem., 1985, 727, 133].
La reducción enantioselectiva de cetonas proquirales para obtener alcoholes de elevada pureza enantiomérica está siendo objeto de numerosos estudios en síntesis orgánica. [Para revisiones sobre este tema ver: Brown, Cho, Park, Ramachandran, J. Org. Chem., 1987, 52, 5406;
Singh, Synthesis, 1992, 605; Brown, Ramachandran, Acc. Chem. Res.,
1992, 25, 16; Midland, Morrell, in Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, Helmchen, Hoffmann, Mulzer, Schaumann, Eds.Thieme
Verlag: Stuttgart, 1995, Vol. E21 d, p 4049]. En particular, durante los últimos años la utilización de oxazaborolidinas como ligandos ha constituido un avance muy importante en la reducción asimétrica de cetonas. [Para revisiones recientes ver: Wallbaum y Martens, Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3, 1475; Deloux y Srebnik, Chem. Rev.,
1993, 93,763. Ver también: Corey, Bakshi, Shibata, Chen, Singh, J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 7925; Franot, Stone, Engeli, Spóndlin, Waldvogel, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2755 y referencias allí descritas; Hong, Gao, Nie, Zepp, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 6631 ; Gadja, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 1965; Willems, Dommerholt, Hammink, Vaarhost, Thijs, Zwanenburg, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 603; Dubois, Fiaud, Kagan, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 1097; Meier, Laux, Tetrahedron, 1996, 52, 589; Schwink, Knochel, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 25]. El objeto de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento comercialmente útil, con un rendimiento y una pureza enantiomérica adecuados, para la obtención por separado de los enantiómeros dextrorrotatorio de fórmula (R)-(+)-l y levorrotatorio de fórmula (S)-(-)-l.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento a que se refiere la presente invención se basa en un proceso secuencial de reducción asimétrica de la cetona proquiral de fórmula III,
Figure imgf000006_0001
(III)
utilizando un catalizador ópticamente activo, para obtener un compuesto ópticamente activo de fórmula II, el cual, una vez aislado o sin aislar, es sometido a una reacción de alquilación para dar lugar a la formación de un compuesto ópticamente activo de fórmula I.
El procedimiento objeto de la presente invención se basa en la reducción de la cetona proquiral de fórmula III para obtener el carbinol de fórmula II con elevada pureza enantiomérica y la posterior alquilación de dicho alcohol, previamente aislado o crudo (no aislado), con 2-cloro-Λ/,/V- dimetiletilamina en condiciones de transferencia de fase para proporcionar los enantiómeros de cizolirtina (+)-l y (-)-l. La reducción enantioselectiva se lleva a cabo utilizando reactivos derivados de boro como reductores y oxazaborolidinas quirales, derivadas de aminoalcoholes enantiomericamente puros, como catalizadores. En concreto, los reductores derivados de boro utilizados pueden ser diborano, catecolborano, los complejos borano-THF, borano- dimetilsulfuro, borano-1 ,4-oxatiano y otros derivados. Los ligandos quirales utilizados catalíticamente entre el 1 % y el 50% molar, son oxazaborolidinas, derivadas de aminoalcoholes ópticamente activos, tales como las (S)- y (R)-3,3-difenil-1 -metilpirrolidino[1 ,2-c]-1 ,3,2-oxazaborole [conocidas genéricamente como (S)- y (ιc?)-2-metil-(CBS)-oxazaborolidina] y sus derivados sustituidos sobre el átomo de boro por grupos alquilo, tales como las (S)- y (R)-3,3-difenil-1 -butilpirrolidino[1 ,2-c]-1 ,3,2- oxazaborole, o grupos aromáticos, tales como las (S)- y (R)-1 ,3,3- trifenilpirrolidino[1 ,2-c]-1 ,3,2-oxazaborole, las (S)- y (R)-2-metil-4,5,5- trifenil-1 ,3,2-oxazaborolidina, (4R, 5S)- y (4S, 5R)-5-fenil-3,4-dimetil-1 ,3,2- oxazaborolidina, (4R, 5S)- y (4S, 5R)-5-fenil-2,4-dimetil-1 ,3,2- oxazaborolidina, (4R, 5S)- y (4S, 5R)-5-fenil-4-metil-1 ,3,2- oxazaborolidina, (4R, 5S)- y (4S, 5R)-4,5-difenil-2-metil-1 ,3,2- oxazaborolidina, entre otras, que pueden ser comerciales, o bien preparadas previamente a la reacción o formadas "in situ".
El procedimiento habitual consiste en mezclar el catalizador quiral (entre el 1 % y el 50% molar respecto de la cetona), el agente reductor (1- 10 equivalentes) y la cetona de fórmula III en el seno de un disolvente anhidro, tal como diclorometano, tolueno, xileno, benceno, pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, 1 ,4-tioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, y en general cualquier disolvente aprótico anhidro susceptible de ser utilizado en un proceso químico de reducción con derivados de boro, o en una mezcla de dichos disolventes, siendo los preferidos el tolueno y la mezcla tolueno/tetrahidrofurano. Dicho proceso puede ser efectuado a temperaturas que oscilan entre -78°C y 55°C, siendo las preferidas las comprendidas entre -18°C y la temperatura ambiente. Los tiempos de reacción oscilan entre 2 y 24 horas.
El alcohol de fórmula II obtenido puede ser aislado y purificado por cromatografía en columna o por cristalización, o bien puede ser utilizado sin aislamiento previo, utilizando la disolución toluénica obtenida en el proceso de reducción, para la siguiente reacción de alquilación en condiciones de transferencia de fase. Estas condiciones consisten en la utilización de un disolvente aprótico tal como tolueno junto con una disolución acuosa de hidróxido sódico o hidróxido potásico y de una sal de amonio cuaternaria como catalizador. Se agita a una temperatura comprendida entre 50°C y la temperatura de reflujo durante un tiempo comprendido entre 2 horas y 24 horas.
A continuación se muestra, a título de ejemplo, la obtención de los enantiómeros de fórmula I y sus correspondientes citratos, aislando (método A) los alcoholes intermedios ópticamente activos de fórmula II, o sin aislarlos (método B). Estos ejemplos se muestran únicamente a título ilustrativo del procedimiento objeto de la presente invención por lo que no deben de ningún modo limitar el alcance de la misma. Ejemplo 1.- Obtención de citrato de (R)-(+)-2-[fenil(1-metil-1H- pirazol-5-il)metoxi]-Λ/,Λ/-d¡metiletanamina, citrato de (+)-l. MÉTODO A
A una disolución de (R)-3,3-difenil-1-metilpirrolidino[1 ,2-c]-1 ,3,2- oxazaborole 1 M en tolueno (7,5 mi, 7,5 mmol) enfriada a -10° C, bajo atmósfera de argón, se le adiciona gota a gota una disolución de catecolborano 1 M en THF (100 mi, 100 mmol). A la mezcla resultante se le adiciona a continuación una disolución de fenil-(1-metil-1 H-pirazol-5- il)cetona, III (9,30 g, 50 mmol) en tolueno seco (100 mi). Finalizada la adición se agita la mezcla 1 hora a -10° C y toda la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añade cuidadosamente MeOH (10 mi) y se mantiene la agitación durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra a mitad de volumen, se lava sucesivamente con agua y con disolución saturada de NaCI, se seca y evapora para dar un aceite que se purifica por columna de silicagel, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo: éter de petróleo (7: 3) para dar (R)-(+)-fenil-(1 -metil-1 H-pirazol-5- il)metanol, (+)-ll (7,82 g, 83%), cuya pureza óptica determinada por HPLC quiral es del 99%. Pf: 81-83° C; [α]D= +16,6 (0=1 ,0, CHCI3).
A continuación, una mezcla del carbinol (+)-ll (7,44 g, 40 mmol) disuelto en tolueno (80 mi), NaOH del 40% (40 mi), bromuro de tetrabutilamonio (1 g) y clorhidrato de 2-cloro-/V,/V-dimetiletilamina (11 ,52 g, 80 mmol) se mantienen a la temperatura de reflujo durante 7 horas. Se enfría, se separa la capa orgánica, se lava repetidamente con agua, se seca y evapora para dar (R)-(+)-2-[fenil(1 -metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]- Λ/,/V-dimetiletanamina, (+)-| (9,53 g, 92%). Seguidamente se disuelve el producto obtenido en etanol y se trata con ácido cítrico monohidrato, cristalizando el correspondiente citrato de (+)-l (15,42 g) con una pureza óptica del 99,1 %, determinada por HPLC quiral. Pf: 129-130° C; [α]D= +12,3 (c=1 ,0, CH3OH). MÉTODO B A una disolución de (R)-3,3-difen¡l-1 -metilpirrolidino[1 ,2-c]-1 ,3,2- oxazaborole 1 M en tolueno (120 mi, 0,12 mol) enfriada a 0° C, bajo atmósfera de argón, se le adiciona gota a gota una disolución de borano- dimetilsulfuro 2M en tolueno (800 mi, 1 ,6 mol). A la mezcla resultante se le adiciona a continuación una disolución de fenil-(1 -metil-1 H-pirazol-5- il)cetona, III (148,8 g, 0,8 mol) en tolueno seco (1000 mi). Finalizada la adición se agita la mezcla 1 hora a 0° C y 5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añade cuidadosamente MeOH (200 mi) y se mantiene la agitación durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra a mitad de volumen, se lava sucesivamente con agua, disolución 1 M de ácido cítrico (2x50 mi) y disolución saturada de NaCI y se seca. Con la disolución toluénica resultante se continúa la síntesis sin posterior purificación.
A continuación, una mezcla de la disolución toluénica anterior (1600 mi), NaOH del 40% (800 mi), bromuro de tetrabutilamonio (16 g) y clorhidrato de 2-cloro-/V,Λ/-dimetiletilamina (184,3 g, 1 ,6 mol) se mantienen a la temperatura de reflujo durante 7 horas. Se enfría, se separa la capa orgánica, se lava repetidamente con agua, se seca y evapora para dar (R)-(+)-2-[fenil(1 -metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-Λ/,Λ/- dimetiletanamina, (+)-l, (174,1 g, 84% global). Seguidamente se disuelve el producto obtenido en etanol y se trata con ácido cítrico monohidrato, cristalizando el correspondiente citrato de (+)-l (284,2 g) con una pureza óptica del 91 ,9%, determinada por HPLC quiral. Pf: 129-131 ° C; [α]D= +11 ,6 (0=1 ,0, CH3OH).
Ejemplo 2.- Obtención de citrato de (S)-(-)-2-[fenil(1-metil-1/-/- pirazol-5-il)metoxi]-Λ/,Λ/-dimetiletanamina, citrato de (-)-l. MÉTODO A
Operando de forma análoga al método A del ejemplo 1 , a partir de (S)-3,3-difenil-1 -metilpirrolidino[1 ,2-c]-1 ,3,2-oxazaborole 1 M en tolueno (1 ,5 mi , 1 ,5 mmol), catecolborano 1 M en THF (20 mi, 20 mmol) y fenil-(1- metil-1H-pirazol-5-il)cetona, III, (1 ,86 g, 10 mmol) se obtiene el (S)-(-)- fenil-(1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol, (-)-ll (1 ,58 g, 84%), cuya pureza óptica determinada por HPLC quiral es del 98,9%. Pf: 80-83° C; [α]D= - 16,2 (c=1 ,0, CHCI3). Dicho carbinol (1 ,50 g) se alquila mediante un proceso de transferencia de fase análogo al descrito anteriormente, se trata con ácido cítrico y se recristaliza en etanol para obtener el citrato de (S)-(-)-2-[fenil(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metoxi]-Λ/,/V-dimetiletanamina, (-)-l (3,27 g, 91 %) con una pureza óptica del 99%, determinada por HPLC quiral. Pf: 129-131 ° C; [α]D= -12,2 (c=1 ,0, CH3OH).
MÉTODO B Operando de forma análoga al método B del ejemplo 1 , a partir de (S)- 3,3-difenil-1-metilpirrolidino[1 ,2-c]-1 ,3,2-oxazaborole 1 M en tolueno (3,0 mi , 3,0 mmol), borano-dimetilsulfuro 2M en tolueno (20 mi, 40 mmol) y fenil-(1-metil-1H-pirazol-5-il)cetona III, (3,72 g, 20 mmol) se obtiene un carbinol crudo en disolución de tolueno que sin posterior purificación se alquila mediante un proceso de transferencia de fase análogo al descrito anteriormente, se trata con ácido cítrico y se recristaliza en etanol para obtener el citrato de (S)-(-)-2-[fenil(1-metil-1/-/-pirazol-5-il)metoxi]-Λ/,Λ/- dimetiletanamina, citrato de (-)-l (7,49 g, 83%) con una pureza óptica del 92%, determinada por HPLC quiral. Pf: 128-

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la obtención de los enantiómeros de cizolirtina, (±)-2-[fenil(1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)metoxi]-Λ/,/V- dimetiletanamina, de fórmula I,
Figure imgf000012_0001
(l) que comprende la reducción enantioselectiva de la cetona proquiral de fórmula III,
Figure imgf000012_0002
(III)
utilizando un reductor y un catalizador quiral derivados de boro en el seno de un disolvente o una mezcla de disolventes anhidros a temperaturas comprendidas entre -78°C y 55°C, para formar un enantiómero del alcohol de fórmula II,
Figure imgf000013_0001
(ll) y la alquilación, en condiciones de transferencia de fase, de este compuesto ópticamente activo, previo aislamiento y purificación o sin aislarlo, con 2-cloro-/V,Λ/-dimetiletilamina.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1 , que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, para dar lugar a la formación de un enantiómero de fórmula II, utilizando como reductor un derivado de boro.
3. Procedimiento, según la reivindicación 2, que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, para dar lugar a la formación de un enantiómero de fórmula II, utilizando como reductor catecolborano.
4. Procedimiento, según la reivindicación 2, que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, para dar lugar a la formación de un enantiómero de fórmula II, utilizando como reductor borano-dimetilsulfuro.
5. Procedimiento, según la reivindicación 1 , que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, para dar lugar a la formación de un enantiómero de fórmula II, utilizando como catalizador una oxazaborolidina.
6. Procedimiento, según la reivindicación 5, que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, para dar lugar a la formación de un enantiómero de fórmula II, utilizando como catalizador (R)-(+)-3,3-difenil- 1 -metilpirrolidino[1 ,2-c]-1 ,3,2-oxazaborole.
7. Procedimiento, según la reivindicación 5, que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, para dar lugar a la formación de un enantiómero de fórmula II, utilizando como catalizador (S)-(-)-3,3-difenil-1- metilpirrolidino[1 ,2-c]-1 ,3,2-oxazaborole.
8. Procedimiento, según la reivindicación 1 , que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, obteniendo, aislando y purificando un enantiómero de fórmula II.
9. Procedimiento, según la reivindicación 8, que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, obteniendo, aislando y purificando el enantiómero (R)-(+)-fenil-(1 -metil-1 /-/-p¡razol-5-il)metanol, (+)-ll.
10. Procedimiento, según la reivindicación 8, que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, obteniendo, aislando y purificando el enantiómero (S)-(-)-fenil-(1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)metanol, (-)-ll.
11. Procedimiento, según la reivindicación 1 , que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, y sin aislar el enantiómero formado hacerlo reaccionar con 2-cloro-Λ/;Λ/-dimetiletilamina para obtener un enantiómero de cizolirtina, de fórmula I.
12. Procedimiento, según la reivindicación 11 , que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, y sin aislar el enantiómero formado se hace reaccionar con 2-cloro-Λ/, V-dimetiletilamina para obtener el enantiómero (R)-(+)-2-[fenil(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metoxi]-Λ/,Λ/- dimetiletanamina, (+)-l.
13. Procedimiento, según la reivindicación 11 , que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, y sin aislar el enantiómero formado se hace reaccionar con 2-cloro-/V,Λ/-dimetiletilamina para obtener el enantiómero (S)-(-)-2-[fenil(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metoxi]-Λ/,Λ/- dimetiletanamina, (-)-l.
14. Procedimiento, según la reivindicación 1 , que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, en el seno de un disolvente o mezcla de disolventes apróticos anhidros.
15. Procedimiento, según la reivindicación 14, que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, en el seno de tolueno o de una mezcla tolueno/tetrahidrofurano.
16. Procedimiento, según la reivindicación 1 , que consiste en efectuar la reducción asimétrica de la cetona proquiral fenil-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)cetona de fórmula III, a temperaturas comprendidas entre - 18°C y la temperatura ambiente.
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