JP6324567B2 - モリンドン及びその塩の製造方法 - Google Patents
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Description
本出願は、「METHODS OF PRODUCING MOLINDONE AND ITS SALTS」という名称で2012年9月14日に出願の米国仮出願第61/701,007号に対する優先権を主張し、この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で記載されるのは、モリンドンなどの医薬品有効成分(API)の改善された製造方法であり、該方法には、収率を高め、不純物量を減らす方法を含む。本開示は、新規多形を含むモリンドン塩酸塩などのAPIの塩についてさらに説明し、その特性を明らかにする。
4段目では、モリンドンをモリンドン塩に変換し、5段目では、モリンドン塩を精製/再結晶してモリンドン塩の種々の多形相を調製する。
期せずして、SUMO−2とマンニッヒ試薬の反応によりモリンドン(SUMO−3)が調製できることを発見した。
反応1:
反応2:
が挙げられる。
代替的実施形態では、SUMO−3は、反応3による新規反応プロセスにより調製でき、この場合、モルホリンは、マンニッヒ試薬として使用される。反応3は、ステップ3a〜3dを含み、2種の新規中間体であるホルミルSUMO−2及びホルミルSUMO−2のエナミンの形成を経由して進行する。
反応3:
3a.
3b.
3c.
3d.
本発明の実施によりモリンドンの製造に使用されるSUMO−2の調製方法は、当技術分野において既知であるが、期せずして、触媒の存在下の水素添加条件を使ってSUMO−1と1,3−シクロヘキサンジオンの反応により都合よくSUMO−2が製造できることが発見された。該反応は、次の反応4に従って進行する:
反応4:
SUMO−1調製ステップ
反応5:
この実施形態のさらに別のバリエーションでは、炭酸ナトリウムは、1.2当量で使用された。
反応6:
反応7:
反応8:
反応9:
MA−1:
MA−2:
MA−3:
MA−4:
MA−5:
は、SUMO−2とホルムアルデヒドを反応させることにより調製でき、ビスモルホリノメタン類似体と一緒に使用して本明細書で開示された方法と組み合わせて次の式のモリンドン類似体を製造できる:
MA−6:
これまで本発明について一般的に説明してきたが、次の実施例に言及することによりさらに容易に理解されるであろう。これらの実施例は、特定の態様及び本発明の実施形態を例示する目的のためのみに挙げられており、本発明を限定する意図はない。
実施例1.SUMO−1の調製
2,3−ペンタジオン及びヒドロキシルアミン塩酸塩を別々に水/EtOH(3/1;w/w%)に溶解した。その後、所定のpH及び低温又は室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を2,3−ペンタジオンの溶液に添加した。反応混合物のpH値を1NのNaOHで調節した。反応混合物中の2,3−ペンタジオンの最終濃度は約3.5%であった。反応後、溶液をMTBEで抽出した。
炭酸ナトリウム水溶液(約12% wt/wt)を0℃に冷却し、続けてヒドロキシルアミン塩酸塩の水溶液(約20% wt/wt)を添加した。その後、ペンタンジオンのエタノール溶液(50重量%)を0℃で2時間かけて添加した。
実施例3.1段反応によるSUMO−2の調製
1当量のSUMO−1及び1当量の1,3−シクロヘキサンジオンを酢酸に溶解した。25℃〜40℃、1〜5barの水素圧力下、小規模で行い、4種の触媒(2種のPd/C及び2種のラネーニッケル)を使った。SUMO−1は、4種の全ての触媒で最終的に完全に消費されたが、反応は、ラネーニッケル触媒よりPd/C触媒の方がわずかに速かった。低温では、次の式の中間体が形成され、
遅延溶出ピーク(9.6分)により特徴付けられた。反応温度を100℃まで上げた場合は、遅延溶出ピークが減少し始め、SUMO−2が増加した。
SUMO−1(1当量)及び1,3−シクロヘキサンジオン(1当量)を酢酸エチル/酢酸(3:1)に溶解し、0.1g/gのPd/C触媒を加えた。反応を1barの水素下、50℃で行い、中間体への変換は順調に進行した。
酢酸中のSUMO−1(約10重量%)をオートクレーブに装填し、続けて0.1g/gのPd/Cを添加した。水素ガスを使ってオートクレーブを3barに加圧した。水素の消費により完全な変換が示されるまで反応混合物を25℃で撹拌した(約15時間)。その後、触媒を濾別し、少しの酢酸中の1,3−シクロヘキサンジオン(約50重量%)(1.1当量)を加えた。
反応混合物を110℃のジャケット温度(内部で約100℃〜105℃)に加熱し、GCが完全に変換するまで(5時間)攪拌した。
その後、反応混合物を50℃に冷却し、減圧下で酢酸の一部を除去した(約3g/gのSUMO−1まで)。この溶液を3倍の重量の冷却水(2℃)中にゆっくり加えた。2℃で1時間エージング後、生成物を濾過により単離し、水で洗浄後40℃で減圧下乾燥して、54%のSUMO−2粗製物(約11%の異性体を含む)を得た。SUMO−2粗製物を室温でメタノール/水(2/1(v/v)(10重量%))中に懸濁させた。その後、反応混合物を75℃のジャケット温度に加熱し、凡そ内部温度60℃〜70℃で透明溶液を得た。次いで、反応混合物を2時間以内に0℃に冷却し、反応混合物を0℃で1時間エージングした。その後、生成物を濾過により単離し、メタノール/水で洗浄し、減圧下40℃で乾燥して、SUMO−2粗製物から計算して76%のSUMO−2(すなわち、全収率としては41%)と約2%の異性体を得た。
0.3g/gのラネーニッケルの存在下、25℃、3barの水素中で、酢酸中のSUMO−1(約10%)を1,3ーシクロヘキサジオンと反応させた。触媒を濾別し、温度を100℃に上げた。42.4%の収率でSUMO−2が得られた。
17.5g(156.5mmol)の1,3−シクロヘキサンジオン及び16.8g(144mmol)のSUMO−1(PER−3143−1)を室温で156gの酢酸中に溶解した。20.5g(313mmol)の粉末Znを少しずつ約1時間かけて加え、混合物を還流させながら1時間攪拌した。懸濁液を室温まで冷却した。その後、懸濁液をセライトを使って濾別し、セライトを40gの酢酸で洗浄した。黄褐色の溶液を真空下で50gの溶液に濃縮し、次に、150gの冷水(2℃)を15分かけて加えた。わずかに褐色の固体が沈殿した。懸濁液を2℃で1時間さらに攪拌した後、濾別した。フィルターケーキを40mlの冷水で2回洗浄した。わずかに褐色の固体を真空下、40℃で乾燥した。
収量:19.7g(77%)
1,3−シクロヘキサンジオン及びSUMO−1を室温で酢酸に溶解した。その後、粉末Znを少しずつ添加した。次に、混合物を還流下攪拌した。実施例7に記載のように反応混合物を後処理した。
1.実施例5に開示のようにSUMO−2を調製した。
酢酸の除去後、反応混合物を4つに分けた。
a.温かいSUMO−2の酢酸中溶液をゆっくり冷水中に添加した。
b.再結晶化手順と同様にして、SUMO−2を70℃で残留酢酸、メタノール及び水中に溶解し、2℃にゆっくり冷却することにより、第2の部分を結晶化し、好ましくない異性体の除去を促進した。
c.第3の部分では、SUMO−2の残留酢酸及びメタノール中冷溶液に水を加えた。
d.第4の部分は、最終的に、残留酢酸中のSUMO−2の約50℃の温かい溶液に冷水を加えた。
2.第1の再結晶化:18gの実施例7由来の粗製SUMO−2を、75℃で162gのMeOH/水(2/1;v/v%)に溶解し、2時間かけて溶液を0℃まで冷却した。懸濁液を0℃で1時間攪拌し、濾別した。フィルターケーキを50mlのMeOH/水(2/1;v/v%)で2回洗浄し、真空下、40℃で乾燥した。合計収量:12.8g。
3.第2の再結晶化:第1の再結晶化後に得た12.5gのSUMO−2を、75℃で120gのMeOH/水(2/1;v/v%)に溶解し、2時間かけて溶液を0℃まで冷却した。懸濁液を0℃で1時間攪拌し、濾別した。フィルターケーキを35mlのMeOH/水(2/1;v/v%)で2回洗浄し、真空下、40℃で乾燥した。合計収量10.5g(45%)を達成した。
実施例10.N−ヒドロキシメチルSUMO−2の調製
酸性水溶液(HCl水溶液、HOAc水溶液、又はH2SO4水溶液)の存在下でSUMO−2をホルムアルデヒドと反応させて下記の構造のN−ヒドロキシメチル−SUMO−2を製造する。
異なる溶剤及び酸:エタノール、エタノール/HCl及び酢酸をそれぞれ高温で使って、ビスモルホリノメタンとSUMO−2との反応を行った。エタノール中で、酸を含まない中性の条件は、2時間後、実質上無反応であることを示した。塩酸を含むエタノール中では、2時間後、SUMO−3の約10%の面積カウントが形成された。酢酸中では、2時間後、SUMO−3の約50%の面積カウントが形成され、SUMO−2の約25%の面積カウントが残された。
a.SUMO−2を酢酸に溶解し、65℃に加熱した。ビスモルホリノメタン(1.5当量)を約30分かけて加え、反応の進行をHPLCで追跡した。3時間後、反応温度を80℃に上げた。80℃で3時間後、rrt=0.82の化合物の9%の面積カウントが残され、44%のSUMO−3の面積カウントが形成され、25%のSUMO−2の面積カウント(及び1%未満のメチレン−SUMO−2の面積カウント)が残された。前記反応混合物を80℃で一晩攪拌し、80℃で18時間後、次のHPLCが観察された:rrt=0.82の化合物の1%未満の面積カウント、SUMO−3の59%の面積カウント、SUMO−2の20%の面積カウント、及びメチレン−SUMO−2の7%の面積カウント。
b.ビスモルホリノメタンの漸増添加
80℃で、酢酸に溶解したSUMO−2に、2.0当量のビスモルホリノメタンを直接添加した。この温度で、SUMO−3が既に最初のHPLC測定時からかなりの量で出現し始め、rrt=0.82の中間体が少量のみ形成された。3時間後、追加の0.5当量のビスモルホリノメタンを添加した。20時間後、SUMO−3の約62%の面積カウント、rrt=0.82の化合物の1%未満の面積カウント、SUMO−2の約15%の面積カウント、及びメチレン−SUMO−2の約15%の面積カウントで反応を停止させた。
c.SUMO−2を酢酸中に溶解し、50℃に加熱した。反応を90%変換させるように進め、ビスモルホリノメタンの2.5当量の添加で反応を開始し、数時間後、さらに0.5当量を加えることにより90%変換を達成した。11%未満のSUMO−2(及び80%超のrrt=0.82の中間体)が残された状態で、温度を80℃に上げ、反応混合物を10時間攪拌した。
驚くべきことに、80℃で10時間後、反応混合物は、59%のSUMO−3、3%のrrt=0.82の中間体及び20%のSUMO−2を含んでいた。
d.SUMO−2を酢酸中に溶解し、50℃に加熱した。
50℃で2当量のビスモルホリノメタンを加えた。2時間後、温度を80℃に上げた。80℃で2時間エージング後、追加の1当量のビスモルホリノメタンを加え、続けて80℃で10時間エージングした。残留SUMO−2が11%のみ残され、SUMO−3の収率はほぼ60%の面積カウントであった。
メチレン−SUMO−2及びSUMO−2などの不純物を除くために、大部分の酢酸を留去し、水を加えた。HClやH2SO4などの別の酸を使って水溶液のpHを調節してもよい。SUMO−3は溶液中に残り、一方で、不純物はわずかに粘着性の固体として分離し、濾過により除去された。その後、反応混合物を40℃に暖め、MTBEを加え、水酸化ナトリウムを使ってpHを7超に調節した。後で、層を分離させ、水層をMTBEで2回抽出した。MTBE相を濃縮し、冷却によりSUMO−3遊離塩基を50.8%収率(89.8%純度)で晶出させた。
あるいは、上述のように分離した不純物の濾過後、次のように酸性溶液のpH調節を行った:酸性溶液を入れ、45℃に暖め、木炭を加え、エタノールを加えて、その後水酸化ナトリウムを添加してSUMO−3遊離塩基を遊離させる。木炭を加えて半固形副生成物を固めて、濾過による除去を容易にし、後でMTBE/EtOH溶媒で洗浄した。合わせたMTBE/EtOHを濃縮し、SUMO−3遊離塩基結晶を生成させた。
MTBE/EtOH混合物又はEtOHからSUMO−3遊離塩基を晶出させた。
高純度(98%)で45%の合計収率が得られた。
HCl/EtOH(i−PrOH)でSUMO−3遊離塩基を塩酸塩に変換し、エタノール又はイソプロパノールから晶出させた。モリンドンHClが高収率(95%)、高純度(99.5%)で得られた。
1.SUMO−2とマンニッヒ試薬とを反応させるステップを含む化合物SUMO−3の調製プロセス。
2.マンニッヒ試薬がビスモルホリノメタンである項目1のプロセス。
3.マンニッヒ試薬がモルホリンである項目1のプロセス。
4.次のステップの少なくとも1つをさらに含む項目1のプロセス:
(a)酸性条件下での濾過によるメチレンSUMO−2の除去;
(b)オリゴマー化合物の木炭への吸着;
(c)溶媒からのSUMO−3遊離塩基の濾過と結晶化。
5.SUMO−3の塩の形成と結晶化ステップをさらに含む項目1のプロセス。
6.前記塩が、モリンドン塩酸塩、モリンドン硫酸塩、モリンドンリン酸塩、モリンドンリン酸一水素塩、モリンドンリン酸二水素塩、モリンドン臭化物、モリンドンヨウ化物、モリンドン酢酸塩、モリンドンプロピオン酸塩、モリンドンデカン酸塩、モリンドンカプリル酸塩、モリンドン蟻酸塩、モリンドンシュウ酸塩、モリンドンマロン酸塩、モリンドンコハク酸塩、モリンドンフマル酸塩、モリンドンマレイン酸塩、モリンドンクエン酸塩、モリンドン乳酸塩、モリンドン酒石酸塩、モリンドンメタンスルホン酸塩、又はモリンドンマンデル酸塩である項目5のプロセス。
7.化合物SUMO−2がSUMO−1と1,3−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される項目1のプロセス。
8.化合物SUMO−2が、水素添加触媒の存在下でSUMO−1と1,3−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される項目7のプロセス。
9.化合物SUMO−2が、Znの存在下、酢酸中でSUMO−1と1,3−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される項目7のプロセス。
10.前記触媒がPd/Cを含む項目8のプロセス。
11.前記触媒がラネーニッケルを含む項目8のプロセス。
12.SUMO−1が、1,3−シクロヘキサンジオンの添加の前に水素添加条件に供される項目7のプロセス。
13.SUMO−1が、Zn及び酸の存在下で水素添加される項目12のプロセス。
14.Znが、1,3−シクロヘキサンジオンの添加の前に除去される項目13のプロセス。
15.SUMO−1が、触媒の存在下で水素添加される項目12のプロセス。
16.触媒が、1,3−シクロヘキサンジオンの添加の前に除去される項目15のプロセス。
17.前記触媒がPd/Cを含む項目15のプロセス。
18.前記触媒がラネーニッケルを含む項目15のプロセス。
19.前記プロセスが15℃〜40℃の第1の温度で開始される項目7のプロセス。
20.前記温度が前記プロセス中に80℃〜110℃の第2の温度まで昇温される項目19のプロセス。
21.化合物SUMO−1が、塩基の存在下で2,3−ペンタジオンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させることにより調製される項目7のプロセス。
22.前記塩基が、LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、又はこれらの組み合わせである項目21のプロセス。
23.SUMO−1の調製が、8〜9のpHで行なわれて、位置選択性が最適化される項目21のプロセス。
24.SUMO−1/SUMO−1異性体の比率が、少なくとも5:1である項目23のプロセス。
25.残留異性体SUMO−3の量が、0.2%未満である項目2のプロセス。
26.前記溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、メチル−t−ブチルエーテル、ニトロメタン、酢酸エチル、又はトルエンである項目4のプロセス。
27.前記反応が、酸の存在下で行われる項目2のプロセス。
28.前記酸が、塩酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸である項目27のプロセス。
29.SUMO−1と1,3−シクロヘキサンジオンとを反応させるステップを含む化合物SUMO−2の調製プロセス。
30.2−アミノペンタン−3−オンと1,3−シクロヘキサンジオンとを反応させることによる化合物SUMO−2の調製プロセス。
31.前記反応が、溶媒の存在下で行われる項目2のプロセス。
32.モリンドン又は薬学的に許容可能なそれらの塩から基本的に構成される実質的に純粋な組成物であって、予測最大ヒト1日量当たり、1.5μg未満の何らかの遺伝毒性不純物を含む前記組成物。
33.Znが、2μ〜50μの粒径の粉末の形態で存在する項目9のプロセス。
34.(a)SUMO−2とギ酸エチルとを反応させることによりホルミルSUMO−2を形成するステップと、(b)ホルミルSUMO−2とモルホリンとを反応させてホルミルSUMO−2のエナミンを形成するステップと、(c)エナミンを還元してモリンドンを形成するステップとを含む化合物SUMO−3を調製するプロセス。
35.次式の化合物。
36.次式の化合物。
Claims (7)
- 水素添加条件下であり、且つ、ラネーニッケル触媒、PtO 2 、Pd触媒、及びPd/C触媒から成る群より選択される触媒の存在下で2,3−ペンタンジオン−2−オキシム(SUMO−1)と1,3−シクロヘキサンジオンとを反応させるステップを含む2−メチル−3−エチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロインドール(SUMO−2)の製造方法。
- 単一段階反応として行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 塩酸、硫酸、硝酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される有機酸又は無機酸の存在下で行われる、請求項2に記載の製造方法。
- 二段階反応で行われ、第一段階が水素付加段階であり、第二段階が環化段階である、請求項1に記載の製造方法。
- 塩酸、硫酸、硝酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される有機酸又は無機酸の存在下で行われる、請求項4に記載の製造方法。
- 水素付加段階が15℃〜40℃の温度で行われ、環化段階が70℃〜110℃の温度で行われる、請求項4に記載の製造方法。
- 1,3−シクロヘキサンジオンが環化段階で添加される、請求項6に記載の製造方法。
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